1

Executive of Suicide 自殺的兇手 : 嚴重抑鬱( major depreesive

disorder )、躁鬱症 Manic-depressive (情緒失調 mood disorder)

背景

處於現今的社會，大部分生活在一種緊張、壓力與高度競爭的社會型態中，因此憂鬱症成了新文明病之一。 通常一

些明確現實事件( 經濟低迷時失業、離婚、失去心愛的，或其他各種痛苦，甚至冬天缺乏陽光的照射等 )引起的焦

慮( anxiety )和悲傷( sadness)的心情 ( mood，所謂情緒持續表現之氣氛)，是正常的、短暫的，有的甚至有利於個體的

成長。 但是有些人的焦慮、沮喪症狀持續得很久，遠遠超過了一般人對這些事件的情緒反應 ( affect，所謂情緒於

暫時性之體驗與表現)，而且情緒低落經常伴隨著憂鬱與焦慮； 它改變我們的身體、情感、思考的正常功能及運作，

影響人的飲食、睡眠、對自我的觀感，以及對事物的思考能力。 日趨惡化，嚴重地影響了工作學習、家庭生活和

周遭眾人的生活品質與社會成本。

在「情感, affective」層面如早期出現之哭泣發作( Episodes of weeping)。在「行為, behavior」而言，會呈現心理運動

(psycho-motor)上之行為障礙，包括駝背、反應延遲、動作緩慢、單調語調。 在「認知, cognition」而言，呈現精神難

以集中、思慮緩慢且混淆、難以有效解決問題、短期記憶出現問題； 就「生理」症狀而言，睡眠失調(sleep disturbance)

是最明顯的，約 80%~90%的憂鬱病人會經驗到。大部分憂鬱患者會有失眠的困擾、腸胃問題( 無食慾或暴食 )、常

抱怨易疲倦無力(即使沒消耗到體力)、缺乏性慾求(男性性無能，女性停經)。 心理上症狀包括長期的悲傷、焦慮，

及心情空虛、無助、覺得自己沒價值、無望、悲觀、有罪惡感、對以往的嗜好喪失興趣；而有自殺念頭、無法安靜、

坐立難安、易怒、身體出現沒有理由的慢性疼痛等。 如果是這樣，那麼很可能，他們患了當今世界第一大心理疾

病---抑鬱症。

Albrecht Durer的銅雕『內心的抑鬱 melancholia』1514年 Suicide of a Gaul, Palazzo Altemps, Rome

古希臘著名醫生希波克拉底（Hippocrates，約 460—377BC.），被西方尊為“醫學之父”。 他為了抵制“神賜疾病”

2

的謬論，他積極探索人體特徵與疾病的成因，在 2500 年前提出了著名的“體液學說”認為人體是由黑膽、粘液、

黃膽、血液 ( black bile, phlegm, yellow bile and blood )這四種體液組成的，四種體液在體內的比例不同，形成了不同的

氣質：性情跪弱、動作遲純的抑鬱質( melancholic) ；性情沉靜、動作遲緩的粘液質 ( phlegmatic ),；性情急躁、動作

迅猛的膽汁質( choleric )；性情活躍、動作靈敏的多血質(sanguine )。人所以會得病，就是由於四種液體失衡加上外界

因素影響的結果。 他提出的氣質類型的名稱及劃分，卻一直沿用至今。但對精神病病人認為是犯錯，上帝所給予

的懲罰，多使以手銬，腳鍊來加以對待。 佛洛伊德在他的【哀傷與憂鬱，1917】書中認為重度抑鬱是由於矛盾所

產生的內心衝突造成，而失去目標與理想； 開始將精神疾病的治療轉向精神分析的心理治療方式。但悲哀的是 精

神病患者持續增加，無法治癒。直到 50 年代才發現與精神分裂與多巴胺第二型之過度分泌有關，因此利用生物醫

學之藥物方式治療，病患人數得以控制可出院與外界接觸。 60 年代，美國禮來藥廠的研究人員，從 250 餘種物質

中發現一種物質，能夠選擇興性抑制血清素的再吸收，而對其他神經組織沒有作用。 因而發現血清素與抑鬱症的

關連；此後，科學家們又陸續開發了 10 餘種類似藥物，統稱為“選擇性血清素再攝取抑制劑”，1985 年新藥百憂解

上市則是針對此抑鬱症神經機制而開發的藥物。 它加強神經傳遞物血清素的活性，副作用( 噁心、焦慮、食慾降

低或性功能下降 )亦在忍受的範圍，造成全世界的風潮。即所謂 Joseph Schildkraut 與 Seymour Kety 提出最簡單的假設

單胺類神經傳遞物質的藥效不足是造成抑鬱的原因， 而提升單胺類神經傳遞物質的藥效的藥物則屬於抗抑鬱藥。

此理論基本上是對的，但不完全對； 因單胺類缺失如何發展而造成抑鬱仍未知、而且為何需要服用抗鬱藥 2-3 個

月後藥效才會逐漸明顯、在臨床上發現仍然有高達 30%的病患依然無法治癒。 90 年代也藉由種藥物與正子掃描腦

部的影像發現腦前額葉的活性的直接證據，進一步瞭解抑鬱症的機制。 2000 年後人類基因圖譜的解讀使精神疾病

與基因及蛋白間的訊息聯結更加明朗。 但到目前為止，即使經過了數十年之研究，神經精神性疾病之普及率依然

沒有降低。 我門對情緒異常、精神分裂症、自閉症( autism)等疾病的生物機制依然是極度之缺乏；缺乏可信賴之生

物鑑識；當然不必驚訝對治療策略之臨床實效及專一性亦與理想相距甚遠。全世界科學家還未研製出一種理想的抗

抑鬱藥物。

大約有 12% 的人在他們的一生中的某個時期都曾經歷過相當嚴重需要治療的抑鬱症， 儘管大部分抑鬱症發作

不經治療也能在 3～6 個月期間沖淡而緩解，但這並不意味著當你感到抑鬱時可以不用管它。 重度抑鬱症患者終日

生活在灰色的世界裏，生活失去了快樂，情緒低落充滿著挫折和失落給患者帶來了無限的悲傷外與心理煎熬與折

磨，同時也會有動作遲滯、失眠、虛弱等軀體的症狀；心理學家 Martin Seligman 稱抑鬱症是心理的感冒。 螻蟻尚

且貪生，一個人會走上自殺之路，原因並不單純。

基本上它屬於多重病因造成的疾病，其中包括了生物(包括基因與病理)、心理及社會的壓力調節失常。 在生物

學的證據指出此疾病與基因異常及與環境壓力造成中樞神經突觸整合發育的異常； 病理學著重在腦內神經傳遞物

質敏感度的缺失，抗抑鬱藥物的理論亦是由此神經化學而生；心理學的動態、認知與學習無助理論說明孩童時期創

痛對發展的負面影響及統合體會的正面效應 ；而社會學者提出經濟、文化的貧窮等造成社會孤立的重大影響。 這

些內在或外在嚴重的多重壓力會使此疾病突然爆發，並持續半年以上。 當然早先會伴有焦慮、恐懼或身體不適等

臨床的先兆。 抑鬱症將被視為繼癌症、愛滋病之後的世紀三大疾病之一。

即使藥物治療後在三年內仍有高達 80%的患者會再犯的經驗；嚴重抑鬱症的第一大危害在於它會導致自殺 ；依

據美國的資料，臨床診斷為嚴重抑鬱症患者的自殺率為 10%。根據研究發現，有 98%的成年自殺死亡者，在自殺之

前罹患一種或多種精神或生理疾病，而最常見的精神疾病是焦慮症、酒癮藥癮與情緒不穩；生理相關的疾病包括巴

金森氏症、愛滋病、甲狀腺功能低下、多發性硬化症等。世界衛生組織專家預測，到 2020 年抑鬱症所耗費的社會

成本將躍升為第二位。 2004 年於歐美的統計結果指出情緒失調( mood disorder)的人口高達 9.6%，其中女性患者特別

多( 女性: 男性= 21.3 : 12.7，盛行率高出男性 2 X , 包括嚴重抑鬱症與 dysthymia 等 )。但日本的調查結果卻與歐美相

反，反而是男性較多；可能是社會的觀念不同所導致的統計差異。 至於對中國大陸的調查結果為 2.5%，即使感受

性有東西文化的差異，但不論如何也擋不住此現代化的洪流。世界衛生組織已將它列為以開發中國家女性健康的頭

號威脅。

3

本文提供嚴重抑鬱症的自然成因、診斷的方向及身心與群體治療的綜合論點；並針對成年患者提供堅強科學後盾的

資料，選擇性的提供有效的治療方式，由衷的協助患者走出陰影

解釋名詞

躁鬱症或雙極型情感障礙 ( Manic-depressive Psychosis or Bipolar disorder ) : 於 DSM-IIIR 的診斷準則視為一種週期

性情緒失調 ( Mood Disorder )或情感障礙( Affective disorder )；包括情緒激昂的『狂躁症 Mania 』與情緒低迷的『抑鬱

症 Depression』交替或混合發作，患者在非常抑鬱及狂亂無序的過動間擺蕩。 為次於精神分裂症的第二常見精神

病。 而依據美國國立精神健康研究所 1998 年的研究報告顯示躁鬱症發生的比率男女並無區別。但約 50%的患者與

家族遺傳有關。 相關的基因是位於染色體第 18 及 22 對。 有關此疾病的綜合性評論與進展，請參閱 R H Belmaker.

Bipolar disorder. N Engl J Med. 351: 476-486, 2004

狂躁症 Mania : 此種情緒失調的症候群較抑鬱症少， 其管轄的中樞是位於右側 Basotemporal, parathelamic 與中

下 frontal lobe。 美國精神醫學協會出版的 DSM-IV 對狂躁症的臨床診斷法則為的表現有超過 1 週持續性的心理上情

緒起伏( 悲傷、亢奮糾葛)外，至少三種以下的持續症狀 1). 自我得意或無理性的浮誇 (Inflated self-esteem or

grandiosity)， 2). 睡眠需求量減少，3). 多話或持續講不停， 4). 意念或主觀之想法誇張，或妄想 5). 注意力無

法集中( Distractibility )，極易分心， 6). 加強有目的的活動或精神動作亢奮， 7). 過度沉迷於具有痛苦後果的快

樂( 如狂飲、鹵莽性行為、愚蠢投資 )。 其他的特徵是此人格迴異的行為是數周至數月漸進式的發作。 依照嚴重

的程度分為輕度無精神病症狀的 hypomania ( 而此類躁鬱症稱為第二型躁鬱症Bipolar II disorder) 與嚴重需要緊急住

院的狂躁症 ( 而此類躁鬱症稱為第一型躁鬱症 Bipolar I disorder)。 當然患有此種不是精神分裂、亦非甲狀腺器質性

亢進、或安非他命興奮劑，L-dopa 藥物等原因所引發；慢性患者會導致失業與離婚的社會問題。

情感障礙 : 包括許多不同的障礙，主要有嚴重抑鬱症（Major Depression Disorder）和輕微抑鬱症( Mild Depression,

Dysthymia) 。 其他包括抑鬱性神經症，反應性抑鬱，產褥期抑鬱症、季節性抑鬱症、更年期抑鬱症等等。狹義上的

抑鬱症是指重性抑鬱症。DSM-II 已把抑鬱性神經症歸於情感障礙。

抑鬱症 : 通常指的是情感障礙，以情緒低落(為主)、認知扭曲、動機缺失的持久性全身性綜合症。 此疾病變

化多端有許多亞型；包括營養缺失，到代謝性、內分泌、心血管、神經學或精神性異常。 甚至有光照不足引起的

季節性情緒失調症。 抑鬱症候群管轄的中樞是位於 Frontal-subcortical system，主觀的症狀與巴金森氏症、亨丁頓症, 威

爾森氏症, 多發性硬化症, 癲癇症等中樞神經病變引起的情緒失調之精神症狀類似。 這種身心障礙可能從輕度情緒

4

低落的灰色消極( 如全身性焦慮、恐懼或抑鬱症狀) 到自責甚至嚴重的抑鬱( Major depression )，它有別於正常的情

緒低落。 就字面而言，depression 有很多意思，由正常的 sadness(悲傷)到精神病態發作的憂鬱。醫學上此綜合性

病徵則首先考慮其嚴重度、廣泛度、持續度，和一般日常生活中的 sadness 可明顯加以區分。可分別由情感、行為、

認知、生理功能等面向來做說明。

就「情感」而言，和一般日常不快樂的狀態，相比有質與量上的差異。例如哭泣發作(Episodes of weeping)，就

常出現在早期階段。更嚴重時，個案會說他們會無法克制的想哭。

就「行為」而言，會表現出行為障礙。包括遲緩的心理運動(psycho-motor)活動，如駝背、反應延遲、活動量降

低、緩慢行為、單調語調。

就「認知」而言，個案會發現難以精神集中、想法呈現緩慢且混淆、所謂 psychomotor slowing，也很難有效解

決問題 ( 即 mental flexibility 與 attention 有障礙)、短期記憶也可能會出現問題、而有關自己的想法則包括無助、無望、

自我貶低。 嚴重則有可能出現妄想、幻覺、認知困擾或想自殺等情況。

就「生理」症狀而言，睡眠失調(sleep disturbance)是最明顯的，約 80%~90%的憂鬱病人會經驗到。大部分憂鬱

患者會經驗到失眠和一大早就醒來。腸胃功能也可能會有問題，例如缺乏食慾，常抱怨易疲勞(即使沒消耗到體力)，

缺乏性慾求(男性性無能，女性停經)。

雖然要做區別並不是件易事，但依據其特定的症狀，可以區辨出這些有臨床意義的憂鬱。 臨床的症狀在早

晨最明顯， 伴隨著 1. 體重或食慾有顯著增或減、 2. 失眠( 難以入睡或熟睡 )或貪睡 3. 情緒動作反應

( psychomotor)激昂(青少年)或退縮(成年)，不止自我主觀感覺坐立不安或者不想動，旁人都可以觀察得到、 4. 疲憊

或無力感、 5. 無助或罪惡感，自罪自貶（可能出現妄想）、 6. 思緒無法集中、 7. 圍繞著自殺意念或企圖，甚至

有具體的計畫與行為。 按照診斷標準，在連續兩周內，病人表現出上述症狀中的五個以上，並且至少包括症狀(1) 持

續悲傷、焦慮不安( 抑鬱經常伴隨著焦慮) 和(2) 對以往有趣的事情提不起興趣中的一個, ( 這些症狀必須是病人以

前沒有的、或者極輕的), 就可診斷為抑鬱症。 臨床症狀的標準評估量表是參考 Montgomery-Asberg Depression Rating

Scale 或 Hamilton Depression Rating Scale ( 抑鬱指數評量表)。 此問卷包含 24 題，分三階段進行加以評估與量化( A score

of 8 on the HAM-D is generally considered remission, whereas the patient with a score of 30 is still severely ill. In contrast, a score of 20

is often the minimum severity score needed to enter a clinical trial treatment program, while a patient with a score of 16 would not be

accepted ).

依據DSM-第四版的準則進行正確的診斷與分類是鑑別嚴重抑鬱症的首要關鍵。 即使臨床醫師常也會將嚴重抑鬱症

與類似行為表現的Dysthymic Disorder、Adjustment Disorder with Depressed Mood、Substance-Induced Mood Disorders 或是表1

5

所列的疾病無法區分。 據估計僅有1/10的患者接受完整的治療。

表 1． 疾病或藥物引起抑鬱

膠原-血管異常

全身性紅斑性狼瘡

類風濕性關節炎

內分泌異常

甲狀腺功能亢進或不足

副甲狀腺功能亢進

Cushing‘s 病

Addison‘s 症

下視丘功能不足

感染異常

General paresis

流行性感冒

病毒性肺炎

病病毒性肝炎

Infectious mononucleosis

愛滋病

肺結核

藥物

-methyldopa, Anticholinesterase insecticides

blockers, Cimetidine, Cycloserine

Indomethacin, Mercury, Reserpine

Thallium, Vinblastine, Vincristine

腫瘤異常

脾臟癌

Disseminated carcinomatosis

神經學或精神性異常

多發性硬化症

巴金森氏症

頭部挫傷

複雜型局部癲癇( temporal lobe)

腦腫瘤

中風

睡眠呼吸暫停

情緒失常

焦慮症

麻藥相關之精神異常

營養缺失

癩皮病(Pellagra)

惡性貧血

表 2: 美國精神醫學協會出版的DSM-IV 對嚴重抑鬱症的診斷法則 DSM-IV Criteria for Major Depressive Disorder

至少發生一種嚴重的抑鬱發作，依照下列準則定義:

A. 以下症狀至少有五項存在，且持續至少兩週；並表現出與既有迴異的性格。心情抑鬱或喪失興趣或樂趣的症

狀其中至少包含一種

注意: 不包括是由於一般醫療明顯狀態或情緒不合邏輯的妄想或幻覺等症狀

(1) 情緒抑鬱，幾乎每天的大部份時刻都如此；呈現不是主觀的描述( 例如感覺悲哀或空虛)，則是被他人察覺

(例如流淚的表情)

注意: 在兒童與成年不是易怒的情緒.

(2) 幾乎整天或每天對生活中所有(或大多數)事情明顯喪失興趣或快樂（呈現主觀說明或被他人察覺）

(3) 未節食體重卻明顯增加或減少( 例如一月中體重變化 > 5% ) 或幾乎每天的食慾會增加或減少

注意: 在兒童要考量體重增長失效.

(4) 幾乎每天失眠 ( insomnia )或嗜睡 ( hypersomnia)

(5) 幾乎每天言語、行動遲緩或激躁 ( 旁人觀察的遲緩或不安不僅是主觀的感覺 )

(6) 幾乎每天疲乏或失去活力。

6

(7) 幾乎每天無由的自責、悔恨( 可能是妄想)、感覺羞辱、無價值感 (不僅是自己譴責或感覺生病的罪惡 )。

(8) 幾乎每天注意力無法集中、或無法下決定 ( 主觀認定或被他人察覺）。

(9) 反復想到死亡( 不是害怕死亡)、有或無特定計畫下重複出現自殺念頭或自殺行為。

A. 症狀不符合混雜型發作之準則( 參閱 DSM-IV, p. 335).

B. 臨床所引起的症狀會顯著造成困擾或社會、職場、或其他重要機能失調

C. 此類症狀並非由於物質( 如藥物成癮、藥品)的直接生理作用，或一般醫療狀態( 如甲狀腺功能不足)

D. 此類症狀並不比傷慟更好, 如失去親愛時, 症狀持久達二個月以上或有明顯地性格失常的特徵，悲痛滿懷而覺得

人生無益而有自殺念頭、精神病症候或精神運動退縮

[Ref] The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. 1994 , American Psychiatric Association.

WHO. The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: clinical description and diagnostic guidelines (CDDG). Geneva: World Health Organization,

1992.

神經化學之病因 ( Neurochemical etiology )

壓力的傳訊神經路徑相當分歧，有許多腦區參與並形成反饋迴路，有時會大幅強化某個反應。 當實際或想像中的

威脅活化了大腦皮質（1）的感覺及高級推理中樞，也就開啟了這個過程；接著，大腦皮質將訊息送給杏仁體（2），

它是壓力反應中主要的調解神經核。 某個潛意識的訊息也可能從不同路徑先行引發杏仁體的活性（3）；杏仁體釋

放出腎皮釋素，刺激了腦幹（4），並經由脊髓活化了交感神經系統（5）。腎上腺受到交感神經的刺激，就產生壓力

激素—腎上腺素；同時還有另一條不同的路線，引發腎上腺釋放糖皮質素。 這兩種激素作用在肌肉、心臟以及肺

7

臟，讓身體準備好進行「戰或逃」反應（6）。如果壓力持久不消，糖皮質素會引起藍斑核（7）釋放正腎上腺素，

然後傳遞到杏仁體（8），導致更多腎皮釋素的生成（9），而再度活化進行中的壓力線路。過去 40 年的研究發現它

的成因遠比原先想像要複雜得多，因為它涉及高級認知、情感與執行決策之行為等功能之神經生物學，絕非單一因

素造成；加上又沒有可模擬對人類認知、社會與情感功能及異常之動物模式，以及相關基因學上之風險因子亦無結

論；而使研究裹足不前。現今所依賴的是由專科醫師依據其症狀、表徵與疾病之進程並依照經神科醫師協會出版之

DSM-IV。來診斷。 抑鬱症此情緒失調的病因學以『生物–心理發展–社會模式 Bio-Psycho-Social Model』較為精神醫學

界接受。 基因與內外壓力引發許多神經傳遞物的異常、下視丘–腦下垂體–腎上腺(HPA )抗壓軸心的調節系統混亂

如腎皮釋素 CRH (corticotropin-releasing factor )含量增加以及現今研究著重之腦內神經核胞內二級傳訊蛋白的異常而

造成如此複雜的臨床差異性。 但務必明瞭生化異常與抑鬱症相關但可能不是引發因子，例如失眠或體重減輕會造

成此生化異常。

焦慮的感覺可以像是無可救藥的情緒亢進，反之，重鬱症的特徵則是無助、絕望、無法做任何事情的虛脫感（精神

性運動遲滯），以及喪失快感。 抑鬱病的發生早期，每次抑鬱發作之前似乎都會有重大的壓力事件發生；最後，用

來控制壓力的糖皮質素在長期刺激下造成藍斑核神經元 NE 的含量下降，這很可能代表該動物（或人）會變得較不

專心、警覺性下降、較不愛動，於是就出現了精神性運動遲滯。持續的壓力也會降低血清 5-HT 的含量，以及額葉

皮質中 5-HT 受體的數目；也影響到對於情緒及睡眠週期。抵達額葉皮質的 5-HT 通常來自中腦的縫合核，而該構造

與藍斑核之間也會互相作用。正常情況下 5-HT 會刺激藍斑核分泌 NE；當 5-HT 的量變少之後，NE 的分泌也跟著變

少，使得先前由於糖皮質素無止盡的轟炸造成的 NE 短缺情況更形惡化。

在長期接觸糖皮質素之下，DA 的生成亦受到抑制，從中腦的腹被蓋區通往前腦的疑核以及額葉皮質 DA 神經通路快

樂之感也就逐漸消逝。 杏仁體與抑鬱似乎也有關聯，從腦部造影可以看出，抑鬱症患者的杏仁體對於悲傷臉孔要

比憤怒臉孔的反應來得強。 還有，焦慮時出現的自主神經興奮性增強（相信是由杏仁體所主導），也經常出現在抑

鬱患者的身上。 抑鬱看起來則像是呆滯不動；只不過抑鬱表現出來的無助，並非安靜、被動的狀態，他們內心的

恐懼，可是鮮活、刺痛、耗費體力、讓人分心且疲憊不堪的。抑鬱的傳統概念之一，是它代表了向內的攻擊性，一

場全然在內部進行著悲慘的情緒爭戰。 壓力及糖皮質素會攪亂記憶於海馬迴的成型，並造成海馬迴神經元萎縮與

變性，減弱神經細胞存活的能力造成了抑鬱症的一些顯著特徵，如學習障礙及記憶困難。 抑鬱症伴隨著記憶的缺

失，這不只是記不清楚新近發生創傷的細節，同時連日常生活、工作及學習上一般型記憶的固型，也會受到干擾。

於腦部正子掃描 (fMRI )之結果顯示，罹患重鬱症多年的病患，腦中Anterior cingulate、orbitofrontal cortex、 dorsolateral cortex,

striatum 及medial temporal lobe 等情感中樞處顯示其功能、結構上會有異常；其中海馬迴( hippocampus )的體積要比健

康的對照組縮小20~30%。目前，我們還不清楚海馬體積的縮小，是由於神經細胞萎縮、死亡，或是無法產生神經新

生所造成。讓人難過的是，在抑鬱症痊癒之後，這種海馬體積的縮小以及至少某些認知功能的缺失，仍然存在。 糖

皮質素可能藉由抑制了一種稱為「腦源神經營養因子」（BDNF）的化合物而造成海馬迴的結構損傷，而BDNF可能有

助於神經新生。某些已知的抗抑鬱藥會增加實驗動物腦中BDNF的含量，並且刺激了海馬迴的神經新生。這樣的結

果讓一些科學家提出臆測：由於壓力抑制了神經新生，並且降低了BDNF的量，因此引起了抑鬱症的情緒症狀。 不

論如何海馬的這些結構上損壞對於重鬱症常見的嚴重記憶缺失來說，很可能扮演著重要的角色。

A. 單胺類學派理論 :

在嚴重抑鬱症患者腦內的單胺類( 多巴胺 DA, 正腎上腺素 NE, 腎上腺素 Epi , 血清張力素 5-HT )中 5HT 及 NA

訊息傳遞減弱、含量缺乏而導致不平衡( down-regulation )所致； 如同服用此類神經傳遞物質之排空劑( Reserpine

或 Tetrabenazine 降壓藥 ) 般產生的症狀；而在狂躁症患者則是 5HT 訊息傳遞減弱，NE 訊息傳遞增強、含量

過高。 長期服用抗抑鬱藥後會降低中樞 2 autoreceptor 的反應而使 NE 分泌增加；也會降低 5-HT2A

autoreceptors 負回饋而使 5HT 合成加強。 故現有的抗抑鬱主流藥是增加單胺神經傳遞物質的活性：如 三環抗

鬱藥是阻斷 5-HT 與 NE 的回收( 此步驟是維持突觸內神經傳遞物質內在活性最重要且最有效的方式) ， 使得

8

神經傳遞物質在突觸間隙停留時間增長； 另一類單胺氧化酶抑制劑( MAO inhibitors, MAOI )可阻斷 5-HT 與 NE

在突觸間的分解(經由抑制最關鍵的單胺氧化酶分解酵素)，亦使得神經傳遞物質在突觸間隙有效濃度增高；最

常使用的選擇性 5-HT 再回收抑制劑( Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI) 是阻斷 5-HT 的回收增加了腦中

5-HT 的濃度。 依據 1965 年 Schildkraut 此理論即使認為單胺之排空是抑鬱症的原發因素； 但此正向療效結果

需要連續服藥後 2-3 週後才見效，即使單一劑量在數小時內就可使腦中 NE 或 5-HT 的傳訊活性增加； 加上 MAOI

類 5HT 及 NA 再吸收抑制劑並不是抗抑鬱的必要條件。即使加強單胺的傳訊依然不能實際改善抑鬱的臨床表

徵；甚至單胺合成或分解異常亦不是絕對相關。現今認為此類抗憂鬱藥物需進入細胞核中，藉由改變轉譯，

DARPP-32 蛋白磷酸化，傳導路徑才會有所改展，因此抗精神病或抗憂鬱的藥物必須要長時間後才有效果。

9

B. 二級傳訊物之學派理論 :

5-HT 突觸節後與節前接受器之過敏(自體受體負回饋)的代償作用與抗鬱藥的藥效有關； 因為不只突觸後有接

受器， 輸入訊息的神經軸突末梢的突觸前亦接受器，並且對自身的神經傳遞物質擔任負回饋調節性的自體受

體角色。 現今已知的5-HT接受器已高達15種之多， 其腦中的分佈、路徑、生理功能與機制當然相當複雜 。

如生理與經精神功能上扮演著調節痛覺、害怕、焦慮、抑鬱、嫌惡與睡眠等不同角色。除此之外， 三環抗鬱

藥與鋰鹽會引響胞內adenylate cyclase 的敏感度； 而後經Protein kinase A 及 C被 cAMP或 PI 活化，進而調適接

受器或偶合之G protein與胞內的標的轉錄因子cyclic AMP response element binding (CREB)。 進而調節神經滋養因子

如brain-derived neurotrophic factor (BDNF)的活性，改善腦內邊緣-皮質系統神經網路結構的神經新生( neurogenesis，

尤其是位於海馬迴dentate gyrus之subgraunlar zone及subventricular zone延伸至嗅球 )及可塑 ( plasticity )而達到抗抑

鬱的根本療效。

[ref] Lesch KP & Manji HK. Signal-transducing G proteins and antidepressant drugs: evidence for modulation of a subunit gene

expression in rat brain. Psychiatry 32: 549-579, 1992.

10

C. 神經內分泌之學派理論 :

早在1937年神經學家..Papez 就提出掌管情感之邊緣系統 ( Limbic system )迴路。 他指出下視丘、視丘前核( ant.

thalamic N )， 扣帶迴( gyrus cinguli )，海馬迴( hippocampus )與 大腦皮質區( cortex )之間之神經網路建構成一和諧之中

樞管控與表達情感的機制。 而邊緣系統其中的杏仁核( amygdala ) 在核磁共振功能性神經影像實驗中已經被證實是

情緒記憶與社交行為( 如已往害怕情境引起情緒記憶而為制約性體驗與經驗)的關鍵所在。

現今神經解剖學之研究發現海馬迴(粉紅色區域 )與杏仁核(掌管情緒與害怕之藍色核區)、大腦皮質區 (掌管認知之

棕色區域， 其中ventromedial prefrontal region 與情感經驗有關，而dorsolateral region 則與認知與運動功能有關 ) 及皮

質次級神經核( 如 septal nuclei之黃色核區)間之迴路如下圖所示。 將海馬迴放大後展現細部迴路發現其中之齒狀迴

( dentate gyrus 綠色核區) 參與腦部之認知與情緒。 圖中所示海馬迴內之傳統性 ＂三突觸迴路＂包括接受內鼻皮

質( entorhinal cortex , 灰色區域) 之興奮性傳訊而與齒狀迴(DG, 紫色徑路) 與 CA3 (CA3, 紅色徑路)聯會。 內鼻皮質第

二層(layer II, 黃色細胞)會與齒狀迴(紫色徑路) 與CA3 (紅色徑路)產生連結， 而內鼻皮質第三層 (綠色區域之橘色細

胞) 則會與CA1 (橘色) 產生連結。. CA3 區之神經元經由mossy fiber (與紅色細胞產生之綠色軸突 )接受齒狀迴傳入訊

號，而後經由SchafferCollateral Pathway 傳至CA1並經由Associational Commissural Pathway延伸至對側大腦半球之CA1 神

經元。 CA1 神經元亦接受Perforant Path之傳入訊號並傳回內鼻皮質( 紅色軸突及箭頭)。 故知海馬迴內與CA3 (藍

色箭頭) 及CA1 (紅與藍)間有雙向聯會。 而內鼻皮質亦會與杏仁核之 layer III (綠色區域之橘色細胞)及 layer V (雙向

性)傳入神經產生聯會。 這些複雜之連結提供了情緒與行為廣泛而各式之變化。

11

In fear conditioning, a neutral stimulus ( a tone for example ) is given to rats before a naturally aversive stimulus such as a foot

shock. After even a single trial, the rat behaves as if the tone (Conditioning Stimulus ) predicts the time of arrival and magnitude of

the shock. Measurable responses including freezing on the spot ( a behavioral response) and activation of the sympathetic

nervous system ( a physiological response ). If a CS is presented repeatedly without a reinforcing CS, the association is

eventually weakened- a process called extinction.

具統計嚴重抑鬱症患者中45-60 % 的神經內分泌或 海馬迴處的生長因子( Neurotrophic factor )異常； 下視丘–腦

下垂體–腎上腺(HPA)軸心的抗壓調節系統若受到長期損傷， 會使動物腎上腺肥厚、產生胃潰瘍以及免疫組織

委縮等疾病。 證據顯示人類中樞受到長期嚴重的壓力會導致學習障礙、下視丘的腎皮釋素( corticotropin-releasing

factor, CRH )分泌增加、褪黑激素( melatonin )下降、TSH對TRH之活性銳減、 周邊的cortisol 濃度偏高; 所以對抗

壓的反應會變得更嚴重而持續。 動物若直接腦部注射CRH會引發類似抑鬱症的綜合徵狀，食慾降低、體重減

輕、睡眠減少、性慾缺乏。 病患腦部切片亦顯示CRH基因表現量變多，此內分泌不平衡又會經生理回饋做用

而干擾掌管情感之邊緣系統( Limbic system )中海馬迴之情緒中樞( 於major depressive disorder 之患者甚至出現神

12

經變性之結構傷害而萎縮，造成記憶功能上之缺陷)，又可能與DA 接受器數量與活性增加有關。 When the HPA

axis is stimulated with the dexamethasone/cortisol-releasing-hormone stimulation test (Dex/CRH-test) up to 85% of depressed

patients show abnormalities, with a lack of suppression through dexamethasone 至少這CRH 的增加對生物精神學而言是

解釋焦慮與抑鬱之堅實理論基礎 ( 參閱Arborelius L, Owens MJ, Plotsky PM, & Nemeroff CB. (1999). The role of

corticotropin-releasing factor in depression and anxiety disorders. Journal of Endocrinology 160: 1–12, 1999)。

表 1. 嚴重抑鬱與下視丘–腦下垂體–腎上腺(HPA)軸心的關係

荷爾蒙之基楚釋放

Elevated CRF in plasma and cerebrospinal fluid

Increased number of ACTH-secretory episodes

Elevated plasma cortisol levels

Elevated 24-h urinary-free cortisol

影像的研究

Reduced hippocampal volume/changes in hippocampal shape

Pituitary gland enlargement

Adrenal hypertrophy

抑鬱症患者屍體之發現

Elevated CRF mRNA levels and increased numbers of CRF expressing neurons in PVN in hypothalamus

Pituitary CRF receptor downregulation

功能測試

Reduced suppression of cortisol secretion after DEX administration

Enhanced ACTH and cortisol response to the combined DEX–CRF test

Blunted ACTH response to CRF administration

Lymphocytes from DEX non-suppressors more resistant to inhibitory effect of DEX (in vitro)

Reduced vasoconstrictor response to beclomethasone (in vivo) ACTH, adenocorticotropine; CRF, corticotropin-releasing factor; DEX,

dexamethasone; GR, glucocorticoid receptor; PVN, paraventricular nucleus.

13

D. 認知缺陷之學派理論 :

14

由實驗心理學大師Steven Maier發展出的動物學習無助( Learn-helplessness )的後天抑鬱模式得知；如動物處於重

複、無預警、無法逃避的電擊與密閉空間之壓力( 或噪音)後，再度放置於解除壓力之空間時動物依然呆滯無活

力(stereotype )、無活動、而且無法主動地學習或操作逃閉的動作。 These include agitation, decreased learning,

anhedonia, decreased libido, altered sleep patterns including REM latency and changes in HPA axis function typical of depression.

此段『全身性適應徵候群』經驗初期之的逆來順受行為狀態視為無助，動作無力施展。 在人類亦有此現象壓

力的認定標準是受到個人對事物主觀認知概念偏差的影響。換言之這主觀的關鍵因素是決定他個人對壓力大小

認定的解釋。 此學說認為在學習過程與情緒發展重要的兒童期負向偏差的的認知與抑鬱的心情喘串聯是抑鬱

重覆發生的重要源頭 (參閱 Ingram RE, Miranda J, & Segal ZV. Cognitive vulnerability to depression. New York: Guilford

Press, 1998)。社會的隔絕迫害與經濟上的貧困壓迫則是病情發展的誘導因素。

女性為何罹患重度抑鬱症( 尤其是單極性) 較多 ?

1. 認知思考方式不同: 由於女性天性對一問題的態度是加以思考與敘說而非尋求解脫；她經常是保留而非解

散問題。 那保留會增加無力感與陷入自身的問題中。

2. 生活壓力與社會支持不足 : 由於女性的社會權力與控制權較缺乏，對感情事件男女的不平等更加重壓力的

負擔。 統計也發現單親媽媽較已婚母親受到雙倍的壓力。 參閱 Brown GW, Harris TO, & Hepworth C. Life events

and endogenous depression. A puzzle reexamined. Archives of General Psychiatry, 51, 525–534, 1994 與 Brown GW, &

Moran PM. Single mothers, poverty and depression. Psychological Medicine, 27, 21–33, 1997)。

3. 性暴力加上內分泌與懷孕之週期:

但報告指出男女罹患雙極興性躁鬱症的比率相當、月經本身並非抑鬱之危險因子(參閱 Pearlstein T, Rosen K, &

Stone AB. . Mood disorders and menopause. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, 26, 279–294, 1997 ). 故此

理論仍有弱點。

E. 先天基因缺陷之學派理論 :

近年來針對雙胞胎的基因研究發現除了個人環境經驗為主要誘導因素 ( 參閱Bierut LJ, Heath AC, Bucholz KK, Dinwiddie

SH, Madden PA, Statham DJ, Dunne MP, & Martin NG. Major depressive disorder in a community-based twin sample: Are there different

genetic and environmental contributions for men and women? Archives of General Psychiatry, 56, 557–563, 1999)外， 抑鬱症( 尤其

甚者是躁鬱症 )亦會遺傳( 抑鬱增加機率2-4倍, 躁鬱症增加機率6-8倍；參閱Tsuang M, & Faraone SV. The genetics of

mood disorders. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1990 )。 雖然統計有明顯差異性，但即使在同性之雙胞胎仍未

証證實與何種基因有直接的關聯。 現今可利用遺傳工程偵測特殊基因的轉錄活性發現有許多種染色體參與在躁鬱

症。 於2002年末加拿大研究人員發現BDNF( Brain-Derived Neurotrophic Factor)對偶基因 (met BDNF gene)與躁鬱症的關

聯性； 2003年美國與日本等的研究則發現此種對偶基因會壓抑腦部海馬迴情感中樞神經的活性，而患有情感性疾

病的人其海馬體會萎縮。在抑鬱症方面，發現若子女繼承到短的5-HT輸送蛋白( 5-HT Transporter) 對偶基因 ( allele )，

再加上成年初期遭遇的壓力下，兩者合併會使得此天生抗壓力較為脆弱的人容易罹患憂鬱症。 5-HTT對偶基因有

長、短兩種形式，所以人們會自雙親遺傳到長長、長短、短短此三種基因組成。 研究人員對紐西蘭籍白人進行大

規模的身心反應追蹤調查研究研究指出，此種具有高風險性對偶基因 ( 即位於第二對染色體上帶有至少一短缺44

配對核苷酸的5-HTT基因)的人，在恐懼及壓力的情況下出現失調的現象，於管控恐懼的大腦杏仁核(amygdala)會發生

不尋常的神經活性，抗壓力較差，容易罹患憂鬱症；但可悲的是此類型之患者對SSRI之效果比相對增多44配對核苷

酸5-HTT基因之長長型患者療效較差。 近年之研究發現躁鬱症與ANK3 及 CACNA1C 兩基因有顯著之關聯性。 ANK3 蛋

白是組合 voltage-gated Na+ channels是成員之一； 而CACNA1C encodes基因則負責轉譯L-type Ca2+ channel之1c 次單

體，它也說明抗癲癇藥物對治療躁鬱症之理論基礎。至於對經神分裂症之研究， 已有相當的證據顯示與ZNF804A

基因相關。不論如何，上述對精神疾病解碼研究的洞悉仍需大規模之交叉比對，希望不久的將來對腦部基因變異所

造成的精神疾病能有充分的了解，以治癒此種疾病。

15

躁鬱症或雙極型情感障礙的治療

對嚴重抑鬱症的成功治療，首先需要對患者的症狀、一般醫療及心理的病歷、生活壓力( 家庭、社會、文化周遭)

進行完整的評估，而進行特定的個別治療或處理計畫。 由於精神疾病無確認的生物指標可茲判別內心的心理病態，

心理醫師必須依賴患者目前病情所觀察到行為異常的嚴重程度加以判斷、與區分及就以往的治療成效而選擇特殊治

療方式 。 診斷是依照有科學依據條列式的問卷，但如何拿捏則是藝術或有變數。

圖 本攝影紀錄1887年Andre Brouillet 在醫師討論會診斷患有歇斯迪里的患者Blanche Wittman的場景

由於患者無助、充滿罪惡敢感又缺乏動機；故首先面臨的問題是如何讓情緒失常( mood disorder )的病患走出陰霾走

向心理醫師或社工詢求援助。 憂鬱症有輕度與重度之分，以藥物治療憂鬱症時，主要的目的是改善抑鬱症狀，或

預防抑鬱症的復發。一次憂鬱症的發作，平均前後6 個月以上的病程，症狀才能完全消失，即所謂達到緩解

(remission）。若緩解持續4~9 個月以上時，就可說已從憂鬱症康復( recovery)。 若在復原之前同樣的憂鬱症再次覆發，

稱之為惡化( relapse)。 若復原之後，新的抑鬱症再次發現，稱之為復發( recurrence）。在達到康復之前，雖然症狀

已消失，呈現寬解狀態，仍然須繼續維持藥物治療，以防症狀惡化。

治療包括急性、持續、與維持三期： 未達緩解前之治療，其目標是要控制症狀，稱之為急性期症狀治療（symptmatic

treatment ）。 開始治療後，平均6 ~12 週可改善症狀達到緩解，此一階段稱為急性治療 ( 可參閱David Burns 撰寫

的Feeling Good 或Peter Lewisohn撰寫的 Control Your Depression. 專業參考書籍) 。 症狀已消失後，仍須至少再持續治

療4 ~9 個月。 若情況持續良好，得以進入康復期。有些人認為進入康復期就可嘗試逐漸減藥。但愈來愈多學者主

張進入康復期後最好繼續再治療一年，稱之為維持性治療( maintenance treatment )，然後才逐漸減藥，以減少復發。

一旦在康復期發生復發，以後就很容易常常惡化，所以有過復發的病人，最好是長期服藥，以預防復發，稱之為預

防性治療( prophylaxis )。

一、 急性期治療期

依照抑鬱症專科治療準則( 參閱 Depression Guideline Panel. Clinical practice guideline number 5: Depression in primary

care II (AHRQ Publication No. 93-0551). Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services, 1993 ) 此時期的門診

治療通常以藥物6-8 周或持續認知行為心理治療( cognitive-behavioral therapy) 6-20周，直至有明顯的降低症狀的嚴

16

重性。若服用抗鬱劑4-6周內無明顯藥效則務必換藥。 若心理治療3-4個月中無明顯改善症狀則治療計畫須更

新，考慮併用抗鬱劑。 對嚴重抑鬱症患者中5-10 %須住院治療5-7天、狂躁症患者中50 %須住院治療9-14天對抗

嚴重的症狀、功能失控，自殺等危害生命的行為。 現今對狂躁症第一線的治療方式是採取非典型的抗精神病

藥物( 如 clozapine, olanzapine, risperidone, ziprasidone )，一般的benzodiazepine藥物( 如Gabapentin )效果不佳；而對抑

鬱症第一線的治療方式是採取抗鬱劑( 包括三環抗鬱劑、SSRI、MAOI等類)、心理治療、或兩者併用；若第一線

治療無效或太慢( 如有delusional )則考慮使用全身麻醉後的腦部電擊治療(electroconvulsive therapy , ECT) 每周3次

共6-12次, 其平均有效率為60-70 %。常見的副作用包括意識混亂與記憶力消失。

而對雙極性躁鬱症的研究相對地就顯得少得多，當然不能以抗鬱劑為治療用藥。常是以鋰鹽(情緒安定劑)、

valpromate, carbamazepine 為初期抗狂躁用藥。 鋰鹽對狂躁急性期的治療成功率至少 40-50% (Frances et al., 1996 )。

抗癲癇藥 carbamazepine 與 divalproex Na 對鋰鹽治療引起反彈狂躁證實有效。Divalproex Na 亦獲得許可治療狂躁

症。其他抗癲癇藥 lamotrigine、gabapentin 及抗高血壓藥 verapamil 均有治療狂躁症的潛力。 情緒安定劑( 強效

型 benzodiazepines 如 clozapine，抗精神病藥 risperidone、olanzapine) 減少情緒周期性之反覆無常，其治療反應

率約 30~ 50 %；為避免對反彈性抑鬱經常添加非鎮靜之抗鬱藥( 包括 MAOIs, SSRIs, 與 bupropion )。

二、 持續治療期

急性期的抗鬱劑、電擊治療成功後，務必至少 6 個月持續的藥物治療，主要是防止再次發作 ( 持續的藥物治

療可使復發率由 40-60 %降至 10-20% )及穩固此正向療效甚至恢復至常態 ( 6 個月未發作)。 在這期間患者每二

星期或每月看診一次。 許多心理治療師同樣地可減輕治療課程至每二星期或每月諮商一次。

而對雙極性躁鬱症的持續的藥物治療期限多久仍未確立。在此期間須防範反彈之抑鬱及狂躁及周期性之發作。

抗鬱藥有可能會增強某類患者( 如雙極性第二型女性)周期性之情緒反常。 懷孕第一期服用鋰鹽會造成認知異

常先天障礙的胎兒；禁止服用抗癲癇藥以防止藥物交互反應 ( 參閱 Cohen LS, Friedman JM, Jefferson JW, Johnson

EM, & Weiner ML. A reevaluation of risk of in utero exposure to lithium. Journal of the American Medical Association, 271：

146–150, 1994)。 故對患有雙極性躁鬱症的孕婦而言是高危險群，容易再犯。

三、 維持治療期

藥物維持治療是為了防範新的情緒失常在未來再度發生 ( recurrence 非 relaspse )。 病歷上曾有三次以上抑鬱

發作、長期抑鬱症或躁鬱症患者推薦施以藥物維持治療。 最近的研究發現確認 imipramine (全量時)其預防抑鬱

再度發生效果，與服用安慰劑之差距高達 5 倍。 此維持期的藥物治療長達數年之久，患者每月或每季回診一

次。人際互動的心理治療會加強此療效 (參閱 Frank E, Kupfer DJ, Wagner EF, McEachran AB, & Cornes C. Efficacy of

interpersonal psychotherapy as a maintenance treatment of recurrent depression. Contributing factors. Archives of General

Psychiatry, 48, 1053–1059, 1991 ). 而對雙極性躁鬱症的鋰鹽或併用 imipramine 藥物維持治療預防再度發生似乎效

果不佳，再度發生抑鬱症高達 40~60% ( 參閱 Shapiro DR, Quitkin FM, & Fleiss JL. Response to maintenance therapy in

bipolar illness. Effect of index episode. Archives of General Psychiatry, 46：401–405, 1989)。 如今亦嘗試利用抗癲癇藥( 如

carbamazepine)當維持治療藥、lamotrigine 當預防用藥。

心理治療與諮商

許多人較偏好心理治療或咨商來治療抑鬱。 過去 20 年針對輕度至中度抑鬱症的研究已建立數套較新且省時的心理

治療方式； 包括認知行為心理治療及人際互動的心理治療( 參閱 Persons JB, Thase ME, & Crits-Christoph P. The role of

psychotherapy in the treatment of depression: Review of two practice guidelines. Archives of General Psychiatry, 53: 283–290, 1996)。

強調面對面的針對角色競爭、角色轉換、無解的悲傷、社交障礙作心理教育、互助合作。 認知行為心理治療強調

思緒、感情與行為間密切互動關聯結構， 幫助抑鬱患者( 無婚姻受害者施以認知；對婚姻受害者則以個別一對一

的行為治療 )在急性期改善其抗衡力減輕其壓抑的症狀。 但無科學證據顯示認知行為及人際互動的心理治療對維

持給藥期具有可區分性的療效 (參閱 Thase ME. Reeducative psychotherapies. In G. O. Gabbard (Ed.), Treatment of psychiatric

17

disorders , pp. 1169–1204. Washington, DC: American Psychiatric Press, 1995) 。當然均有些防衛性的再犯發生。

18

抑鬱症的藥物治療

2003 年，據統計在處方市場銷售的 20 種抗抑鬱藥（商標名藥 9 種，通用名藥 11 種）其全球市場的總銷售額高達 144.5

億美元（其中商標名藥 111 億美元，通用名藥 33.5 億美元）。 而抗抑鬱藥占全部藥品銷售總額的 4.58%，占神經系

統用藥總額的 25.3%。美國抗抑鬱藥市場佔據了全球抗抑鬱藥市場的 88%。 從龎大的市場經濟( total cost of depression

to exceed US $100 billion per year in 2001 )與投資報酬率而言，不難想像每一家藥廠均全力重點開發新抗抑鬱藥。

從二次大戰結束後 1952 年 Selikoff and Delay 首次發現抗肺肺結核藥物 iproniazid 具有 MAOI 之副作用 (或增強活力的

藥效) 以 minor tranqualizer ( 後改名為 antidepressant ) 上市，而後廣泛的應用；但不幸地因會引起肝毒性而默默無聞

的下市。 1952 年 Delay 與 Deniker 首度對精神病患者進行 chlorpromazine ( 也是第一個 major tranqualizer, 後來列為較專

業的抗精神病藥 antipsychotic ) 的治療；於 50-60 年代針對此【心靈藥】進行前所未有大規模的臨床試驗；參與的試

驗竟然有壹萬件次計畫，病患總數高達 5 千萬人。 1957 年緊接著 Kuhn 發現三環抗精神病藥物 chlorpromazine 結構類

似的衍生物 Imipramine 具有獨特抗抑鬱藥效，而可將抑鬱與精神病加以區分。

三環抗抑鬱藥物( tricyclic antidepressant )代表性藥物之clomipramine 在臨床上之實效與其藥理機轉中之5-HT及NE

再回收抑制作用息息相關 。故對相關之5-HT 再回收抑制劑之研發代表性藥物有 duloxetine 及 venlafaxine、NE再回

收抑制劑之研發代表性藥物有nortriptyline 及desipramine。

致於抗焦慮藥物也陸續被發現，如在 1957 年 Dixon 發表 meprobamate，1960 年 Sternbach 等人合成代表性抗焦慮

藥 chlordiazepoxide。

19

至於鋰鹽；雖然在1949年首度被澳洲John F.J. Cade發現其尿酸鹽具有鎮靜，但擔心曾發生氯化鋰(高血壓患者鹽的代

用品)的悲劇死亡事件，而被禁用。 1954年丹麥的Mogens Schou臨床首度報導此情緒穩定劑( mood stabilizer )具有治療

狂躁症的潛力。直到1970年碳酸鋰300 mg才被核准、1974年也認可檸檬酸鋰糖漿( 8 mM/5ml )當作狂躁症的維持治療標

準用藥。鋰鹽使用至今已50年，雖有它的安全劑量範圍窄又有多尿、多渴、手部顫抖與腎臟、甲狀腺的副作用；但

也確認其在情緒穩定藥‖ Mood-stabilizing 的地位，對防治自殺行為、對無伴隨狂躁的抑鬱及預防狂躁的實效。 但是

鋰鹽如此簡單的離子對它的藥理機制卻是未明，已知它能預防多巴胺接受器的過敏( supersensitivity)、抑制二級傳訊

體adenyl cyclase及inositol monophosphatase、干擾三級傳訊體c-fos, c-jun等快速反應基因、但以上的機制對解答它的實效

似乎仍牽強( 因為無任何抗躁鬱症的研發藥物是以此為作用標的)； 2000年後分子生物學的進展也解開了沉寂已久

的謎團，預防狂躁的實效可能是經由抑制glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3b)的活性、5HT1B 接受器的結合及

glutamate 的回收與釋放，加強CREB與DNA 的 結合、增加神經保護與新生的bcl-2蛋白含量。

其它治療躁鬱症的藥物有1960年代開發的 valproic acid ( 它也具有抑制GSK-3b及增加 bcl-2的藥理機制 ).與

Chlorpromazine，1970~80年代開發的Carbamazepine。 1990年代開發的Divalproex與 Olanzapine + Fluoxetine ( 2003年核准)，

近年來開發的長效型Carbamazepine( Equetro, 2004年12月核准) 及Lamotrigine ( 2003年核准)等抗癲癇藥。 2004年核准之

針對狂躁的新型抗精神病用藥如 Risperidone ( Risperdal), Quetiapine ( Seroquel ), Ziprasidone ( Geodon ), Aripiprazole (Abilify )。

具有上述偉大的臨床發現也開始了現代精神科學的神速發展。由概念化為實際，由顯微鏡細觀神經突觸( 60-70 年代)

進入微觀的接受器( 70-80 年代)，由探討情緒( Mood + emotion = affective states ) 的基礎神經生物學、解剖學發現腦內特

定神經核( 海馬迴情緒中樞，杏仁核記憶中樞 )的單胺酸神經傳遞物質( DA, 5-HT, NE ) 路徑， 進而驗證發現 MAOIs

可阻斷突觸分解 5-HT, NE, DA 酵素，三環抗鬱藥可抑制 NE, 5-HT 的再回收, 因而提出單胺酸異常的抑鬱症學說；.

經由 1970 年醫學生理諾貝爾獎得主 von Euler 及 Axelrod 以及 2000 年醫學生理諾貝爾獎得主瑞典 Karolinska 研究所神經藥

理學 Arvid Carlsson 的努力不懈使得腦部 NE 與 DA 神經元扮演的生理角色與胞內傳訊機制加以神經化學與藥理學的解釋與釐

清； 學者對此精神迷惑疾病以神經藥理學機制的解釋及釐清發病的根本有認同與共識，並證實如同抗高血壓或治療糖尿病藥般

嚴重抑鬱症亦可以藥物治癒的康莊大道。 這也引發了 1980s 年代初期針對忍受度與安全性改善的第二波針對特定分子

20

標的抗抑鬱藥研發 。 較新穎選擇性血清素再回收抑制劑( SSRI )除了副作用較輕外，比傳統的三環抗鬱藥的忍受度

與安全性更邁前一步的改善。 此類型藥物中首先上市的為選擇性 5-HT 回收抑制劑 Fuoxetine ( Prozac, Lilly , Dec. '87 )，

它已取代 Imipramine 成為治療輕度至中度抑鬱症的第一線標準用藥，造成世界銷售的風潮，據統計使用的病患人數

高達 4000 萬；但它亦會引起性慾功能失常的困擾。 英國亦由於擔心它會引發反彈性精神病發作與增加自殺的機率

而限制其使用。

選擇性 5-HT 回收抑制劑停藥後的脫癮症候群是相當嚴重的問題，半衰期較短的如 fluvoxamine, paroxetine ,

venlafaxine 相較於 citalopram, fluoxetine , sertraline 較嚴重。出現暈眩、冒汗、噁心、失眠、 痙攣、意識不清、疲憊、

流鼻涕、易怒、頭痛、記憶力減退、腹絞痛、噩夢、姿態不穩、 昏睡、流行性感冒班症狀。 可能會誤診甚至會使

精神症狀惡化為狂躁發作。 輿論針對此類 SSRI 的藥物可能有自殺的後遺症( 尤其是服用多種抗抑鬱藥後 )美國藥

物食品管理局(FDA)於 2004 年 3 月 22 日要求，包括以下 10 種抗抑鬱藥品 Fluoxetine(Prozac®)、Sertraline(Zoloft® )、

Paroxetine (Paxil® )、Fluvoxamine(Luvox®)、Citalopram(Celexa®)、Escitalopram (Lexapro® )、Bupropion (Wellbutrin® )、 Venlafaxine

(Effexor® )、 Nefazodone (Serzone®)、以及 Mirtazapine (Remeron® ) 於仿單中物必刊登『使用抗憂鬱藥物應嚴密監控成

人與幼童病患可能發生憂鬱症狀惡化(worsening depression)與自殺行為(suicidality)』的黑框警語，以提醒醫療人員、患

者及健康照護者，不論對於小孩或大人使用抗憂鬱劑後，尤其在用藥初期或改變劑量期間( 非數日而是數月之危險

期)，應嚴密監控病情變化。 英國甚至僅允許 Fluoxetine(Prozac®) 應用於 18 歲以下的抑鬱症患者。醫療人員應該指

導病患及其家屬或其他照護病患人員，使用此類藥品時，應注意前述的情緒躁動、亢奮及自殺意圖、憂鬱症惡化等

情形( 因為此期間仍處於抑鬱期但活力已提升，亦是自殺的危險期 )，並能立即尋求醫療人員的協助。 報導指出過

去曾使用抗抑鬱藥治療各類精神或非精神的適應症的患者( 包括成人及輕少年)，會再次發生焦慮、躁動、恐慌發作、

失眠、亢奮、反抗敵對行為、衝動、靜坐不能、輕躁症、躁症等副作用的報告。雖然美國 FDA 目前尚未確認上述

的副作用症狀是否為憂鬱症惡化、自殺行為的前兆，但目前仍關切上述症狀可能會增加發生憂鬱症狀惡化或自殺行

為的危險性 ( 參考 J Licinio & ML Wong. Depression, antidepressants , and suicidality: a critical appraisal. Nature-Drug Discovery 4:

165-171, 2005) 。 因此，在考慮使用抗憂鬱劑治療前，應進行詳細的篩選，包括詳細的精神疾病史，自殺、躁鬱症、

憂鬱症的家族病患，評估病患是否有發生躁鬱症的因子，以便在用藥期間作適當的治療監控。 確實選擇性 5-HT 回

收抑制劑在治療嚴重抑鬱症時適應較佳但療效有所不足。 現今的主流已改為 5-HT, NE 再回收抑制劑 ( SNRI )、NE

再回收抑制劑、及特異性 5-HT, NE 亞型接受器的調控劑。藥物治療一般是針對症狀之類型而非特定的疾病綜合徵候

群。

一、 嚴重抑鬱發作的藥物治療 :

抗鬱藥對嚴重抑鬱症或狂躁症引起的嚴重抑鬱發作具有廣效性。對輕度抑鬱發作之臨床效益約 70 % ( 較安

慰劑之 60%稍高， 參閱 Thase ME, & Howland RH. Biological processes in depression: An updated review and integration. In

E. E. Beckham & W. R. Leber (Eds.), Handbook of depression ( 2nd ed., pp. 213–279). New York: Guilford Press, 1995 )； 而

對嚴重抑鬱發作之臨床效益約與安慰劑一般甚低，約 30-50%的患者對初期用藥無反應；即使更換藥物類型也

21

僅有 30-50 %有藥效反應 (參閱 Thase ME, & Rush AJ. When at first you don't succeed: Sequential strategies for

antidepressant nonresponders. Journal of Clinical Psychiatry, 58(Suppl. 13):23–29, 1997)。 大部份抗鬱藥是藉由直接間

接增強其生成、阻斷其分解、防止再回收方式增加突觸之某特定標的神經傳遞物的活性；達到改善的藥效。

抗鬱藥有四種類型:

1). 三環(TCAs) 抗鬱藥 : 目前已上市有 imipramine ( Tofranil , Geigy，由瑞士 Roland Kuhn 合成此類似

chlorpromazine 抗精神病藥物，發現它不具抗精神病活性；但不經意發現其抗抑鬱神奇療效， 1957 年 9 月

上市為此類藥品的原型, 具有 5-HT, NE 再回收抑制的基本要件), Amitriptyline( Elavil, MSD), Clomipramine

( Anafranil ), trimipramine, Doxepin (Sinequan, Roerig ) 由於其抗乙烯膽鹼之失憶副作用，抗組織胺的鎮靜作用，

安全劑量( 毒性劑量/ 治療劑量) 範圍窄、干擾肝臟代謝酵素 CYP2D6( 亞洲人較明顯)、具有療效的高劑

量會由於抑制心肌電傳導的主角鈉離子通道而導致致命性心律不整等缺點，對老年人尤其危險；而使得

此傳統第一代抗鬱藥逐漸淡出。 第二代為其活性衍生物具有長效性如 Desipramine ( Norpramin, Merrell Dow )

為選擇性 NE 再回收抑制劑, Nortriptyline ( Aventyl, Lilly ) , Protriptyline ( Vivactil, MSD , 半衰期長達 78.4 ( 54.6- 124 )

小時) 主要使用於嚴重或反彈性抑鬱患者。服用後 6-8 週後藥效開始但也同時伴隨著精神低迷、焦慮的副

作用。

2). 雜環抗鬱藥： Amoxapine ( Asendis , Lederle, 1980 )為 NE 再吸收抑制劑, 由於它具有抗精神病的療效，故主

要使用於伴有精神異常的嚴重抑鬱症患者。 Maprotiline ((Ludiomil, Ciba, 1981, 半衰期長達 36~ 48 小時) 為

NE 再回收抑制劑, Mianserin (Bolvidon, Organon, 1983) 為2、5-HT2 接受器阻斷劑, 亦是第一個上市的非典

型抗鬱藥，不但不抑制單胺酸再回收，亦非單胺酸氧化酶抑制劑。 Trazodone ( Desyrel , Bristol , 1980) 活性

代謝物 m-chlorophenyl-piperazine (MCPP)為 5HT 再回收抑制劑, 亦是節前 5HT1 致效劑與節後 5HT2 拮抗劑,

Zimelidine ( Zelmid , Astra )為為選擇性 5HT 再回收抑制劑，無心臟、鎮靜等副作用，曾普遍地被使用；但由

於發生類似流行性感冒之 Guillain-Barre' 症狀於 1993 年 9 月回收。

3). 單胺酸氧化酶抑制劑( MAOIs)： 此類藥物最初是由 Nathan Kline 無意間發現抗結核病用藥 Isoniazid 證實具

有抗抑鬱的活性；進而發現其單胺酸氧化酶抑制作用。現今仍在使用的此類藥物如

Phenalzine ( Nardil ) : 為不可逆非選擇性 MAOI, 對焦慮驚恐症亦有效，決不可驟然停藥或換藥( 推薦為 5

週之間隔 ),

Moclobemide (Aurorix , Roche), Brofaromine ( Consonar ) : 可逆的 MAO-A 抑制劑。上述藥物:對抑鬱具有實質的

廣效性與速效( 數天內)，但治療劑量之安全範圍窄、並顧慮它若與含 tyramine 的食物( 如乳酪、紅酒)共

服會發生致命的高血壓， 尤其是非可逆型 MAOI； 故它被限制了數十年；對躁鬱症患者為替代 TCA 或

SSRI 的第二線選擇用藥。主要使用於非典型的嚴重抑鬱症。 副作用會剝奪睡眠中的快速動眼( REM)期。

4 ). 選擇性 5-HT 再回收抑制劑 (SSRIs )： 為最普遍使用的治療藥物。包括治療抑鬱症之

Fluoxetine HCl ( Prozac, Lilly , Dec. '87 ) : 由美籍華人汪大衛主持研發此‖百憂解”為全世界熟知的藥物，上

市之後，被美國《財富》雜誌譽為“世紀之藥”，很快在美國和歐洲廣泛使用。甚至有人把它當作助興

藥物 ( recreational drug )。 它是 1970 年由禮來的 Bryan Molloy (藥化), Klaus Schmiege(藥化),, David Wong (神

經化學), Ray Fuller (神經化學) Louis Lemberger ( 醫師) 篩選自 250 種化合物在離體腦突觸標本具有抑制

5-HT 再回收的實驗中發現此 No. 82616 抗抑鬱活性成份。其活性代謝產物 norfluoxetine 的半衰期高達 8-9

天。Fluoxetine 分子專利於 1994 年到期‚但使用專利 2001 年到期、作用機制 2003 年到期。原開發藥廠 Lilly

將膠囊改為錠劑的緩釋藥(一星期一次)、但由於作用機制專利被判 2001 失效, 故俗名藥上市。 作為第一

個上市的抗抑鬱藥，其近幾年的銷售額由於受到非專利藥的侵襲，而不斷大幅下降；而非專利藥品的銷

售額卻位居 2003 年非專利抗抑鬱藥銷售排名的榜首。 雖總處方量未受影響，而由於非專利藥的處方量

份額較大，其價格較商標名藥又低很多，所以造成了總銷售額的下降。

Sertraline( Zoloft , Pfizer ) : 5-HT 再回收抑制強度> fluoxetine (5X) 除了用於治療抑鬱症，還可用於社交焦慮障

22

礙、創傷後應激障礙、恐懼症、強迫性神經官能症等精神疾病的治療。由’01-03 年間，每年的銷售額

都以 10%左右的增幅不斷增長，2003 年位居抗抑鬱藥銷售排名的第 1 位，在前 200 位商標名藥排名第 4

位。無論從銷售額（反映藥品的銷售數量和價格）或處方量（反應藥品的用藥頻率）來講，Zoloft 在抗抑

鬱藥中都位列前矛。但該藥的專利保護期到 2005 年底結束，預計之後其銷售額將受到非專利藥的影響。

Paroxetine ( Paxil, GlaxoSmithKline, ‘92) : 5-HT 再回收抑制強度 > sertraline , clomipramine(7X), fluoxetine (23X)；

它同時也具有抗膽鹼的活性。 1998 年 Brian Knutson 等的報導此藥不會引起欣快感，但對負向的情緒

具有改善功效。 它的銷售額從 ‟01-„02 年增長了近 10%，而在‟03 年，由於受非專利藥及控釋劑的影

響，其銷售額下降 40%，在前 200 位商標名藥的排名中也從‟02 年的第 7 位滑落至‟03 年的 22 位； 但

相對的另一劑型之緩釋劑（paroxetine，Paxil CR）的銷售額卻在近幾年中不斷上升，‟03 年銷售額達到

了‟02 年的 4 倍，躍居前 200 位商標名藥的排名的第 46 位。 但於 2004 年 6 月消費者協會向紐約州法

院控訴藥廠對此藥臨床試驗中負面的結果有隱瞞不報欺騙的行為。FDA 日前發出警告說，一項最新研

究顯示，Paxil 和嬰兒的出生缺陷之間具有某種關係。據美聯社 9 月 27 日報導，FDA 與其生產的英國醫

藥品巨頭葛蘭素史克公司表示，一項回顧性研究發現，與服用其他抗抑鬱藥物的女性相比，妊娠頭 3

個月服用過 Paxil 的婦女，缺陷的嬰兒數有所增加。對此，公司說，他們將把這項研究成果添加至標簽

中警告。

Citalopram ( Celexa. Forest ) : 1988 年在歐洲上市，為 5-HT 再回收抑制劑，預防中風後抑鬱

Escitalopram ( Lexapro, Lundbeck) : 為 S 型 Citalopram- bicyclic phthalane 之活性衍生物。從‟02 年的前 200 位

商標名藥排名之外到‟03 年進入排名的第 34 位

Fluvoxamine ( Luvox, Floxyfral , 1999) : 1983 年啟就在歐洲上市，非選擇性的 5-HT, NE 再回收抑制劑，治療

強迫症。

Duloxetine HCl ( Cymbalta , Lilly , Aug. ’04 ) : FDA 批准用於抑鬱症的治療，‟05 年 1 月初在歐盟亦獲准治療抑

鬱症。該產品作為抑鬱藥的更新換代產品，仍屬於 SSRIs 類藥，對其他同類藥構成了威脅。

以上藥物其作用機轉長期阻斷5-HT再回收運送蛋白，使得5HT1A and 5HT1B/1D 接受器去敏化

( desensitization)，進而增強5-HT的傳訊效能；所以在腸胃道與中樞會引起噁心、腹瀉或便秘、失眠、肌肉

痙攣、頭暈或頭痛、男性性慾不能等 5-HT活性增強的副作用( 10-20% )。它是大多數心理醫師偏好使用的

第一線抗抑鬱藥物；方便、安全性較高、病患的接受度較佳，副作用較易控制，特別是心臟疾病患者 ( 參

閱Olfson M, & Klerman GL. Trends in the prescription of antidepressants by office-based psychiatrists. American Journal of

Psychiatry, 150, 571–577, 1993 )。 基本上此類藥物對嚴重抑鬱發作( 如melancholic and psychotic subtypes )的療

效不見得比傳統的三環抗鬱藥為佳；此類SSRI對嚴重度抑鬱發作之臨床效益約50 % , 較安慰劑之32% 為

高；對輕微抑鬱發作之臨床效益約59 % , 較安慰劑之37% 較高。

報告指出使用 Fluoxetine 藥物相較於其他 SSRIs 抗憂鬱劑於治療初期可能由於具有 5-HT1c 接受器活性特

性， 比較容易引起焦躁不安、睡眠結構改變( 不易入睡、作夢不斷、干擾睡眠品質)、體重降低和皮膚

方面的遲發性不良反應，並沒有出現較高的自殺傾向。因其療效較慢，故不建議使用此藥物於需要快速

產生作用之病人或焦躁不安的病人，但對於曾有斷藥症候群或順從性較低的患者仍為首選藥物。使用

Paroxetine 藥物來治療的患者，於治療期間則較其他 SSRIs 抗憂鬱劑容易出現鎮靜、顫抖、盜汗、性功能

障礙和斷藥症候群；以 Fluvoxamine 來治療的患者，於治療期間較容易出現腸道不適症候群、心神不寧、

鎮靜、顫抖等不良反應。 曾經有使用 Citalopram 過量而導致意外死亡的案例報告，因此使用該成分藥物

時應避免超過建議劑量。英國最新研究報告指出，SSRIs 抗憂鬱劑容易引起腸胃道出血，特別是八十歲

以上患者，若是這類藥物與止痛藥阿司匹靈(aspirin)合併使用，將比其他抗憂鬱劑高出 50%的腸道出血危

險性，所以英國衛生部決定所有 SSRIs 類抗憂鬱劑均需加註「可能導致出血之危險，包括腸胃道出血，

尤其與非類固醇消炎劑併用時應特別注意此一不良反應」。此外經過風險效益估，禁止 Paroxetine 及其他

23

SSRIs 抗憂鬱劑用於治療 18 歲以下之兒童青少年之憂鬱症。FDA 要求在仿單中增加「處方用藥須知」，

並增加新附註：禁止用於治療 18 歲以下兒童或青少年之嚴重憂鬱症，2003 年 10 月公共衛生諮詢專家更

提出警訊 Black Box：服用抗憂鬱藥應嚴密監視自殺傾向。

5). 5-HT, NE 再回收抑制劑( SNRI )：此類首先上市者為 Venlafaxine ( Effexor, Effexor XR)，適用於嚴重或反彈型嚴

重抑鬱症；對心臟副作用如 SSRI 般較輕微，較不會產生性功能障礙的不良反應。 常見的副作用是噁心，

於高劑量時( > 200 mg/D )可能使血壓增高( 定期監測血壓之必要性)。 因 Venlafaxine 的半衰期約 5 小時故

可能較易發生停藥症候羣，不可急速停藥。它目前是全球銷量第一位的抗抑鬱藥品，‘04 年全球銷量已

經超過 30 億美元。該品同時也是美國 FDA 第一個批准治療廣泛性焦慮症的抗抑鬱藥品。 其它有

Milnacipran : 以起效快著稱，它是世界上第一個 SNRI，由歐加農公司研發生產，’94 年在荷蘭上市。它

是也是增長最快的產品，潛力巨大。在精神藥物市場已經初步佔據空間，學術推廣做得有聲有色。

6). 其它非典型:

Bupropion( Wellbutrin , Burroughs-Wellcome )： 其活性代謝物具有長期抑制 DA 與 NE 再回收抑制的機制，高

劑量下可對抗 6-hydroxydopamine 引起 DA 的神經傷害，對 5-HT 再回收並無影響； 由於顧慮會造成降

低體溫、增加癲癇的機率，故對患有癲癇、暴食症的患者是禁忌。1985 年 2 月核可上市但 FDA 延後

它的上市長達 5 年；對躁鬱症或反彈性抑鬱患者為替代 TCA 或 SSRI 的另類選擇用藥，對性慾副作用

較低。其緩釋藥 (Wellbutrin SR）在美國市場除了獲准抑鬱症治療以外，另一個重要的適應症是戒煙，

而其銷售額的大部分來源於其作為戒煙藥的貢獻。

Nefazodone (Serzone , Bristol-Myers Squibb)： 嶄新的化學結構與神經化學機制；它是第一個 5-HT2A, 2C 及

NE2 亞型接受器的拮抗劑，同時具有 5-HT 再回收抑制的藥物。 它能改善抑鬱伴隨的焦慮與易怒，

並可改善睡眠品質(與其 5-HT2A, 2C 拮抗作用相關) ；但不會造成性慾減退。 但使用此藥時，應謹慎

監視患者之肝功能指數；加拿大政府衛生署(Health Canada)報告發現有導致肝毒性之虞 (包括：黃疸、

肝炎與肝細胞壞死)。於 2003 年 10 月正式停止販售，並於 2003 年 11 月 27 日回收所有產品。美國 FDA

則考量其療效利益高於副作用之發生，而僅作了仿單修定

Trazodone (Desyrel, Trialodine, 1991 台灣本土之商品名為美舒鬱 Mesyrel ): 具有類似 Nefazodone 之

phenylpiperazine 結構，亦為 5-HT2A 亞型接受器拮抗劑，同時具有 5-HT 再回收抑制的藥物

Mirtazapine(Remeron, Remeron SolTab) ： 為 5-HT 亞型接受器 5-HT2A, 2C 與 5-HT3 的拮抗劑，亦是 NE 亞型接

受器2 的拮抗劑。它能改善嚴重抑鬱及伴隨的焦慮。同樣是剛上市不久的新藥，它亦具有抗組織胺

的作用，故鎮靜藥效較強。副作用有體重增加、鎮靜、口乾。

Escitalopram (Lexapro)

Reboxitine (Edronax, Vestra, Pfizer ) : 為選擇性 NE 再回收抑制劑，雖已於 2000 年 2 月核准上市，但應用於嚴

重型抑鬱症的臨床試驗已於 2001 年 5 月中止

表 2. 常見抗鬱劑再回收阻斷之相對強度及其副作用之比較

Reuptake antagonism Anti ACh Orthostatic Conduction

NE 5-HT effects Sedation Hypotension Seizure abnormalities

Tertiary amine

Amitriptyline 2+ 4+ 4+ 4+ 3+ 3+ 4+

Doxepin 2+ 2+ 3+ 4+ 2+ 3+ 2+

Imipramine 3+ 3+ 3+ 3+ 4+ 3+ 4+

Trimipramine 1+ 1+ 4+ 4+ 3+ 3+ 4+

Secondary amines

24

Desipramine 4+ 1+ 2+ 2+ 3+ 2+ 3+

Nortriptyline 3+ 2+ 3+ 3+ 1+ 2+ 3+

Protriptyline 3+ 2+ 3+ 1+ 2+ 2+ 4+

Dibenzoxazepine

Amoxapine 3+ 2+ 3+ 2+ 1+ 3+ 2+

Tetracyclic

Maprotiline 3+ 1+ 3+ 3+ 2+ 4+ 4+

Triazolopyridine

Trazodone 0 2+ 0 3+ 3+ 2+ 1+

表 3: 抗鬱劑使用的劑量

學名 (商品名) 啟始劑量 一般成人劑量 老年減量

(mg/day) (mg/day)

選擇性5-HT再回收抑制劑

Fluoxetine (Prozac) 20 20-80 Yes

Fluvoxamine (Luvox) 50 50-300 Yes

Paroxetine (Paxil) 20 20-50 Yes

Sertraline (Zoloft) 50 50-200 No

Cyclic Antidepressants

Amitriptyline (Elavil, Endep) 50-75 50-300 Yes

Amoxapine (Asendin) 100-150 50-600 Yes

Clomipramine (Anafranil) 25-100 25-250 Yes

Desipramine (Norpramine, Pertoframe) 75 75-300 No

Doxepin (Adapin, Sinequan) 75 75-300 Yes

Imipramine (Tofranil) 75 75-300 Yes

Maprotiline (Ludiomil) 75 75-225 No

Nortriptyline (Aventyl, Pamelor) 75-100 75-150 Yes

Protriptyline (Vivactil) 15 15-60 No

Trazadone (Desyrel) 150 150-600 Yes

非典型抗鬱藥

Buproprion (Wellbutrin) 200 200-450 Yes

Nefazadone (Serzone) 200 200-600 Yes

Mirtazapine (Remeron) 15 15-45 No

Venlafaxine (Effexor) 50 75-375 No

單胺酸氧化酶抑制劑

Isocarboxazid (Marplan) 10-30 10-50 Yes*

Phenelzine (Nardil) 45 15-90 Yes*

Trancyclopromine (Parnate) 20 30-60 Yes*

25

Lithium 600-900 600-1800 Yes

Source: Schatzberg, A. (1997). Current Psychotropic Dosing and Monitoring Guidelines. Primary Psychiatry, 4: 35-63.

* Use of these agents by depressed older adults with cardiovascular disease is not recommended.

7). 另類藥物的選擇 :

貫葉金絲桃 : 貫葉金絲桃(Hypericum perforatum, 俗稱聖約翰草 St. John's Wort ) 在 1984 年被德國藥事委員 German

Commission E 認可為合格的草藥，目前在德國或美國的草藥市場一直是銷售量名列前茅的草藥； 2001 年美國含貫

葉金絲桃成分的藥劑銷售金額就達 1.4 億美元。 研究報告認為貫葉金絲桃在治療輕度或中度憂鬱症的療效(六週內)

比人工合成藥物要好，且出現副作用的比例較低。 貫葉金絲桃的副作用包括口乾舌躁、頭昏眼花、疲倦、對陽光

敏感、腸胃不適等；亦會干擾其他藥物的藥效 。美國國家衛生研究院的另類醫學研究(National Center for

Complementary and Alternative Medicine)在 2002 年發表一項為期三年、耗資 430 萬美元、針對 340 名病患所做的臨床研

究報告指出，在此項臨床試驗中服用貫葉金絲桃藥劑與安慰劑的病患在治療重度憂鬱症上並沒有明顯差異。 此報

告對使用貫葉金絲桃治療憂鬱症持負面看法，但有必要更深入了解貫葉金絲桃的活性成分、藥效機制及臨床療效。

未來之開發與展望

數千篇相關的實驗與研究拓展了抑鬱症的生物學領域的可能性理論， 但是關於它最根本的病因與病程發展仍只

是片斷。 但也印證了巴斯特( Louis Pasteur)的名言智語‖ 在觀察(事實)的領域，機會將是屬意內心已有所準備的人‖ 目

前已確知腦內單胺酸中血清素與新腎上腺素間不平衡理論不足以解釋抑鬱症的生物基礎，因為相關的基因 5HT-1A

剔除的小鼠，僅在出生後發育期接受器亦缺乏的條件下，才可能發育成焦慮的成鼠。 對MAO突變的研究結果發現

會造成視丘皮質徑路的發育異常。從腦部正子掃描的結果也發現抑鬱症患者之前額葉的灰質、及海馬迴容積縮小。

因而最新的理論認為是由於活性相關的神經網路訊息整合發生問題( 參考E Castren, In mood chemistry? Nature 6:

241-246, 2005 )。 故研究的焦點集中在胞內傳訊徑路的蛋白( 如CREB )與神經茲養因子( 如 BDNF)；更何況類似抑鬱

的症狀是伴隨著營養不良、代謝、內分泌、自體免疫、心血管、神經、心理系統等多重的疾病。 已知下視丘–腦

下垂體中樞抗壓調節系統失衡會影響到生長荷爾蒙與甲狀腺素的功能， 因而推薦以甲狀腺素的取代治療來加強抗

鬱藥改善其反彈性情緒失衡。 其它如類嗎啡神經胜肽、P物質( Tachykinin與 Neurokinin )系統亦被應用在抑鬱症的治

療上。 但僅知P物質可能是一種由腎上腺所分泌的壓力素。 1990年代初期，研究人員發現與NK-1結合的藥物預防

了某些層面的壓力反應。在某項藥物測試及好些動物實驗中，P物質都具有抗抑鬱劑的作用。 如NK1接受器的拮抗

劑 Aprepitant (MK-869 或 Emend; Merck ) 即使它已是以抗化療噁心嘔吐的核可藥； 在抑鬱症的治療上證據顯示它亦

可能具有改善抑鬱與焦慮的臨床療效； 雖然上市前的臨床試驗的出初期不甚滿意，不幸的消息於1993年11月最後

公佈；由於缺乏競爭力的實效而中止第三期的臨床試驗。 但它背後所代表的意義是首次不以調節單胺酸傳訊機制

的藥理機轉創新與突破。 其它正在發展中具有潛力的藥物有鈣離子結合的調飾藥Pregabalin ( Pfizer )、口服型腎上腺

皮質荷爾蒙接受器的拮抗劑 Mifepristone (Corcept Therapeutics ) 正針對精神性嚴重型抑禦症患者進行第三期臨床試

驗。 當然有失敗的例子，如CRF接受器CRF1的拮抗劑R-121919 (Neurocrine Biosciences Inc) 它雖不會干擾基礎腎上腺

皮質荷爾蒙( Corticotropin與 Cortisol )的活性優點, 但不幸地由於引發肝毒性而退出臨床試驗。 如何再接再厲的伸展

至分子生物、遺傳工程之整合學門探討抑鬱症的生物標的與細胞核轉錄分子。 例如 Reboxetine，desipramine 等作

用於NE再回收的抗鬱劑長期作用後發生藥效是在海馬迴，更深入的探討發現其胞內作用標的是與神經可塑性及長

期記憶相關的 cyclic AMP response element-binding protein ( CREB)，而加強其表現而改善神經網路的活性甚至更神奇的

神經樹突新生；但在N. accumbens 神經核處的CREB活性卻被抑制。顯現出CREB在不同神經核調飾基因有所不同；

在海馬迴是與神經保護胜肽相關的之Brain-derived neurotrophic factor( BDNF)，而在N. accumbens是類嗎啡神經胜肽相關

26

的 prodynorphin 與 proenkephalin ，因而有相抗衡的作用。 又發現細胞核與CREB 結合的轉錄分子具有Leucine-Zipper

Motifs，更加重其變異性；故可以想像在未來的發展上仍然是充滿著考驗。

表 4 : 正在研發中的抗鬱藥( 至 2003 年 8 月)

開發中新藥 藥理作用 研發藥廠 適應症 臨床試驗期

Duloxetine (Cymbalta) 5HT/NE reuptake inhibition Eli Lilly 抑鬱, 焦慮 已於 Sep. , ‗02 核可

Gepirone (Variza) 5-HT1A partial agonist Organon 抑鬱, 焦慮 NDA submitted

Pregabalin

Voltage-gated calcium

channel alpha(2)delta

subunit modulator

Pfizer 焦慮, 疼痛, 雙

極性躁鬱 NDA expected 4Q03

DVS-233 SR Wyeth-Ayerst 抑鬱 Phase III

Aprepitant NK1 antagonist Merck 抑鬱, 焦慮 終止開發

LAX-101 "Purified" eicosapentaenoic

acid (EPA) Amarin 亨丁頓症, 抑鬱 Phase III

Agomelatine

5-HT2C antagonist, 5-HT2B

antagonist, melatonin

receptor agonist

Servier 抑鬱, 焦慮 Phase III

EmSam (transdermal

selegiline) MAO-B inhibitor Somerset 抑鬱 Phase III

Pagoclone GABA-A modulator Indevus 焦慮 Phase III/possibly

discontinued

SR 58611 beta-3-adrenoceptor agonist Sanofi-Synthelabo 抑鬱, 焦慮 Phase III

Ocinaplon GABA-A modulator DOV 焦慮 Phase III

ORG 34517 GR antagonist Organon 抑鬱 Phase III

Lesopitron 5-HT1A agonist Esteve 焦慮 Phase III

Nemifitide (INN 00835) Synthetic pentapeptide

(injectable) Innapharma 抑鬱 Phase II/III

LY354740 mGluR2, mGluR3 agonist Eli Lilly 焦慮 Phase II

ORG 24448 AMPA receptor modulator Organon/ Cortex 抑鬱, 精神分裂 Phase II

GW597599 NK1 antagonist GSK 抑鬱, 焦慮 Phase II

CP-122,721 NK1 antagonist Pfizer 抑鬱, 焦慮 Phase II

R673 NK1 antagonist Roche 抑鬱, 焦慮 Phase II

TAK-637 NK1 antagonist Takeda/Abbott 抑鬱, 焦慮 Phase II

(R)-sibutramine

metabolite

DA, NE, and 5-HT reuptake

inhibitor Sepracor 過動症, 抑鬱 Phase II

SEP174559 GABA-A modulator, nicotinic Sepracor 焦慮 Phase II

27

acetylcholine receptor

antagonist, NMDA

antagonist

NAD-299 (robalzotan) 5-HT1A antagonist AstraZeneca 抑鬱, 焦慮 Phase II

Milnacipran NE/5HT reuptake inhibition Cypress 抑鬱, 焦慮, 纖

維肌肉痛 Phase II

CX717, other

AMPAkine compounds AMPA receptor modulators Cortex/Servier/ Organon

阿茲海默症, 抑

鬱, 過動症, 精

神分裂

Phase II

SL 65.1498 GABA-A modulator Sanofi-Synthelabo 焦慮, 肌肉緊張 Phase II

SR 48968 (saredutant) NK2 antagonist Sanofi-Synthelabo 抑鬱, 焦慮 Phase II/

Discontinued?

OPC-14523

5-HT1A agonist, sigma

receptor agonist [also a

serotonin reuptake inhibitor

at higher doses]

Otsuka 抑鬱 Phase II

DOV 216,303 DA/NE/5HT reuptake ihhib. DOV 抑鬱, 焦慮 Phase II

Reboxetine NE reuptake inhib Pfizer 抑鬱 終止

??? DA/NE/5HT reuptake ihhib. Pfizer 抑鬱, 焦慮 Phase II

AR-A000002 5-HT1B antagonist AstraZeneca 抑鬱, 焦慮 Phase II

ORG 34167 ?? Organon 抑鬱, 疼痛 Phase II

RG2133

(triacetyluridine) Prodrug of uridine Repligen

粒線體疾病,抑

鬱, 雙極性躁鬱 Phase I/II

SNEC-2 SCT-11 receptor modulator Synaptic 抑鬱 Phase I

GW353162

Dopamine and

norepinephrine, reuptake

inhibitor

GSK 抑鬱, 雙極性躁

鬱 Phase I

R-tofisopam

R-isomer of racemic

tofisopam (a

2,3-benzodiazepine)

Vela 焦慮, 發炎性腸

炎 Phase I

GW679769 NK1 antagonist GSK 抑鬱, 焦慮 Phase I

MEM 1414/

R1533/R1500 PDE4 inhibitor Memory Pharm./ Roche

阿茲海默症, 抑

鬱 Phase I

DOV 21, 947 DA, 5-HT, and NE reuptake

inhibitor DOV

阿茲海默症, 抑

鬱 Phase I

PRE703 MgluR agonist Prescient 焦慮 Phase I

R1204 GPCR modulator Roche 抑鬱 Phase I

28

SSR149415 V1B antagonist Sanofi-Synthelabo 抑鬱, 焦慮, 攝

食過度 Phase I

SB 243213 5-HT2C inverse agonist GSK 抑鬱, 焦慮 Phase I

SNAP-7941 MCH antagonist Synaptic 抑鬱, 減重 Phase I

SB723620 CRF1 antagonist GSK 抑鬱 Phase I

NBI-34041 CRF1 antagonist Neurocrine/ GSK 抑鬱, 焦慮 Phase I

NPS-1506 NMDA antagonist NPS 抑鬱, 中風 Phase I

CRF1 antagonist CRF1 antagonist Janssen 抑鬱, 焦慮 Phase I

CRF1 antagonist CRF1 antagonist Neurogen/Aventis 抑鬱, 焦慮 Pre-clinical

CP-448,187 CRF1 antagonist Pfizer 抑鬱, 焦慮 Pre-clinical

CP-154-526 CRF1 antagonist Pfizer 抑鬱, 焦慮 Pre-clinical

CRF-1 antagonist CRF1 antagonist Bristol-Myers Squibb 抑鬱, 焦慮 Pre-clinical

AZD1134 5-HT1B antagonist AstraZeneca 抑鬱, 焦慮 Pre-clinical

R1067 GPCR modulator Roche 抑鬱 Pre-clinical

MCH antagonist MCH antagonist Neurogen 抑鬱, 減重 Pre-clinical

Table 1. Novel medication targets under development for the treatment of bipolar disorder and depression

Target Potential therapy Stage of development Advantages/disadvantages Who is working on the target

Glycogen synthase Brain penetrant Approaching stage 1 Potential lithium mimetic Most large pharmaceutical companies

kinase-3 GSK-3 inhibitors

Corticotrophin

releasing Receptor antagonist Preclinical and stage 1 Prevent/reverse deleterious Merck, Janssen, NIMH, Max Planck

hormone receptor effects of stress at an early Institute of Psychiatry, Pfizer,

stage of the process; might Neurocrine, Neurogen, Aventis,

play a pathophysiological Janssen, J&J, Bristol-Myers-Squibb

role in depressive/anxiety sx

Glucocorticoid

receptor Receptor antagonist RU486 approved for Prevent/reverse deleterious Stanford (J. Belanoff and A. Schat

other indications; in effects of stress hormone Corcept Therapeutics, NIMH,

trials for depression glucocorticoid; hypercortisolemia University of Newcastle (A. Young),

might mediate cognitive and Organon

other sx of depression

Glutamate

hyperactivity

NMDA receptor

antagonist and Memantine and Riluzole Prevent/reverse the toxic NIMH, John‘s Hopkin‘s University

glutamate release

inhibitors are approved for effects of excessive glutamate (J. Payne); Yale University

other indications; release which might be (G. Sanacora and J. Krystal), NPS

both are being tested for mediated by stress

29

the treatment

of depression.

Lamotrigine is approved

for the treatment

of bipolar disorder;

mGluR 2/3 agonists under

development

Phosphodiesterase Phosphodiesterase

inhibitors Rolipram showed modest Increase levels of activated GSK, Memory pharmaceuticals,

efficacy in the treatment CREB (Fig. 1), and thereafter the Roche, Neuro3d

of depression; more

specific levels of neurotrophic factors

compounds in

preclinical/stage 1

Decreased

neurotrophic

Increase levels of

neurotrophic Pramipexole approved for Directly increasing neurotrophic NIMH, Weill Medical College

support factors either directly or

indirectly

other indications has

recently factors is difficult; indirect of Cornell University (J. Goldberg)

been reported to have mechanisms have varied effects

antidepressant efficacy

憂鬱症的動物模式

憂鬱症的症狀包括長期的：情緒低落、喪失興致、活動遲緩、睡眠障礙、食慾減退、注意力不能集中、喪失鬥志、

容易絕望、死亡意念、無助感、罪惡感、易怒、激躁不安、甚至自殺。在這些症狀中，動物無法用語言表達其憂鬱、

罪惡感或想死的情緒，睡眠障礙或食慾減退很難與身體疾病的因素分辨，只能做為憂鬱症的佐證指標。是否有活動

遲緩的問題可以測量動物的自發性活動、無助的症狀可以從老鼠放棄逃避對其生命有威脅的電擊、放棄在水中或被

懸吊在半空中時的掙扎加以評估；喪失興致的症狀也可以從老鼠受壓力之後降低其原有的偏好(例如喝蔗糖水)來衡

量。這幾個症狀都很類似人類的憂鬱症狀，雖然有些仍以壓力為其病因，但沒有預先假設特殊的生理變化，因此仍

歸類於症狀類比模式。

蛇根鹼模式 (Reserpine-induced reduction of motor activity)

蛇根鹼(reserpine)和reserpine類的複合物（例如：tetrabenzine）會使得突觸間小泡保存monoamines的能力喪失，而

使神經末梢釋放monoamines。長期的monoamine儲存減少會造成大腦和周邊的多巴胺、正腎上腺素、腎上腺素和血清

素耗盡，進而引發很多異常的生理和行為的反應。Domenjoz and Theobald在1959年第一次提出imipramine可以抑制

reserpine產生的安眠作用，之後Costa等人（1960）也提出imipramine可以抑制reserpine所產生的(1)直腸溫度下降、(2)

心跳變慢、(3)腹瀉增加和(4)眼皮下垂。如果只是這些看起來與憂鬱症沒什麼關係的生理反應，就應該把這個方法歸

類為分析測量模式，但reserpine也會降低動物的活動力。Vernier（1962）等人將活動力量化並加以分析之後，發現

imipramine可以抑制reserpine產生的鎮定，其它的TCAs與MAOIs也有同樣的效果（Howard et al., 1981）。於是蛇根鹼老鼠

(reserpinize rodent)成為最早的憂鬱症動物模式，而 reserpine會抑制活動力則是憂鬱症單胺假說最原始的發現。

30

習得無助 (Learned helplessness)

這個方法由Seligman & Maier在1967所提出，他們發現被束縛在無法逃脫的電擊箱中接受間歇的足底電擊之後，

再放到無束縛的電擊測試箱中，該動物會喪失逃脫的能力。Weiss（1968）發現大白鼠經過無法逃脫的電擊之後會減

少對水和食物的攝取，體重下降。1982年Weiss將動物經無法掌控的電擊之後所產生的症狀加以探討，發現與DSM-III

精神科用來診斷人類憂鬱症患者的診斷條件非常吻合。這些症狀包括：(1)減少水和食物的攝取；(2)體重下降；(3)

減少活動、競爭、玩耍、理毛的時間；(4)影響睡眠週期；(5)降低對獎賞的反應；(6)辨識錯誤率增加。Sherman(1982)

與Martin等人(1990)更進一步證實傳統與非傳統抗憂鬱劑皆可改善這種習得無助的逃脫缺陷。我們為了探討BDNF與

c-Fos在憂鬱症病理所扮演的角色，也利用這種習得無助的方法讓小鼠變得「憂鬱」。為了減少人力的負擔與人為觀

察的誤差，我們設計了一台有八個頻道，可以間歇地自動發出固定低流量電流(0.6mA)的機器(PsyLab Programmable Low

Current Generator)，讓小鼠在無法逃脫的狀態下，接受疼痛卻不會受傷害的電擊壓力；另外為了精準地測量小鼠的逃

脫行為，我們也製作了一個能夠完全自動偵測與控制電源開關，裝有七道紅外線感測器的逃脫測驗箱(PsyLab Escape

AutoBox)，在30次的逃脫行為測試中，電腦可以紀錄每一次實驗動物的逃脫時間並依設定的條件判斷是否逃脫成功。

我們初步的結果顯示小鼠受到壓力時，其內側前額皮質區和下視丘室旁核c-Fos的表現會增加，當小鼠變得習得無助

時，其外側中隔核的c-Fos則減少；海馬結構CA1、CA2與CA3的錐體細胞層BDNF蛋白的染色有"習得無助組> 非無助

組> 對照組"的趨勢，但是染色的錐狀細胞數目沒有差別，顯示習得無助組所增加的BDNF來自錐體細胞層的抑制性

細胞，因此我們認為習得無助或憂鬱症的病理與外側中隔核神經細胞的活性降低及錐狀細胞受到抑制有關 (鄭之

雅，2003)。

強迫游泳試驗 (Forced Swimming Test, FST)

這是Porsolt在1978年所提出的方法，該方法將大鼠或小鼠丟在有水的透明壓克力圓柱桶裡，老鼠會在水裡掙扎

試圖逃脫，努力無效之後會放棄掙扎而漂浮在水面上呈現靜止不動的姿勢。這個測試的時間只要六分鐘，在這六分

鐘裡老鼠靜止不動的時間被解釋成絕望的時間，時間愈長表示老鼠愈容易絕望。這種靜止不動的時間可以被所有的

TCAs、MAOIs、非典型抗憂鬱劑和電痙治療(ECT)所改善，卻不受anxiolytics或antipsychotics的影響，因此是目前最廣泛

被用來做篩選抗憂鬱劑的藥理學測驗，但是SSRI類的抗憂鬱劑無法用這個方法篩檢出其療效。

這個方法的操作雖然簡單，但是對於老鼠是否〝靜止不動〞的判定卻不一定非常明確，為了避免誤差或變異太大，

往往需要增加評估者(raters)與訓練評估者，當評估者的人為誤差與變異降到可以接受的程度時，其評估的實驗數據

才可以採用；除此之外，也常需要將實驗的過程錄影下來，以便重新觀看，讓評估者一起重新檢討老鼠每一個動作

的細節，以減少主觀判斷或一時疏忽所造成的誤差。如此不只要花費更多的人力與時間，處理與儲存數量龐大的錄

影帶或數位影像也是一大問題。為此我們設計了一個自動化的儀器(PsyLab Auto-FST)，利用老鼠在水中掙扎所引起的

水波來帶動一個浮標，將浮標的實際位移轉換成數位的位移，再讓電腦自動運算這些數位訊號，如此不僅省卻許多

人力，更讓此方法變得簡易又精確。此儀器已在2003年7月取得台灣區的專利(中華民國發明第176000號, USA Patent

Pending 10/408177)。

以強迫游泳試驗探討抗憂鬱劑作用機轉的一些研究發現三環抗憂鬱劑DMI能減少強迫游泳試驗時的絕望或靜止不

動，主要是透過正腎上腺素的作用，因為DMI可以抑制正腎上腺的回收，用neurotoxin 6-hydroxydopamine破壞Locus

ceruleus（藍斑）也有類似的效果（Richelson and Pfenning, 1984），而刺激adrenergic b-receptor則可以降低DMI對靜止不

動的療效(Kitada,1986)。這或許能解釋為什麼SSRI類的抗憂鬱劑在這種方法不能顯示其療效的原因（Sulser, 1979；

Vetulani et al., 1976）。但是也有很多研究發現大腦多巴胺可以使老鼠在試驗中靜止不動的時間減少，而以下三種方

法則可以增加掙扎的時間：（1）抑制多巴胺回收和刺激多巴胺接受體（Borsini et al., 1988）；（2）刺激ventral tegmental

（腹側蓋膜區）細胞體投射到forebrain（前腦）的區域（Plaznik et al., 1985a）；（3）在nucleus accumbens（中隔核）

注入正腎上素、phenylephrine（a1接受體興奮劑）、isoproterenol（b-adrenergic接受體興奮劑）或apomorphine（多巴胺

接受體興奮劑）（Plaznik et al., 1985b）。這些發現與傳統認知的血清素和正腎上素有很大的差別，也因此才促使不

同藥理機轉之抗憂鬱劑的開發，如Bupropion (抑制正腎上素與多巴胺在突觸的回收)，這正是症狀類比模式優於分析

31

測量模式之處。

尾部懸吊試驗 (Tail Suspension Test,TST)

當小鼠的尾巴被吊起而使整個身軀懸於半空中時，會為了掙脫而掙扎扭動，但是幾分鐘之後，小鼠就會變得無

助而不再掙扎扭動，這種現象與強迫游泳試驗中的靜止不動很類似，而且TCAs、MAOIs和非典型的抗憂鬱劑都會增

加小鼠在尾部懸吊試驗的掙扎時間，而antipsychotics與anxiolytics則不會，因此這個方法已經廣泛地與強迫游泳試驗並

用，來預測抗憂鬱劑的療效。

這個方法是Steru et al.於1985所發明，一般的做法是測量老鼠在6分鐘內掙扎扭動的時間，許多研究已經證明老鼠靜

止不動的時間可以因為給與抗憂鬱劑而縮短。這個方法的優點是簡單易做，不需要任何設備，缺點則是以肉眼觀察

時，要將明顯的扭動與靜止不動之間的各種小動作判定為「扭動」還是「靜止」往往難有一定的標準，因此實驗的

變異與誤差就變大。為此Steru et al.於1987以數位化的拉力計測量老鼠在各個時間點掙扎的力量，並與電腦連結成一

組自動化的測量儀(ITEMATIC-TST)，但是這樣的設計僅能測得垂直方向拉力的變化，對於左右擺動的訊息則無法得

知，該測量儀從1987年發明至今，只有二篇SCI的研究論文用到這個儀器。日本人Nomura S也在1992年利用光電元件

與微角度電位計來測量老鼠的扭動，再將預設的類比電位訊號轉成數位訊號，因為裝置複雜，操作很不方便，很多

老鼠的動作也無法記錄到，至今還沒有SCI的論文用到這項設備。為了解決這些問題，我們設計了一項儀器(PsyLab

Auto-TST)，將老鼠懸吊時扭動的力量與方向量化成容易分析與繪圖的數據，再根據數據計算老鼠掙扎扭動與靜止不

動的時間。這個設計比傳統的肉眼觀察或上述二項發明都更簡易、精確，而且成本低廉，已通過台北榮總的產官學

合作專案審核，並由該專案遞出台灣與美國的專利申請。

慢性溫和壓力 (Chronic mild stress)

Katz、Roth和Carroll在1981年所提出的慢性溫和壓力法，是將大鼠在2-4週的時間裡，每天經歷一小段不舒適的壓

力，例如：在冷水裡游泳、高熱的環境、日夜顛倒、閃光、噪音、一天不能飲水與進食等，之後該大鼠的自發性活

動就會減少。而這種自發性活動減少的情形可以用TCAs、MAOI，非典型抗憂鬱劑或ECT加以改善，而anxiolytics和

antipsychotics卻無此效能。Katz（1982b）又發現老鼠天生偏好喝蔗糖水的特性，經過三週的慢性溫和壓力後，這種偏

好就會消失或減弱；Willner等人（Muscat et al., 1988,1990,1992；Sampson et al., 1991；Willner et al., 1992）進一步發現抗憂

鬱劑可以改善這種慢性溫和壓力所減弱的糖水偏好。

不過有人批評經過慢性壓力後的動物只是減少了他們對蔗糖水的過度攝取量，因此慢性壓力可能只是單純的影響到

總攝取量而不是影響到對蔗糖水的偏好，因為壓力本身就會動物降低對食物和水的攝取（Pare, 1965；Weiss, 1968）。

為了釐清這個問題，我們設計了一套老鼠必須爬到高處才能喝到蔗糖水的裝置，利用自動偵測的系統，監控個別老

鼠對蔗糖水喜好的差異，以篩選出喪失興致的老鼠。這項設備已申請台灣的發明專利(案號92105263)。

結語

動物模式強調可重複誘發出來的 symptoms/signs，加上可以經由有效藥物獲得改善，其目標是達到經驗上的可信，

較不管理論上的可信度。而 DSM-III, DSM-III-R, DSM-IV(American Psychiatric Association 1980, 1987, 1994)的診斷系統已經從

心理分析為主的架構轉向行為症狀的架構，這樣的趨勢使憂鬱症的診斷不以― reported feeling ‖為基礎，而以― behavioral

symptoms/signs ‖為主要依據，這個趨勢使憂鬱症的動物模式更顯重要，而且已經協助醫學界開發出許多有效的抗憂

鬱劑，但現有的動物模式仍有一些隱藏的問題(pitfalls)。因為動物無法用語言表達，我們很難確認動物是否會有憂鬱

的情緒，而只能從觀察行為做推測，但是憂鬱症的行為除了「習得無助」與人類的憂鬱症狀最相似性之外，其他的

憂鬱症動物模式都要經過「現有的抗憂鬱劑能在該模式顯現其療效」來證明其價值，而使得大部分的憂鬱症動物模

式都脫離不了單胺理論的範疇。另外，雖然宣稱症狀類比模式沒有預設的病理機轉，所以才能在探索病理病因及開

32

發全新的治療方法上，優於分析測量模式，可是目前的症狀類比模式，除了強迫游泳試驗及尾部懸吊試驗之外，都

還是建立在「壓力引發憂鬱症」的基礎上，這與臨床上的證據有很大的差別，因為一大部分的憂鬱症與社會心理壓

力沒有關係，而且已有許多研究證明遺傳因素在憂鬱症的病因扮演重要的角色。因此，開發可遺傳的憂鬱症動物模

式，應該是這方面的研究很值得努力的方向。

Reference：

1. 鄭之雅，黃銀河：BDNF 與 c-Fos 在習得無助小鼠腦部的表現。陽明大學解剖暨細胞生物學研究所碩士論文，

July 2003

2. Cairncross KD, King MG, Schofield SPM：Effect of amitriptyline on avoidance learning in rats following olfactory bulb ablation.

Pharmacol Biochem Behav 3：1063-1067, 1975

3. Cairncross KD, Cox B, Forster C, et al：The olfactory bulbectomized rat：a simple model for detecting drugs with antidepressant

potential (proceedings). Br J Pharmacol 61：497P, 1977

4. Costa E, Garattini S, Valzelli L：Interactions between reserpine, chlorpromazine, and imipramine. Experientia 16：461-463, 1960

5. Domenjoz R, Theobald W：Zur pharmakologie des Tofranil (N-(3-dimethylaminopropyl)-iminodibenzylhydrochlorid). Arch Int

Pharmacodyn Ther 120：450-489, 1959

6. Earley B, Leonard BE：Effect of two specific-serotonin reuptake inhibitors on the behaviour of the olfactory bulbectomized rat in

the ―open field‖ apparatus, in Clinical and Pharmacological Studies in Psychiatric Disorders. Edited by Burrows GD, Norman TR,

Dennerstein L. London, John Libby, 1985, pp 234-240

7. Howard JL, Soroko FE, Cooper BR：Empirical behavioral models of depression, with emphasis on tetrabenazine antagonism, in

Antidepressants：Neurochemical, Behavioral, and Clinical Perspectives. Edited by Enna SJ, Malick JB, Richardson E. New York,

Raven, 1981, pp 107-120

8. Katz RJ, Roth KA, Carroll BJ：Acute and chronic stress effects on open field activity in the rat：implications for a model of

depression. Neurosci Biobehav Rev 5：247-251, 1981a

9. Katz RJ, Roth KA, Schmaltz K：Amphetamine and tranylcypromine in an animal model of depression：pharmacological specificity

of the reversal effect. Neurosci Biobehav Rev 5：259-264, 1981b

10. Kitada Y, Miyauchi T, Kosasa T, et al： –adrenoceptor down regulation in the desipramine action in the

forced swimming test. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 333：31-35, 1986

11. Martin P, Soubrie P, Puech AJ：Reversal of helpless behavior by serotonin uptake blockers in rat. Psychopharmacology (Berl)

101：403-407, 1990

12. McGuire PS, Seiden LS：Differential effects of imipramine in rats as a function of DRL schedule value. Pharmacol Biochem Behav

13：691-694, 1980a

13. McGuire PS, Seiden LS：The effects of tricyclic antidepressants on performance under a differential-reinforcement-of-low-rates

schedule in rats. J Pharmacol Exp Ther 214：635-641, 1980b

14. Muscat R, Towell A, Willner P：Changes in dopamine autoreceptor sensitivity in an animal model of depression.

Psychopharmacology (Berl) 94：545-550, 1988

15. Muscat R, Sampson D, Willner P：Dopaminergic mechanism of imipramine action in an animal model of depression. Biol

Psychiatry 28：223-230, 1990

16. Muscat R, Rapp M, Willner P：Antidepressant-like effects of dopamine agonists in an animal model of depression, Biol Psychiatry

31：937-946, 1992

33

17. Nomura S et al.[The tail suspension test: its theory and practical application]. [Review][Japanese] Japanese Journal of

Psychopharmacology 12(5):207-13, 1992 Oct.

18. O'Donnell JM, Seiden LS：Effects of monoamine oxidase inhibitors on performance during differential reinforcement of low

response rate. Psychopharmacology (Berl) 78：214-218, 1982

19. O'Donnell JM, Seiden LS：Differential-reinforcement-of-low-rate 72-second schedule：selective effects of antidepressant drugs. J

Pharmacol Exp Ther 24：80-88,1983

20. O'Donnell JM, Seiden LS：Effect of the experimental antidepressant AHR-9377 on performance during differential reinforcement

of low response rate. Psychopharmacology (Berl) 87：283-285, 1985

21. Pare WP：Stress and consummatory behavior in the albino rat. Psychol Rep 16：399-405, 1965

22. Plaznik A, Danysz W, Kostowski W：Mesolimbic noradrenaline but not dopamine is responsible for organization of rat behavior in

the forced swim test and an anti-immobilizing effect of desipramine. Pol J Pharmacol Pharm 37：347-357, 1985a

23. Plaznik A, Danysz W, Kostowski W：A stimulatory effect of intraaccumbens injections of noradrenaline on the behavior of rats in

the forced swim test. Psychopharmacology (Berl) 87：119-123, 1985b

24. Porsolt RD, Anton G, Blavet N, et al：Behavioural despair in rats：a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur J

Pharmacol 47：379-391, 1978

25. Porsolt RD, Chermat R, Lenegre A, Avril I, Janvier S, Steru L. Use of the automated tail suspension test for the primary screening

of psychotropic agents. Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie. 288(1):11-30, 1987 Jul.

26. Richelson E, Pfenning M：Blockade by antidepressants and related compounds of biogenic amine uptake into rat brain

synaptosomes：most antidepressants selective block norepinephrine uptake. Eur J Pharmacol 104：277-286, 1984

27. Rigter H, van Riezen H, Wren A：Pharmacological validation of a new test for the detection of antidepressant activity of drugs. Br

J Pharmacol 59：451-452, 1977

28. Sampson D, Willner P, Muscat R：Reversal of antidepressant action by dopamine antagonists in an animal model of depression.

Psychopharmacology (Berl) 104：491-495, 1991

29. Seiden LS, O‘Donnell JM：Effects of antidepressant drugs on DRL behaviour, in Behavioural Pharmacology：The current Status.

Edited by Seiden LS, Balster RL. New York, Alan R Liss, 1985, pp 323-338

30. Seligmen MEP, Maier SF：Failure to escape traumatic shock. J Exp Psychol 74：1-9, 1967

31. Sherman AD, Sacquitne JL, Petty F：Specificity of the learned helplessness model of depression. Pharmacol Biochem Behav

16：449-454,1982

32. Steru L et al. The automated Tail Suspension Test: a computerized device which differentiates psychotropic drugs. Progress in

Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 11(6):659-71, 1987.

33. Steru L, Chermat R, Thierry B, et al：The tail suspension test：a new method for screening antidepressants in mice.

Psychopharmacology (Berl) 85：367-370,1985

34. Sulser F：New perspectives on the mode of action of antidepressants drugs. Trends Pharmacol Sci 1：92-94, 1979

35. van der Heyden JA et al. Strain differences in response to drugs in the tail suspension test for antidepressant activity.

Psychopharmacology. 92(1):127-30, 1987.

36. van Riezen H, Schnieden H, Wren AF：Olfactory bulb ablation in the rat：behavioural changes and their reversal by

antidepressant drugs. Br J Pharmacol 60：521-528, 1977

37. Vernier VG, Hanson HM, Stone CA：The pharmacodynamics of amitriptyline, in Psychosomatic Medicine：The First Hahnemann

Symposium. Edited by Nodine JH, Moyer JH. Philadelphia, PA, Lea & Febiger, 1962, pp 683-690

38. Vetulani J, Stawarz RJ, Dingell JV, et al：A possible mechanism of action of antidepressant treatments. Naunyn Schmiedebergs

Arch Pharmacol 293：109-114, 1976

34

39. Weiss JM：Effects of coping responses on stress. Journal of Comparative and Physiological Psychology 65：251-260,1968

40. Weiss JM, Bailey WH, Goodman PA, et al：A model for neurochemical study of depression, in Behavioral Models and the

Analysis of Drug Action. Edited by Spiegelstein MY, Levy A. Amsterdam, Elsevier, 1982, pp 195-223

41. Willner P, Muscat R, Rapp M：Chronic mild stress-induced anhedonia：a realistic animal model of depression. Neurosci Biobehav

Rev 16：525-534,1992