ถาม-ตอบ งานประชมวชาการเรอง ปญหาในการเตรยมเอกสารดานคณภาพในการขนทะเบยนต ารบยา

วนท 29-30 มนาคม 2554 ณ หองประชม 302 ชน 3 อาคารเทพรตน คณะเภสชศาสตร มหาวทยาลยมหดล

1. กรณ Excipients หรอ inerts ตองวเคราะหหวขอ Assay/content หรอไม หรอตองวเคราะหทกหวขอหรอไม

- กรณทไมสามารถวเคราะหไดทกหวขอ สามารถใชขอมลจากผผลต เชน Heavy metal ไดหรอไม (ใชขอมลจาก COA)

- รปแบบของ COA ทง RM และ FP ทขนทะเบยนไวกบ อย. กบทสงใหผซอ (รพ.) ควรมรปแบบและหวขอการวเคราะหตรงตาม specification ทขนทะเบยนไวหรอไม พบวาในความเปนจรงบรษทม COA หลายรปแบบตามความตองการของลกคา short form และ full form ไมทราบวาถกตองหรอไม

- การทผผลตยา อางองผลการวเคราะห (result) ตามทผขายเคมวเคราะหได เพราะผผลตไมมอปกรณทจะวเคราะหหวขอนน ๆ ท าไดหรอไม พบบอยในยาเคมบ าบด และหวขอ heavy metal จะไมคอยไดรบการตรวจซ าโดยผผลตยา ค าตอบ: ควรท าการวเคราะหทกหวขอตามทก าหนดใน monograph แตในกรณทไมสามารถท าไดเนองจากมขอจ ากดทางดานเครองมอ เชน ในหวขอ heavy metal สามารถใชขอมลจากทางบรษทผผลตได

: COA ททางโรงพยาบาลไดรบอาจมหวขอมากกวาทยนไวกบทาง อย. ไดแตหวขอทเพมขนมานนจะไมถกรบรองโดย อย. ทางโรงพยาบาลจะตองเปนผพจารณาความถกตองเอง แตถาทางบรษทตองการเพมหวขอใน COA สามารถยนเรองขอแกไขเพมเตมกบ อย.ได

2. ในการตรวจสอบหวขอ Identification ตาม Pharmacopoeia มกจะม Identification A และ B ส าหรบกรณยาส าเรจรป ซงผผลตไดตรวจสอบ RM ตงตนแลว จ าเปนตองทดสอบการ Identification ทง A & B หรอไม เชน Method

A มกจะเปนวธ IR ซงตองมการ Extraction ตาง ๆ Method B เปน HPLC chromatogram หาก Identification

เพยง Method B ถอวาอางอง Pharmacopoeia ไดหรอไม

ค าตอบ: ตองท าทกหวขอตาม monograph ถาไมท าหวขอใดตองมเหตผลรองรบ (justification) พรอม reference

3. S5 Reference standard of materials

- กรณไมไดใช Reference standard (USP) เชน สารมาตรฐานในการวเคราะห แตใช working standard ทเตรยมโดยเทยบกบ USP ควรระบในเอกสารเพอขนทะเบยนวาอยางไร

- Note: วทยากร ยกตวอยาง วาถาเปน USP กระบ ie. Paracetamol RS กรณจากกรมวทยฯ ควรระบ code ค าตอบ: ถาใช working standard ใหระบ purity ของ working standard นนเทยบกบ reference standard โดยแสดงวธค านวณดวยและระบวาเปรยบเทยบกบ reference standard ทมาจากแหลงใด

4. ในการตง specification ของยา สามารถน า BP และ USP มารวมกนไดหรอไม (น าบางหวขอของ BP บางหวขอของ USP

- ถาหวขอ Assay อางองต ารายา (Pharmacopoeia) แตกตางจากหวขออนไดหรอไม เชน อางอง USP หรอ BP

และอาจจะแตกตางป - บน COA ของ Finished Product จ าเปนตองบอก Batch size & Batch no. ของ API หรอไม

ค าตอบ: ควรเลอกท าตาม monograph ของ BP หรอ USP เลมใดเลมหนงเทานน ถาจะเลอกบางหวขอจากคนละแหลงตองม justification และ reference

: COA ของ API ใน finished product ไมจ าเปนตองบอก batch size & batch number

5. ในเรองการขนทะเบยนยา ทตองใชเอกสาร 4 สวน ในยาใหมเพมเรอง Safety และ Clinical ในทนหมายถงยาใหม (N)

หรอยาสามญใหม (NG)

ค าตอบ: เฉพาะยาใหมขนดยาชววตถทตองแนบเอกสาร safety & clinical

6. ถาเปนต ารบท Transfer มาจากทะเบยนเดมทไมไดผลตแลว สตร สวนประกอบ Excipients เหมอนเดม จะตองเขยน Product Development อยางไร (ไมไดมการ formulate สตรใหม แตเปนสตรทบรษทจางมาใหผลต) ค าตอบ: กรณ transfer ทะเบยนเดม ไมตองท า product development แตตองท า process & method validation

โดยทไมตองสงเอกสารสวนนให อย. 7. ตวอยาง chromatogram ผลแคไหนจงพอ std (1) sample (1) ? chromatogram ทอยใน validation ตองแนบมากนอยแคไหน

ค าตอบ: ใหแนบ 1 chromatogram ตอ 1 concentration เพอแสดงใหเหนถงความสมพนธระหวางความเขมขนทเพมขนกบ peak area ทเปลยนไป หรอในกรณทมการเตม standard ลงไปในตวอยาง ตองม chromatogram แสดงถงการเปรยบเทยบ peak area ทมการเตมและไมเตม standard

8. ยาทบรรจใน Primary Packing ทเปน non-permeable เชน ขวดแกวฝา Alu จ าเปนตองเกบในสภาวะทควบคมความชนท 75 5%RH ? ในเมอตาม ASEAN Guideline ระบเปน 30 2oC %RH not specified ในยาทบรรจในnon-permeable container ค าตอบ: ไมจ าเปนตองท าท 75 ± 5%RH แตตองระบวาท าทสภาวะใดในการทดสอบจรง ในกรณทใชภาชนะบรรจเปนแบบ non-permeable ตองมการพสจนคณสมบตภาชนะนนดวยวาตรงตามทแจงไว

9. หวขอ S2 ของการเตรยมเอกสารขนทะเบยน กรณทมบรษทผผลตมากกวา 1 บรษท จ าเปนตองท า stability study ของผลตภณฑในทก ๆ บรษทผผลตหรอไม (กรณ synthesis pathways เดยวกน) ค าตอบ: กรณทเปน raw material ถามมากวา 1 source ตองท า stability study ดวยแมวาจะม synthetic pathway

เดยวกน

10. Stability อยากทราบวายาทเปน Powder for injection ถาบรรจใน glass vial type 3 จะสามารถยอมรบไดในแง Type of container หรอไม ในการขนทะเบยน

ค าตอบ: powder for injection ใชไดเฉพาะ glass type I & II เทานน

11. Drug substance การวเคราะห drug substance ตาม USP ในบางหวขอทไมมเครองมอวเคราะห เชน GC เราสามารถ apply อยางไรด เพอใหผานการพจารณาขนทะเบยน หรอควรจะใชเปน In-house specification รบกวนอาจารยชแนะ

ค าตอบ: ใหสงวเคราะหตามหองแลปมาตรฐาน ถาอยากใช in-house ตองมการเปรยบเทยบกบวธตาม monograph ในครงแรกกอน รวมถง validation ของวธนนๆ

12. กรณยาแคปซล ซงใน monograph ไมไดระบใหท า microbial test จ าเปนตองท า microbial test ใน stability

study หรอไม

ค าตอบ: ไมจ าเปนตองท า ถาอยากท าตองมเกณฑการท าและ validation

13. ถา monograph ไมไดระบใหท า Dissolution ตองท า dissolution test เพอ release ยาหรอไม

ค าตอบ: ไมจ าเปนตองท า ถาอยากท าตองมเกณฑการท าและ ท าvalidation

14. ในการแสดงผล Dissolution test ใน COA และ stability data ควรรายงานผลเปนแตละ tablet (6 tabs) หรอเปนคา average อยากใหอาจารยแนะน าในแงตามหลกสากล ไมใชเมองไทย (เพอ export) ค าตอบ: อางองหนงสอหนา 41-42 ทระบวาการรายงานผลจะขนอยกบวธทใชในการทดสอบการละลายตาม monograph ถาเปนแบบ single ใหระบคาแตละเมด แตถาเปนแบบ pooled ใหระบคาแบบเฉลย

15. ส าหรบ กลมยา Multivitamin or B complex เนองจากถาอางองวธ dissolution ตาม USP อยากทราบวา จ าเปนไหมตองอางองUSP ม ref. อนไหม และทางอาจารยมการยกเวนการหาdissolution ในยาเมดวตามนในรป sugar-

coated หรอไม

ค าตอบ: ตามประกาศกระทรวงสาธารณสขเลขท 390/2551 เรอง dissolution ระบวาไมตองทดสอบการละลายในวตามนรวม หรอวตามนรวมและเกลอแร แตกรณวตามนเดยวท official ตาม monograph ตองท าการทดสอบการละลาย

16. ตอนทเราจะก าหนด Method dissolution เราจะรอยางไรวาการใส surfactance & pH ทเลอก เปนทยอมรบไดโดย expert หรอม range ทยอมรบไดโดยทวไปเปน reference และถาใน monograph ไมก าหนดหวขอ Dissolution แตจ าเปนตองท าส าหรบยาต ารบนน แนวทางก าหนด Acceptance Criteria ควรเปนอยางไร

ค าตอบ: ใหศกษาวธจากยาในกลมเดยวกนหรอมโครงสรางใกลเคยงกบยาของเรา และม method validation

อางอง acceptance criteria จาก reference ทเราใชวธทดสอบนนและม justification โดยศกษาจาก general chapter ใน USP ทมการก าหนดคา Q value

ส าหรบการเลอก medium นนตองเลอก medium ทสามารถละลายตวยาได สวนปรมาณของ surfactant ตองไมมากเกนไป เพราะมผลตอการละลายของตวยา

17. หวขอ Uniformity of Dosage Unit หรอ Content Uniformity จ าเปนตองท าและแสดงผลหรอไม เกณฑการยอมรบ ?

ค าตอบ: จะท าหรอไมขนอยกบขอก าหนดของ monograph นนๆ

18. ถาเปนยาสามญสตรผสม จะตองท าและรายงานผล Dissolution test, Content Uniformity แยกของยาแตละตวหรอไม ค าตอบ: ตองท าแยกแตละตวและรายงานผลการทดสอบของแตละตวดวย

19. ถาวธวเคราะหเปนไปตามทต ารายาก าหนดจ าเปนตองท า validation หรอแค verify method กเพยงพอ

ค าตอบ: ถาวธนนเปนไปตามต ารายา ไมจ าเปนตองท า validation สามารถท าแค verification ได

20. Dissolution จ าเปนตองศกษาทจดเวลาเดยวกบ monograph เสมอไปหรอไม มกรณใดบางทไมจ าเปน

Ex. ผลตภณฑ ม in-house spec ศกษาท 45 min แต USP เลมใหม (USP 33 & 34) ทเพงมการบรรจ monograph ของ product ตวน และระบ test ท 5 นาท และ 30 นาท เปนตน ถาน ามาขอขนทะเบยนโดยใช spec ท 45 min (in-house) ค าตอบ: ตองท าตามขอก าหนดใน monograph

21. การ validation หวขอ Accuracy ของ Drug substances หากตองท า (กรณไม official) ตองท าอยางไร ใชวธอนมานจากหวขอ specificity & precision ไดหรอไม

ค าตอบ: การตรวจสอบความถกตองสามารถท าได 2 วธคอ 1) เทยบปรมาณกบสารมาตรฐาน และ 2) เทยบผลวเคราะหทไดจากวธของเรากบวธตามต ารายาหรอวธอนทมการ validate แลว

22. การท า validation ตองมหวขออยางนอยอะไรบาง specificity, linearity, …… ?

ค าตอบ: หวขอใน validation ขนอยกบประเภทของวธวเคราะห (อางองตามตารางหนา 86 ในหนงสอ) 23. ถาบรษทฯ แมในตางประเทศม Analytical method & method validation แลว การขนทะเบยนในไทย สามารถอาง method validation ของบรษทฯ แมในตางประเทศไดหรอไม

ค าตอบ: กรณทรบจางผลต ตองม verification ของวธนน แตถาเปนการน าเขา สามารถใชขอมลจากบรษทแมในตางประเทศได

24. การจดเรยงเอกสารตาม ASEAN (P5) ไมมหวขอ ผลการวเคราะห ไมแนใจวาควรจดเอกสารดงกลาวอยในชวงไหนของ P5 (control of FP)

ค าตอบ: ไมมขอก าหนดตายตว อยางไรกตามควรจดเรยงโดยแนบทายหวขอ P5.2 เพอความสะดวกในการพจารณา

25. กรณทเปนยา combine ม active ingredients 2 ใน 3 ตวทตรงกบต ารบทอยใน USP ใชวธวเคราะหตาม USP

ตอง validate หรอไม

ค าตอบ: ถาในต ารายามสารส าคญ 3 ตว แตในต ารบของบรษทมสารส าคญ 2 ตวในต ารายานน สามารถใชวธวเคราะหตามต ารายาได โดยทท าแค verification ไมตองท า validation ของวธนน

26. กรณทต ารบท official ในต ารายา เปน Dosage form ทตางจากทจะขนทะเบยน แต active ingredient เหมอนกน ตอง validate วธวเคราะหหรอไม Verify เทานนไดหรอไม (เชน Tablet กบ Oral solution)

ค าตอบ: ตองท า method validation เนองจากในแตละ dosage form จะมสารปรงแตงยาตางกน

27. กรณทวตถดบ official ในต ารายา แตไมม Dosage Form (Product) ในต ารายานน จะใชวธวเคราะหของวตถดบนนในการวเคราะห Product ไดหรอไม ตอง Validate หรอแค Verify และในกรณทใชวธวเคราะห Related

Substance ของ Monograph ของวตถดบท official มาวเคราะหผลตภณฑทไมม Monograph ท official ตอง validate หรอไม

ค าตอบ: ตองท า method validation เนองจากวธวเคราะหในต ารายานนใชเพอวเคราะหวตถดบเทานน เปนการใชวธนนคนละวตถประสงคกบต ารายา 28. หวขอ Organic impurities กรณวธวเคราะห (อางอง official method ตาม Pharmacopoeia ซงก าหนด individual และ total impurities : NMT 0.1% (เชน Loratadine tablet) ซง official method ไมไดก าหนด disregard peak (Reporting Limit ?) เราสามารถหาคา Reporting threshold ไดเองหรอไม แลว/หรอหลกเกณฑในการก าหนดอยางไร

ค าตอบ: คา reporting threshold ใหอางองจาก monograph

29. คา Total daily intake of degradation product และ total daily intake ของสารเจอปนในวตถดบไดมาจากไหน

ค าตอบ: อางองจากหนงสอหนา 18 ตารางท 2

30. Slide ท 26 ทสรป ไมมสารใดในต ารบยาทผานเกณฑแบบท 1 และผลรวม PDE ของผลตภณฑยามคามากกวา 2.0 มลลกรมตอวน ซงไมผานเกณฑท 2 อยากทราบวา เกณฑท 1 คออะไรและเกณฑท 2 คออะไร

ค าตอบ: อางองจากหนงสอหนา 29