Her-2 pozitif erken evre meme kanseri

ADJUVAN HERCEPTIN

ETKİNLİK VE YAN ETKİLER

Doç. Dr Gül Başaran

Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

25 Mart 2010-3. TO Kongresi/Antalya

Her-2

1970-80 onkogenler/tm supp. genler

1979 Weinberg “neu” geni

1984 Axel Ulrich–Genentech Her-2 geni ve proteini

1989 Axel Ulrich ve Denis Slamon MK’de Her-2’nun rolü

1989 Kötü prognostik faktör

1990 sıçan mAk, 4D5

1992 sıçan+insan mAk

>1992 xenograft ve ilk klinik çalışmalar

1996-98 faz II

1999 MMK faz III fayda gösterdi

2005 EEMK de sağkalım faydası

Herceptin®

(trastuzumab):

humanize anti-HER2 mAb

• 95% insan, 5% murine

– immunojenitesi düşük

– İmmün sistemi

harekete getirici

potansiyeli

• Herceptin:

MK’de bir

onkogene yönelik

tedavinin ilk örneği

Her-2 pozitif hastalık ayrı bir hastalık HER-2 Basal-like Luminal

A

Luminal

B

“Normal

”

Sørlie et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:10869-10874.

ER-positive ER negative

Luminal A Her-2

Luminal B Basal-like

Normal-like

Lum A

Lum B

Her-2

Basal like

Her-2 + Meme Kanseri

MMK Erken evre Trastuzumab

Tek ajan etkili Adjuvan çalışmalar

KT ile birlikte GSK’ ı arttırıyor 4 büyük çalışma

Yan etki profili iyi

KKY riski var…

1996-99 2000-01

Adjuvan trastuzumab çalışmaları

B-31: P 175 or 80 sqm; N9831 P 80 sqm

BCIRG 001 Dox/Cyc:60/600sqm, Doc 100sqm; TCH’de Doc 75sqm, crb 75sqm veya AUC 6

ADJUVAN TRASTUZUMAB

Trial m f/u pts DFS HR OS HR

HERA

(n=3387/

5102)

4y NP, NN (>1cm) 0.66, 95% CI:

p2cm ve ÖR

veya PR +,

>1cm ÖR/PR:-/-)

B31 sadece NP

0.48, %95 CI:

P

Çalışmalardaki Farklılıklar

Hasta populasyonu

Trastuzumab başlama zamanı

Trastuzumab şeması

Trastuzumab süresi

RT zamanlaması

Kemoterapi şemaları

Çalışmalardaki Farklılıklar NSABP B31/N 9831 HERA BCIRG 006 (ACT/ACTH/TCH) FinHer

Hasta sayısı (K/T)* 1679/1672 1703/1698 1073/1074/1075=3222 115/116

T verilş şekli haftalık 3 haftada bir KT ile haftalık sonra

3 haftada bir

haftalık

T süre 1yıl 1yıl vs 2 yıl 1 yıl 9 hafta

T uygulama zamanı KT sonrası veya beraber KT sonrası KT sonrası veya beraber KT ile beraber

medyan takip 3yıl 4yıl 3yıl 5 yıl

Her-2 testi IHK, FISH onaylanmış

lab’da

IHK±FISH

(merkez lab)

FISH (merkez lab) IHK lokal

CISH (merkez lab)

Medyan yaş 50 49 49 51

Çalışmalardaki Farklılıklar NSABP B31/N 9831 HERA BCIRG 006

(ACT/ACTH/TCH)

FinHer

populasyon NP, NN (>2cm ve ER veya

PR

pozitif, >1cm

ER/PR:neg/neg)

NP, NN

(>1cm)

NP, NN (grad>1 ve HR

negatif)

NP, NN (>2cm ve

PR -)

Nod negatif % 0/11 32 29 51

≤2cm % 37/38 49 41/38/40 40

Grad 3 tümörler

%

68/70 60 - 63

ER pozitif/ negatif

%

52/48-51/49 46/54 54 (ER ve/veya PR +) 50/50

Adj taksanlı tedavi %100 %26 %100 % 50

Endokrin tedavi % 56/48 (T, AI) 46 (T, AI, OA) 54 ER veya PR +

hastalara (T)

Katılan ülke sayısı 1 39 40 1

HERA:Zaman içinde HSK ve GSK

No. of deaths

H 1 year vs

observation

0 1 2 Favours

Herceptin Favours no

Herceptin HR

OS benefit

29 vs 37

p=0.26

20051

1 year

(0%)

59 vs 90

p=0.0115

182 vs 213

p=0.1087

Median follow-up

(% follow-up time

after selective

crossover)

20062

2 years

(4.1%)

2008

4 years

(30.9%)

20051

1 year

(0%)

Median follow-up

(% follow-up time

after selective

crossover)

20062

2 years

(4.3%)

2008

4 years

(33.8%)

No. of DFS events

H 1 year vs

observation

127 vs 220

p

HERA study design

Herceptin

q3w x 1 year Observation

HER2-positive early breast cancer

(IHC 3+ and / or FISH+)

n=5102

Herceptin

q3w x 2 years

Option to cross

over to Herceptin

(after IA 2005)

Surgery + (neo)adjuvant chemotherapy

+ radiotherapy

IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridisation

Primary endpoint: DFS (1y, 2y vs observation)

Secondary Endpoints: OS, DDFS,RFS, safety

Compare DFS,OS,RFS, DDFS,safety

1yr vs 2yrs

DFS (ITT): 4-year median follow-up

100

80

60

40

20

0

0 6 12 18 24 30 48 36 42

Months from randomisation

1698

1703

1564

1619

1440

1552

1363

1485

1297

1414

1240

1352

712

854

1180

1280

992

1020

No.

at risk

Events

458

369

4-year

DFS

72.2

78.6

HR

0.76

95% CI

0.66, 0.87

p value

OS (ITT): 4-year median follow-up

0 6 12 18 24 30 48 36 42

Months from randomisation

1698

1703

1642

1660

1601

1640

1556

1615

1519

1577

1471

1524

828

953

1398

1447

1175

1149

Events

213

182

4-year

DFS

87.7

89.3

HR

0.85

95% CI

0.70, 1.04

p value

0.1087

1.6%

1-year Herceptin

Observation

100

80

60

40

20

0

Patients

(%)

No.

at risk

Flow chart of observation patients:

by status on 16 May 2005

1698 patients

originally randomised to observation

1354 patients

alive and disease-free

885 patients

crossed over to

Herceptin

16 May 2005 344 patients

DFS event or lost to follow-up

198 alive post DFS event

469 patients

remained on

observation

344 patients

ineligible for

crossover

%65

%52

DFS (landmark analysis): observation (alive, no DFS

event), selective crossover and no crossover

100

80

60

40

20

0

0

Patients

alive and

disease free

(%)

6 12 18 24 30 36 42 48

Observation: Alive and disease free on 16 May 2005

Months from randomisation

1354 1353 1339 1316 1278 1239 1180 992 712 885 885 884 878 870 851 822 690 480

Selective crossover

469 468 455 438 408 388 358 302 232

No crossover

No.

at risk

Observation: Alive and disease free on 16 May 2005

0

Months from randomisation

6 12 18 24 30 36 42 48

885 885 885 883 881 875 852 718 499

Selective crossover

100

80

60

40

20

0

No.

at risk

Patients

alive (%)

OS (landmark analysis):

crossover vs no-crossover

1354

1354 1350

1344 1332 1316 1270 1065 759

No crossover

469 469 465 461 451 441 418 347 260

HERA:4 yıllık takip sonuçları

• IDMC önerisi ile sadece1-yıl Herceptin vs gözlem

koluna ait sonuçlar

• Gözlem kolundan aktif kola “crossover” ITT

karşılaştırmaya gölge düşürmüş oldu .

• Mayıs 2005 sonrası gözlem kolundaki hastalarda

daha geç herceptin verilmesi analiz edilebildi

(landmark analysis)

• Bu analizin randomize olmaması sonuçları

değerlendirmede güçlük yaratıyor (farklılık tx den

mi yoksa hasta özelliklerinden?)

HERA:4 yıllık takip sonuçları

• 4yıllık medyan takipte HSK yararı korundu

• Daha geç Herceptin alan hastalar da 1yıl

Herceptin kullanımından faydalanıyor

• 4-yıllık takip Her-2 pozitif erken evre MK de relaps

riskinin zaman içinde devam ettiğini gösteriyor

• 1yıldan fazla kullanımın bu anlamda yeri

HERA’nın bir sonraki analizinde merakla

bekleniyor

HERA: KONTROL KOLUNDA

NÜKSLER

NSABP B-31

NCCTG N9831 Trastuzumab RT ile birlikte

Endokrin tedavi KT sonrası

≥ 2002 sonrası anastrozole

≥4 LN RT aldı, RT KTsonrası

NP ve YR NN

(HR neg >1cm, HR pos >2cm)

Trastuzumab cerrahi sonrası 4. ay

Trastuzumab RT ile birlikte

Endokrin tedavi KT sonrası

2003 sonrası anastrozole,

Ondan önce KT ile birlikte Tam

T cerrahi sonrası 4.ay

BCIRG

FinHer: medyan takip 62 ay

JCO 2010

FRENCH ADJUVANT TRASTUZUMAB TRIAL

R1

S

U

R

G

E

R

Y

6 FE100C

q3w RT*

Stratified on:

- Center

- N (

HSK (ITT)

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Pro

ba

bili

ty

260 251 221 149 78 10Trastuzumab268 250 225 168 93 21Observation

Number at risk

0 12 24 36 48 60Months

Observation Trastuzumab p=0.41

HR=0.86: 95%CI [0.61-1.22]

Kaplan-Meier survival estimatesKaplan-Meier curves, and log-rank test stratified on N

80.9%

77.9%

72.7 %

73.2%

Spielmann M JCO 2009

73.2%

m fu:47 ay

Fransız Çalışması... • Trastuzumab sorusu için yeterli istatistiksel güç?

• uzun takip?

• Birlikte vs. ardışık trastuzumab?

BMC Cancer 2007

5 randomize çalışma: HERA, BCIRG 006, N9831, B-31, FinHer

AP

q3w x 3 siklus

P

q3w x 4 siklus

CMF

q4w x 3 siklus

CMF

q4w x 3 siklus

NOAH

H, trastuzumab (8 mg/kg loading dose then 6 mg/kg);

AT, doxorubicin (60 mg/m2), paclitaxel (150 mg/m2); q3w, every 3

weeks; T, paclitaxel (175 mg/m2); q4w, every 4 weeks aHormone receptor-positive patients will receive adjuvant tamoxifen

HER2-pozitif LİMK

(IHC 3+ veya FISH+) HER2-negatif LİMK

(IHC 0/1+)

AP

q3w x 3 siklus

P

q3w x 4 siklus

Cerrahi, sonra RTa

H + AP

q3w x 3 siklus

H + TP

q3w x 4 siklus

H q3w x 4 siklus

+ CMF q4w x 3 siklus

H q3w

52 haftaya kadar

(n=115) (n=113) (n=99)

Cerrahi, sonra RTa Cerrahi, sonra RTa

19 hasta H koluna geçmiştir

EFS: HER2-pozitif popülasyon

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 6 12 18 24 30 36 42

Olasılık,

EFS

Aylar

H + CT

CT

Olaylar

36

52

HRa

0.56

pa

0.006

Hastalar

115

112

Medyan izlem 3 yıl aStratifikasyon değişkenlerine göre düzeltilmemiş: düzeltilmiş HR=0.55, p=0.0062

HR, hazard ratio; CI, confidence interval; CT, chemotherapy

95% CI

0.36-0.85

Primer tümörde pCR*

0

10

20

30

40

50

H alan H almayan HER2 negatif

Hastalar, %

HER2-pozitif

43%

23%

17%

p=0.29

p=0.002

Konjestif kalp yetmezliği kümülatif

insidansı

Risk

altındaki

hastalar

84 52 15

70 39 13

65 49 21

Randomizasyondan sonra aylar

6 12 18 24 30 36

-1

0

2

4

HER2 pozitif, H alan

HER2 pozitif, H almayan

HER2 negatifa

2.1%

aHER2-negatif grupta kümülatif konjestif kalp yetmezliği (KKY) insidansı % 0 idi

KKY: New York Heart Association grade III

0%, 0%a

5

3

1

Hastalar,

%

Öğrendiklerimiz

• Her-2 pozitif hastalık ayrı bir hastalık, Her-2 önemli bir tedavi hedefi

• Her- testinde kalite kontrol önemli

Eğer seçilmemiş bir gruba verilseydi:

HSK Tüm grup HR: 0.88

Her-2+ HR: 0.54

Her-2- HR: 0.95

• Trastuzumab hem erken evrede, hem MMK de etkili

• İyi bir yan etki profili var

• Tedaviye direnç gelişiyor

- Yarar/zarar dengesi? Kardiyak risk faktörleri olan hastalar, >70 y,

ve küçük (1 cm) NN tm

- Optimal tedavi süresi

HERA: 1 vs. 2 yıl; FinHER: 9 hft;

PERSEPHONE, PHARE: 12 vs. 6 ay

SOLD: 1yıl vs 9 hafta

Short-HER, ECOG 2198: 3 vs 12 ay

- KT ile birlikte optimal kullanımı (beraber vs ardışık)

- Her zaman KT gerekli mi? HT + Trastuzumab

- RT ile kullanımı- retrospektif veriler

- Tam olarak çalışma mekanizması

- Direnç mekanizmaları (cmyc, PTEN, p95…)

- Tüm Her-2 pos hastalar almalı mı?( DR Her-2 + hastaları mammaprint ile iyi ve kötü gidişli

olarak ayırabiliniyor.)

- İyi bir hedef ama , Her-2 pozitif hastaları n hepsi fayda görmüyor. Hasta bazında ek prediktif

faktörler

- Diğer HY ajanlarla kombinasyonu veya arada seçim yapılmalı mı? ALLTO, BETH

(everolimus, pazopanib, ertumaxomab, T-DM1, pertuzumab, neratinib, tanespimycin)

- Neoadjuvan vs adjuvan kullanımı?

ADJ. TRASTUZUMAB…henüz bilemediklerimiz

Beraber mi ardışık mı?

• 1682 hasta

• Eşzamanlı vs ardışık

– DFS HR 0.64 (0.46-0.91)

p=0.00114

– OS HR 0.74 (0.43-1.26)

p=0.2696

SABCS 2009

RT: eş zamanlı?

1503 hasta

IMLN ışınlaması yapılmamış

RT, P’den sonraki 5 hafta içinde başlanmış

Medyan izlem 3.7 yıl

J Clin Oncol 2009;27:2638-44

akut deri reaksiyonları

pnömoni

dispne

öksürük

disfaji

Lökopeni B >A kolundan fazla (HR:1,89)

Kardiak olaylar: RT alan ve almayan kol

B kolu (ard) % 2.7 vs % 2.7

C kolu (ber.) % 1.7 vs % 5.9

Sonuç: Akut kardiyotoksisite farkı yok

Geç toksisiteler takip gerekli

Fark yok

HER2-pozitif

(%)

HER2-negatif

(%)

P değeri

5-yr RFS

77 94

Direnç Mekanizmaları

Etki mekanizması Direnç mekanizması ADCC mutasyonlar

Her-2 ECD kırılmasını önler Membr. proteinlerinin makselenmesi

PI3K/MAPK yolları Başka SİYollarının aktive olması

Anjiyogenez inh. PTEN mut.

c-myc koamplifikasyonu

p95

Meme Kanserinde Adjuvan Trastuzumab Kullanımına

Bağlı Kardiyotoksisite

Kanser tedavisine bağlı kardiyotoksisite

• Bcl-X5 artar, antiapoptotik Bcl-XL azalır ve normalde hücre hasarında p53 bağlı olarak artan apoptotik protein bax oligomerize olur. Böylece mitokondriden eletron tasıyıcısı cyc c salınır, Atp üretimi ve kontraktilite azalır. Normalde cyc c APAf proteinlerine bağlanarak prokaspazarı aktive eder ama nöronlarda ve kardiyomiyositlerde cyc c salınımına bağlı apopotozisten koruma için apaf proteinleri daha az IAp proteinleri daha fazla exprese edilirler bu nedenle apoptozis olmadan sadece kontraktilite etkilenir.

HERA BCIRG B31/N9831 FinHER PACS-04

Baslangıç LVEF

alt sınır

55 Enst. alt

sınırının

üstü

50 - -

LVEF

değerlendirme

Eko MUGA Eko veya

MUGA

Eko veya

MUGA

Eko

Bağımsız

kardiyak

toksisite

değerlendirme

komitesi

var var var yok yok

Primer amaç

NYHA klas 3-4

KKY

var var

+iskemi

+enfartü

s

+aritm,

var yok yok

Adjuvan çalışmalar: Kardiyak Toksisite Değerlendirilmesi

PACS-04 528

LVEF < 45% plus relative

decline of ≥ 15%

LVEF 45% to 55% plus relative

decline of ≥ 15%,

at cardiologist’s discretion

X5 planned assessments

HERA Kardiak toksisitea

Kardiyak Ölüm

Ciddi KKY (NYHA III & IV)

Semptomatik KKY (II, III, IV)

LVEF de ciddi düşme

1 (0.1)

0 (0.0)

3 (0.2)

13 (0.8)

0 (0.0)

13 (0.8)

33 (2.0)

62 (3.7)

87 (5.2)

Hasta sayısı (%)

Gözlema n=1719

1-yılHerceptin

n=1682

Kardiyak nedenle trastuzumabı

kesilen

aPCrossover olan hastalar H e basladıkları tarih itibari ile analizden çıkarılmış

N9871

Kardiak ölüm

2 tane (A, B

kolunda)

JCO 2008

NSABP B-31

ASC0 2007 LBA

Cardiac

Event AC T

(n = 1050)

AC TH

(n = 1068)

TCH

(n = 1056)

K ölüm 0/0 0/0 0/0

G 3/4 KKY

0.3 1.8 0.3

G 3/4 KKY 3/4 17/20 4/4

Siyah = 2. interim analiz

P = .0015

BCIRG 006: Kardiyak toksisite

Slamon D. SABCS 2006. Abstract 52.

Adjuvan Herceptin: kardiyak olay riski yıllar

boyunca düşük kalmıştır

Zaman (yıl)

Kü

mü

lati

f in

sid

an

s (

%)

Perez E, et al. J Clin Oncol 2008

Rastogi P, et al. Oral presentation at ASCO 2007 (Abstract 513)

B-31 ACPH (n=947)

N9831 ACPH (n=570)

B-31 ACP (n=898)

N9831 ACP (n=664)

4.0

3.5

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0

0 1 2 3 4 5

Kardiyak toksisite ile ilişkili

faktörler

NSABP B-31

KKY riski artar:

≥50y

Antihipertansif kullanımı

Başlangıç LVEF

KT sonrası LVEF

HERA

KT sonrası LVEF düşük (55-59 vs ≥ 60

(%7 vs 3)

Kümülatif antrasiklin dozu

Yüksek BMI (>25)

N9831

Artan yaş

Antihipertansif kullanımı

Kardiyak

Toksisite

Trastuzumab

(n = 260)

Gözlem

(n = 268)

Kardiyak toks.

Nedeni le trastuzumabı

bırakan

42 (16.2) NA

KKY 4 (1.7) 1 (0.4)

Asemptomatik LVEF < 45% 11 (4.2) 6 (2.2)

Kardiyak Ölüm 0 (0) 0 (0)

PACS-04

Med takip 4 y

San Antonio 2007

Kısa süre trastuzumab?

Antrasiklin öncesi trastuzumab?

Düşük kümülatif antrasiklin dozu

FEC (600/60/600) ?

FinHER çalışması

KARDİYAK TOKSİSİTE-Tedavi süresi?

KARDİYAK TOKSİSİTE-Tedavi süresi?

• ECOG 2198: 10 hafta vs 1 yıl Trastuzumab

KKY % 2.6(3) vs % 3.6(4)

KKY toplam 7 hasta

4’ü ilk yıl, >3yıl KKY gözlenmemiş

İki kolda da kardiyak ölüm yok

Kardiyak toksisite diğer 1 yıl trastuzumab

kullanılan büyük çalışmalardan farklı değil..

KARDİYAK TOKSİSİTE-Tedavi süresi?

SONUÇ-Kardiyotoksisite

Trastuzumab hem metastatik hem de erken evre MK etkinliği

kanıtlanmış önemli bir ilaç

Meme kanseri ve KKY iki kötü hastalık

NYHA Klas IV KY: med SK 1-1.5 yıl

MMK de medyan SK 2-3 yıl

KKY 6 yıllık mortalite %70 ~ MMK de 5 yıllık mortalite

Erken evrede LVEF da düşme başlıca kardiyak toksisite, yıllar

içinde artmıyor, tedavi ile geri dönüşümlü ancak uzun dönem takip

sonuçları önemli

Risk faktörlerine dikkat!

Moniterizasyon ve gerektiğinde tedavi önemli

Teşekkür ederim