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Explorations et traitements de la
Polyglobulie de Vaquez et autres
polyglobulies
Pr François Girodon
Définition
• Augmentation volume globulaire total (VGT)
VGT > 125% VGT théorique (taille, poids)
mesure isotopique Chrome 51
si Ht > 60% (H), 56% (F) en l’absence déshydratation = polyglobulie vraie Pearson TC. Blood Rev. 1991
• En pratique : polyglobulie suspectée
si Hb ≥ 16,5 g/dL ou Ht > 47 % femme
si Hb ≥ 18,5 g/dL ou Ht > 54 % homme
une Hb > 18,5 g/dL (H) ou >165 g/dL (F) n’est pas synonyme de polyglobulie vraie
Pr François Girodon
- Seuls 35% des H avec PV ont Hb > 185 g/L ; 63% des F avec PV ont Hb > 165 g/L - Cf Cassinat B and Kiladjian JJ (Leukemia 2008) 46% TE étaient PV si VGT mesuré Avoir recours au VGT au moindre doute
Johansson PL, BJH 2005 Pr François Girodon
CFU-E Proérythroblaste GR
synthèse Hb
+ +
érythropoiétine
PO2 tissulaire
Acteurs en présence
A. Erythropoïétine Glycopeptide de 30kDa
Fabriquée à 90% par le rein (cellules péri-tubulaires)
½ vie de 5 heures
Taux sérique 3,7-31 mU/mL
Régulation
↑ HIF (Hypoxia Inducible Factor)
Transcription gène Epo
Hypoxie
D’après Pr C Binet, Tours Pr François Girodon
Renal Epo Producing Cells (REPC)
Courtesy of Betty Gardie, Nantes
Anomalies des voies de l’hypoxie
Pr François Girodon
Renal Epo Producing Cells (REPC) Erythroid Progenitors
Anomalies des voies de l’hypoxie
Courtesy of Betty Gardie, Nantes Pr François Girodon
Renal Epo Producing Cells (REPC) Erythroid Progenitors Red cells
Anomalies des voies de l’hypoxie
Courtesy of Betty Gardie, Nantes Pr François Girodon
Renal Epo Producing Cells (REPC) Erythroid Progenitors Red cells
HBB, HBA1, HBA2, BPBM
ECTY4
ECTY2
ECTY1
ECTY3 EGNL1
VHL
EPAS1
EPOR
Ladroue et al., NEJM 2008 Ladroue et al., Hematologica 2012 Courtesy of Betty Gardie, Nantes
Anomalies des voies de l’hypoxie Germline
alterations
Pr François Girodon
REIN
Apoptose
Apoptose
Régulation endocrine - le rein : glande - la moelle osseuse: organe cible
EPO produite par le rein stimule la production de GR apport d ’O2 aux cellules rénales diminution de l ’EPO diminution de production des GR
EPO
EPO
O2 tissulaire
O2 tissulaire
Régulation de la synthèse d’EPO
Pr François Girodon
Acteurs en présence
B. Récepteur Epo (EpoR)
Famille récepteurs de cytokines hématopoïétiques classe I
Récepteur de type tyrosine kinase
Protéine ~ 70kDa
Jusqu’à 1000/cellules CFU-E et proérythroblastes
Homodimère transmembranaire avec 3 domaines
o extracellulaire : site de liaison
o transmembranaire
o cytoplasmique motifs riches en proline (Box1, Box2)
variable Box (site liaison stat)
8 résidus tyrosine
Activé par
o Epo
o peptides synthétiques mimétiques Epo (EMP)
o Ac monoclonaux bivalents dirigés contre EpoR
o protéines virales
Membrane plasmique
1 1
2 2
D1
D2
JH2 JH1
JH3 JH7
JH2 JH1
JH3 JH7
D1
D2
jak2
Pr François Girodon
C. Jak2 Protéine 130kDa
Appartient famille Janus Kinases (Jak1, Jak2, Jak3, Tyk2)
Protéines de type tyrosines kinases
Codée par gène JAK2 (9p24)
7 domaines JH (Jak Homology), 4 régions
Acteurs en présence
Pr François Girodon
Incidence ~ 1/100 000 hab/an.
Age médian au diagnostic : 68 ans, surtout chez l'adulte > 40 ans
Erythrose faciale (nez, lèvres, oreilles et cou) et muqueuses, prurit (bains chauds
ou draps frais), syndrome d'hyperviscosité sanguine.
Splénomégalie dans 70% cas.
Hyperleucocytose dans >60% cas, thrombocytose modérée dans 50% des cas (Bonnicelli et al, Br J Haematol. 2013)
Mutation JAK2V617F (96%), JAK2 exon 12 (2%), absence Ph1 ou bcr-abl.
Risque de myélofibrose secondaire ou de transformation en leucémie aiguë (15 % à 15 ans). Risque LA augmenté par alkylants, P32, Pipobroman (Kiladjian et al J
Clin Oncol. 2011).
Evolution prolongée (en moyenne 12 ans) et une bonne sensibilité au traitement.
Polyglobulie de Vaquez
Pr François Girodon
Risque élevé de thrombose au diagnostic (artérielle X5 ; veineuse X 9/ ;
splanchnique X 41 contrôles ; n >11 000), et lors évolution
Polyglobulie de Vaquez
Hultcrantz et al, ASH 2014
Pr François Girodon
Critères OMS 2008
Critères majeurs
1. Taux d’hémoglobine > 18,5 g/dL (homme), > 16,5 g/dL (femme)
2. Présence mutation JAK2V617F ou mutation aux conséquences fonctionnelles similaires par exemple JAK2 exon 12.
Critères mineurs
1. Hypercellularité myéloïde globale à la biopsie ostéo-médullaire. 2. EPO diminuée. 3. Pousse spontanée des précurseurs érythroblastiques in vitro.
Diagnostic
- Présence des deux critères majeurs + un critère mineur - Présence du premier critère majeur et de deux critères mineurs
Thiele et al. 2008
Polyglobulie de Vaquez
Pr François Girodon
Tefferi, Leukemia (2014) 28, 1407–1413
“In regards to bone marrow examination, whereas it is mandatory for clinical trial and research study purposes, it might not be necessary for clinically overt cases of PV. These include JAK2-mutated patients with hemoglobin (hematocrit) levels of >18.5 g/dl (>52%) in men and > 16.5 g/dl (> 48%) in women.”
Nouveaux critères SMP ?
Pr François Girodon
Diagnostic: CAT devant polyglobulie Devant une augmentation de l'hémoglobine, objectif : est-ce
une PV ou autre chose ?
o NF : Ht GR VGM (µcytose fréquente) leucocytes, PNN (>60% PV avec hyperleucocytose à PNN) plaquettes (50% PV avec thrombocytose) myélémie ? érythroblastes ? dacryocytes ?
o Interrogatoire : +++ ATCD personnels et familiaux ; thrombose ? tabac ? apnée du sommeil ? âge : PV très rare < 20 ans, exceptionnelle chez l’enfant traitement (androgènes ? diurétiques ?) signes fonctionnels :
• prurit à l’eau chaude → Vaquez • AEG et tumeur maligne • dyspnée, signes hyperviscosité : céphalées, vertiges, bourdonnements d'oreille,
phosphènes, paresthésies, voire lipothymie, amaurose transitoire, diplopie
Pr François Girodon
CAT devant polyglobulie
o Clinique :
SPM ?
HPM ?
endocrinopathie ?
hématurie ? (VS ?)
signes cérébelleux ?
Pr François Girodon
CAT devant polyglobulie Premier bilan biologique de débrouillage : Toujours contrôler la NF Iono sang, protéines : hémoconcentration ? JAK2V617F : > 0 → PV (95% des PV) ;
< 0 : PV peu probable (demander exon 12 : 2% des PV)
Epo : o si élevée, en faveur d’une polyglobulie secondaire o Si normale, ne permet pas d’orienter o si abaissée, en faveur PV (Mossuz P, Clin Chem. 2005; Haematologica. 2004) o rares mutations Epo-R (De la Chapelle et al, Lancet 1993)
Pr François Girodon
IV. Régulation
Membrane plasmique
ADN
chromosomique
Séquence promotrice cible
STAT5
STAT5
Membrane nucléaire
D1
D2
STAT5
STAT5
P
P
ARNm
SOCS-3
SOCS-1
1
2 Y343
Y443
Y460
Y464
Y479
Y429
Y431
Y401
1
2 Y343
Y443
Y460
Y464
Y479
Y429
Y431
Y401
JH2
JH3 JH7
JH2
JH3 JH7
JH1 JH1
SOCS-1
SOCS-3
CIS
_
CIS
1. SOCS: Suppressors of cytokine signaling CIS: Cytokine inducible SH2-domain-containing protein
P
Pr François Girodon
CAT devant polyglobulie Premier bilan biologique de débrouillage gaz du sang artériels ( ou capillaires) et veineux (P50)
o SatO2 > 95% ; si < 95%, hypoxie ? o PaO2 > 70 mmHg ? o HbCO ? o P50 gaz du sang veineux : N 27 mmHg
• si > 23 mmHg : normale • si < 23 mmHg : • *soit Hb hyperaffine (séquencer gènes a et b de la globine) ; non vue en HPLC *Soit déficit en 2,3 DPG (rare)
Pr François Girodon
CAT devant polyglobulie
En fonction du contexte (distance/ CH, signes cliniques)
écho abdominale : rate, foie, reins, utérus, ovaires
Si premier bilan débrouillage < 0, envisager :
épreuves fonctionnelles respiratoires, recherche SAS
si augmentation modérée de l'Ht : masse globulaire isotopique
culture progéniteurs hématopoïétiques (sang ou moelle)/caryotype/PBO
Pr François Girodon
CAT devant polyglobulie
Les polyglobulies vraies secondaires :
Hypoxie tissulaire avec hypersécrétion appropriée epo
A. Soit par désaturation artérielle en O2 (le plus souvent)
Gaz du sang +++ (↓ SaO2)
• vie en altitude
• tabagisme important (40 cigarettes /j)
• maladies pulmonaires : BPCO, hypoventilations alvéolaires
• cardiopathies congénitales avec shunt droit-gauche
Pr François Girodon
CAT devant polyglobulie
B. Soit par défaut de transfert de l'oxygène des hématies aux tissus (très rarement) : Gaz du sang +++
• intoxication au CO (tabagisme notamment)
• hémoglobine anormale d'affinité augmentée pour l'O2 (souvent familiale) : P50 GdS veineux
• déficit en 2,3 diphosphoglycérate (2,3-DPG)
Pr François Girodon
CAT devant polyglobulie
Polyglobulie avec hypersécrétion inappropriée EPO
o soit par une tumeur bénigne ou maligne
• tumeurs rénales surtout (40 %) : kystes rénaux et cancer du rein
• tumeur malignes du foie (hépatome)
• hémangioblastome du cervelet
• tumeur utérine, en particulier fibrome et leiomyome
• tumeurs ovariennes, bénignes (kyste épidermoide) ou malignes
o soit du fait d'un désordre endocrinien
• phéochromocytomes, adénomes de la surrénale avec hyperaldostéronisme
• maladie de Cushing
• traitement par androgènes à fortes doses
Pr François Girodon
Renal Epo Producing Cells (REPC) Erythroid Progenitors Red cells
HBB, HBA1, HBA2, BPBM
ECTY4
ECTY2
ECTY1
ECTY3 EGNL1
VHL
EPAS1
EPOR
Ces mutations n’expliquent que 30% des érythrocytoses idiopathiques
Anomalies des voies de l’hypoxie
Pr François Girodon
• Secondaires Congénitales
Anomalies des voies de la régulation de l’hypoxie o mutations VHL (polyglobulie de Chuvash)
o mutations PHD2
o mutations HIF
o Autres…
• Idiopathiques
Causes des polyglobulies
Pr François Girodon
Polyglobulie
Toujours contrôler dans votre laboratoire
Iono sang (hémoconcentration ?) Protidémie- urée
Interrogatoire Examen clinique Signes en faveur
d'une origine primitive (splénomégalie, érythromélalgie…)
d'une origine secondaire (hypoxie, chronique, tabagisme+++
ATCD cancer rein, polykystose…)
JAK2 + epo
NB : - Si Ht > 56 % femme > 60 % homme on peut affirmer une polyglobulie vraie - JAK2⊕ dans 95 % des PV - faire dosage epo avant tout traitement
- Si epo élevée (> norme sup) ce n'est probablement pas une PV ; chercher une cause à cette polyglobulie secondaire
- Si JAK2⊕ syndrome myéloprolifératif chronique
JAK2⊕ JAK2⊝
VGT
VGT VGT nle
① culture progéniteurs ② gaz du sang art et veineux ③ PBO ④ échographie abdominopelvienne
Ce n'est pas une polyglobulie
Si bilan négatif, penser aux anomalies voies hypoxie,surtout si contexte familial:
- HIF2 - PHD2 - VHL Pr François Girodon
PV
Réseau d’exploration des érythrocytoses idiopathiques
• 2 coordinateurs : F. Girodon, B. Gardie
• réseau du FIM
•1 base de donnée nationale
•1 site d’analyse génomique
C. Marzac/N. Casadevall JJ. Kiladjian/S. Giraudier F. Delhommeau
B. Dupriez/ J.L. Demory
P. Mossuz
JJ.Ianotto/ V. Ugo
J.Rey
S. Hermouet
E. Lippert
L. Roy
[email protected] P. Martinez
L. Legros
Réseau d’exploration des érythrocytoses idiopathiques
1 envoi formulaire
Validation Erythrocytose
idiopathique
Réseau d’exploration des érythrocytoses idiopathiques
2 feu vert pour
Envoyer échantillons
Réseau d’exploration des érythrocytoses idiopathiques
3Envoi À Nantes
-Echantillons
(2 tubes EDTA)
-Formulaire de demande
-Consentement éclairé
-Bon commande (BHN 2400)
Traitement PV
1. Les saignées :
• Seul ttt de l’urgence
• Prélèvement de 300 à 500 ml de sang
• ± compensation par un volume équivalent de soluté macromoléculaire
• s'imposent si Ht > 60% ou si Hb> 20 g/dl
• Objectif : Ht <45% (la répétition des saignées →une carence en fer).
• Peuvent être répétées plusieurs jours de suite pour ramener l’Ht ≤ 45%
• Ambulatoire ; coût d’une saignée = 41 € (EFS)
• En chronique si sujet jeune et pas ↑ leucocytes et plaquettes
Pr François Girodon
Traitement PV
2. Les agents cytotoxiques
• a. Hydroxyurée (Hydréa), gélules à 500 mg
• Ttt d'attaque : 2 à 4 gélules /jour
• Ttt d'entretien continu nécessaire pour maintenir Ht < 45%
• Surveillance NFS+++ (cytopénie) 1x/sem au début
• tolérance très bonne : macrocytose progressive (parfois VGM à 130 µ3),
troubles cutanés muqueux (ulcères malléolaires, sécheresse cutanée,
aphtes buccaux, rares cancers cutanés)
• Rare intolérance (fièvre, douleurs) qui nécessite ↕
• Coût : 0,4 €/gel
Pr François Girodon
Traitement PV
2. Les agents cytotoxiques
• b. Pipobroman (Vercyte), cp à 25 mg
• À réserver aux sujets âgés si
intolérance à Hydréa et
Intolérance IFN et
↑ leucocytes et/ou plaquettes et
Saignées mal tolérées
• Ttt d'entretien continu nécessaire pour maintenir Ht < 45%
• Surveillance NFS+++ (cytopénie) 1x/sem au début
• tolérance bonne mais ↑ risque leucémogène à long terme
• Coût : 0,4 €/gel
Pr François Girodon
Traitement PV
3. Interféron a 2a ou b Pégylé (ex.Pegasys) : HORS AMM
• plutôt sujets jeunes et femmes enceintes
• Contre indications (maladie auto-immune, ATCD Ψ, insuffisance hépatique)
• Effets indésirables
Syndrome pseudo grippal
Tb thyroïdiens
Toxicité hépatique
Maladie auto-immune
dépression
• Commencer par petite dose 45 µg/semaine SC, puis ↑ progressivement jusqu’à 135 µg/semaine (voire 180 µg); seringue ou stylo
• Possibilité espacer à terme injections, voire ↕
• Surveillance NFS+++ , bilan hépatique 1x/mois au début, ANA /6 mois
• Surveillance bilan thyroïdien /3 mois ; habituellement ~20% ↕ par intolérance
• Coût = 1 €/µg soit 90 ou 135 €/sem Pr François Girodon
Traitement PV 4. Antiagrégants
• dans tous les cas (sf CI gastrique ± inhibiteurs pompe protons)
• Faible doses : 75 à 160 mg/j
• Prévient complications thrombotiques
• Si plaquettes >1500 G/L, risque hémorragique Willebrand acquis
5. circonstances particulières
• grossesse : aspirine 3ème trim puis HBPM ( 6 sem après accouchement) ± interféron si
besoin (haut risque)
• Thrombose splanchnique : AVK au long cours et maintenir plaquettes < 200 G/L
• Dans tous les cas, toujours essayer de corriger les FdR cardiovasculaires
6. Indications
• < 60 ans et Ø ATCD thrombose : saignées, aspirine, corriger FdR
• > 60 ans et/ou ATCD thrombose : saignées, aspirine, corriger FdR et cytoréduction Pr François Girodon
Traitement autres polyglobulies
Toujours essayer de corriger les FdR cardiovasculaires
Pas de recommandations officielles
Aspirine faible dose si pas de contre indication
Faut-il saigner ces patients ? Oui si on pense que hyperviscosité joue rôle dans
symptômes ischémiques; cible Ht 45% ?
si Hb hyperaffine (adaptation physiologique)
• réserver saignées aux patients symptomatiques (vertiges, dyspnée,
angor)
• ou si ATCD (personnels ou familiaux) de thromboses
• cible: Ht 52% Pr François Girodon
Take home message
Interrogatoire et signes cliniques +++
Contrôler NFS et iono sang
Utilité JAK2 (V617F :96% PV ; exon 12 :2% PV), epo, gaz du sang art
et veineux, échographie abdominale
Quand on ne sait pas, on demande à celui qui sait (ou croit savoir)
Contrôler FdR cardiovasculaires
Aspirine faible dose/saignée en urgence
Cytoréducteurs/interféron pégylé Pr François Girodon