17.10.2008

1

OBECNÁ TOXIKOLOGIE

• Zabývá se obecné principy interakce XENOBIOTIKA s organismem

I. TOXIKOKINETIKA - zabývá se osudem xenobiotika v organismu

- časové hledisko

„CO DĚLÁ ORGANISMUS S XENOBIOTIKEM“

II. TOXIKODYNAMIKA - zabývá se mechanismem působenÍ xenobiotika

v organismu

„CO DĚLÁ XENOBIOTIKUM S ORGANISMEM“

- CO dělá xenobiotikum ÚČINEK

- JAK to xenobiotikum dělá MECHANISMUS Ú.

KONCENTRACE V MÍSTĚ PŮSOBENÍ

TOXIKOKINETIKA

resorbcedistribucebiotransformaceexkrece

TOXIKODYNAMIKA

účinekmechanismus účinku

XENOBIOTIKUM ORGANISMUS

INTERAKCE

VZTAH mezi TOXIKOKINETIKOU a TOXIKODYNAMIKOU

RECEPTOR; RECEPTOROVÁ TEORIE

RECEPTOR

FYZIOLOGICKÝ SUBSTRÁT

XENOBIOTIKUM

KOMPLEXXENOBIOTIKUM - RECEPTOR

EFEKTOROVÝ SYSTÉM ŘADA REAKCÍ

INICIACE

MANIFESTACE

TOXIKOLOGICKÝ EFEKT

Regulační mechanismy

organismu

Interakce s receptory

jiných typů

TOXIKOKINETIKA• studuje osud látky v organismu

• „co dělá organismus s léčivem“

• časové hledisko

DISTRIBUCE

cílová tkáňs receptory

různé tkáně "depo"

ABSORPCE ELIMINACE

BIOTRANSFORMACE

systémová cirkulace

A B

„osud látky v organismu“:

je určován

fyzikálně-chemické

vlastnosti látky

existující struktury

organismu

I.

II.

ADME - SYSTÉM

Adsorpce

Distribuce

Metabolismus (biotransformace)

Eliminace

Adsorpce - proces převodu xenobotika z místa vstupu do systémového

krevního oběhu

Dynamické procesy

Distribuce - proces při němţ dochází k rozdělení (rozptýlení) xenobiotika z

krevního řečiště do jednoho nebo více kompartmentů, tkání

nebo orgánů

Metabolismus - přeměna xenobiotika v ţivém organismu na jinou sloučeninu(y)

(biotransformace) většinou podmíněná biochemickými procesy enzymatického

původu

Eliminace - proces vyloučení xenobiotika a jeho metabolitů z krevného

(exkrece) oběhu do vnějšího prostředí

KINETIKA

&

ROVNOVÁHA

ADME PROCESY

FYZIKÁLNĚ-CHEMICKÉ VLASTNOSTI XENOBIOTIK)

1. MOLEKULOVÁ HMOTNOST – Mw xenobiotik 200 - 1000 g.mol-1

s rostoucí Mw roste odpor k přestupu přes membrány

2. POLARITA – polárnější látky rychleji eliminovány z organismu

3. STEREOSPECIFITA – biotransformační enzymy nejsou racemické

4. ROZPUSTNOST – látka je účinná pokud je alespoň částečně rozpustná

rozdělovací koeficient = colej/cvoda

5. IONIZACE – většina xenobiotik slabé báze nebo slabé kyseliny

Ionizovaná forma xenobiotika – není schopna procházet lipofilními membránami

Neionizovaná forma xenobiotika – přechází přes lipofilní membránu

Čím je pH vyšší (zásaditější), tím je vyšší ionizace slabých kyselin

Čím je pH niţší (kyselejší), tím je vyšší ionizace slabých zásad

6. VAZBA NA BÍLKOVINY – Čím vyšší je afinita látky tím větší je vazba na bílkoviny

Čím větší je vazba, tím déle setrvává látka v organismu (prodluţuje se účinek)

17.10.2008

2

STRUKTURY NA STRANĚ ORGANISMU – BUNĚČNÉ MEMBRÁNY

Fofolipidová dvojvrstva (8 nm);

Amfifilní charakter;

Vodné prostředí – „self-assembling“

Složení: glycerol,

mastné kyseliny,

H3PO4

další skupina (cholin - lecithin,

inositol, serin)

FOSFOLIPIDOVÁ DVOJVRSTVA

• HYDROFÓBNÍ STŘED (= LIPOFILNÍ) – neprostupný pro polární a nabité částice

(Apolární - nabité částice - prostupují dobře)

• INTEGRÁLNÍ PROTEINY (např. receptory, transportní molekuly)

VNĚJŠÍ TĚLESNÉ BARIÉRY BARIÉRY MEZI KRVÍ A TKÁNĚMI

Kapilární síťSliznice

TRANSPORT PŘES

MEMBRÁNY

Předpokladem resorpce léčiv je jejich průnik do buněk (b. organel)

Různé mechanismy

transportu

PROSTUP BIOLOGICKÝMI MEMBRÁNAMI

PASIVNÍ TRANSPORT – nevyžaduje přísun energie

– hnací silou koncentrační rozdíl

AKTIVNÍ TRANSPORT - vyžaduje přísun energie

- možný i proti koncentračnímu gradientu

i DIFUZE

ii TRANSPORTNÍ SYSTÉM

iii VEZIKULÁRNÍ TRANSPORT

A/ TRANSCYTÓZA

B/ ENDOCYTÓZA

C/ EXOCYTÓZA

DIFUZE

Lipofilní látka Hydrofilní látka

• Lipofilní látky jsou schopny přestupovat z

extracelulárního prostoru do b. membrány a

následně do cytosolu

Extracel. prostor

Cytosol

B. membrána

• Směr a rychlost prostupu

závisí na poměrech koncentrací ve vodních prostředích

• FICKůV ZÁKON

Čím větší je koncentrační gradient, tím větší je

difundované množství léčiva za časovou jednotku

• Pro hydrofilní látky je b. membrána neprostupná

AKTIVNÍ TRANSPORT Extracel. prostor

Cytosol

B. membrána

Některá léčiva překonávají membránovou bariéru

nezávisle na svých fyz.-chem. vlastnostech (lipofilii)

TRANSPORTNÍ SYSTÉM

Látka musí mít AFINITU (schopnost vazby)

kLátka s afinitou k transportnímu syst.

kompetitivní inhibice

Látka s afinitou k transportnímu systému

Látka bez afinity k transportnímu systému

Aktivní transport (spotřeba energie,

proti koncentračnímu spádu)

Afinitu mají pouze léčiva s podobnými vlastnostmi jako

fyziologický substrát transportního systému

17.10.2008

3

VEZIKULÁRNÍ TRANSPORTExtracel. prostor

Cytosol

B. membránaENDOCYTÓZA ZPROSTŘEDKOVANÁ

RECEPTORY

Vytvoření komplexu RX a transport k dalším

RX – shlukování následované vchlípením a

zaškrcením

Vezikula cíleně předá svůj obsah

b. organelám

Afinita k receptoru; nezávisí na gradientu

TRANSCYTÓZA

i TRANSPORT DO EXTRACEL. PROSTORU

ii SPOJENÍ S LYZOSOMY ZA TVORBY

FAGOLYZOSOMŮ A TRANSPORTOVANÁ

LÁTKA JE ODBOURÁNA

CESTY VSTUPU XENOBIOTIK DO ORGANISMU

XENOBIOTIKUM vstupuje do organismu různými způsoby,

nejčastěji:

1) INHALACE (= vdechování)

2) PERORÁLNÍ (= ústy; per os, p.o.)

3) TRANSDERMÁLNÍ (kůţí)

4) Další cesty mají význam pouze v EXPERIMENTÁLNÍ TOXIKOLOGII

• Intravenózní (do žíly)

• Subkutální (pod kůži)

• Intramuskulární (do svalu)

• Intraperitoneální (do břišní dutiny)

• ad.

• Působení LOKÁLNÍ (místní, topické)

• Působení CELKOVÉ (systémové)

„FIRST PASS EFFECT“ – účinek prvního průchodu játry

Proces během něhož se léčivo z GIT (!?)

dostává do jater (hlavní orgán metabolismu)

kde se do různého stupně metabolizuje dříve,

než se dostane do krevního oběhu.

játra

vrátnice

ENTERÁLNÍ APLIKACE

• ENTERÁLNÍ (prostřednictvím GIT)

• PARENTERÁLNÍ (mimo GIT)

Enteron = střevo

Para = vedle

ENTERÁLNÍ APLIKACE – absorbce sliznicemi GIT

- SUBLINGVÁLNÍ (= pod jazyk)

- silně prokrvená sliznice dutiny ústní

- neprochází játry

- PERORÁLNÍ (= ústy; per os, p.o.)

- ţaludeční sliznicí - (pH > 1-2)

absorbce lipofilních nedisociovaných látek (např. ethanol)

- tenké střevo – hlavní místo absorpce (pH = slabě bazické)

INHALACE (vstup vdechováním)

Vstup pro: plyny

páry kapalin

kapičky aerosolu

• Plíce silně prokrvené

• Neprochází játry

Nejčastější vstup pro xenobiotika v průmyslu

VSTUP OČNÍ SLIZNICÍ

TRANSDERMÁLNÍ (kůţí)

LIPOFILNÍ XENOBIOTIKUM

• snadný průchod přes buněčné membrány

HYDROFILNÍ XENOBIOTIKUM

• průchod kanálky potních a mazových ţláz

Faktory ovlivňujíví prostup kůţi:

- vlhkost kůţe

- teplota

- věk

Polární aprotická rozpouštědla +

Dimethylsulfoxid (DMSO)

17.10.2008

4

ABSORPCE (resorpce)

• PROCES POHYBU LÁTKY Z MÍSTA PODÁNÍ DO SYSTÉMOVÉ CIRKULACE

• Látka musí opakovaně pronikat přes b. membrány

• RYCHLOST a ROZSAH ABSORPCE závisí: lipofilitě

ionizaci

pH

velikosti molekul atd.

RYCHLOST ABSORPCE = je určována ABSORPČNÍ KONSTANTOU (1. řád – většinou)

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST (bioavailability) - stupeň přestupu látky

F = < 0 ,1 >

ZMĚNY KONCENTRACE LÁTEK V ČASE

(exponenciální funkce)

KINETIKA 1. ŘÁDU

Fickův zákon

t0,5

ABSORPCE (resorpce)

RYCHLOST ABSORPCE:

• mnoţství XENOBIOTIKA resorbované za

časovou jednotku

= ADSORPČNÍ KONSTANTA

• čas, za který je resorbována polovina aktuálně

přítomného xenobiotika

= RESORPČNÍ POLOČAS

ka

DISTRIBUCE

• PROCES PŘI NĚMŢ DOCHÁZÍ K ROZPTÝLENÍ

XEMOBIOTIKA Z KREVNÍHO ŘEČIŠTĚ DO

JEDNOHO NEBO VÍCE KOMPARTMENTŮ

• Pouze do určitých kompartmentů můţe

XENOBIOTIKUM proniknout =

= DISTRIBUČNÍ PROSTOR

• Mírou kapacity distribučního prostoru je –

DISTRIBUČNÍ OBJEM – Vd [l]

ČLOVĚK – 75 kg

Plazma 4% těl. hm. (3l)

Intracelulární v. 8% těl. hm. (6l)

Extracelulární v. 17% těl. hm. (12l)

CELKOVÁ v. 60% těl. hm. (45l)

VAZBA NA BÍLKOVINY (Distribuce)

Molekuly xenobiotika se mohou v krvi vázat na četné

bílkovinné molekuly → komplex X-B

ALBUMIN

-globuliny

Kyselé glykoproteiny

další vykazují substrátovou specifitu.

Vazba je rychlá a reverzibilní: X + B ↔ LB

Význam:

1/ pouze volné xenobiotikum vyvolává účinek

2/ volné xenobiotikum určuje rychlost eliminace

• představuje DEPO, které oslabuje intenzitu,

zpomaluje eliminaci a prodlužuje účinek

BIOTRANSFORMACE (METABOLISMUS)

přeměna xenobiotika v živém organismu na

jinou sloučeninu(y) většinou podmíněná

biochemickými procesy enzymatického původu

Xenobiotika (většinou) podléhají v organismu metabolickým

procesům – biotransformují se, vzniklé metabolity

jsou následně eliminovány

PŘI BIOTRANSFORMACI DOCHÁZÍ:

1/ ztráta biologické aktivity

2/ zvýšení polarity (hydrofility) – usnadnění eliminace močí

BIOTRANSFORMACE (METABOLISMUS)

Hlavní orgán m. - játra

v. portae – 1 100 ml/min

a. hepatica - 350 ml/min

30 % srdečního

minutového výdaje

přítomnost velkého

množství enzymů

CYTOCHROM P 450

Oxidace,

hydroxylace atd.

Zvýšení hydrofilie

Eliminace

krev žlučXenobiotikum Konjugát

Metabolit

Metabolit

bioaktivace

bioinaktivace

bioinaktivace

bioinaktivace

BIOTRANSFORMACE (obvykle 2 fáze)

´

i) chemické přeměny

(oxidace, redukce, hydrolýza atd.)

ii) konjugace s endogenními

látkami (k. glukuronová atd.)

17.10.2008

5

ENTEROHEPATÁLNÍ CYKLUS

tenké střevo

Konjugace

játra

Eliminace žlučí

-glukoridináza

glukuronová kyselina

Xenobiotikum

KONJUGOVANÉ

XENOBIOTIKUM

Glukuronidy s Mw > 300 preferují přestup do ţluče

Glukuronidy s Mw < 300 preferují přestup do krve a jsou

odvedeny do ledvin a eliminovány

XENOBIOTIKA PODSTUPUJÍCÍ E-H. CYKLUS

SE VYLUČUJÍ POMALU (př. DIGITOXIN)

ELIMINACE (EXKRECE)

• proces vyloučení xenobiotika a jeho metabolitů

z krevného oběhu do vnějšího prostředí

Většina xenobiotik se vylučuje ve formě svých

metabolitů (méně často v nezměněné formě)

tzv. renální eliminací tj. ledvinami (močí)

Pasivně – glomelurální filtrace (< 5 000 Da)

Aktivně – sekreční mechanismus (aktivní transport)

Hydrofilní látky se zpětně neresorbují a jsou

rychle renálně eliminovány

Možnost „zpětné resorpce“

ZMĚNY KONCENTRACE LÁTEK V ČASE

(exponenciální funkce)

KINETIKA 1. ŘÁDU (výjimečně 0. řád - Ethanol

Fickův zákon

ELIMINAČNÍ POLOČAS:

Doba, za kterou se sníţí koncentrace xenobiotika

na polovinu původní hodnoty

t0,5

EXKRECE

RYCHLOST ELIMINACE:

= mnoţství X. eliminovaného za časovou jednotku

= charakterizována ELIMINAČNÍ KONSTANTA ka

CLEARENCE

= objem krve (plazmy) očištěný od látky za

časovou jednotku [ objem / čas ]

= KONSTANTA

ELIMINAČNÍ KONSTANTA

EXKRECE

CL = D / AUC

kE= CL / Vd

AUC = F . D / CL

F = b. dostupnost

D = dávka

CL = clearence

AREA UNDER CURVE:

AREA UNDER CURVE – PLOCHA POD KŘIVKOU

MEK

Minimální efektivní

koncentrace

TK

Toxická koncentrace

AUC

Plocha pod křivkou

Intenzita účinku

Rozdíl mezi MÚ a MEK

Terapeutická šíře

Rozdíl mezi TK a MEK

• jednorázové podání F = AUC p.o./AUC i.v. AUC = F.D/CL

PŘÍVODNÍ A ELIMINAČNÍ CESTY XENOBIOTIK

17.10.2008

6

ČASOVÝ PRŮBĚH KONCENTRACÍ

XENOBIOTIKA V PLAZMĚ

Aktuální koncentrace je výsledkem invaze

a

paralelně probíhající eliminace

MÍSTA ZÁSAHU XENOBIOTIK

XENOBIOTIKA zasahují

specifická místa v organimu - místa pro fyziologické

substráty - a tím zasahují do

ţivotních funkcí

CÍLOVÉ STRUKTURY PRO ZÁSAH XENOBIOTIK:

BÍLKOVINY

• RECEPTORY = vazebná místa pro mediátory

• TRANSPORTÉRY

• ENZYMY

NUKLEOVÉ KYSELINY

LIPIDY

SACHARIDY

MECHANISMUS ÚČINKU

Účinek xenobiotika je dán změnou biochemických a

fyziologických funkcí organismu

1/ Nespecifický mechanismus účinku

-„nereceptorový“

- není dán interakcí se specifickým místem v organismu

- A/ Působení na základě svých fyzikálně-chemických vlastností

např. narkotický účinek některých centrálních anestetik

- B/ Zprostředkované mechanismy účinku např., ovlivnění pH v ţaludku,

účinky neresorbovatelných pryskyřic atd.

2/ Specifický mechanismus účinku

Interakce se specificky uspořádanými místy organismu (receptor příp. další struktury)

RECEPTOR

RECEPTOROVÁ TEORIE

RECEPTOR - specializovaná buněčná komponenta, s kterou xenobiotikum interaguje

(reaguje) a tím navozuje specifickou odpověď organismu

Makromolekulární komponenta (většinou bílkovina)

Receptory

zajišťují specifickou vazbu s látkou (ligand), přičemţ po jejím navázání navodí

biologické pochody (transdukce signálu), které nakonec vyústí v sledovaný efekt

Přirozené aktivátory receptorů – řada endogenních látek: hormony

neurotransmitery

autakoidy

růstové faktory atd.

RECEPTOR

RECEPTOROVÁ TEORIE

LOKALIZACE RECEPTORŮ

- buněčná membrána

- extracelulárně

- intracelulární přenašeč

- membrány subcelulárních struktur

RECEPTOR

R + X RX

XENOBIOTIKUM

KOMPLEX

XENOBIOTIKUM-RECEPTOR

EFEKT

Vazba RF je reverzibilní

po splnění úlohy se R a X oddělí a receptor je

znovu k dispozici fyziologickému substrátu

nebo XENOBIOTIKU (shodnému nebo jinému)

AGONISTÉ versus ANTAGONISTÉ

AGONISTA - látka, která aktivuje receptor podobně jako endogenní substrát

ANTAGONISTA - látka, která inhibuje účinku endogenních látek (příp. účinku agonistů)

AGONISTÉ - působí jako specifické (fyziologické)

mediátory

- působí ve velmi nízkých koncentracích

- vykazují stereoselektivitu

- saturabilitu (zvýšení koncentrace

substrátu nad jistou hladinu již

nezvýší účinek)

- lze je blokovat ANTAGONISTY

ANTAGONISTÉ - působí jako specifické blokátory

receptorů

- blokace působení fyziol. substrátu

ÚČINNÁ

LÁTKA

NEÚČINNÁ

LÁTKA

ANTAGONISMUS

=

PROTICHŮDNÉ PŮSOBENÍ

17.10.2008

7

RECEPTOROVÁ KONCEPCE

Kaţdé xenobiotikum má ve vztahu k receptoru dvě základní vlastnosti:

A/ AFINITA – „vazebnost“ - schopnost vazby na receptor

B/ VNITŘNÍ AKTIVITA – schopnost vyvolat účinek

(schopnost aktivovat receptor)

R- receptor

F – xenobiotikum

RF – komplex receptor-léčivo

SPECIFICKÝ (RECEPTOROVÝ) ÚČINEK

receptor

molekula

(droga, substrát)

komplex

droga - receptor

Příklad komplexu droga - receptor

Receptor:

Cyklofilin A

Droga:

Cyklosporin A

Mechanismus účinku => konformační změna vyvolá biochemickou reakci:

komplex cyklosporin A - cyklofilin A blokuje produkci interleukinu-2,

který je růstovým faktorem T-lymfocytů

(T-lymfocyty (bílé krvinky) jsou odpovědné za imunitu organismu)

Princip zámku a klíče

TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ

AGONISTA

- afinita + vnitřní aktivita

- aktivátor

ANTAGONISTA

- afinita

- blokátor

DUALISTA

- afinita

- nizká vnitřní aktivita

KOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS

Soutěţ 2 substrátů o 1 recepční místo

1. AGONISTA

2. ANTAGONISTA

Podmínka – reversibilní vazba obou na receptor

Afinita a koncentrace rozhoduje, která z látek

obsadí receptor

Změnou koncentrace lze ovlivnit obsazení

receptoru (efekt versus blokáda) – kaţdá látka

můţe být vytěsněna vysokou koncentrací druhé

Vyuţití v terapii intoxikací – otrava antidotum

NEKOMPETITIVNÍ ANTAGONISMUS

2 substráty působí na 2 různá recepční místa

(různé receptory)

R1 R2

F2F1

Efekt

Účinek nekompetitivního

antagonisty nelze odstranit

vysokými koncentracemi

agonisty

A - agonista

B – nekompetitivní antagonista

R - receptor

TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ

AGONISTA

- afinita + vnitřní aktivita

- aktivátor

ANTAGONISTA

- afinita

- blokátor

DUALISTA

- afinita

- nizká vnitřní aktivita

KOMPETITIVNÍ DUALISMUS

2 substráty s afinitou a různou vnitřní aktivitou

působí na 1 recepční místo

Kompetitivní dualista má v podstatě dvojí účinek:

1/ působí jako agonista – aktivuje receptor

2/ působí jako antagonista – blokuje receptor

pro působení jiného agonisty

A - agonista

B - kompetitivní dualista

R - receptor

IREVERSIBILNÍ ANATGONISMUS

Antagonista obsazuje receptor ireversibilně a

(dlouhodobě)

TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ

AGONISTA

- afinita + vnitřní aktivita

- aktivátor

ANTAGONISTA

- afinita

- blokátor

DUALISTA

- afinita

- nizká vnitřní aktivita

17.10.2008

8

ALOSTERICKÝ ANTAGONISMUS

Alosterický antagonista se váţe mimo vlastní

oblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou

změnu receptoru, která sníţí jeho afinitu vůči

agonistovi.

ALOSTERICKÝ SYNERGISMUS

Alosterický synergista se váţe mimo vlastní

oblast receptoru. Tato vazba vyvolá takovou

změnu receptoru, která zvýší jeho afinitu vůči

agonistovi.

TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ

AGONISTA

- afinita + vnitřní aktivita

- aktivátor

ANTAGONISTA

- afinita

- blokátor

DUALISTA

- afinita

- nizká vnitřní aktivita

FUNKČNÍ ANTAGONISMUS

Dva agonisté na dvou různých receptorech

ovlivňují tutéţ funkci, ale protichůdně

Funkční antagonismus je realizován

prostřednictvím různých dějů, která nemají

stejná maxima, ale jen opačný směr nelze

výslednou reakci zcela predikovat

(tak jako u kompetitivního antagonismu)

CHEMICKÝ ANTAGONISMUS

Látka sniţuje koncentraci agonisty jeho chem.

přeměnou např. tvorbou komplexů

TYPY SPECIFICKÝCH INTERAKCÍ

AGONISTA

- afinita + vnitřní aktivita

- aktivátor

ANTAGONISTA

- afinita

- blokátor

DUALISTA

- afinita

- nizká vnitřní aktivita

ETHYLALKOHOLpsychotropní účinky

Nespecifický mechanismus účinku

OH OOH

O

Resorpce z GIT: žaludek

tenké střevo

- v nezměněné podobě

Distribuce: do všech orgánů

Metabolismus: v játrech

Množství ethanolu v krvi:

Požitý EtOH [g] / Hmotnost . F = [‰] EtOH v krvi

F - muži = 0.68; - ženy = 0.55

0.03 – 0.1 ‰ - Fyziologická hladina

0.3 – 0.5 ‰ - Nefyziologická hladina

0.5 – 1.0 ‰ - Podnapilost

1.0 – 1.5 ‰ - Mírný stupeň opilosti

1.5 – 2.0 ‰ - Střední stupeň opilosti

2.0 – 3.0 ‰ - Těžký stupeň opilosti

3.0 a více ‰ - Akutní otrava

AKUTNÍ INTOXIKACE EtOH: 3 stádia udržení vitálních funkcí

excitační narkotické komatózní k. oběh, dech, termoregulace

ETHYLALKOHOLpsychotropní účinky

AKUTNÍ INTOXIKACE EtOH: 3 stádia udržení vitálních funkcí

excitační narkotické komatózní k. oběh, dech, termoregulace

Infúze glukózy s přiměřeným

množstvím inzulínu

Sedativně-hypnotická látka

= Terapie akutní intoxikace EtOH

= Terapie chronického alkoholismu

Dlouhodobý proces

Apomorfin – navození podmíněného zvracecího reflexu

Disulfiram ANTABUS – AAR (aversní antabusová reakce)

– inhibice metabolismu ETOH (stádium CH3CH=O)

Akamprosát – snižuje touhu po alkoholu – „anticraving effect“

Alkoholismus

Orgánové, psychické a osobnostní změny

Gastritida, cirhóza jater, polyneuritida,

kardiopatie

NIKOTIN

Alkaloid obsažený v tabáku

Agonista ACH-receptorů (Ganglia S a P,

příčně pruhovaná svalovina)

Vegetativní ganglia

• zvýšená sekrece žaludečních šťáv

• zvýšená střevní činnost – „defekační efekt“

• ovlivnění krevního tlaku

• odstranění pocitu hladu (glykogen + MK)

• „tichý stres“ – metabolismus

• antidiuretický efekt

• zvýšená dechová frekvence

• zvyšuje se citlivost (tlak, teplo, bolest)

• podráždění centra pro zvracení

• „svalová kocovina“ (nervosvalová ploténka)

NÁSLEDKY KOUŘENÍ TABÁKU

Sušené a fermentované listy Nicotiana tabacum

• kouření, šňupání a žvýkání

• spalování tabáku – inhalace > 4000 sloučenin

• 8 s od první inhalace nikotin detekovatelný

v mozku

Abstinenční příznaky:

• nervozita

• snížená schopnost koncentrace

• zvýšení tělesné hmotnosti