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Panitumumab in der Erstlinientherapie beim mCRC
Anwendungsgebiete Panitumumab
Fachinformation Vectibix, Stand März 2015
Vectibix ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC, metastatic colorectal cancer) mit RAS-Wildtyp
• in der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI.
• in der Zweitlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI bei Patienten, die in der Erstlinientherapie eine Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie erhalten haben (ausgenommen Irinotecan).
• als Monotherapie nach Versagen von Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapieregimen.
Zulassungserweiterung März 2015
Weniger als 70% der Patienten mit mCRC erhalten in Deutschland eine Zweitlinientherapie
100%*
Anteil behandelter Patienten
69%* 44%*
Anteil behandelter Patienten Anteil behandelter Patienten
Erstlinientherapie Zweitlinientherapie Drittlinientherapie
*Anteil behandelter Patienten; Tumorregister Kolorektales Karzinom TKK; 12. Zwischenauswertung vom 31.03.2013; iOMEDICO AG
Relevanz der Erstlinientherapie bei Patienten mit mCRC
InhalteEvidenzlage für Panitumumab beim mCRC(ausgewählte Studien; Erst- und Zweitlinientherapie)
Erstlinientherapie Zweitlinientherapie
PEAK1
PRIME2
PLANET3
3144
1815
Kombination mit FOLFOX
Kombination mit FOLFIRI1. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7; 2. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023−34; 3. Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (Poster 551P); 4. Karthaus M et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (Poster 549P); 5. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):Abstract 3568 (und Poster); Navigierfähiges Inhaltsslide
PEAK:
Randomisierte, offene Phase 2-Studie mit mFOLFOX6 + Panitumumab oder Bevacizumab in der Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT
PEAK-Studie mFOLFOX6 + Panitumumab oder Bevacizumab in der Erstlinientherapie von mCRC mit RAS (Exon 2)-WT
ORR, objective response rate – objektive Ansprechrate; mFOLFOX6, modifiziertes FOLFOX6
mCRC(n = 285)
Tumorbeurteilung Q8W (±7 Tage); Therapie verabreicht bis zum Eintreten von
Tumorprogression, Tod oder Studienabbruch
1:1
mFOLFOX6 (Q2W) +Panitumumab 6 mg/kg
(Q2W)
mFOLFOX6 (Q2W) +Bevacizumab 5 mg/kg
(Q2W)
• Endpunkte der Studie: PFS (1°); OS, ORR, Resektionsrate, Verträglichkeit, explorative Biomarker-Analyse
• Eine formale Hypothesentestung war nicht geplant
30 Tage(+3 Tage)
Alle 3 Monate (±28 Tage) bis zum Ende der Studie
R
Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21):2240-7.;Protocol ID: 20070509; ClinicalTrials.gov identifier: NCT00819780, Phase-2
Sich
erhe
itsbe
obac
htun
g
Ther
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ende
Nac
hbeo
bach
tung
Stud
iene
nde
EXON 1 EXON 15 EXON 16
EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4
EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4
PEAK-Studie (RAS-WT) KRAS- und NRAS-Hotspots für Mutationen
# Tumorstatus KRAS (Exon 2)-WT war ein Einschlusskriterium; N/A, nicht zutreffend; Prozentzahlen gerundet;
1. Schwartzberg L. et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl):Abstract 3631 (und Poster); 2. Karthaus M. et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):Abstract 2262 (und Poster).3. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21):2240-7.
Gesamt-RAS-Bestimmungsrate: 82%
NRAS
BRAF
KRAS
12 13 61 117 1465% 6% 0%
59
6006%
61 117 1467%4%
5912 13N/A#
Ereignissen (%)
Median, Monate(95 % KI)
Panitumumab + FOLFOX6 (n = 88) 30 (34) 41,3 (28,8–41,3)
Bevacizumab +FOLFOX6 (n = 82) 40 (49) 28,9 (23,9–31,3)
Ereignissen (%)
Median, Monate(95 % KI)
Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88) 50 (57) 13,0 (10,9–15,1)
Bevacizumab +mFOLFOX6 (n = 82) 60 (73) 9,5 (9,0–12,7)
PEAK-Studie (RAS-WT) PFS und OS
Monate0 2 14 2416 18 221286
Ant
eil o
hne
Ere
igni
s (%
)
10090
7060
80
50403020100
28 304 10 20 26 32
HR† = 0,65 (95 % KI, 0,44–0,96), p = 0,029
PFS (primäre Analyse)
0
Ant
eil d
er Ü
berle
bend
en (%
)
10090
7060
80
50403020100
Monate4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
OS (verlängerte Nachbeobachtung)
HR† = 0,63 (95 % KI, 0,39–1,02), p-Wert = 0,058
†Stratifiziertes Cox proportionales Hazard Modell; RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2, 3, 4.Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7.
Weitere Kriterien für das AnsprechenRECIST, ETS und DpR
CR, complete response, komplettes Ansprechen;ETS, early tumour shrinkage, frühe Tumorschrumpfung;
DpR, depth of response, tiefes Tumoransprechen; PR, partial response, partielles Ansprechen;.
• Behandlungserfolg nach RECIST (CR + PR)1
– Mindestens 30 % Verkleinerung des Tumors im Vergleich vom größten Durchmesser zu Baseline (nicht zeitabhängig)
• Frühe Tumorschrumpfung (ETS)2 – Mindestens 20 % Verkleinerung des Tumors im Vergleich zum größten
Durchmesser zu Baseline in Woche 8
• Tiefes Tumoransprechen (DpR)3
– Anteil der Tumorverkleinerung zum Zeitpunkt des tiefsten Ansprechens im Vergleich zu Baseline
1. Nishino M, et al. Am J Roentgenol 2012;198:737−45; 2. Piessevaux H, et al. J Clin Oncol 2013;31:3764−75; 3. Mansmann UR, et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 4):Abstract 427 (und Poster).
Frühe TumorschrumpfungWie wird ETS und non-ETS definiert?
-120
-70
-20
30
80
130
180
1
% V
erän
deru
ng d
es T
umor
s
Mit freundlicher Genehmigung von V. Heinemann.
Minimale SchrumpfungETS < 20 %
Progression
ETS ≥ 20 %
non-ETS
PEAK-Studie (RAS-WT)PFS nach ETS (≥ 30 % bzw. ≥ 20 %) in Woche 8
Tumorschrumpfung in Woche 8Panitumumab +
mFOLFOX6Bevacizumab +
mFOLFOX6Panitumumab+ mFOLFOX6
Bevacizumab + mFOLFOX6
< 30 % ≥ 30 %
n (%) 29 (36) 41 (55) 51 (64) 33 (45)
Medianes PFS, Monate (95 % KI)
9,8(6,0–13,2)
9,7(7,4–12,7)
13,1(10,9–16,2)
10,1(7,9–17,2)
HR (95 % KI)† p-Wert
0,86 (0,49–1,49)0,5851
0,73 (0,42–1,27)0,2646
†Gezeigt werden Statistiken für Interstudienvergleiche für jedes cut-off-Kriterium der Tumorschrumpfung.Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster).
ETS als früher Prädiktor für die Sensitivität gegenüber der Behandlung?ETS von ≥30% oder ≥20% in Woche 8 schien bei mCRC-Patienten unter Erstlinientherapie mit einem verbesserten PFS assoziiert zu sein.
< 20 % ≥ 20 %
n (%) 20 (25) 28 (38) 60 (75) 46 (62)
Medianes PFS, Monate (95 % KI)
9,4(4,2–13,1)
9,5(7,3–12,7)
13,2(10,9–16,2)
11,1(9,0–13,4)
HR (95% KI)† p-Wert
0,93 (0,48–1,80)0,8294
0,69 (0,423–1,113)0,1271
Verlauf
Δ OS
Tiefes Tumoransprechen
100%
70%
Grö
ße d
es T
umor
s
PR
PR
SD
Δ OSLetale Tumorlast
• ETS ist ein früher Prädiktor für die Sensitivität gegenüber der Behandlung
• DpR korreliert mit dem Gesamtüberleben
Tiefes Tumoransprechen (DpR) DpR korreliert mit Überleben
Nach: Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:Abstract LBA11 (and oral presentation).
PEAK-Studie (RAS-WT)TTR, DoR and DpR
†Tatsächliche n-Werte wichen in jeder Analyse ab.DoR, duration of response, Dauer des Ansprechens
DpR, depth of response, Tiefe des Ansprechens;TTR, time to response, Zeit bis zum Ansprechen.
Panitumumab +mFOLFOX6 (n = 88)†
Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82)†
TTR, Monate – Median (95 % KI)
2,3(1,9–3,7)
3,8(3,3–5,4)
HR(95 % KI)p-Wert
0,85(0,58–1,25)
0,4090
DoR, Monate – Median (95 % KI)
11,4(9,7–13,6)
8,5(6,3–9,3)
p-Wert 0,0159
DpR, % – Median 65(48–87)
46(29–62)
p-Wert 0,0007
Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster).
Ansprechparameter außerhalb von RECIST:
PEAK-Studie (RAS-WT)Verringerung der Tumorlast im Zeitverlauf†
†Patienten, die erfasste Daten in Bezug auf das objektive Ansprechen hatten und zu Studienbeginn Daten zur Tumorschrumpfung hatten.
Mitt
lere
Ver
ände
rung
(95
% K
I) ge
genü
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asel
ine
(%)
-40
-20
0
-60
Panitumumab + mFOLFOX6Bevacizumab + mFOLFOX6
Wochen
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
8074
7066
6256
5344
4133
3823
3318
Panitumumab + mFOLFOX6Bevacizumab + mFOLFOX6
8881
Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster).
PEAK-Studie (RAS-WT)Veränderung von CEA im Zeitverlauf
CEA: Carcinoembryonales Antigen (Tumormarker)
-40
-20
0
-60
Woche
-80
-100
0 8 16 24 32 40 48 56
Panitumumab + mFOLFOX6Bevacizumab + mFOLFOX6
7570
6559
5750
4733
3422
2815
1810
8377
Panitumumab + mFOLFOX6Bevacizumab + mFOLFOX6
Mitt
lere
Ver
ände
rung
(95
% K
I) ge
genü
ber B
asel
ine
(%)
Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster).
PEAK-Studie (RAS-WT)Wirksamkeitsdaten und Objektives Ansprechen
RAS-WT, KRAS & NRAS Exons 2/3/4-WT; ORR und PFS basierend auf primärer Analyse; OS basierend auf Analyse mit längerer Nachbeobachtung
Pmab, Panitumumab; Bev, BevacizumabSchwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21):2240-7.
RAS-WildtypPanitumumab +
mFOLFOX6(n = 88)
Bevacizumab +mFOLFOX6
(n = 82)Medianes PFS, Monate(95% KI)
13,0(10,9–15,1)
9,5(9,0–12,7)
Hazard Ratio(95% KI)
0,65(0,44–0,96)
p = 0,029
Medianes OS, Monate(95% KI)
41,3 (28,8–41,3)
28,9(23,9–31,3)
Hazard Ratio(95% KI)
0,63(0,39–1,02)
p = 0,058
ORR, %(95% KI)
64(53–74)
61(49–71)
PEAK-Studie (RAS-WT)Zusammenfassung der UE
Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21):2240-7.Analyse der längeren Nachbeobachtung
RAS-WT, KRAS & NRAS-WT Exons 2/3/4; UE: unerwünschte Ereignisse; Pmab, Panitumumab; Bev, Bevacizumab
Unerwünschte Ereignisse, n (%)
RAS-WT KRAS (Exon 2)-WT /
andere RAS-MT Pmab +
mFOLFOX6(n = 86)
Bev + mFOLFOX6
(n = 80)
Pmab + mFOLFOX6
(n = 24)
Bev + mFOLFOX6
(n = 27)Patienten mit einem unerwünschten Ereignis 86 (100) 80 (100) 24 (100) 27 (100)
Höchster Grad 3 60 (70) 43 (54) 13 (54) 16 (59)
Höchster Grad 4 17 (20) 15 (19) 7 (29) 8 (30)
Höchster Grad 5 4 (5) 7 (9) 1 (4) 1 (4)
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse 37 (43) 31 (39) 9 (38) 13 (48)
Zum endgültigen Absetzen eines der Studienmedikamente führend
21 (24) 23 (29) 9 (38) 7 (26)
PEAK-Studie (RAS-WT)UE mit ≥ 5% Unterschied in den Behandlungs-armen
Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7.
Unerwünschte Ereignisse, n (%)
Panitumumab + mFOLFOX6(n = 86)
Bevacizumab + mFOLFOX6(n = 80)
Alle Grade Grad 3−4 Alle Grade Grad 3−4Haut† 99 34 45 1Übelkeit/Brechreiz 58 1 63 0Hypomagnesiämie 45 8 6 0Verminderter Appetit 47 6 33 0Müdigkeit/Erschöpfung 41 12 51 10Entzündung der Schleimhäute 34 7 16 3Stomatitis 43 7 24 0Hypokaliämie 26 8 13 8Thrombozytopenie 26 1 8 0Gewichtsverlust 24 2 10 1Paronychie 21 2 0 0Fieber/Pyrexie 15 0 23 0Dehydrierung 16 6 6 1Konjunktivitis 14 0 4 0Dysästhesie 13 0 15 3Hypokalzämie 10 1 5 0Cheilitis 7 0 0 0Hypertonie 2 0 28 8Schmerzen im Mund-Rachen-Raum 5 0 11 0Rhinorrhoe 1 0 9 0
PEAK-Studie (RAS-WT)Schlussfolgerungen1
• Klinischer Benefit durch früheres, längeres und tieferes Tumoransprechen im Panitumumab-Arm im Vergleich zum Bevacizumab-Arm trotz vergleichbarer ORR-Werte– ETS ≥ 30 % oder ≥ 20 % in Woche 8 schien mit einem verbesserten PFS
bei Patienten mit einer Erstlinientherapie für mCRC assoziiert zu sein– Panitumumab-Arm:
• mehr Patienten mit ETS ≥ 30 % in Woche 8• größere Abnahme von CEA (Trend)
• Beitrag zum besseren Verständnis der PFS- und OS-Ergebnisse aus PEAK– Die FIRE-3-Studie zur Erstlinientherapie mit anti-EGFR vs. Bevacizumab
lieferte ähnliche Ergebnisse2,3
1. Rivera F et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster).2. Heinemann V, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 2):ii117(Abstract O-00300);3. Stintzing S, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 3):Abstract 445;
% Patienten
Panitumumab
% Patienten
VEGFandere
% Patienten
Bevacizumab
% Patienten
EGFRandere
Medianes OS (Monate)
41,3
28,9
Erstlinientherapie Zweitlinientherapie
Strategie:Panitumumab zuerst
Strategie:Bevacizumab zuerst
Basierend auf Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014; doi:10.1200/JCO.2013.53.2473; Phase-2 Studie *Stratifiziertes Cox-Pproportional-Hazards-Modell; Keine formale Hypothesentestung;
40%
37%
∆ 12,4Monate
HR* = 0,63 p = 0,06
100%
100%
RAS-WT mCRC
PEAK-Studie (RAS-WT): Relevanz der Therapie-sequenz - Anti-EGFR-Erstlinientherapie
PLANET:
Randomisierte Phase 2-Studie mit Panitumumab + FOLFIRI vs. Panitumumab + FOLFOX als Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT und LLD
mCRC, LLD(n = 77)
Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) +
FOLFOX4 (Q2W)
Panitumumab 6 mg/kg (Q2W) +
FOLFIRI (Q2W)
R
1:1
PD
PD
Oder Operation
Oder Operation
Studienendpunkte: ORR für Gesamt-Panitumu-mab + CT Behandlungs-periode (1), PFS, OS, Lebermetastasenresektion
RAS-WT
PLANET-Studie (RAS-WT) Studiendesign und Ergebnisse
Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (Poster 551P).
p = 0,675
Months
Ant
eil P
FS-fr
eier
Pat
ient
en (%
)
403020100
100
80
60
40
20
0
90
70
50
30
10
PFS OS
p = 0,634
MonthsAnt
eil ü
berle
bend
er P
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nten
(%)
403020100
100
80
60
40
20
050
90
70
50
30
10
12,8 vs 14,8 Monate (FOLFOX vs FOLFIRI)
39,0 vs 45,8 Monate (FOLFOX vs FOLFIRI)
ORR: P-FOLFOX vs P-FOLFIRI: 77,8 vs 73,1 %
PLANET-Studie (RAS-WT) RAS-Hotspots für Mutationen
Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). RAS-Bestimmungsrate: 83,1%
EXON 2 EXON 3 EXON 4EXON 1
13 146
EXON 2 EXON 3 EXON 4EXON 1
12 13 61 117 146
100%(per protocol)
0% 12,5%
1,6% 3,1% 0%
59
59
12 13 61 117 14659
12 13 61 117 14659
NRAS
KRAS
PLANET-Studie (RAS-WT) ORR
Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P).
Panitumumab+ FOLFOX4
(n = 27)
Panitumumab+ FOLFIRI
(n = 26)ORR, n (%) 77,8
(21) 73,1(19)
(95 % KI) (62,1−93,5) (56,0−90,1)
PLANET-Studie (RAS-WT)PFS und OS
Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). NA, not achieved, nicht erreicht.
p-Wert = 0,675
Monate
Ant
eil d
er P
atie
nten
ohn
e E
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nis
(%)
403020100
100
80
60
40
20
0
90
70
50
30
10
Median, Monate(95 % KI)
Panitumumab+ FOLFOX4 12,8 (6,2–22,0)
Panitumumab+ FOLFIRI 14,8 (7,1–18,7)
PFS OS
p-Wert = 0,634
MonateA
ntei
l der
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(%
)
403020100
100
80
60
40
20
050
90
70
50
30
10
RAS-WT
Median, Monate(95 % KI)
Panitumumab+ FOLFOX4 39,0 (26,4–NA)
Panitumumab+ FOLFIRI 45,8 (32,8–51,5)
PLANET-Studie (RAS-WT)Übersicht der unerwünschten Ereignisse
Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P).Cx, Chemotherapie.
†Bei Patienten, die eine OP hatten.
UE, n (%)
Panitumumab+ FOLFOX4
(n = 27)
Panitumumab+ FOLFIRI
(n = 26)UE vom Grad 3/4 22 (81,5) 20 (76,9)
Therapiebezogene UE vom Grad 3−4 18 (66,7) 16 (61,5)
Tödlich verlaufende UE 1 (3,7) 3 (11,5)Therapiebezogene tödlich verlaufende UE 0 0
Schwerwiegende UE 6 (22,2) 7 (26,9)Mit Panitumumab und/oder Cx assoziierte schwerwiegende UE 0 0
Perioperative UE† 1 (10,0) 5 (27,8)
PLANET-Studie (RAS-WT)Übersicht der UE (Fortsetzung)
Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (poster 551P). †Keine therapiebezogenen UE Grad 5
UE, n (%)
Panitumumab+ FOLFOX4
(n = 27)
Panitumumab+ FOLFIRI
(n = 26)p-Wert
Therapiebezogene UE vom Grad 3−4†
Neutropenie 7 (25,9) 2 (7,7) 0,077
Konjunktivitis 1 (3,7) 1 (3,8) 0,978
Diarrhoe 3 (11,1) 1 (3,9) 0,317
Asthenie 4 (14,8) 1 (3,8) 0,172
Neuropathie 5 (18,5) 0 0,051
Verminderter Appetit 2 (7,4) 0 0,157
314-Studie:
Einarmige Phase 2-Studie mit Panitumumab plus FOLFIRI als Zweitlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT
314-StudieStudiendesign und Ergebnisse
Panitumumab + FOLFIRI
RAS-Wildtyp (n = 69) RAS-mutiert (n = 74)
ORR (%)(95% KI)
59(46; 71)
41(30; 53)
Medianes PFS (Monate) (95% KI)
11,2(7,6; 14,8)
7,3(5,8; 7,5)
Mediane Dauer des Ansprechens (Monate) (95% KI)
13,0(9,3; 15,7)
5,8(3,9; 7,8)
Mediane TTP (Monate) (95% KI)
13,2(7,8; 17,0)
7,3(6,1; 7,6)
Panitumumab 6 mg/kg (Q2W)+
FOLFIRI (Q2W)*
mCRC1
(n = 154) Nachbeobachtung
Köhne CH, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2012;138:65−72;Karthaus M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (Poster 549P);www.amgentrials.com, protocol ID: 20060314;ClinicalTrials.gov identifier: NCT00508404.Fachinformation Vectibix März 2015
Studienendpunkte: ORR (1º), DoR, PFS, TTP, Verträglichkeit - Retrospektive, deskriptive RAS Analyse
*Behandlung bis zu Progression, inakzeptabler Toxizität oder Rücknahme der Einwilligung Beurteilung des Ansprechens q8w bis Woche 48, danach q3m bis zur Progression
314-StudiePFS nach RAS und RAS/BRAF-Status
Karthaus M et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P).
RAS Status
Monate
Ant
eil e
reig
nisf
reie
r Pat
ient
en (%
)
HR = 0,37 (95% KI; 0,24–0,58)
RAS/BRAF Status
MonateA
ntei
l ere
igni
sfre
ier P
atie
nten
(%)
HR = 0,25 (95% KI; 0,15–0,41)
Median (95% KI) MonateRAS/BRAF-WT(n=60)
13,2 (8,9-17,0)
RAS/BRAF-MT(n=83) 6,9 (5,6-7,3)
Median (95% KI) MonateRAS-WT (n=69) 11,2 (7,6-14,8)
RAS-MT (n=74) 7,3 (5,8-7,5)
314-StudieRAS-Hotspots für Mutationen
Karthaus M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P). RAS-Bestimmungsrate: 93%
EXON 2 EXON 3 EXON 4EXON 1
13 146
EXON 2 EXON 3 EXON 4EXON 1
1213 61 117 146
38,3% 3,4% 2,7%
2,0% 2,0% 0%
59
59
12 13 61 117 14659
12 13 61 117 14659
NRAS
KRAS
314-StudieÜbersicht der unerwünschten Ereignisse
Karthaus M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (poster 549P)..
UE, unerwünschtes Ereignis
Unerwünschtes Ereignis, %
Panitumumab + FOLFIRI
RAS-WT(n = 69)
RAS-MT(n = 74)
Alle UE 100 100
Höchster Grad ≥ 3 86 77
Schwerwiegende UE 58 51UE, das zum endgültigen Absetzen von Studienmedikation führte 30 24
Therapiebezogene UE 100 100
Höchster Grad ≥ 3 72 68
Schwerwiegende UE 29 24UE, das zum endgültigen Absetzen von Studienmedikation führte 23 18
Fazit und Konsequenzen für die Praxis:
Aufgrund der nach wie vor unvollständigen Datenlage zur CALGB 80405 Studie kommt es zu keiner Änderung des im August 2014 veröffentlichten Statements:
Die primäre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus (KRAS und NRAS) wird bei Patienten mit metastasiertem KRK empfohlen.
Patienten mit einer RAS-Mutation haben keinen Vorteil durch eine anti-EGFR Therapie.
Bei Vorliegen eines RAS-Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primäre Einsatz eines anti-EGFR Antikörpers im Therapiekonzept berücksichtigt werden.
Mit mehrheitlichem Votum der AIO - KRK-Leitgruppe
http://www.aio-portal.de/index.php/stellungnahmen.html, Stand: 24.02.2015
Statement der AIO-KRK-Leitgruppe zur Antikörpertherapie in Kombination mit einer Chemotherapie
mCRC
RAS-WT RAS-MT50% 50%
Chemotherapie +/- Anti-EGFR-Therapie
(Panitumumab)
Chemotherapie +/-Anti-VEGF-Therapie
Douillard JY et al. NEJM 2013; 369:1023-34; Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21):2240-7. ; Statement der AIO KRK-Leitgruppe für die Antikörpertherapie in Kombination mit einer Chemotherapie; http://www.aio-portal.de/index.php/stellungnahmen.html; Cx: Chemotherapie
Chemotherapie +/-Anti-VEGF-Therapie
Zusammenfassung
Fachinformationen
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PMO-DEU-AMG-471-2015-April-NP
backup
Conley BA. Taube SE, Dis Markers 2004;20:3543; Kelloff GJ. Sigman CC, Eur J Cancer 2005;41:491501; President’s Council of Advisors on Science and Technology (PCAST): ‘Priorities for Personalized Medicine’ September 2008; Heinemann V. et al. Cancer Treat Rev 2013; 39:592-601.
Fokus der Therapie auf Patienten,
die wahrscheinlich profitierenWirksamkeit
NutzenReduzierung von Therapiekosten
für Patienten, die nicht profitieren
PrädiktiveBiomarker
Vermeidung von Nebenwirkungen
bei Patienten, die nicht profitierenSicherheit
Personalisierte Medizin: Therapien entwickeln, die auf den einzelnen Patienten zugeschnitten sind
Panitumumab inhibiert die EGFR-Dimerisie-rung und nachgeschaltete Signalwege
Berg M, Soreide K. Discov Med 2012;14:207−14;Freeman D, et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl 15):abstract 14536 (and poster). ©2007 Amgen Inc. Alle Rechte vorbehalten
EGFR EGFR-Homodimer
RASGTP RAS
GDPRAF
MEK
ERK
ElkMyc
JNK
Jun
JNKK
PAK
NckRac
PLCγ
PKC
PTEN
PI3K
S6K
AKT
mTOR
ProliferationAnti-ApoptoseÜberlebenAngiogeneseMetastasierung
Fos
EGF
TGF-α Panitumumab
EGFR
RAS-Signalwege:unterschiedliche Effekte von KRAS und NRAS
Nach Schubbert S. et al. Nat Rev Cancer 2007; 7:295-308; Wolfman JC. et al. Mol Cell Biol 2002; 22:1589-606. ©2007 Amgen Inc, Alle Rechte vorbehalten
KRASGDP
NRASGTP
ÜberlebenProliferation
SOS1
GAPGRB2
SHC SHp2
Gab
NRASGDP
KRASGTP
EGFR-Homodimer
NF1
Andere Signalwege
RAS-Proteine sind prädiktive Biomarker für monoklonale anti-EGFR-Antikörper
1. Schubbert S, et al. Nat Rev Cancer 2007;7:295–308; 2. Foon KA, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:984–90;3. Berg M, Soreide K. Discov Med 2012;14:207–14; 4 Custodio A, Feliu J. Crit Rev Oncol Hematol 2013;85:45–81.
Beispiele für Signalwege,vereinfacht für illustrative Zwecke.
RASGDP
RASGTP
EGFR-Dimer
EGF
P P
EGFR-Signalweg via RAS
Effektor-Signalweg von RAS
z. B. Tumorproliferation
RAS-MT
Panitumumab
RASGTP
Konstitutive Aktivierung
Tumorproliferation
Hemmung des Signalwegs
RAS-WT
RASGDP
RASGTP
Panitumumab
Hemmung des EGFR-Signalwegs durch Panitumumab
Hemmung der Tumorproliferation
Basierend auf Douillard JY. et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34.MT KRAS (Exon 3) (Codon 61) & Exon 4 (Codons 117/146);
MT NRAS (Exon 2) (Codons 12/13), Exon 3 (Codon 61) & Exon 4 (Codons 117/146)
RAS-Analyse
MT
WT
KRAS-MT (Exons 3, 4)
NRAS-MT (Exons 2, 3, 4)
KRAS (Exon 2)
~ 40% ~60% ~ 50% ~50%
Prävalenz von RAS-Mutationen am Beispiel der RAS-Analyse der PRIME-Studie
• Ringversuche (QuiP) KRAS Exon 2-4; NRAS Exon 2-4 Bearbeitungszeit rund10 Tage Aktuell: > 80 zertifizierte Zentren 3 Ringversuche gelaufen, 4. Ringversuch
April 2015
• RAS-Testung ist Voraussetzung für die
personalisierte Therapie
• Methodik offen (Sanger, Pyro, NGS)
Finden Sie eine zertifizierte Pathologie in Ihrer Nähe unter: http://www.dgp-berlin.de/index.php/menu-ringversuche/listen-der-quip-zertifizierten-institute
RAS-Testung für die personalisierte Therapie: einfach, schnell, überall
PRIME:
Randomisierte Phase 3-Studie mit Panitumumab plus FOLFOX4 vs. FOLFOX4 alleine als Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT
PRIME-StudieFOLFOX4 ± Panitumumab in der Erstlinien-therapie des mCRC
mCRC(n = 1183) R
1:1
• Endpunkte der Studie: PFS (1°); OS, ORR, Verträglichkeitsprofil, HRQoL• Der RAS-Status wurde prospektiv analysiert
Tumorbeurteilung alle 8 Wochen
FOLFOX4 (Q2W) +Panitumumab 6 mg/kg
(Q2W)
FOLFOX4 (Q2W)
Lang
zeitb
eoba
chtu
ng
Ther
apie
ende
www.amgentrials.com; Prüfplan-ID: 20050203; Identifikator auf ClinicalTrials.gov: NCT00364013.HRQoL, health-related quality of life (Gesundheitsbezogene Lebensqualität)
Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010;28:4697−705;
Biomarker-Analyse der PRIME-StudieBRAF-Hotspots für Mutationen
Based on Douillard JY, et al. N Engl J Med 2013;369:1023−34;Oliner KS, et al. Eur J Cancer 2013;49(Suppl 3):abstract 2275 (and poster).
†Es wurden nur WT KRAS (Exon 2) Tumoren auf BRAF getestet. 619 von 641 (97%) der WT KRAS (Exon 2) Tumoren lieferten BRAF-Resultate.
• Gesamt-BRAF-Bestimmungsrate: 52%†
EXON 15 EXON 16EXON 1
6009%
600
BRAF
EXON 2 EXON 3 EXON 4EXON 1
13 146
EXON 2 EXON 3 EXON 4EXON 1
12 13 61 117 146
40% 5% 6%
3% 4% 0%
59
59
12 13 61 117 14659
12 13 61 117 14659
NRAS
KRAS
PRIME-Studie (RAS-WT)ORR
Vectibix EPAR Assessment report, 2013; EMA/CHMP/367675/2013; Primäre Analyse*mittels zentraler radiologischer Beurteilung;
RAS-WT, WT KRAS & NRAS Exons 2/3/4
RAS-WTPanitumumab +
FOLFOX4(n = 259)
FOLFOX4(n = 253)
Objektive Ansprechrate*
Komplettes oder partielles Ansprechen, n (%) (95%-KI)
149 (59)(52–65)
114 (46)(40–53)
Adjustierte Odds Ratio(95%-KI)
1,63 (1,13–2,38)p = 0,009
PRIME-Studie (RAS-WT)PFS und OS
Douillard JY. et al. N Engl J Med 2013; 369:1023-34.
Patienten mit RAS-Mutation und Panitumumab+FOLFOX Behandlung hatten
• ein verkürztes PFS im Vergleich zu FOLFOX alleine (HR=1,31 (95%-KI: 1,07–1,60); p = 0,008).
• ein verkürztes OS im Vergleich zu FOLFOX alleine (HR=1,25 (95%-KI: 1,02–1,55); p = 0,034).
PFS (RAS-WT)
Ereignissen (%)
Median (95%-KI) Monate
Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259)
156 (60) 10,1 (9,3–12,0)
FOLFOX4 (n = 253) 170 (67) 7,9 (7,2–9,3)
HR = 0,72 (95%-KI, 0,58–0,90) p = 0,004
0 242 6 10 14 18 224 8 12 16 20
Ant
eil e
reig
nisf
reie
r Pat
ient
en (%
)
0
20
40
60
80
100
90
70
50
30
10
Monate0 364 8 12 16 20
0
20
40
60
80
100
90
70
50
30
10
24 28 32
Ereignissen (%)
Median (95%-KI) Monate
Panitumumab + FOLFOX4 (n = 259)
128 (49) 26,0 (21,7–30,4)
FOLFOX4 (n = 253) 148 (58) 20,2 (17,7–23,1)
HR = 0,78 (95%-KI, 0,62–0,99) p = 0,043
Ant
eil ü
berle
bend
er P
atie
nten
(%)
Monate
OS (RAS-WT)
- anti-VEGF (anti-vascular endothelial growth factor): keine Anti-VEGF basierte Therapie; + anti-VEGF: Anti-VEGF basierte Therapie;Zweitlinientherapie war nicht im Prüfprotokoll vorgeschrieben und wurde nach Einschätzung des Prüfarztes gegeben. Patienten wurden nicht in die Zweitlinientherapie randomisiert. Patienten, die eine Anti-VEGF-basierte Zweitlinientherapie nicht tolerierten wurden nicht in Betracht gezogen.
ErstlinientherapiePanitumumab
+ FOLFOX4 (n = 169) FOLFOX4 (n = 177)
Zweitlinientherapie- anti-VEGF
(n = 114)+ anti-VEGF
(n = 55)- anti-VEGF
(n = 132)+ anti-VEGF
(n = 45)Chemotherapie-Regime, n (%)
Irinotecan-basiert 72 (63) 33 (60) 90 (68) 34 (76)
Oxaliplatin-basiert 10 (9) 3 (5) 11 (8) 1 (2)
Beides 17 (15) 17 (31) 16 (12) 10 (22)
Unbekannt 15 (13) 2 (4) 15 (11) 0 (0)
Explorative Subgruppenanalyse: Untersuchung des Gesamtüberlebens (OS) bei mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp, die entweder als Zweitlinientherapie eine Anti-VEGF-basierte Therapie oder keine Anti-VEGF-basierte Therapie erhalten hatten.
Peeters M. et al. EJC 2013; 49 (suppl 4):Abstract MC13-0024 (und Poster);
PRIME-Studie (RAS-WT)Einfluss einer Anti-VEGF basierten Zweitlinen-therapie auf das OS
PRIME-Studie (RAS-WT)Einfluss einer Anti-VEGF basierten Zweitlinen-therapie auf das OS
Peeters M et al. Eur J Cancer 2013;49(Suppl 4):abstract MC13-0024 (und Poster). RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2/3/4.
Ereignissen (%)
Median, Monate(95%-KI)
Panitumumab + FOLFOX4 (n = 55) 39 (71) 40 FOLFOX4 (n = 45) 41 (91) 36,2
Ereignissen (%)
Median, Monate(95%-KI)
Panitumumab + FOLFOX4 (n = 114) 91 (80) 26
FOLFOX4 (n = 132) 117 (87) 20,6
PRIME-Studie (RAS-WT)PFS und OS nach ETS (≥ 30 %) in Woche 8 (post hoc-Analyse)
Douillard JY, et al. Ann Oncol 2013;24(Suppl 4):abstract PD-0024 (and poster).
ETS, early tumour shrinkage.RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2/3/4
(umfasst 7 Patienten mit Mutationen im KRAS/NRAS-Codon 59).
ETS
Panitumumab+ FOLFOX4 FOLFOX4
< 30% ≥ 30% < 30% ≥ 30%(n = 92; 41%) (n = 132; 59%) (n = 139; 63%) (n = 83; 37%)
p-Wert p < 0,0001
Medianes PFS, Monate 9,3 14,8 7,0 10,9
HR (95% KI) p-Wert
0,53(0,40–0,72)p < 0,0001
0,62(0,46–0,83)p = 0,0014
Medianes OS, Monate 18,9 33,1 16,0 30,7
HR (95% KI) p-Wert
0,42(0,30–0,58)p < 0,0001
0,46(0,33–0,65)p < 0,0001
PRIME-Studie: KRAS (Exon 2)-AnalyseTherapiebezogene UE Grad 3/4
Douillard JY. et al. J Clin Oncol 2010; 28:4697-705; Primäranalyse KRAS-WT, KRAS-Wildtyp in den Codons 12/13; UE: unerwünschte Ereignisse
KRAS (Exon 2)-WT KRAS (Exon 2)-MT
UE1 nach MedDRA, %
Panitumumab + FOLFOX4
(n = 322)FOLFOX4(n = 327)
Panitumumab + FOLFOX4(n = 217)
FOLFOX4(n = 218)
Patienten mit mind. einem UE 84 69 80 73Neutropenie 42 41 37 47Hauttoxizität 36 2 30 1Diarrhoe 18 9 20 10Neurologische Toxizitäten 16 16 17 17Hypokaliämie 10 5 9 4Fatigue 9 3 7 5Mukositis2,3 9 <1 6 3Hypomagnesiämie 6 <1 6 <1Paronychie3 3 0 2 0Lungenembolie 3 2 3 4Febrile Neutropenie4 2 2 3 3Infusionsreaktion (Panitumumab)3 <1 - 0 -
Fatale unerwünschte Ereignisse5, % 5 6 8 31Umfasst alle Ereignisse unabhängig vom Zusammenhang mit der Therapie; 2Ergebnisse basieren auf folgender präspezifizierter Liste von bevorzugten Begriffen: Stomatitis, Schleimhautentzündung, aphthöse Stomatitis, Mundgeschwür, Schleimhauttrockenheit und Schleimhautulzeration; 3Kein Grad 4; 4Im Panitumumab-Arm trat 1 febrile Neutropenie Grad 5 auf (KRAS(Exon 2)-MT-Gruppe); 5Umfasst Fälle, in denen als primäre Todesursache Tumorprogression berichtet wurde; 2 davon standen in Zusammenhang mit Panitumumab: Pneumonie und Pneumonitis
181-Studie:
Randomisierte Phase 3-Studie mit Panitumumab plus FOLFIRI vs. FOLFIRI alleine als Zweitlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-WT
1. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):Abstract 3568 (und Poster);www.amgentrials.com, protocol ID: 20050181; ClinicalTrials.gov identifier: NCT00339183.
*Primäre Analyse.RAS-Bestimmungsrate: 85%;
RAS-WT = WT KRAS und NRAS Exons 2, 3, 4.
• Primärer Endpunkt: PFS and OS• Prospektive-retrospektive RAS-Analyse
mCRC1
(n = 1.186) R
1:1
FOLFIRI (Q2W) +Panitumumab 6 mg/kg
(Q2W)
FOLFIRI (Q2W)
RAS-WT1
Panitumumab + FOLFIRI(n = 208)
FOLFIRI(n = 213)
Medianes PFS, Monate* 6,4 4,6
HR (95% KI) p-Wert
0,70(0,54–0,91)
0,007
Medianes OS, Monate* 16,2 13,9
HR (95% KI) p-Wert
0,81(0,63–1,03)
0,08
ORR, %*(95% KI)
41(34−48)(n = 204)
10(6−15)
(n = 207)
181-StudieFOLFIRI Panitumumab bei Patienten mit mCRC
Zweitlinie
181-Studie Prozentuale Veränderung der Tumorlast
Mitt
lere
Ver
ände
rung
geg
enüb
erB
asel
ine
(%)
-40
-30
-20
-10
0
-50
-60
-70
Panitumumab+ FOLFIRIFOLFIRI
Anzahl der Wochen mit Messungen
-80
0 8 16 24 32 40 48 56
200202
178178
142125
11188
7753
6233
4220
2712
Panitumumab + FOLFIRIFOLFIRI
Gezeigt werden Daten des Tumors von jedem vereinbarten Termin; die Progression der Erkrankung wurde verfolgt, Patienten wurden nur bezüglich des Überlebens beobachtet, weitere CT-Bilder wurden nicht gemacht; †Schließt nur Patienten mit beurteilbarem objektivem Ansprechen und mit Daten zur Tumorschrumpfung zu Beginn der Behandlung ein.Peeters M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv186–iv187 (Poster 546P).
Summe aller Zielläsionen†
181-Studie (RAS-WT)PFS (Primäranalyse)
Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). RAS Bestimmungsrate: 85%;
RAS-WT, WT KRAS & NRAS Exons 2/3/4
Ereignissen (%)
Median (95% KI) Monate
Panitumumab + FOLFIRI (n = 204)
117 (57) 6,4 (5,5–7,4)
FOLFIRI (n = 211) 138 (65) 4,4 (3,7–5,5)
Monate
20
40
60
80
100
90
70
50
30
10Ant
eil p
rogr
essi
onsf
reie
r Pat
ient
en (%
)
0
0 4
RAS-WT
8 12 16 18141062
HR = 0,70 (95% KI, 0,54-0,90)p = 0,006
0 1 3 6 8 9 0
20
40
60
80
100
90
70
50
30
10
181-StudiePFS (Primäranalyse)
Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). MT RAS, MT in KRAS oder NRAS Exon 2, 3, or 4
WT KRAS Exon 2 / MT über RAS hinaus
0
20
40
60
80
100
90
70
50
30
10
0 131 2 3 4 9 105 8
HR = 0,89 (95% KI, 0,56–1,41)p = 0,63
11 14 15
HR = 0,86 (95% KI, 0,71–1,05)p = 0,14
Ant
eil e
reig
nisf
reie
r Pat
ient
en (%
)
Ant
eil e
reig
nisf
reie
r Pat
ient
en (%
)
Monate Monate
RAS-MT
11 2 4 5 7 10 12 13 16 176 7 12
Ereignissen (%)
Median (95% KI) Monate
Panitumumab + FOLFIRI (n = 299)
199 (67) 4,8 (3,7–5,5)
FOLFIRI (n = 294) 201 (68) 4,0 (3,6–5,5)
Ereignissen (%)
Median (95% KI) Monate
Panitumumab + FOLFIRI (n = 61)
37 (61) 3,7 (2,3–5,8)
FOLFIRI (n = 46) 40 (87) 3,7 (2,8–5,1)
181-Studie (RAS-WT)OS (Primäranalyse)
Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). RAS Bestimmungsrate: 85%;
RAS-WT, WT KRAS & NRAS Exons 2/3/4
20
40
60
80
100
90
70
50
30
10
220 3082 4 6 10 12 14 18 20 24 26 28 32 3416 0
Monate
Ant
eil ü
berle
bend
er P
atie
nten
(%)
RAS-WT Ereignissen (%)
Median (95% KI) Monate
Panitumumab + FOLFIRI (n = 204)
127 (62) 16,2 (14,5–19,7)
FOLFIRI (n = 211) 141 (67) 13,9 (11,9–16,1)
HR = 0,80 (95% KI, 0,63–1,02)p = 0,08
0
20
40
60
80
100
90
70
50
30
10
181-StudieOS (Primäranalyse)
Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). MT RAS, MT in KRAS oder NRAS Exon 2, 3, or 4
WT KRAS Exon 2 / MT über RAS hinaus
0
20
40
60
80
100
90
70
50
30
10
0 322 4 6 8 18 2010 16
HR = 0,83 (95% KI, 0,53–1,29)p = 0,40
HR = 0,91 (95% KI, 0,76–1.10)p = 0,34
Ant
eil ü
berle
bend
er P
atie
nten
(%)
Ant
eil ü
berle
bend
er P
atie
nten
(%)
Monate Monate
RAS-MT
2212 14 24 26 28 30 0 322 4 6 8 18 2010 16 2212 14 24 26 28 30
Ereignissen (%)
Median (95% KI) Monate
Panitumumab + FOLFIRI (n = 299)
224 (75) 11,8 (10,4–13,1)
FOLFIRI (n = 294) 231 (79) 11,1 (10,2–12,4)
Ereignissen (%)
Median (95% KI) Monate
Panitumumab + FOLFIRI (n = 61)
43 (70) 11,3 (8,3–13,1)
FOLFIRI (n = 46) 38 (83) 9,2 (7,0–12,9)
181-Studie (RAS-WT)PFS und OS (Primäranalyse)
1. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4706-13;2. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation). RAS-WT, WT KRAS & NRAS exons 2/3/4
WT KRAS Exon 21 RAS-WT2
Panitumumab + FOLFIRI(n = 303)
FOLFIRI(n = 294)
Panitumumab + FOLFIRI(n = 204)
FOLFIRI(n = 211)
Medianes PFS, Monate 5,9 3,9 6,4 4,4
HR (p-Wert)
0,73(p = 0,004)
0,695(p = 0,006)
Medianes OS, Monate
14,5 12,5 16,2 13,9
HR (p-Wert)
0,85(p = 0,12)
0,803(p = 0,08)
ORR, % (95% KI)
35(30–41)
(n = 297)
10(7–14)
(n = 285)
41(32–48)
(n = 200)
10(6–15)
(n = 205)
181-Studie (RAS-MT)PFS und OS (Primäranalyse)
1. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4706-13;2. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 3):LBA387 (und Präsentation).
*NE, nicht ermittelt;RAS-WT, WT KRAS & NRAS Exons 2/3/4
KRAS-MT (Exon 2)1 RAS2-MTPanitumumab +
FOLFIRI(n = 238)
FOLFIRI(n = 248)
Panitumumab + FOLFIRI(n = 299)
FOLFIRI(n = 294)
Medianes PFS, Monate 5,0 4,9 4,8 4,0
HR (p-Wert)
0,85(p = 0,14)
0,861(p = 0,14)
Medianes OS, Monate
11,8 11,1 11,8 11,1
HR (p-Wert)
0,94(p = *NE)
0,914(p = 0,34)
ORR, % (95% KI)
13(9–18)
(n = 232)
14(10–19)
(n = 237)
15(11–20)
(n = 292)
13(9–17)
(n = 282)
181-Studie (RAS-WT)PFS nach ETS (≥ 30 %) in Woche 8
NB, nicht beurteilbar.
Panitumumab + FOLFIRI (n = 208) FOLFIRI alleine (n = 213)
Tumorschrumpfung in Woche 8, %
< 30 ≥ 30 < 30 ≥ 30
n (%) 114 (63) 67 (37) 168 (93) 12 (7)
Medianes PFS, Monate (95 % KI) 6,9 (5,4–8,0) 8,6 (7,3–11,3) 5,5 (3,9–6,7) 8,0 (3,5–NB)
HR (95 % KI)p-Wert
0,66 (0,47–0,93)0,0182
0,51 (0,24–1,08)0,0797
Peeters M, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv186–iv187:Abstract 546P (und Poster).
Lacouture ME. et al. J Clin Oncol 2010; 28:1351-7.ClinicalTrials.gov identifier: NCT00332163.
Q8W oder Q9W
n = 48
n = 47
ProphylaktischeHaut-Behandlung
ReaktiveHaut-Behandlung
Zeitraum zur Bewertung der HautreaktionenQW von Woche 1-7
6 Wochen, Beginn Tag -1
1:1
Metastasiertes CRC
(n=95)R
Evaluationdes Tumor-ansprechens
Follow
up
Regime zur prophylaktischen Hautbehandlung Häufigkeit
Feuchtigkeitscreme täglich
Topisches Steroid(1% Hydrocortison) täglich
Doxycyclin (100 mg) 2 x täglich
Sonnenschutz (LSF ≥15)
Vor Verlassen des Hauses
• Studienziel: Bewertung der Unterschiede zur Inzidenz spezifischer ≥Grad 2 Hautreaktionen bei prophylaktischer und reaktiver Hautbehandlung während eines 6-wöchigen Zeitraums
• Studien-Endpunkte: Hautreaktionen, Sicherheit, Wirksamkeit, Lebensqualität (QoL)
STEPP: Studie zum prophylaktischen Hautmanagement
Lacouture ME. et al. J Clin Oncol 2010; 28:1351-7.
Reaktives HautmanagementProphylaktisches Hautmanagement
Wah
rsch
einl
ichk
eit (
%)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
100
0 2 4 6 8Wochen
TherapieProphylaktisch (n = 48) Reaktiv (n = 47)
Patienten mit ≥ Grad 2 Hautreaktionen – n (%) 14 (29) 29 (62)Odds Ratio (95%-KI) 0,3 (0,1; 0,6) Grad 2 – n (%) 11 (23) 19 (40)Grad 3 – n (%) 3 (6) 10 (21)
Mediane Zeit bis zum ersten Ereignis - Wochen (95%-KI) NR 2,1 (2,1; 6,3)
STEPP:Auftreten von Grad ≥ 2 Hautreaktionen
• Die Inzidenz von ≥ Grad 2 Hautreaktionen während des 6-wöchigen Behandlungszeitraums war in der prophylaktisch behandelten Gruppe um mehr als 50% niedriger als in der reaktiv behandelten Gruppe
Lacouture ME, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1351-7
STEPP: Schlussfolgerung
Lacouture ME. et al. J Clin Oncol 2010; 28:1351-7.
Evidenzlage für Panitumumab beim mCRC(ausgewählte Studien)
1. Price TJ, et al. Lancet Oncol 2014;15:569−79; 2. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023−34; 3. Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240−7; 4. Abad A, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (Poster 551P); 5. Karthaus M et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4);iv188 (Poster 549P); 6. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):Abstract 3568 (und Poster)
PRIME2
Erstlinie: FOLFOX + Pmab
vs FOLFOX (Phase 3)n = 1.183
ASPECCT1
Drittlinie: Cmab vs Pmab
(Phase 3)n = 999
PLANET4 Erstlinie:
FOLFOX + Pmab vs FOLFIRI
+ Pmab (Phase 2 LLD)
n = 77314-Studie5
Erstlinie:FOLFIRI + Pmab
(Phase 2, einarmig)n = 154
181-Studie6
Zweitlinie: FOLFIRI + Pmab
vs FOLFIRI (Phase 3)n = 1.186
Kombination FOLFOX Erstlinientherapie
Kombination FOLFOX Erstlinientherapie
Kombination FOLFIRI/FOLFOX Erstlinientherapie
Kombination FOLFIRI Erstlinientherapie
Biologische Plausibilität
PEAK3
Erstlinie: FOLFOX + Pmab
oder Bev(Phase 2)n = 285
Kombination mit FOLFOX
Kombination mit FOLFIRI
Kombination FOLFIRI Zweitlinientherapie