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Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez)sa prise en charge actuelle
• Introduction• Bases du traitement
• Modalités thérapeutiques• Traitements ciblés ?
• Conclusion
1Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
Pr. Pierre ColonnaSociété Algérienne d’Hématologie et de Transfusion Sanguine. 9ème Congrès, Tlemcen: 10-12 mai 2012
Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez)sa prise en charge actuelle
• Introductiondéfinition et nosologieles syndromes myéloprolifératifs
2Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
Du 19ème siècle (description par Vaquez)...
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 3
...en passant par le 20ème siècle (nosologie)...
4Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes. Blood. 1951;6:372-375.
...au 21ème siècle : caractérisation moléculaire)Nature Reviews Cancer 7, 673-683 (September 2007)
5Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasmas
2. Myeloproliferative neoplasms (MPN) Classic myeloproliferative neoplasms
Chronic myelogenous leukemia , BCR-ABL1 positive (CML)Polycythemia vera (PV)Primary myelofibrosis (PMF)Essential thrombocythemia (ET)
Nonclassic myeloproliferative neoplasmChronic neutrophilic leukemia (CNL)Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS)MastocytosisMyeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U)
3. Myelodysplastic syndromes (MDS)
4. MDS/MPN
5. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA,c PDGFRB,c or FGFR1c
World Health Organization (WHO) Classification of Myeloid Malignancies(Blood 2007;110:1092–1097)
6Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasmas2. Myeloproliferative neoplasms (MPN) Classic MPN
Nonclassic MPNChronic neutrophilic leukemia (CNL)Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS)MastocytosisMyeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U)
3. Myelodysplastic syndromes (MDS)4. MDS/MPN5. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFR A or B,c or FGFR1c
Caractérisation moléculaire des syndromes myéloprolifératifs classiques
Chronic myelogenous leukemia
BCR-ABL1 positive
Polycythemia vera négative JAK2V617F 96%
Primary myelofibrosis négative JAK2V617F 65%
Essential thrombocythemia
négative JAK2V617F 55%
7Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez)sa prise en charge actuelle
• Bases du traitementcritères du diagnosticfacteurs de risque & classement à visée
thérapeutique buts et évaluation du traitement
8Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
Critères diagnostiques (OMS 2008) (Leukemia 2008;22:437-438)
Majeurs1. Hémoglobine >18.5 g -16.5 g ou Ht dans le percentile 99 (âge, sexe, altitude) ou Hb > 17-15 augmentation 2 g sans carence martiale
ou masse globulaire >25% normale
2. présence d’une mutation de JAK2 (V617F+++ ou exon 12 ou ...)
Mineurs1. BM: prolifération des 3 lignées
2. Taux d’EPO subnormal
3. prolifération spontanée de colonies érythroïdes endogènes
1+1 ou 1+2 = Polyglobulie Vraie
Evolution de la Polyglobulie vraie Etude ECLAP: J Clin Oncol 2005;23:2224-2232
Main outcome events during follow-up
All causes of mortality 164 (10.0)Vascular 8.2%
Fatal thrombosis 4.1 Cardiac disease 2.6 Ischemic stroke 0.8 Pulmonary embolism 0.4Other vascular death 0.3
Hemorrhagic death 0.4Cancer 6.6%
Fatal cancer 3.3 Acute leukemia/myelofibrosis 1.3
Other cancers 2.0Other cause 2.2%
(median 2.8 years) in 1638 patients
Nonfatal thrombosis 169 (10.3) Arterial 9.6%
Arterial thrombosis 5.3 Myocardial infarction 0.9 Stroke 1.4Transient ischemic attack 2.0 Peripheral arterial thrombosis1.2
Venous 11.3%Venous thrombosis 5.4 Deep vein thrombosis 2.3 Pulmonary embolism 0.8Superficial thrombophlebitis 2.8
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 10Patients with 2 or more events of different types can appear more than once
Facteurs de risque
• Certains : Age >60 + antécédents cardio-vasculaires• Probables : Facteurs de risque cardio-vasculaire
(HTA, hypercholestérolémie, diabète, tabagisme)
• Possibles :Hyperleucocytose >15.000 (Blood 2007;109:2446-2452) Rapport JAK2 mutant/JAK2 sauvage (Hematology 2010:129-134)
• Discutables (Etude ECLAP)
Hématocrite >50%
Hyperplaquettose >1.500.000
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 11
Classement pragmatique selon le risque vasculaire
Blood 2007;109:5104-5111
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 12
>60 ans + antécédentsde thrombose
Facteurs de risquecardio-vasculaire
Risque
OUI indifférent ELEVE
NON OUI INTERMEDIAIRE
NON NON FAIBLE
Buts et évaluation du traitementELN consensus JCO 2011;29:761-770
• But initial : diminuer le risque vasculairesans augmenter le risque de transformation
• Evaluation
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 13
Type de réponse
Réponse complète Hte <45 sans saignéeEt plaquettes ≤400.000ET leucocytes ≤10.000ET rate normale en imagerieET pas de symptômes fonctionnels
Réponse partielle Hte <45 sans saignéeOU au moins 3 des critères ci-dessus
Echec Absence de réponse partielle
Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez)sa prise en charge actuelle
• Modalités thérapeutiquestraitement de fondcomplicationscas particuliers
14Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
Traitement de fond : consensus actuel
Faible risque
Saignées (Ht -> 45%) Aspirine (75-100 mg/j)
Risque élevéou compliance faible, ou réponse partielle/nulle
Traitement cytoréducteur :Hydroxyurée +++ (15-20 mg/Kg/j)Interféron (intolérance à HU, <40 ans,
grossesse, prurit incoercible)
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 15
Faible risque : les saignées ne sont pas leucémogènes comme la cytoréduction
PVSG-01 : survie médiane (causes de mortalité)saignées seules 13.8 y (thromboses) saignées + 32P 11.8 y (leucémie aiguë) saignées + chlorambucil 8.9y (leucémie aiguë)
Semin Hematol 1986; 23:132-143
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 16
Faible risque : l’aspirine améliore la probabilité de survie sans thrombose
ECLAP N Engl J Med 2004; 350:114-124
17Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
Risque élevé : avantages de l’Hydroxyurée néanmoins associée à un faible risque leucémique à 10-20 ans
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• ECLAP Blood 2005 105: 2664-2670
Seconde ligne : interféron-alphaInterféron-alpha
CI: affections thyroïdiennes, psychiatriques
posologie : 3 M ui/jour jusqu’à Ht<45% puis adaptation des doses
Inconvénients: coût, tolérance immédiate et à terme
efficacité : Interféron α2b 50% des cas (Ann
Hematol 2000;79:103-109) Interféron pégylé (Blood 2008;112:3065-
3042) cf. ci-contre
INF-pégylé α2a 34/37 RC7 RC moléculaires 8-18 mois
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 19
Complications
Hémorragies •rares; cutanéo-muqueuses, digestives; qd plq>1.500.000 •arrêter tout Traitement antithrombose, corriger la thrombocytose (HU)•ac. tranexamique (Exacyl*)
Accidents thrombo-emboliques•suivre les recommandations habituelles (Héparine BPM puis AVK)•divergences sur la durée du traitement•érythromélalgie : aspirine 300-500mg/j puis 100 mg/j
Prurit résistant•antihistaminiques•interféron
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 20
Cas particulier : grossesseELN JCO 2011;29:761-770
Pregnancy Risk
• Low-risk pregnancy
• High-risk pregnancy*
Therapy• 1. hematocrit should be kept to < 45% or midgestation-specific range, whichever is lower; 2. low-dose aspirin; 3. prophylactic dose LMW heparin after delivery until 6 weeks postpartum
• As above, plus: 1. If previous major thrombosis or severe pregnancy complications: low molecular weight heparin throughout pregnancy (stop aspirin if bleeding complications) 2. If platelet count > 1,500 × 109/L: consider interferon alfa 3. If previous major bleeding: avoid aspirin and consider interferon alfa to reduce thrombocytosis
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 21
Polyglobulie vraie (maladie de Vaquez)sa prise en charge actuelle
• XXIème siècle, siècle des traitements ciblés ?
22Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
Protéines kinases : naissance de la famille JAK et fonction du puîné
Pourquoi le nom de JAK ? 1989 Wilks recherche des CSF : il isole des
enzymes à 2 sites kinases: nommés “just another kinase”s, mais
publié sous le nom de “janus-kinase”
(AF Wilks: The Jak kinases: Not just another kinase drug discovery target [Review Article] Stem Cell Development Biology, 2008;19:319-328)
Fonction : phosphorylation sur plusieurs voies de signalisation; nécessaire à l’érythropoièse (embryons de souris knock-out)
Variant JAK2V617F (Janus kinase 2; 9p24) : mutation prévalente dans les syndromes myéloprolifératifs
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 23
Signaling pathways activated by JAK2Blood reviews 2011;25:53-63
24Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
Effets de JAK2 et de JAK2V617FWeinberg, Vascular Medicine 27/04/2010
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 25
1. Acute myeloid leukemia (AML) and related precursor neoplasmas2. Myeloproliferative neoplasms (MPN) Classic MPN
Nonclassic MPNChronic neutrophilic leukemia (CNL)Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified (CEL-NOS)MastocytosisMyeloproliferative neoplasm, unclassifiable (MPN-U)
3. Myelodysplastic syndromes (MDS)4. MDS/MPN5. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFR A or B,c or FGFR1c
Caractérisation actuelle des syndromes myéloprolifératifs classiquesintérêt diagnostique des mutations de JAK2
Chronic myelogenous leukemia
BCR-ABL1 positive
Polycythemia vera négative JAK2V617F 96%
Primary myelofibrosis négative JAK2V617F 65%
Essential thrombocythemia
négative JAK2V617F 55%
26Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
27Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
JAK2 : intérêt pour la démarche diagnostique (bcr-abl négatif)A. Tefferi: Am. J. Hematol. 2011;86:293–301
©2008 by American Society of Hematology28Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
Levine R L , Gilliland D G Blood 2008;112:2190-2198
Modèle moléculaire hypothétiquede transformation leucémique
29Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012
Autre modèle moléculaire hypothétiquede transformation leucémique
JAK2 : Intérêt thérapeutique dans les syndromes myéloprolifératifs
Rationnel:• Fréquence de la mutation JAK2V617F• Autres mutations (MPL, LNK) en son absence• Mutations de JAK2, MPL & LNK induisent des syndromes
myéloprolifératifs chez la souris• La voie JAK-STAT est importante dans l’expression
cytokinique
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 30
Anti-JAK : incertitudes sur leur mode d’action
Fibrose médullaire & taux de JAK2V617Fnet chez la souris, mais pas chez les patients
Effet ciblé et effet non ciblé:• certains anti-JAK2 agissent aussi sur JAK1• les anti-JAK2 « spécifiques » agissent aussi
bien sur JAK2V617F que sur JAK2 sauvage
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 31
Anti-JAK2 : le ruxolitinib dans la myélofibrose primitive
2008 phases I, Phase III publiés en 2011, Agrément FDA 26/11/2011 Phase III publiés en 2012 (NEJM 01/03/2012) : COMFORT-1 & 2
(COntrolled MyeloFibrosis Study with Oral JAK2 inhibitor Treatment), environ 1/3 de MF post-polycythémie vraie, dose 15mgx2/jour
Résultats• Effets positifs : sur les SG et le volume de la rate• Effets nuls : sur la fibrose et l’anomalie moléculaire• Effets indésirables : anémie & thrombopénie• Pas d’effet sur la survie par rapport au meilleur traitement disponible
(best available treatment)
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 32
Anti-JAK2 : le ruxolitinib dans la polyglobulie vraie
Phases I/II :molécule Nb de pts Résultats effets secondairesCEP-701 39(PV27) rate 15/18 tox digestive,
saignées 3/5 thromboses 5casINCB018424 73 (34PV) RC 45% pas de grade 4
RP 52%6 arrêts (3 EI)
Phase III en cours pour PV HU résistance/intolérance :(ruxolitinib vs. best available treatment)
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 33
Les anti-JAK2 : conclusion provisoire
1. Amélioration des SG et de la splénomégalie
2. Amélioration de l’hémogramme et diminution des saignées
3. Pas d’amélioration de la fibrose ni de réduction de JAK2 muté
4. Amélioration clinique en présence ou non de JAK2V617F
5. Effets secondaires habituels : anémie, thrombopénie, troubles digestifs
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 34
Bibiographie succinteG. Finazzi, T. Barbui. How I treat patients with polycythemia vera. Blood 2007;109:5104-5111J.J.Kiladjian. Syndrome myéloprolifératifs Philadelphie-négatifs. Hématologie 2007;13(spécial 1):
55-58A. Tefferi ,W. Vainchenker. Myeloproliferative Neoplasms: Molecular Pathophysiology, Essential
Clinical Understanding, and Treatment Strategies. J Clin Oncol 2011;29:573-582.A. Tefferi. JAK inhibitors formyeloproliferative neoplasms: clarifying facts from myths. Blood
2012;119:2721-2730
Polyglobulie vraie Tlemcen mai 2012 35