Falldiskussionen: Herausforderungen der Erstlinientherapie

III. Medizinische Klinik und Poliklinik

Falldiskussionen: Herausforderungen der Erstlinientherapie

Prof. Dr. med. Markus Munder

III. Med. Klinik und PoliklinikUniversitätsmedizin Mainz

Berlin, 14.10.2019


1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition

-

2. Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit

Amgen, Janssen, Bristol-Myers Squibb, Takeda, Celgene

3. Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien oder Fonds

-

4. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz

-

5. Honorare

Vorträge: Amgen, Janssen, Bristol-Myers Squibb, Celgene

6. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen

Bristol-Myers Squibb

7. Andere finanzielle Beziehungen

Reisekostenerstattungen: Amgen, Janssen, Bristol-Myers Squibb, Takeda, Celgene

8. Immaterielle Interessenkonflikte

-

Offenlegung Interessenskonflikte

III. Medizinische Klinik und PoliklinikZulassung neuer Substanzen

2004 2007 2009

Bortezomib Thalidomid

RdMPR

2013

Pomalidomid

PomDVdVTd

20172016

DRdDVdR-Maint

DaratumumabElotuzumab

Ixazomib

DERdIRdKd

VMPMPT

Lenalidomid

2015

Carfilzomib

Panobinostat

RdKRdPanVD

2018

Denosumab

DVMP VRdPomVdEPomd

2019


Parameter der Therapieentscheidung

Krankheit / Risikomerkmale

Zytogenetik (HR: t(4;14) / del17p / t(14;16) / +1q)

Aggressive Krankheitsdynamik: ANV, Hypercalcämie, Osteolysen

Patient

Alter / ECOG

Komorbiditäten: Niere? PNP? Thrombosen?

Wünsche / Lebensumstände / Compliance

Therapie

Toxizitäten

Begrenzung vs. Dauertherapie

Weitere Therapieplanung

Applikationsart: i.v. / s.c / p.o.


Erstlinien-Optionen

DaraPomCD

DaraPomCD

KDPomCD

VCdABSCT

+ R

1. Linie 2. Linie 3. Linie

Tx

keineTx

Rd

V(C)d

KRD

ERD

DaraRD

IRD

KD

DVD

KDPomCD

KDDaraPomCDVD-Pan

KD

D-VMP

Pom-VD

VRd

III. Medizinische Klinik und PoliklinikNon TX MM / First Line

Netzwerk-Metaanalyse

Blommestein et al. Haematologica 2018 104: 1026-1035


Patient 1

Patient 1: Mann; *1943

Leistungsknick seit Mitte 2018HA: Anämie; zur Abklärung

Multiples Myelom Typ IgG-Lambda; ED 01/2019 •Aktivitätsparameter bei ED: IgG: 74,9 g/l; M-Protein: 71 g/l; Lambda-Leichtketten im Serum (3030mg/l); Lambda-LK im Urin (5145 mg/24h)•Knochenmarkbefall: 70% Plasmazellen (Histologie) •ISS III (Beta2-Mikroglobulin 10,8 mg/l)•Zytogenetik: Zugewinn 1q21 (3 Kopien), Deletion 13q•CRAB-Kriterien: Anämie (Hb 10,1 g/dl); Nierenversagen: Creatinin 2,3 mg/dl / eGFR nach CKD-EPI: 28 ml/min; keine Osteolysen, keine Hyperkalzämie

Eiweiß: 122 g/l


Patient 1

Weitere Diagnosen: •Tachyarrhythmia absoluta bei Vorhofflimmern (ED 10/2018)•Zerebrale Ischämie Mediastromgebiet links

• Minimal persistierende Ausfälle: Dysarthrie • 70%ige ACI-Stenose rechts

•Bekannte fokale Epilepsie (Seit 2016 anfallsfrei) •Arterienastverschluss der A. temporalis superior links (12/2016) •Z.n. tiefer Beinvenenthrombose mit konsekutiver Lungenembolie (2017)•Lungenemphysem •Angeborene Trichterbrust •Hiatushernie •Cvrf: arterielle Hypertonie •Ex-Nikotinabusus: 15 py (Seit 45 Jahren kein Nikotinkonsum)•Allergien: keine bekannt

Medikation bei Aufnahme:

Lacosamid 150mg 1-0-1 Levetiracetam 500mg 0-0-1 Ramipril 2,5mg 1-0-0 Bisoprolol 2,5mg 1-0-0 Apixaban 5mg 1-0-1 Eisenpräparat 100mg 1-0-1 Vitamin D3 1000 IE 1-0-0 Salbutamol 100 μg Bei Bedarf, max. 3 Hub tgl. Budesonid 400μg 1-0-1 1 Hub morgens


Patient 1

Frage 1:Welche Komorbiditäten dieses Patienten sind für Sie in der Auswahl der Erstlinientherapie relevant?

1.Akutes Nierenversagen2.Kardiovaskuläres Risikoprofil3.Hiatushernie4.Lungenemphysem / Lungenfibrose5.Dysarthrie

A: 1 B: 1 + 2 C: 1 + 2 + 3D: 1 + 2 + 4E: 1 + 2 + 3 + 4F: alle


Toxizitäten der neuen Substanzen

Ludwig et al. (2018) Leukemia 32:1542-1560


Patient 1

LUFU 21.1.19

Rö-Thorax 22.1.:Bekannte, basal betonte fibrotische Lungenparenchymveränderungen.


Patient 1

Frage 2:Welche Erstlinientherapie favorisieren Sie für diesen Patienten?

A: Palliatives Procedere: MP bzw. best supportive careB: Lenalidomid-Dexamethason (RD)C: Bortezomib-Dexamethason (VD) D: Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason (VCD) E: Bortezomib-Melphalan-Prednison (VMP)F: Daratumumab-Bortezomib-Melphalan-Prednison (Dara-VMP)G: Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason (VRD)H: Melphalan-Prednison-Thalidomid (MPT)I: Induktionstherapie + Hochdosiskonzept + ABSCTJ: Andere Variante


Behandlungsplan: Protokoll zum hämatologischen ForumTherapieeinleitung mit VCD bei (vermutlich zumindest partiell MM-assoziierter) Niereninsuffizienz. Bei Besserung der Nierenfunktion im Verlauf ggf. Umstellung auf Dara-VMP. Aufgrund der Komorbiditäten wird bei dem 75 jährigen Patienten kein Hochdosiskonzept empfohlen.


Patient 1

• 22.01.-01.02.2019: 1. Zyklus VCD (Cyclophosphamid 75% bei Niereninsuffizienz) • Zunächst keine Probleme, dann respiratorisch eher schlechter + CRP Anstieg (120

mg/l)

• Nosokomiale Pneumonie: Piperacillin / Tazobactam 29.01.-04.02.19• Nasen/Rachenabstrich: RSV Nachweis

• 25.02. bis 07.03.2019: 2. Zyklus VCD

Therapie und Verlauf

Rö-Thorax 29.1.:Etwas zunehmende retikuläre Zeichnungsvermehrung beidseits in den Unterfeldern, aktuell deutlich progredient auch in Projektion auf das rechte Mittelfeld, vereinbar mit pneumonischen Infiltraten


Patient 1

2 x VCD

?


Patient 1

LUFU 07.03.19


San Miguel et al. JCO 2013

56 Monate 59 Monate

Facon et al. 2018 Blood 131:301-310.

Wo standen wir bis 2017 ?

21,75 Monate

FIRST: Rd cont.VISTA: VMP

PFS:

OS:

25,5 Monate


Mateos MV et al. N Engl J Med. 2018. 378:518-528

D-VMP

VMP

PFS

ALCYONE: D-VMP vs. VMP


Mateos et al. 2018. N Engl J Med. 378:518-528.



Patient 1

• 22.01.-01.02.2019: 1. Zyklus VCD (Cyclophosphamid 75% bei Niereninsuffizienz) • Nosokomiale Pneumonie: Piperacillin / Tazobactam 29.01.-04.02.19• Nasen/Rachenabstrich: RSV Nachweis

• 25.02. bis 07.03.2019: 2. Zyklus VCD


Umstellung auf Daratumumab/Bortezomib/Melphalan/Prednison (Dara-VMP)

• 1. Zyklus ab dem 20.03.2019 • 2. Zyklus ab dem 03.05.2019 • 3. Zyklus ab dem 14.06.2019 • 4. Zyklus ab dem 27.07.2019

• Komplikation: Hörsturz rechts • 5. Zyklus ab dem 06.09.2019


Patient 1

2 x VCD 5 x Dara-VMP

IgG


Patient 1


Freie lambda LK / Serum


Patient 1


Hb


eGFR

eGFRLeukozyten


Creatinin



Patient 1

Frage 3:Wie lange soll der Patient mit dieser Therapie weiter behandelt werden ?

A: Bis zum besten Ansprechen, dann noch zwei Zyklen, dann STOP B: Insgesamt 9 Zyklen Dara-VMP, dann weiter mit Daratumumab 1x/Monat bis

zum ProgressC: Dara-VMP bis zum ProgressD: Insgesamt 9 Zyklen Dara-VMP, dann weiter mit Daratumumab wieder

1x/Woche bis zum ProgressE: Bis MRD-negative Remission erreicht ist, dann STOP


Pt characteristics / results Study results

Median pt age (years) 71 (40-93)ISS I, II, III (%) 19, 42, 38SR : HR cytogenetics (%) 84 : 16


LBA-4 (ASH 2017): ALCYONE


LBA-4 (ASH 2017): ALCYONE

MRD



Patient 2

Patient 2: Mann; *1949

Rückenschmerzen seit Herbst 2018Zunehmend immobil, zuletzt weitgehend bettlägerig

Multiples Myelom Typ IgG kappa; ED 01/2019 •Aktivitätsparameter bei ED: IgG 73,5 g/l; M-Protein 68,4 g/l; Lambda-Leichtketten im Serum 70 mg/l; keine kappa-LK im Urin, Knochenmarkbefall: 50% Plasmazellen •ISS II•Zytogenetik: Monosomie 13, t(4;14) •CRAB-Kriterien: Deckplattenimpression Th11, Th12, L2, L3, Osteolyse im OS ilium links basal; Anämie (Hb 10,2 g/dl); Niere: Creatinin 1,4 mg/dl / eGFR nach CKD-EPI: 54 ml/min; keine Hyperkalzämie


Patient 2

Weitere Diagnosen: • Arterielle Hypertonie• Adipositas

Medikation bei Aufnahme:

Amlodipin 5mg 1-0-1 Candesartan 8mg 1-0-1 HCT 12,5mg 1-0-0 Metoprolol 100mg 1-0-0Metamizol 40 Tropfen 1-1-1Tramadol 100mg 1-0-1Ibuprofen 400mg 1-1-1


Patient 2

Frage 1:Welche Erstlinientherapie favorisieren Sie für diesen Patienten?

A: Palliatives Procedere: MP bzw. best supportive careB: Lenalidomid-Dexamethason (RD)C: Bortezomib-Dexamethason (VD) D: Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason (VCD) E: Bortezomib-Melphalan-Prednison (VMP)F: Daratumumab-Bortezomib-Melphalan-Prednison (Dara-VMP)G: Bortezomib-Lenalidomid-Dexamethason (VRD)H: Melphalan-Prednison-Thalidomid (MPT)I: Induktionstherapie + Hochdosiskonzept + ABSCTJ: Andere Variante


Patient 2

• 01-04/2019: 4 Zyklen VCD• Remission: VGPR


4 x VCD

CADHD-Melphalan + ABSCT R-Erhaltung

?


Patient 2

• 01-04/2019: 4 Zyklen VCD• Remission: VGPR


4 x VCD

CADHD-Melphalan + ABSCT R-Erhaltung


Slide credit: clinicaloptions.com

Lenalidomide 25 mg/day PO D1-21 +Dexamethasone 40 mg/day PO D1,8,15,22

for six 28-day cycles(eligible n = 230)

Previously untreated active MM (CRAB

criteria) (N = 525)Phase III Bortezomib 1.3 mg/m2 IV D1,4,8,11 +

Lenalidomide 25 mg/day PO D1-14 +Dexamethasone 20 mg/day D1,2,4,5,8,9,11,12

for eight 21-day cycles(eligible n = 243)

Rd maintenanceuntil PD

Durie B, et al. ASH 2015. Abstract 25. 32

SWOG S0777: Rd vs. VRd

http://www.clinicaloptions.com/oncology


VRd: 43 Monate

Rd: 30 Monate

PFS

VRd: 75 Monate

Rd: 64 Monate

OS

Durie et al. Lancet 2017; 389:519-527

SWOG S0777: Rd vs. VRd


Attal M et al. NEJM 376; 2017

PFS

OS

VRD +/- ABSCT


Erstlinien-Optionen

DaraPomCD

DaraPomCD

KDPomCD

VCdABSCT

+ R

1. Linie 2. Linie 3. Linie

Tx

keineTx

Rd

V(C)d

KRD

ERD

DaraRD

IRD

KD

DVD

KDPomCD

KDDaraPomCDVD-Pan

KD

D-VMP

Pom-VD

VRd Dara-RD

Elo-RD

Ixa-RD

Dara-VTD


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Prof. Dr. med. Markus MunderIII. Medizinische Klinik & PoliklinikHämatologie, Internistische Onkologie & PneumologieUniversitätsmedizin MainzTel: 06131 / [email protected]

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