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Les Lymphocytes B
2013-2014
Dr A LOUAIL EHU ORAN
Faculteacute de meacutedecine drsquoOran
3eacuteme anneacutee meacutedecine
Les lymphocytes B lrsquoimmuniteacute humorale
Lettre de deacutesignation bource de Fabricius
Deux grandes phases
Phase indeacutependante de lrsquoAg
La lymphopoiumlegravese
Phase deacutependante de lrsquoAg
Lrsquo immmunopoiumlegravese
lymphocytes B matures
immunocompeacutetents
plasmocytes lymphocytes B
meacutemoires
Lymphocytes B
Les lymphocytes B (LB) sont le support de lrsquoimmuniteacute humorale adaptative dont
les effecteurs terminaux sont les anticorps ou Immunoglobulines (Ig)
qui ont pour fonction de laquo neutraliserdeacutetruire raquo les eacuteleacutements eacutetrangers et
pathogegravenes
Repreacutesentent 5-15 des lymphocytes sanguins
Reconnaissent les antigegravenes (Ag) gracircce agrave leur
reacutecepteur de surface speacutecifique de lrsquoAg BCR
induisant le plus souvent lrsquoactivation et la
diffeacuterenciation des LB en plasmocytes et en LB meacutemoires
Lymphocytes B
Chez lrsquohomme les cellules B se deacuteveloppent agrave partir des
cellules souches heacutematopoiumleacutetiques
Lymphocytes B
Avant la naissance
le foie fœtal
la moelle osseuse
Apregraves la naissance
la moelle osseuse la rate
Selon Carssetti Et Coll
la CSH Multiples stades Les lymphocytes B matures
60 agrave 90 Jours avant la naissancehellip
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B Lymphocytes B
Diffeacuterenciation indeacutependante de lrsquoAg
-LYMPHOPOEISE-
Moelle osseuse
Diffeacuterenciation deacutependante de
lrsquoAg
-IMMUNOPOEISE-
Organes lymphoiumldes
peacuteripheacuteriques
Circulation
(RATE)
)))
Progeacuteniteur Lymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Lymphocytes B
HSC MPP CLP Preacute-
pro-B Pro-B
Preacute-B
Large
Immature
B cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+
C-kit high
CD34+
C-kit high
Flt3+
CD34+
CD 10⁺ C-kit low
Flt3+
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Notch1 +
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
CD79ab
RAG+
TdT+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Cmicro+
SLC+
Preacute BCR+
IgM+
Preacute-B
Small
CD10 +
CD19 +
CD20 +
CD45R+
Cmicro+
SLC-
RAG+
TdT-
La moelle osseuse
Clones auto
reacuteactifs Receptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important
Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants
Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la
maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Lymphocytes B
Lymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79b CD79a
IgM de surface
LB au repos LB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Les lymphocytes B lrsquoimmuniteacute humorale
Lettre de deacutesignation bource de Fabricius
Deux grandes phases
Phase indeacutependante de lrsquoAg
La lymphopoiumlegravese
Phase deacutependante de lrsquoAg
Lrsquo immmunopoiumlegravese
lymphocytes B matures
immunocompeacutetents
plasmocytes lymphocytes B
meacutemoires
Lymphocytes B
Les lymphocytes B (LB) sont le support de lrsquoimmuniteacute humorale adaptative dont
les effecteurs terminaux sont les anticorps ou Immunoglobulines (Ig)
qui ont pour fonction de laquo neutraliserdeacutetruire raquo les eacuteleacutements eacutetrangers et
pathogegravenes
Repreacutesentent 5-15 des lymphocytes sanguins
Reconnaissent les antigegravenes (Ag) gracircce agrave leur
reacutecepteur de surface speacutecifique de lrsquoAg BCR
induisant le plus souvent lrsquoactivation et la
diffeacuterenciation des LB en plasmocytes et en LB meacutemoires
Lymphocytes B
Chez lrsquohomme les cellules B se deacuteveloppent agrave partir des
cellules souches heacutematopoiumleacutetiques
Lymphocytes B
Avant la naissance
le foie fœtal
la moelle osseuse
Apregraves la naissance
la moelle osseuse la rate
Selon Carssetti Et Coll
la CSH Multiples stades Les lymphocytes B matures
60 agrave 90 Jours avant la naissancehellip
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B Lymphocytes B
Diffeacuterenciation indeacutependante de lrsquoAg
-LYMPHOPOEISE-
Moelle osseuse
Diffeacuterenciation deacutependante de
lrsquoAg
-IMMUNOPOEISE-
Organes lymphoiumldes
peacuteripheacuteriques
Circulation
(RATE)
)))
Progeacuteniteur Lymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Lymphocytes B
HSC MPP CLP Preacute-
pro-B Pro-B
Preacute-B
Large
Immature
B cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+
C-kit high
CD34+
C-kit high
Flt3+
CD34+
CD 10⁺ C-kit low
Flt3+
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Notch1 +
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
CD79ab
RAG+
TdT+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Cmicro+
SLC+
Preacute BCR+
IgM+
Preacute-B
Small
CD10 +
CD19 +
CD20 +
CD45R+
Cmicro+
SLC-
RAG+
TdT-
La moelle osseuse
Clones auto
reacuteactifs Receptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important
Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants
Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la
maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Lymphocytes B
Lymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79b CD79a
IgM de surface
LB au repos LB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Les lymphocytes B (LB) sont le support de lrsquoimmuniteacute humorale adaptative dont
les effecteurs terminaux sont les anticorps ou Immunoglobulines (Ig)
qui ont pour fonction de laquo neutraliserdeacutetruire raquo les eacuteleacutements eacutetrangers et
pathogegravenes
Repreacutesentent 5-15 des lymphocytes sanguins
Reconnaissent les antigegravenes (Ag) gracircce agrave leur
reacutecepteur de surface speacutecifique de lrsquoAg BCR
induisant le plus souvent lrsquoactivation et la
diffeacuterenciation des LB en plasmocytes et en LB meacutemoires
Lymphocytes B
Chez lrsquohomme les cellules B se deacuteveloppent agrave partir des
cellules souches heacutematopoiumleacutetiques
Lymphocytes B
Avant la naissance
le foie fœtal
la moelle osseuse
Apregraves la naissance
la moelle osseuse la rate
Selon Carssetti Et Coll
la CSH Multiples stades Les lymphocytes B matures
60 agrave 90 Jours avant la naissancehellip
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B Lymphocytes B
Diffeacuterenciation indeacutependante de lrsquoAg
-LYMPHOPOEISE-
Moelle osseuse
Diffeacuterenciation deacutependante de
lrsquoAg
-IMMUNOPOEISE-
Organes lymphoiumldes
peacuteripheacuteriques
Circulation
(RATE)
)))
Progeacuteniteur Lymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Lymphocytes B
HSC MPP CLP Preacute-
pro-B Pro-B
Preacute-B
Large
Immature
B cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+
C-kit high
CD34+
C-kit high
Flt3+
CD34+
CD 10⁺ C-kit low
Flt3+
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Notch1 +
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
CD79ab
RAG+
TdT+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Cmicro+
SLC+
Preacute BCR+
IgM+
Preacute-B
Small
CD10 +
CD19 +
CD20 +
CD45R+
Cmicro+
SLC-
RAG+
TdT-
La moelle osseuse
Clones auto
reacuteactifs Receptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important
Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants
Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la
maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Lymphocytes B
Lymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79b CD79a
IgM de surface
LB au repos LB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Chez lrsquohomme les cellules B se deacuteveloppent agrave partir des
cellules souches heacutematopoiumleacutetiques
Lymphocytes B
Avant la naissance
le foie fœtal
la moelle osseuse
Apregraves la naissance
la moelle osseuse la rate
Selon Carssetti Et Coll
la CSH Multiples stades Les lymphocytes B matures
60 agrave 90 Jours avant la naissancehellip
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B Lymphocytes B
Diffeacuterenciation indeacutependante de lrsquoAg
-LYMPHOPOEISE-
Moelle osseuse
Diffeacuterenciation deacutependante de
lrsquoAg
-IMMUNOPOEISE-
Organes lymphoiumldes
peacuteripheacuteriques
Circulation
(RATE)
)))
Progeacuteniteur Lymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Lymphocytes B
HSC MPP CLP Preacute-
pro-B Pro-B
Preacute-B
Large
Immature
B cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+
C-kit high
CD34+
C-kit high
Flt3+
CD34+
CD 10⁺ C-kit low
Flt3+
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Notch1 +
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
CD79ab
RAG+
TdT+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Cmicro+
SLC+
Preacute BCR+
IgM+
Preacute-B
Small
CD10 +
CD19 +
CD20 +
CD45R+
Cmicro+
SLC-
RAG+
TdT-
La moelle osseuse
Clones auto
reacuteactifs Receptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important
Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants
Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la
maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Lymphocytes B
Lymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79b CD79a
IgM de surface
LB au repos LB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B Lymphocytes B
Diffeacuterenciation indeacutependante de lrsquoAg
-LYMPHOPOEISE-
Moelle osseuse
Diffeacuterenciation deacutependante de
lrsquoAg
-IMMUNOPOEISE-
Organes lymphoiumldes
peacuteripheacuteriques
Circulation
(RATE)
)))
Progeacuteniteur Lymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Lymphocytes B
HSC MPP CLP Preacute-
pro-B Pro-B
Preacute-B
Large
Immature
B cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+
C-kit high
CD34+
C-kit high
Flt3+
CD34+
CD 10⁺ C-kit low
Flt3+
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Notch1 +
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
CD79ab
RAG+
TdT+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Cmicro+
SLC+
Preacute BCR+
IgM+
Preacute-B
Small
CD10 +
CD19 +
CD20 +
CD45R+
Cmicro+
SLC-
RAG+
TdT-
La moelle osseuse
Clones auto
reacuteactifs Receptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important
Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants
Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la
maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Lymphocytes B
Lymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79b CD79a
IgM de surface
LB au repos LB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Ontogeacutenie des lymphocytes B Lymphocytes B
Diffeacuterenciation indeacutependante de lrsquoAg
-LYMPHOPOEISE-
Moelle osseuse
Diffeacuterenciation deacutependante de
lrsquoAg
-IMMUNOPOEISE-
Organes lymphoiumldes
peacuteripheacuteriques
Circulation
(RATE)
)))
Progeacuteniteur Lymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Lymphocytes B
HSC MPP CLP Preacute-
pro-B Pro-B
Preacute-B
Large
Immature
B cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+
C-kit high
CD34+
C-kit high
Flt3+
CD34+
CD 10⁺ C-kit low
Flt3+
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Notch1 +
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
CD79ab
RAG+
TdT+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Cmicro+
SLC+
Preacute BCR+
IgM+
Preacute-B
Small
CD10 +
CD19 +
CD20 +
CD45R+
Cmicro+
SLC-
RAG+
TdT-
La moelle osseuse
Clones auto
reacuteactifs Receptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important
Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants
Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la
maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Lymphocytes B
Lymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79b CD79a
IgM de surface
LB au repos LB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation indeacutependante de lrsquoAg
-LYMPHOPOEISE-
Moelle osseuse
Diffeacuterenciation deacutependante de
lrsquoAg
-IMMUNOPOEISE-
Organes lymphoiumldes
peacuteripheacuteriques
Circulation
(RATE)
)))
Progeacuteniteur Lymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Lymphocytes B
HSC MPP CLP Preacute-
pro-B Pro-B
Preacute-B
Large
Immature
B cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+
C-kit high
CD34+
C-kit high
Flt3+
CD34+
CD 10⁺ C-kit low
Flt3+
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Notch1 +
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
CD79ab
RAG+
TdT+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Cmicro+
SLC+
Preacute BCR+
IgM+
Preacute-B
Small
CD10 +
CD19 +
CD20 +
CD45R+
Cmicro+
SLC-
RAG+
TdT-
La moelle osseuse
Clones auto
reacuteactifs Receptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important
Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants
Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la
maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Lymphocytes B
Lymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79b CD79a
IgM de surface
LB au repos LB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Lymphocytes B
HSC MPP CLP Preacute-
pro-B Pro-B
Preacute-B
Large
Immature
B cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+
C-kit high
CD34+
C-kit high
Flt3+
CD34+
CD 10⁺ C-kit low
Flt3+
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Notch1 +
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
CD79ab
RAG+
TdT+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Cmicro+
SLC+
Preacute BCR+
IgM+
Preacute-B
Small
CD10 +
CD19 +
CD20 +
CD45R+
Cmicro+
SLC-
RAG+
TdT-
La moelle osseuse
Clones auto
reacuteactifs Receptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important
Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants
Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la
maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Lymphocytes B
Lymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79b CD79a
IgM de surface
LB au repos LB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Lymphocytes B
HSC MPP CLP Preacute-
pro-B Pro-B
Preacute-B
Large
Immature
B cell
CMP
Lymphopoiumlegravese B
CD34+
C-kit high
CD34+
C-kit high
Flt3+
CD34+
CD 10⁺ C-kit low
Flt3+
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Notch1 +
CD34+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
CD79ab
RAG+
TdT+
CD 10+
CD19 +
CD45R+
Cmicro+
SLC+
Preacute BCR+
IgM+
Preacute-B
Small
CD10 +
CD19 +
CD20 +
CD45R+
Cmicro+
SLC-
RAG+
TdT-
La moelle osseuse
Clones auto
reacuteactifs Receptor
editing
Anergie
Deacuteleacutetion
Annu Rev Immunol2006 24287ndash320
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important
Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants
Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la
maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Lymphocytes B
Lymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79b CD79a
IgM de surface
LB au repos LB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Au cours de la lymphopoiumlegravese B
1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important
Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants
Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse
2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la
maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Lymphocytes B
Lymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79b CD79a
IgM de surface
LB au repos LB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR
Au stade du LB preacute-B I
Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Lymphocytes B
Lymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79b CD79a
IgM de surface
LB au repos LB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR
Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B
Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ
Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere
Lymphocytes B
Lymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79b CD79a
IgM de surface
LB au repos LB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Lymphocytes B
NOYAU
B7-1
B7-2
CXCR5
CMH I
CMHII
CD19
CD21
CD40
CD79b CD79a
IgM de surface
LB au repos LB apregraves activation
IgD de surface
BCR
TLR1
TLR2
TLR4
TLR6
TLR1
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Lymphocytes B
En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ
Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg
Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
folliculaires
LB de zone
marginale
LB1b ( CD5 -)
Moelle osseuse
Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
LB1a (CD5+ )
LB1
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
LBs
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LB de zone
marginale
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Ag TD
Ag TI
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LB1
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Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
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5 des LBs
mais capable drsquoauto
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Caviteacutes seacutereuses
B1a
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CD5 -
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++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
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+
-
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IL9
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antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
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Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
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Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
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Foie Fœtal
LB2
Ag TD
Ag TI
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Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
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Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
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LB1a
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CD5+
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++
++++++++
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+
-
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IL4 et IL5
IL9
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Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
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Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Population mineure
des lymphocytes B
Localisation
Sous populations
5 des LBs
mais capable drsquoauto
renouvelement
Caviteacutes seacutereuses
B1a
B1b
CD5+
CD5 -
Les lymphocytes B1
Nature Immunology volume 7 Mars 2006
Lymphocytes B
LB1a
LB1b
Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
++++++++
Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine
(ACs Naturels)
+
-
Reacuteponse aux cytokines
IL4 et IL5
IL9
Lymphocytes B
Montecino Rodriguez et col 2006
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Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
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Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
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Pheacutenotype
CD5+
CD5 -
Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)
++
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+
-
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IL9
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Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
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Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
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Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
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Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration
antigegravene
Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)
Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)
Antigegravenes proteacuteiques
Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)
Ex LPS
Ag TI de type 2
Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs
Ex flagelline bacteacuterienne
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Les lymphocytes B folliculaires
Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
Formation des centres germinatifs
Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
Lymphocytes B
bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
Lymphocytes B
Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
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Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
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Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs
Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High
Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique
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Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
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bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
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Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
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Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
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Meacutemoire seacuterologique
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Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
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Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
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bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
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Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface
Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
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Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
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LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
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Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
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Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
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Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques
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Plasmocytes LB meacutemoires
Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants
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bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire
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Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
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Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
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Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
Lymphocytes B
Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
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Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
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Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
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Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
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Meacutemoire seacuterologique
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Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
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Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
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Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes
03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des
follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)
Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du
follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures
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Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
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Meacutemoire seacuterologique
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Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires
Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types
de maladies observeacutes en immunopathologie
les deacuteficits immunitaires
les allergies
les prolifeacuterations lymphoiumldes
et les maladies auto-immunes
Lymphocytes B
Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
Nouvelles moleacutecules
Lymphocytes B
Merci pour votre attention
Lymphocytes B
Lymphocytes B
Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire
Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo
Lymphocytes B
LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS
MATURATION DrsquoAFFINITE
LA COMMUTATION ISOTYPIQUE
FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE
Lymphocytes B
Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes
Meacutemoire seacuterologique
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Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice
Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps
Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta
Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T
Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde
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Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les
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Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee
Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques
Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois
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