Evaluación de nuevos medicamentos en Evaluación de nuevos medicamentos en oncología: oncología:

Fuentes de información y posicionamiento Fuentes de información y posicionamiento terapéutico terapéutico Parte 4Parte 4

Francesc PuigventósFrancesc PuigventósServei de Farmàcia. Servei de Farmàcia.

Hospital Universitari Son DuretaHospital Universitari Son Dureta22-01-200722-01-2007

Curso 2006-2007Curso 2006-2007Actualización terapéutica en oncología médicaActualización terapéutica en oncología médica

Coordinadora Dra Mónica GuillotCoordinadora Dra Mónica GuillotServicio de Oncología Médica HUSDServicio de Oncología Médica HUSD

Plan docente HUSD 2006-2007

¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados?

Resultados eficacia grupo estudio y grupo control (%), RAR, NNT, IC95%

¿Cómo presentar los datos de los ensayos publicados?

Tabla 2a. Adalimumab a dosis de 40 mg/ 2 sem. Porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 a las 26 semanas de tratamiento con Adalimumab vs Placebo. Van de Putte,2004 Variable de eficacia

Placebo (n=110)

Adalimumab (n=113)

RAR (IC 95%)

p NNT (IC 95%)

Principal ACR20 26 sem

19.1%

46.0%

26.9% (15.2, 38.7]

<0.05

4 [2.6, 6.6]

Secundarias ACR50 26 sem ACR70 26 sem

8.2% 1.8%

22.1% 12.4%

13.9% (4.7, 23.1] 10.6% [4.0, 17.1]

<0.05 <0.05

7 [4.3, 21.1] 10 [5.8, 25.0]

Curvas de supervivencia: Hazard Ratio en oncología

Qué significa y como se interpreta

Cómo calcular RAR, NNT y IC 95%

Hazard ratio: concepto

Es una expresión de la diferencia entre dos curvas de supervivencia, representando la reducción del riesgo de muerte (o evento) del grupo tratamiento comparado con el grupo control, durante el tiempo de seguimiento

Hazard Ratio = hazard de grupo Ahazard de grupo B

Expresa la relación de eventos entre los dos grupos comparados, no en un

punto particular del estudio, sino como una medida final que sintetiza esta relación a través de los diferentes intervalos de seguimiento el estudio.

Es una medida relativa expresiva de todo el tiempo de seguimiento

Asume que la relación es constante en el tiempo (proporcional Hazards)

Interpretación del Hazard Ratio

Tratamiento A vs tratamiento estandar B

HR = 0,65 1 - 0,65 = 0,35 -> 35 %

El tratamiento experimental A disminuye el riesgo relativo de muerte en un 35% con respecto al tratamiento estandar en cualquier momento del periodo de seguimiento.

¡No interpretar como que el tratamiento A disminuye la mortalidad un 35% en términos absolutos!

¡No interpretar como que el tratamiento A aumenta un 35% en términos absolutos la duración media de la supervivencia!

Resumen Identificar resultados principales

Identificar resultados secundarios, subgrupos.

Expresar los resultados de forma comprensible RAR y NNT siempre que sea posible Mediana de supervivencia

Expresar los resultados haciendo constar el valor p y el IC 95%

Dimensionar la relevancia clínica

Bases de la evaluación

Magnitud de las diferencias

A - ¿Cuánta diferencia es relevante en oncología ?Expósito J et al: Informe 2/2003, Agencia Evaluación Tecnologias Sanitarias Andalucía: “ ...mejora de la Mediana de Supervivencia (SM) de, al menos, 3 ó 4 meses a un mínimo del 20 % de los enfermos tratados. “

5%

Diferenciar entre significación estadística i significación clínica relevante

-

-Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran importantes clínicamente-Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas

RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica?

La evidencia de equivalencia

Bases para la evaluación de la eficacia

Validez interna

Validez externa y aplicabilidad

Tratamiento en nuestro medio

Comparador adecuado:

Elección del comparador no coincide con el tratamiento estándar.

Dosificación del fármaco en estudio o del comparado no coincidente con la ficha técnica del nuevo fármaco o con las dosis admitidas del comparador.

Duración de tratamiento no adecuada.

Preguntas para establecer la validez externa:

1. ¿Considera adecuado el comparador?

2. ¿Son importantes clínicamente los resultados?

3. ¿Considera adecuada la variable medida utilizada?

4. ¿Considera adecuados los criterios de inclusión/exclusión de los pacientes

5. ¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?

6. Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

Posibles limitaciones del estudio El comparador no es el régimen considerado más eficaz, ya que se utilizó IFL, en el que el 5-FU se

administra en bolus, en lugar de en infusión continua (FOLFIRI). El régimen FOLFOX ha demostrado ser superior a IFL (J Clin Oncol 2004;22:23-30). A su vez, los

regímenes FOLFOX y FOLFIRI han demostrado tener una eficacia equivalente (J Clin Oncol 2004;22:229-37), y muy similar a la conseguida con IFL+Bev (supervivencia mediana 21.5 y 20.6 meses)

La edad media fue de 59 años y cerca del 38% tuvieron solo un lugar de metástasis. Se seleccionaron pacientes con un buen Performance status, por lo que la población incluida quizá tenga un pronóstico más favorable que la población general con cáncer de colon metastásico.

Se excluyen a pacientes que tomaban AINEs o AAS a dosis bajas.

Bevacizumab

en cáncer colorrectal metastásico Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica

Hospital Universitario Virgen del Rocío Fecha 11/07/06

PROPUESTA:

Dado que:

El ensayo disponible (añadido a IFL) no es frente al mejor tratamiento y está en marcha un ensayo añadido a FOLFOX, que sí lo es.

El ensayo añadido a IFL tiene importantes limitaciones de validez externa. Los resultados de eficacia en el ensayo adicionado a IFL son similares en

magnitud a los resultados de FOLFOX ó FOLFIRI, considerados estandard en la actualidad

Los resultados del ensayo adicionado a IFL muestran una relación coste-efectividad inadmisible.

No es posible aprobar bevacizumab adicionado a FOLFOX ó FOLFIRI en primera línea por no tener la indicación aprobada y no haber datos disponibles.

La CLASIFICACIÓN propuesta es B-2.- NO SE INCLUYE EN LA GFT por insuficiente evidencia de que exista una mejor relación eficacia/seguridad comparada con el tratamiento actual que se realiza en el hospital. Proponemos que, una vez conocidos y valorados los resultados de los EC comparativos frente a FOLFOX en primera línea y en segunda línea, esta comisión vuelva a evaluar la inclusión del fármaco en la GFT del hospital.

Bevacizumab

en cáncer colorrectal metastásico Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica

Hospital Universitario Virgen del Rocío Fecha 11/07/06

8.- AREA DE CONCLUSIONES.

(1) Cetuximab asociado a radioterapia ha demostrado su mayor eficacia para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello que la radioterapia sola en pacientes en estadío avanzado. La ganancia absoluta se sitúa en torno al 10% más de supervivencia a los tres años (Pasa de 45% a 55%)

(2) Esta misma ganancia es la que produce la adición de quimioterapia con platino (con o sin 5-FU asociado) a la radioterapia. (Estudios de Denis y Adelstein en los que la supervivencia a 3 años pasa del 23% al 37% ó bien la supervivencia a 5 años pasa del 16 al 22%)

(3) La radioquimioterapia asociada a platino sigue siendo el estándar de tratamiento de primera línea de los distintos tipos de carcinoma localmente avanzado de cabeza y cuello. Sin embargo, el tratamiento con cetuximab asociado aradioterapia podría ser utilidad en aquellos casos en los que el tratamiento de quimiorradioterapia basado en cisplatino fracase, ó esté contraindicado, o deba suspenderse por toxicidad, y el paciente quedase supeditado a recibir sólo radioterapia.

(4) Es necesario que se defina tanto los criterios de contraindicación como los d efracaso a Cis-Platino. -La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: Categoría D, con condiciones de uso

Estas condiciones serían las siguientes.

- Ámbito de uso: El fármaco sólo podría ser prescrito por especialistas adscritos al Servicio de Onmcología Radioterápica.

Indicaciones: Tratamiento en adultos del cáncer de cabeza y cuello en estadío avanzado, junto a radioterapia, en aquellos casos en los que el tratamiento de quimiorradioterapia con cisplatino fracase, o esté contraindicado, o deba suspenderse por toxicidad.

CETUXIMAB

en cáncer de células escamosas de cabeza y cuello Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica

Hospital Universitario Virgen del Rocío Enero 2007

Posicionamiento terapéutico:

- Se trata de avanzar:

Inclusión en GFT: Si/No o equivalente terapéutico

Definición de condiciones de uso

Incluirlo en un protocolo terapéutico asistencial

Incluirlo en una Guía de Práctica Clínica

Lo que hay que tener en cuenta:

Las evidencias

La evaluación económica

Posicionamiento terapéutico:

Identificar el lugar del fármaco en terapéutica

Revisar cuál es el esquema terapéutico previo a la incorporación del fármaco y qué evidencias dan soporte a dicho esquema terapéutico.

Fuentes de información. : -Consensos de expertos y Guías

de Práctica Clínica -Revisiones sistemáticas y

metanálisis. -Protocolos terapéuticos internos

del hospital -Estudios primarios relevantes

que dan soporte a los tres puntos anteriores.

Evidencias nuevas aportadas por el nuevo fármaco

Fuentes de información:

-El/los ensayos clínicos pivotales -Las Fuentes secundarias:

Editoriales Informes independientes Nuevas GPC que incorporan

nuevo fármaco Revisiones

Identificar el lugar del fármaco en terapéutica

Para situar el fármaco en un esquema terapéutico hay que analizar, que tipo de ventajas aporta el fármaco

Criterios principales: -Mayor Eficacia -Mayor Seguridad

Criterios secundarios -Conveniencia: Facilidad de

administración, simplificación posología, ...

-Coste

Ver a quién aporta ventajas ¿A Todos o a un subgrupo?

a) en base a contraindicaciones, interacciones, alergias

b) en base a falta de respuesta al fármaco de primera elección

c) en base a beneficio-riesgo por subgrupos

d) en base a comodidad administración para el paciente, posología que facilita la adherencia al tratamiento, etc

Identificar el lugar del fármaco en terapéutica

Medicamentos homólogos o con evidencias de equivalencia terapéutica

Medicamentos con evidencias de mayor eficacia

El reto: La incorporación de los métodos de la economía de la salud en el proceso de selección

no para ahorrar, es para ser eficiente. siempre se basa en tener en cuenta los resultados en salud. conciliar la búsqueda del bien colectivo con el bien de cada uno de los

paciente

...en hospitales medicamentos homólogos Permite introducir condiciones de competencia en una situación previa de monopolio de mercado

Equivalencia terapéuticaEquivalencia terapéutica

Medicamentos homólogos

% Ahorro Heparinas BPM 70 % Contrastes radiológicos yodados no iónicos 60 % Antieméticos antagonistas de la Serotonina 70 % IBP intravenosos 50 % Factores Eritropoyéticos 40 % Interferon Pegilado alfa 20 % G-CSF 40 %

Fuente: J Serra. HUSD. Palma de Mallorca. 2006

Estudios económicos a nuestro nivel Como mínimo, podemos:

A) Estimar el Coste eficacia incremental, teniendo en cuenta sólo el coste del tratamiento en base a coste de adquisición del medicamento por un lado y a los datos de eficacia aportados por el ensayo clínico pivotal por el otro.

CEI = NNT x (Diferencia de costes)

Medicamentos más eficaces

Coste eficacia incremental

Importancia de los IC 95% y de las variaciones del Coste diferencial.

Ensayo Fármaco Coste diferencial vs tto de refer.

Beneficio absoluto (RAR)

NNT CEI (Coste eficacia incremental)

ATAC adyuvancia cáncer de mama

Tamoxifeno vs Anastrozol

8.183 €

3,3 % SLE (supervivencia libre de enfermedad medida a los 6 años).

31 253.682 €

BCIRG 01 adyuvancia cáncer de mama

Docetaxel 5.130 € 6 % SG supervivencia global medida a los 5 años

17 87.210 €

Herwitz cáncer colon metastásico

Bevacizumab

29.790 €

4,7 meses tiempo mediano de supervivencia

--

6.339 € por mes de sup. (76.385 € por año de sup.)

Salto cualitativo:

No hay que hablar de caro/ barato hay que hablar de coste efectividad incremental

Estudios económicos a nuestro nivel

Como mínimo, podemos:

B) Dimensionar el esfuerzo económico que debe realizar el hospital estimar el impacto económico y los resultados sobre la salud en el ámbito específico del hospital o área en función del número de pacientes candidatos a ser tratados.

Impacto económico y beneficios clínicos estimados

Nº de pacientes / año Hospital XX

Coste diferencial

NNT Impacto económico en hospital o area XX

Beneficio estimado anual en hospital o área XX

Sustituir Tamoxifeno por Anastrozol en tratamiento adyuvante del c de mama. 60 pacientes 8.183 € 31 490.890 € en 5

años Unas 2 pacientes adicionales con SLE medida a los 6 años.

Incorporar Docetaxel en terapia adyuvante del c mama 50 pacientes 5.130 € 17 256.500 € / año Unas 3 pacientes

adicionales vivas a los 5 años.

Incorporar Bevacizumab en CCM 35 pacientes 29.790 € -- 1.042.650 € / año Unos 35 pacientes vivirán

una mediana de 4, 7 meses adicionales.

Importancia de los IC 95% y de las variaciones del Coste diferencial.

Medicamentos más eficaces

Resumen

Los retos del profesional (médicos, farmacéuticos,...):

-Criterios propios y sentido común. Propio conocimiento y opinión

-Actitud crítica sobre la “industria de la evidencia” -Rigor metodológico. Saber medir los resultados de los

ensayos, su relevancia clínica y la incertidumbre. Saber interpretar los estudios económicos y realizar estimaciones.

Nuevos fármacos y posicionamiento Nuevos fármacos y posicionamiento terapéuticoterapéutico

La colaboración “horizontal”: Compartir y no competir

-Desarrollo de metodología aplicada a oncología: CEI, Impacto economico y beneficios clínicos, equivalencia terapéutica, calidad de vida, etc

-Participación en Comisiones clínicas hospital y actualización protocolos y guías clínicas en base a MBE y sentido crítico

Nuevos fármacos y posicionamiento Nuevos fármacos y posicionamiento terapéuticoterapéutico

Los retos de la administración:

Información, Transparencia, Apoyo, Coordinación, Incentivación, Priorización, Toma de decisiones: Los límites

Nuevos fármacos y posicionamiento Nuevos fármacos y posicionamiento terapéuticoterapéutico