Lo primero es definir la extensión de la Lo primero es definir la extensión de la enfermedad o los sitios de metástasis enfermedad o los sitios de metástasis en los pacientes con Dg de Melanoma.en los pacientes con Dg de Melanoma.

Hacer TAC o RMI de tórax, abd. y Hacer TAC o RMI de tórax, abd. y pelvis.pelvis.

Estudiar en SNC con RMI o TAC.Estudiar en SNC con RMI o TAC.

El PET aporta datos sobre la extensión El PET aporta datos sobre la extensión de la enfermedad y sobre la posible de la enfermedad y sobre la posible resección de metástasisresección de metástasis

Evaluación genéticaEvaluación genética

Segundo paso: determinar si el gen Segundo paso: determinar si el gen BRAF esta o no mutado.BRAF esta o no mutado.

En un estudio de 99 pacientes, el 15% En un estudio de 99 pacientes, el 15% mostró discordancia, entre el melanoma mostró discordancia, entre el melanoma primario y las metástasis, sobre todo, primario y las metástasis, sobre todo, cerebrales o de la piel. cerebrales o de la piel.

Los casos discordantes mostraron que la Los casos discordantes mostraron que la metástasis fueron wild-type cuando la metástasis fueron wild-type cuando la primaria era BRAF mutado, esto indica primaria era BRAF mutado, esto indica que análisis genético se realiza mejor en que análisis genético se realiza mejor en el tejido tumoral de los últimos sitios de el tejido tumoral de los últimos sitios de metástasis.metástasis.

PCRPCR:: Proporciona información cualitativa Proporciona información cualitativa

del BRAF en el codón 600.del BRAF en el codón 600. No caracteriza otros genes Además, No caracteriza otros genes Además,

puesto que están optimizados para puesto que están optimizados para la mutación más común,la mutación más común,

Las mutaciones de BRAF menos Las mutaciones de BRAF menos comunes pueden perderse. comunes pueden perderse.

Esta técnica requiere pequeñas Esta técnica requiere pequeñas cantidades de ADN, si la muestra del cantidades de ADN, si la muestra del tumor contiene <10%, puede no ser tumor contiene <10%, puede no ser suficiente para detectar la mutaciónsuficiente para detectar la mutación

NGSNGS: : con respecto a la PCRcon respecto a la PCR Proporciona información de más Proporciona información de más

mutaciones genéticas.mutaciones genéticas. Puede detectar mutaciones incluso Puede detectar mutaciones incluso

cuando el ADN tumoral representa cuando el ADN tumoral representa <10% del ADN total. <10% del ADN total.

La desventaja es que generalmente La desventaja es que generalmente requiere más material tumoral. requiere más material tumoral.

La mayor parte de la información La mayor parte de la información obtenida, aún no es clínicamente obtenida, aún no es clínicamente relevante y los ensayos no están relevante y los ensayos no están aprobados por la FDA. aprobados por la FDA.

IHQIHQ:: Sensibilidad 98% y especificidad 97%.Sensibilidad 98% y especificidad 97%.

Encuentra algunas mutaciones que no Encuentra algunas mutaciones que no son detectadas por las pruebas son detectadas por las pruebas Standard.Standard.

No es todavía aprobado por la FDA. No es todavía aprobado por la FDA.

Significancia pronóstica de la Significancia pronóstica de la mutación BRAF en el mutación BRAF en el

melanoma metastásico.melanoma metastásico. Estado de las mutaciones BRAF es un Estado de las mutaciones BRAF es un

poderoso factor predictivo para el poderoso factor predictivo para el tratamiento inhibidor de BRAF del melanoma tratamiento inhibidor de BRAF del melanoma metastásico, dadas las altas tasas de metastásico, dadas las altas tasas de respuesta para los pacientes cuya metástasis respuesta para los pacientes cuya metástasis albergar mutaciones BRAF V600E, la albergar mutaciones BRAF V600E, la ausencia de respuesta y posibilidad de ausencia de respuesta y posibilidad de estimular el crecimiento del tumor en los estimular el crecimiento del tumor en los pacientes cuyas metástasis poseen el tipo pacientes cuyas metástasis poseen el tipo BRAF wild-type, y la situación intemedia BRAF wild-type, y la situación intemedia para pacientes cuyas metástasis albergar para pacientes cuyas metástasis albergar mutaciones BRAF, que no sean V600E.mutaciones BRAF, que no sean V600E.

Opciones de tratamiento de 1° Opciones de tratamiento de 1° línea en metástasis línea en metástasis

irresecables de melanoma con irresecables de melanoma con BRAF mutadoBRAF mutado

Metástasis única o delimitadas: Metástasis única o delimitadas: resecciónresección

Casos de melanoma con BRAF Casos de melanoma con BRAF mutado: anticuerpos antiPD1, mutado: anticuerpos antiPD1, ipilimumab o IL2 pueden ser ipilimumab o IL2 pueden ser tratamientos de primera línea.tratamientos de primera línea.

Ventajas y desventajas de los Ventajas y desventajas de los inhibidores de la Kinasa en inhibidores de la Kinasa en

tratamiento de 1° línea en melanoma tratamiento de 1° línea en melanoma con metátasis irresecablescon metátasis irresecables

VemurafenibVemurafenib fue el 1° aprobado en fue el 1° aprobado en tratamiento de melanoma, mas tratamiento de melanoma, mas recientemente se aprobó Dabrafenib.recientemente se aprobó Dabrafenib.

FDA 2013 aprobó el FDA 2013 aprobó el TrametinibTrametinib y luego la y luego la combinación de éste con combinación de éste con DabrafenibDabrafenib..

Ambos fármacos proporcionaron una SLP Ambos fármacos proporcionaron una SLP de de 6.9 m6.9 m en los ensayos de fase III en los ensayos de fase III aleatorizados, lo que era mucho mejor que aleatorizados, lo que era mucho mejor que la SLP para la Dacarbazina. la SLP para la Dacarbazina.

Los inhibidores de BRAF tienen un rápido Los inhibidores de BRAF tienen un rápido inicio de respuesta (1 – 2 sem.)inicio de respuesta (1 – 2 sem.)

En el ensayo aleatorizado BRIM3, la media En el ensayo aleatorizado BRIM3, la media de supervivencia fue de 13.6 meses para de supervivencia fue de 13.6 meses para los pacientes asignados al azar tratados los pacientes asignados al azar tratados con Vemurafenib y una supervivencia con Vemurafenib y una supervivencia global estadísticamente significativa con global estadísticamente significativa con respecto a la Dacarbazina. respecto a la Dacarbazina.

En el ensayo aleatorio BREAK3 la mediana En el ensayo aleatorio BREAK3 la mediana de supervivencia en los pacientes de supervivencia en los pacientes asignados al azar a Dabrafenib fue de 18.2 asignados al azar a Dabrafenib fue de 18.2 meses, sin embargo el estudio no fue meses, sin embargo el estudio no fue diseñado para detectar una mejora en la diseñado para detectar una mejora en la supervivencia global supervivencia global

El 69% de los pacientes asignados a la El 69% de los pacientes asignados a la Dacarbazina (Brazo control) en el Dacarbazina (Brazo control) en el BREAK3, se cruzaron para recibir un BREAK3, se cruzaron para recibir un inhibidor de BRAF (SG 15,6 meses).inhibidor de BRAF (SG 15,6 meses).

Ensayo no aleatorizado BRIM2, demostró Ensayo no aleatorizado BRIM2, demostró una SG de 15.9 meses para los pacientes una SG de 15.9 meses para los pacientes tratados inicialmente con QT o IL2 tratados inicialmente con QT o IL2 seguido por Vemurafenibseguido por Vemurafenib..

Los inhibidores de BRAF pueden ser Los inhibidores de BRAF pueden ser utilizados en la segunda línea de utilizados en la segunda línea de

tratamiento del melanoma tratamiento del melanoma metastásico no resecable.metastásico no resecable.

En el BREAK3, solo el 3% de pacientes En el BREAK3, solo el 3% de pacientes interrumpieron el tratamiento debido a interrumpieron el tratamiento debido a toxicidad. toxicidad.

Los inhibidores de BRAF aceleran la Los inhibidores de BRAF aceleran la progresión de tumores malignos que progresión de tumores malignos que coexisten, particularmente aquellos con coexisten, particularmente aquellos con mutaciones Ras.mutaciones Ras.

Se sabe poco sobre la supervivencia a Se sabe poco sobre la supervivencia a largo plazo y si los pacientes se curan largo plazo y si los pacientes se curan con el tratamiento.con el tratamiento.

Un alto porcentaje desarrolló resistencia Un alto porcentaje desarrolló resistencia (activación vía MAPK a través de la (activación vía MAPK a través de la proteinkinasa MEK).proteinkinasa MEK).

Trametinib media el bloqueo de MEK y se Trametinib media el bloqueo de MEK y se ha asociado con la mejora de la SLP y SG ha asociado con la mejora de la SLP y SG en pacientes con melanoma BRAF mutado.en pacientes con melanoma BRAF mutado.

La monoterapia con inhibidores de MEK La monoterapia con inhibidores de MEK parece tener menor respuesta que la parece tener menor respuesta que la observada con Vemurafenib y Dabrafenib y observada con Vemurafenib y Dabrafenib y parece limitarse a pacientes con parece limitarse a pacientes con intolerancia a ambos inhibidores de BRAF intolerancia a ambos inhibidores de BRAF disponibles.disponibles.

Ensayo aleatorizado de fase II demostró Ensayo aleatorizado de fase II demostró una SG de 9.4 m en pacientes que fueron una SG de 9.4 m en pacientes que fueron tratados con Dabrafenib 150mg dos veces tratados con Dabrafenib 150mg dos veces al día + 2mg Trametinib, y de 5.8 m para al día + 2mg Trametinib, y de 5.8 m para los asignados a Dabrafenib 150mg dos los asignados a Dabrafenib 150mg dos veces al día en monoterapia (p<0.001).veces al día en monoterapia (p<0.001).

La tasa de respuesta de terapia combinada La tasa de respuesta de terapia combinada fue del 76% vs 54% para la monoterapia.fue del 76% vs 54% para la monoterapia.

La mediana de duración de la respuesta La mediana de duración de la respuesta fue de 10,5 meses vs 5.6 meses, fue de 10,5 meses vs 5.6 meses, respectivamente. respectivamente.

El porcentaje de pacientes vivos a los 12 El porcentaje de pacientes vivos a los 12 meses del ingreso al estudio fue del 79% meses del ingreso al estudio fue del 79% en el grupo de combinación 150/2mg vs. en el grupo de combinación 150/2mg vs. el 70% en el brazo de monoterapia.el 70% en el brazo de monoterapia.

El 80% de los pacientes en el brazo de El 80% de los pacientes en el brazo de monoterapia se cruzó al combinado en la monoterapia se cruzó al combinado en la progresión de la enfermedad.progresión de la enfermedad.

Los pacientes en el brazo de combinación Los pacientes en el brazo de combinación 150/2mg desarrollaron menos carcinomas 150/2mg desarrollaron menos carcinomas epidermoides cutáneos que aquellos en el epidermoides cutáneos que aquellos en el grupo de monoterapiagrupo de monoterapia..

Ventajas y desventajas de la Ventajas y desventajas de la inmunoterapia vs tratamiento de inmunoterapia vs tratamiento de primera línea en Melanoma BRAF primera línea en Melanoma BRAF

mutado con metástasis mutado con metástasis irresecables.irresecables.

Ipilimumab en primera línea se relaciona Ipilimumab en primera línea se relaciona con una respuesta mas prolongada (SG con una respuesta mas prolongada (SG 13.5m) en comparación con inhibidores 13.5m) en comparación con inhibidores de BRAF solos o combinados con de BRAF solos o combinados con inhibidores de MEK.inhibidores de MEK.

La respuesta del Ipilimumab La respuesta del Ipilimumab generalmente tarda entre 2 y 58 meses, generalmente tarda entre 2 y 58 meses, y en algunos casos incluso más tiempo.y en algunos casos incluso más tiempo.

Anticuerpos anti-PD1 ya se están Anticuerpos anti-PD1 ya se están probando en ensayos de fase III. probando en ensayos de fase III. Nivolumab y MK-3475 (lambrolizumab) Nivolumab y MK-3475 (lambrolizumab) han demostrado tasas de respuesta del han demostrado tasas de respuesta del 25% al 38% en la fase I y II en 25% al 38% en la fase I y II en pacientes con melanoma metastásico.pacientes con melanoma metastásico.

2-4 semanas aparece la respuesta a los 2-4 semanas aparece la respuesta a los anti-PD1.anti-PD1.

Toxicidad del 13% (sist. Inmunológico)Toxicidad del 13% (sist. Inmunológico)

EL PAPEL DE RESECCIÓN PARA EL PAPEL DE RESECCIÓN PARA EL EL

MELANOMA OLIGOMETASTÁSICO MELANOMA OLIGOMETASTÁSICO

BRAF-MUTADOBRAF-MUTADO

Valorar al paciente con imágenesValorar al paciente con imágenes Son candidatos a cirugía, quienes se Son candidatos a cirugía, quienes se

les puede realizar una resección les puede realizar una resección completa.completa.

Se desconoce si la mutación BRAF Se desconoce si la mutación BRAF influye en la posibilidad de influye en la posibilidad de resecabilidad.resecabilidad.

Para la cohorte de MSLT-1 en pacientes Para la cohorte de MSLT-1 en pacientes que desarrollaron melanoma E IV, la que desarrollaron melanoma E IV, la mediana de supervivencia fue de 15.8 mediana de supervivencia fue de 15.8 meses en el grupo de pacientes que meses en el grupo de pacientes que recibieron cirugía con o sin tratamiento recibieron cirugía con o sin tratamiento sistémico vs. 6.9 meses para los que sistémico vs. 6.9 meses para los que recibieron terapia sistémica sola.recibieron terapia sistémica sola.

Los datos SWOG indican que alrededor Los datos SWOG indican que alrededor del 90% del grupo de pacientes altamente del 90% del grupo de pacientes altamente seleccionados considerados candidatos seleccionados considerados candidatos para la cirugía logró una respuesta para la cirugía logró una respuesta completa, con una supervivencia libre de completa, con una supervivencia libre de recaída de 5 meses.recaída de 5 meses.

Conclusión.Conclusión.

El mejor enfoque comienza con una El mejor enfoque comienza con una evaluación completa de la extensión evaluación completa de la extensión y la resecabilidad de la enfermedad y la resecabilidad de la enfermedad metastásica del paciente e implica metastásica del paciente e implica un proceso de toma de decisiones un proceso de toma de decisiones multidisciplinario que tenga en multidisciplinario que tenga en cuenta la morbilidad, los síntomas, la cuenta la morbilidad, los síntomas, la cinética de la progresión del tumor, cinética de la progresión del tumor, y las preferencias del paciente.y las preferencias del paciente.