F. Ortuso –Chimica Farmaceutica e Tossicologica II ?· Sistema nervoso Centrale (SNC) Encefalo + Midollo…

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    F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

    Farmaci adrenergici

    F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

    Farmaci adrenergici

    Sistema nervoso

    Centrale (SNC)Encefalo + Midollo spinale

    Periferico (SNP)Nervi cranici + nervi spinali

    Sistema nervoso autonomo (SNA)Risposte involontarie

    Sistema nervoso somaticoRisposte volontarie

    Sistema nervoso simpatico(Adrenergico)

    Risposte di attacco e fuga

    Sistema nervoso parasimpatico(Colinergico)

    Riposo, recupero, digestione

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    Farmaci adrenergiciEquilibrio adrenergico/colinergico

    F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

    Farmaci adrenergiciEffetti adrenergici

    Acidi grassi e glucosio

    SISTEMA NERVOSO SIMPATICO

    Stimolazione sistema cardiovascolaree pressione

    Afflusso di sangue alla muscolatura scheletrica

    Forza di contrazione della muscolatura scheletrica

    Vasocostrizione, midriasi,piloerezione

    Dilatazione bronchiale e capacitrespiratoria

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    Farmaci adrenergiciRecettori adrenergici

    Sono tutti metabotropi

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    Farmaci adrenergiciRecettori adrenergici

    adrenalina> noradrenalina > isoproterenolo

    isoproterenolo >adrenalina> noradrenalina

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    Farmaci adrenergiciRecettori ed effettori adrenergici

    Recettore Proteina G Effettore Azione

    1Gq

    PLC

    +PLD

    Canali Ca2+

    PLA2Gi -

    2(prevalentemente pre-sinaptici)

    Gi 1, 2 o 3 AC

    -G0 Canali Ca2+ (L / N)

    Gi PLC, PLA2G0 +Gi (sub. ) Canali K

    +

    1

    Gs

    Canali Ca2+ (L)

    +AD

    2

    3

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    Farmaci adrenergiciBiosintesi delle catecolammine

    Localizzato a livello della midollare del surrene; espressione regolata da ormoni steroidei

    Tappa limitante della reazioneenzima inibito dai livelli dicatecolamine prodotte

    (-)

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    Farmaci adrenergiciMetabolismo delladrenalina e della noradrenalina

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    Farmaci adrenergiciClassificazione simpaticomimetici

    diretti misti1 2 1 2: efedrina

    (aumento anche rilascio)

    indiretti

    non selettivi

    1 2: ossimetazolina1 2: isoproterenolo1 2 1 2: adrenalina1 2 1: noradrenalina

    selettivi

    1: fenilefrina2: clonidina1: ciclobutamina2: terbutalina

    inibitori MAO/COMT

    pargillinaentacapone

    amplificatori rilascio

    amfetaminatiramina

    inibitori re-uptake

    cocaina

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    F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

    Farmaci adrenergiciClassificazione simpaticolitici

    Inibitori rilascio/accumuloReserpina, Bretilio e Guanetidina

    Blocco biosintesi-metil tirosina, carbidopa,-metil DOPA

    Antagonisti recettoriali

    non selettivi: alcaloidi ergot; der. imidazolinici; tetrammine; -aloalchilammine; der. benzodiossanici

    1: prazosina e derivati (chinazoline)

    2: yohimbina e derivati

    non selettivi: pindololo, timololo, tazolo

    1: metoprololo, ciclopropololo, betaxololo

    2: butoxamina (nessuna utilit terapeutica)

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    Farmaci adrenergici

    Relazione struttura attivit

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    Farmaci adrenergici

    Relazione struttura attivit

    Il numero e la posizione delle funzioni OH influenzano le interazioni con i recettori

    e ma anche la distribuzione ed i conseguenti effetti sul SNC e sul metabolismo. Il

    loro posizionamento migliore quello di tipo catecolico (3, 4 diidrossi fenilico) ma

    ci comporta una facile ossidazione impedendone la somministrazione orale.

    La catena alchilica deve presentare 2 atomi di C di cui quello in al gruppo

    catecolico deve presentare una funzione alcolica.

    Derivati con catene laterali ramificate (vedi efedrina), pur meno attivi, risultano pi

    stabili allazione delle MAO (maggiore ingombro sterico).

    Gli enantiomeri (R) levogiri presentano maggiore attivit.

    Linterazione con il recettore necessita di 3 gruppi: 1) catecolo, 2) funzione alcolica e

    3) gruppo amminico ionizzabile.

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    Farmaci adrenergici

    Relazione struttura attivit Rotameri delladrenalina

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    Farmaci adrenergici: agonisti

    Sintesi delladrenalina

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    Farmaci adrenergici: agonisti

    Sintesi Sinefrina(analettico cardiocircolatorio)

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    Farmaci adrenergici: agonisti

    Sintesi Efedrina

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    Farmaci adrenergici: agonisti

    Decongestionante nasale

    Antiipertensivocentrale

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    F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

    Farmaci adrenergici: agonistiSintesi dei decongestionanti nasali

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    Farmaci adrenergici: -agonisti

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    F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

    Farmaci adrenergici: -agonistiSintesi della Dobutamina

    F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

    Farmaci adrenergici: agonisti

    Sintesi dellIsoproterenolo e dellOrciprenalina

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    F. Ortuso Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

    Farmaci adrenergici: agonisti

    Sintesi del Salbutamolo

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    Farmaci adrenergici: -antagonisti

    Sintesi della Fentolamina

    NH

    N

    N

    H3C

    OH

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    Farmaci adrenergici: 1-antagonisti

    Sintesi della Prazosina

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    Farmaci adrenergici: -antagonisti

    Sintesi della Propranololo

    Linserimento, in al gruppo amminico, di gruppi (R) lipofili non molto ingombranti (CH3), sposta lantagonismo nei confronti dei recettori 2

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    Farmaci adrenergici: 1, -antagonisti

    Sintesi del Labetalolo