EVOLUCION NUMERICA DE LAS ENFERMEDADES NEUROGENETICAS

AÑO NUMERO

1966 1.500

1994 6.700•72% autosómico dominante•20% autosómico recesivo•6% ligadas al X•0,5% ligadas al Y•1,5 % debidas a genes mitocondriales

2004 9.500•67% autosómico dominante•24% autosómico recesivo•7% ligadas al X•0,3% ligadas al Y•1,7 % debidas a genes mitocondriales

CONCEPTO DE ENFERMEDADES NEUROGENÉTICAS.

Es un término utilizado para definir una entidad clínica causada por el defecto en uno o más genes, involucrados en la diferenciación y el funcionamiento del neuroectodermo y sus derivados.

Tipo 1:Se presentan como resultado del mal

funcionamiento de uno o varios genes que se expresan en el neuroectodermo (Enfermedades Neurogenéticas Primarias). En este grupo están las enfermedades neuromusculares y las que se deben al desarrollo anómalo del cerebro.

Tipo 2:Las manifestaciones neurológicas se deben al mal

funcionamiento de un gen que no se expresa en el sistema nervioso, pero que le afecta indirectamente (Enfermedades Neurogenéticas Secundarias). Como enfermedades neurogenéticas secundarias tenemos a las metabolopatías y a los trastornos de diferenciación ósea con síntomas neurológicos.

CLASIFICACION ATENDIENDO A LA ETIOLOGÍA GENÉTICA

Grupo I Enfermedades Neurogenéticas causadas por trinucleótidos en expansión.

Grupo II Enfermedades Neurogenéticas causadas por deleciones y disomías uniparentales.

Grupo III Enfermedades Neurogenéticas causadas por mutaciones puntuales.

Grupo IV Trastornos Neurológicos genéticamente heterogéneos.

Los síntomas de la enfermedad se deben a la degeneración de las células o neuronas del cuerpo estriado, una región del interior profundo del cerebro que forma parte de los ganglios basales.

En condiciones de normalidad estas neuronas funcionan apagando las señales excitadoras de la corteza motora, la estructura cerebral que dicta el movimiento. Cuando mueren, la corteza se vuelve hiperactiva, lo que permite la aparición de movimientos involuntarios.

Corea de Huntington

Corea de Huntington

• Gen IT15 (interesting transcript 15”) responsable se encuentra en el cromosoma 4 (4p16.3).

• El trinucleótido repetido en el IT15 es el CAG, con unas copias entre 6 a 28 en controles normales y entre 39 a 121 en los pacientes

• VIDEO• VIDEO

Corea de Huntington

• Su nombre se debe a la presencia de una “ruptura” en el extremo distal del cromosoma X (Xq27.3).

• MUTACIÒN: El gen FMR1 (Fragil X Mental Retardation), situado en el locus Xq27.3 està formado por un nùmero de repeticiones del triplete CGG (citosina-guanina- guanina).

• Una expansiòn del triplete entre 60-200 repeticiones implica un estado de premutación.

• Una expansión del tripleta por encima de 200 repeticiones implica una mutaciòn completa.

Síndrome X-frágil

PREVALENCIAPREVALENCIA: :

En hombres es de 1:4000 a 1:6000.En hombres es de 1:4000 a 1:6000.En mujeres es 1:800 a 1:12.000.En mujeres es 1:800 a 1:12.000.

La prevalencia de portadoras en la poblaciòn La prevalencia de portadoras en la poblaciòn general es de 1:250 mujeresgeneral es de 1:250 mujeres

• MODO DE TRANSMISIÒN: Se transmite de manera dominante, ligada al cromosoma X, pero con penetrancia incompleta.

• La expansiòn anómala del triplete CGG se desarrolla en dos etapas:

• 1) Etapa de “Premutaciòn” en la que tanto hombres como mujeres son transmisores con inteligencia normal.

• 2) Etapa de “Mutaciòn completa” en la que todos los varones presentan retraso mental, y aproximadamente un 59% de las mujeres.

Síndrome X-frágil

• El número de copias de este trinucleótido varía entre 5 y 42 en controles sanos.

• Existe un margen de expansiones (43-60) que se comporta de forma ambigua y se conoce como rango inconcluso, ya que los alelos que están en este rango se comportan de manera estable en unas familias mientras que en otras pueden tornarse inestables y representar una premutación.

• Consideramos como portadores asintomáticos de la mutación (estado de premutación) aquellos individuos que exhiben un número de copias entre 60-200. En los individuos enfermos las expansiones suelen ser superiores a las 200 repeticiones (mutación completa).

Síndrome X-frágil

Síndrome X-frágil

gen FMR1gen FMR1

normal

<

50 repeticiones CGG

proteproteíína FMRna FMR

gen FMR1gen FMR1premutación

>

50 y < 200 repeticiones CGG

proteproteíína FMRna FMR

gen FMR1gen FMR1Mutacióncompleta

>

200 repeticiones CGG

X

NONOproteproteíínn

A

B

C

Diagnostico

Cromosomas Datos ClínicosAnálisis

Citogenético+Fiabilidad limitada a los Varones afectos

1991Análisis

Directo ADN

Nivel de Proteína Medición en cabello

EstudioMOLECULAR

Detecta PremutaciónMutación

Diagnóstico Prenataly Consejo Genético

Fiabilidad del 99,9 %

NIVEL INTELECTUAL

• CAPACIDAD LÍMITE 8%• R. MENTAL LEVE 12%• R. MENTAL MODERADO 50%• R. MENTAL GRAVE 20%• R. MENTAL PROFUNDO 8%

CARACTERÍSTICAS LENGUAJE

• APARECE CON RETRASO (11% no hablan a los 5 años)• MEJOR COMPRENSIÓN QUE EXPRESIÓN• FACILIDAD PARA APRENDER NUEVAS PALABRAS• PERSEVERACIÓN• DIFICULTADES PRAGMÁTICAS

dificultad en mantener los gestos, postura y mirada adecuados.

habla rápida y entrecortada con repeticiones

dificultad en cambiar de tema

palabras altamente asociadas

VIDEO

X-frágil, tipo E

Se debe al locus FRAXE en Xq28.En común con el síndrome FRAXA, los pacientes que

presenten el Síndrome FRAXE tienen RM.En individuos normales aparecen unas 6 ó 25 copias del

triplete GCCEn estado de premutación aparecen entre 25 y 200

copiasEn los enfermos el número de copias es superior a 200.

Este sitio también es detectable citogenéticamente. Suele aparecer además, un islote CpG adyacente metilado en los pacientes con el síndrome.

Se supone que la mutación inactiva al gen. A diferencia del FRAXA, donde la copia repetida aumenta con el paso de las generaciones, en el FRAXE pueden aumentar, pero también disminuir dentro de las familias.

Enfermedad de Kennedy

• Pertenece al grupo de trastornos neurodegenerativos, • Se conoce como enfermedad de Kennedy o atrofia

muscular bulboespinal. Además de la debilidad muscular, de predominio en extremidades y cintura pectoral, puede cursar con atrofia de lengua y mentón, alteraciones de la deglución y del habla.

• Las atrofias musculares espinales afectan selectivamente a las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal, lo que provoca la debilidad muscular, atrofias (disminución de volumen y peso de un órgano) musculares por denervación, disminución o pérdida de los reflejos musculares, hipotonía (tono anormalmente disminuido del músculo) y en muchos casos fasciculaciones (espasmos que afectan a grandes grupos de fibras musculares) de los músculos de la lengua.

• Afectan a todas las edades sin preferencia de sexo.

• El trinucleótido expandido es el CAG en el exon 1 del gen AR(receptor de andrógenos) En los individuos normales aparecen de 12 a 33 copias y en los enfermos de 40 a 62.

• No está claro aún como la expansión en el gen AR influye en la degeneración de las neuronas motoras, aunque la ginecomastia y la disminución de la fertilidad si nos pueden hablar sobre la posible inactivación de dicho gen.

Enfermedad de Kennedy

ATAXIA DE FRIEDREICH (FRDA)

• Alteración en X25 (9q13-q21.1)• Esta región forma parte del STM7, o gen de la frataxina.• El 98% de los casos de FRDA se deben a expansiones

GAA dentro del gen STM7.• 7 a 34 unidades en la población general normal• 120-900 tripletes GAA en los enfermos• Los portadores asintomáticos (heterozigóticos)

transmiten alelos expandidos a sus descendientes.• Los enfermos con FRDA son sólo los que resultan

homocigóticos para este locus, por lo que al ser ésta una enfermedad de herencia autosómica recesiva.

ENFERMEDAD GEN LOCUS TRIN NORMAL ¿? P.

X FRÁGIL FMR1 Xq27.3 CGG 5-42 42-60 > 200

D. MIOTÓNICA MT-PK 19q13.3 GCT 12-27 27-50 > 50

ATAXIA DEFRIEDREICH

STM7 9q13 GAA 7-34 35-60 > 120

HUNTINGTON IT15 4p16.3 CAG < 28 28-39 > 39

A.ESPINOC-1 SCA1 6p22-23 CAG 6-39 - 41-81

A.ESPINOC-2 SCA2 12q23 CAG < 29 - > 35

A.ESPINOC-3 SCA3 14q32.1 CAG < 36 - > 66

A.ESPINOC-6 Alpha-1Ca++ channel

19p13 CAG < 16 - > 21

ATROFIA DENTATORUBRA

DRPLA 12pter-p12 CAG < 23 23-49 > 49

ENFERMEDAD DE KENNEDY

AR Xcen-q22 CAG 12-33 - 40-62

Tipo Locus Gen Proteína CAG norm. CAG anorm. T.G.

SCA1 6p23 SCA1 ataxina 1 6-36 39-83 sí

SCA2 12q24.1 SCA2 ataxina 2 15-31 34-400 sí

SCA3 14q32.1 SCA3 SCA3/MJD1 12-40 55-86 sí

SCA4 16q22.1 SCA4 ---------- ------ ------- no

SCA5 11 SCA5 ----------- ------ -------- no

SCA6 19p13.1- p13.2

CAC-NAIA Alpha 1A volt. depend. canal calcio

4-16 20-33 sí

SCA7 3p21.1- p12 SCA7 ataxina 7 4-19 37->300 sí

SCA8 13q21 SCA8 ---------- (CGT) 16- 34

(CGT) 100-250 no

SCA9 no asignado -------- ------------- ------------ ------------- ---

SCA10 22q13 SCA10 ---------- ------------ ------------ no

SCA11 15q14-q21 ------- ---------- ----------- ----------- no

SCA12 5q31 SCA12 phosphatase 2A 6-26 66-78 no

DRPLA 12p CTG-B37 atrofina 1 3-36 49-88 sí

EA1 12p13 KCNA-1 KV1.1 ----------- ---------- no

EA2 19p13.1- 13.2

CAC-NAIA Alpha 1A volt depend. Canal calcio

------------ ----------- no

• El dystrophin gene está en el brazo corto del cromosoma X (Xp21).

• La forma más severa de DMD se debe a una ausencia total de la distrofina ya que está ausente la secuencia de apertura del marco de lectura del gen.

• La variante media (DMB) se debe a una alteración en secuencias codificantes del gen teniendo intacta la de apertura del marco de lectura.

• La distrofina está asociada con la membrana plasmática. La pérdida o disfunción de la distrofina puede comprometer la estabilidad del sarcoplasma de las células musculares y la densidad postsináptica en las neuronas del SNC.

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE BECKER

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE BECKER

• Desórden genético que se caracteriza por el deterioro y debilidad progresivo de los músculos, inicialmente son cambios microscópicos.

• A medida que los músculos se degeneran a través del tiempo, la fuerza muscular de la persona disminuye.

• Muerte alrededor de los 20 años de edad.

• La tipo Becker (DMB) debuta entre los 6 y 19 años, es 10 veces menos frecuente que la Duchenne (DMD) y aunque clínicamente tiene un comportamiento similar, es de curso más benigno.

• Las personas DM Duchenne y Becker son generalmente ineficientes manejando información presentada en secuencia. Esto es, atender una cosa seguida por otra y a continuación por otra y otra.

• Este caraterística general, lo es tanto para información verbal, como no verbal. Aun así, las consecuencias de estas dificultades tienen gran impacto en las situaciones verbales (donde se usa lenguaje).

• Aparentemente las personas con DMD y DMB adquieren su lenguaje un poco después que la mayoría.

• Analizando las respuestas de un cuestionario se encontró que los padres mayormente calificaban a su niño con DMD y DMB como que iniciaron tarde sus primeros logros de lenguaje (por ejemplo decir su primera palabra o frase) que sus hermanos no afectados.

La mayor dificultad se presenta al atender y comprender la compleja información verbal. Esto es, cuando se les presenta la información en complicadas cadenas de información verbal, varios niños simplemente no pueden con ella.

• Ej: Usted dice, “Ve a tu cuarto, toma papel y lápices, ponlos en tu mochila y ven a la puerta de entrada para irnos.”

• Cuando no regresa es que posiblemente esté en la habitación coloreando el papel. El siente que hizo lo que le mandaron, porque solo pudo retener parte de lo que fue dicho.

• Entendió que tenía que hacer algo en la habitación con papel y lápices. Comprendió partes de la oración. Todas las palabras juntas, simplemente fue mucho.

• La evidencia muestra que la falta de distrofina en el cerebro contribuye al desarrollo y rendimiento de tareas cognitivas especificas, especialmente donde normalmente se procesan las habilidades necesarias para procesar información en cadena.

• Esta dificultad en la comprensión de lenguaje complejo al parecer es mas un retraso que un déficit, así que con el tiempo estas personas pueden ir captando mejor las cosas.

• En conjunto, las personas con DMD y DMB tiene cerca de un retraso de dos años en esta destreza.

• La enfermedad de CMT es un trastorno neurológico hereditario que afecta aproximadamente a 1 de cada 2.500 personas.

• Se conoce también como neuropatía hereditaria motora y sensitiva, abarcando un grupo de trastornos que afectan a los nervios periféricos.

• El inicio de los síntomas ocurre frecuentemente en la adolescencia o al comienzo de la edad adulta (se puede retrasar hasta mediados de la edad adulta).

• La gravedad de los síntomas (expresividad) es absolutamente variable en diversos pacientes y algunas personas nunca llegan a darse cuenta del trastorno. La progresión de los síntomas es muy gradual. La CMT no es letal y los pacientes que padecen de los tipos más comunes de CMT poseen una expectativa de vida normal.

Charcot-Marie-Tooth (CMT)

• Está causada por mutaciones en los genes que producen las proteínas relacionadas con la estructura y la función bien sea del axón del nervio periférico o de la capa de mielina.

• Aunque en varios tipos de la enfermedad de CMT diversas proteínas son anormales, todas las mutaciones afectan la función normal de los nervios periféricos.

• Los nervios se degeneran y pierden lentamente la capacidad de comunicarse con las diversas estructuras musculares.

Charcot-Marie-Tooth (CMT)

• Algunos tipos de la enfermedad de CMT se heredan de una manera autosómica dominante, otras formas se heredan en una manera autosómica recesiva.

• Otras variaciones de la enfermedad CMT se heredan por el cromosoma X

• En raras ocasiones, la mutación genética que causa la enfermedad de CMT es una nueva mutación que ocurre espontáneamente en el material genético del paciente y no ha sido transmitida hereditariamente.

Charcot-Marie-Tooth (CMT)

• El locus génico para el CMT1 ha sido asignado a los cromosomas 17 (CMT1A), 1 (CMT1B) y cromosoma X.

• El CMT1A y el CMT1B se heredan como caracteres autosómicos dominantes con casi una penetrancia completa aunque con expresividad variable.

Charcot-Marie-Tooth (CMT)

SÍNDROME DE CHARCOT-MARIE-TOOTH, TIPO 1

• ES UN GEN SENSIBLE A LA DOSIS GENICA• Se han encontrado 3 alelos del locus CMT1A en los

individuos enfermos, pero no en los familiares sanos de éstos, lo que indica una duplicación de la región CMT1A. Hay por lo tanto tres dosis, en vez de dos.

• La proteína que codifica este gen es la PMP-22 (160aa y 4 dominios asociados a las membranas celulares) y cuyo gen se localiza en en el brazo corto del cromosoma 17 (17p11.2) Es autosómica dominante

• Aparece en individuos con deleciones puntuales en el brazo corto del 17, lo que indica que una dosis menor es también patológica. La enfermedad se produce, tanto por exceso de dosis, como por defecto. En este caso recibe el nombr de Neuropatía hereditaria con predisposición a parálisis compresiva (HNPP)

Encefalopatías mitocondriales

Su característica principal es la heterogeneidad en sus manifestaciones, que está condicionada por la heteroplasmia, segregación mitótica y efecto umbral, de tal modo que cada tejido requiere un determinado porcentaje de mitocondrias afectadas para que se exprese el proceso.

La expresión fenotípica de una mutación patogénica del ADNmt no sigue las reglas de la herencia mendeliana y depende en gran medida de las proporciones de ADNmt normal y mutado que existen en un tejido en particular. El efecto umbral representa la proporción mínima de ADNmt mutado necesaria para alterar el metabolismo oxidativo en un grado suficiente para que se produzca la disfunción de un determinado órgano o tejido.

Encefalopatías mitocondriales

MERRF (Myoclonus Epilepsy Associated with Ragged-Red Fibers) Encefalopatía mioclónica con con fibras rojas rotas. Es un trastorno generalizado de la función cerebral que puede ser agudo o crónico, progresivo o estable.

NARP (Neuropathy, Ataxia and Retinitis Pigmentosa)

Neuropatía sensitivo-motora, ataxia y retinitis pigmentaria

S. ALPERS (Poliodistrofia Progresiva Infantil)

S. KEARNS-SAYRE (Síndrome Oculo Cráneo Somático) Síndrome cerebeloso.

MELAS

Acidosis láctica con ataques episódicos y accidentes vasculares cerebrales.

Las personas con MELAS pueden ser normales en los primeros años de vida, pero poco a poco presentan retraso motor y un pobre desarrollo intelectual.

Las clínicas se dan entre los 5 y los 15 años de edad y son: talla baja, vómitos, convulsiones por epilepsia focal o generalizada y episodios de hemiparesia (parálisis leve o incompleta de un lado del cuerpo) aguda que puede afectar a uno u otro lado de forma alternante.

ENFERMEDAD DE LEIGTH (Encefalomielopatía necrosante subaguda)

• Afecta fundamentalmente a niños de muy corta edad.

• Se caracteriza por la afectación multisistémica, aunque con predominio de lesiones en el sistema nervioso central: necrosis del tallo cerebral y de los ganglios basales, que producen un retraso en el desarrollo, retraso psicomotor, convulsiones, ataxia, neuropatía periférica y atrofia óptica.