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ibuprofeno

El efecto adverso más frecuente del consumo de ibuprofeno es la dispepsia y otras complicaciones gastrointestinales (GI) como las úlceras pépticas, perforaciones o

hemorragias gastrointestinales, que suponen una de las principales causas de abandono del tratamiento. Dependiendo del riesgo del paciente se requerirá su administración junto con un protector de la mucosa gástrica. Otras reacciones adversas menos comu-nes incluyen complicaciones cardiovasculares y renales, erupciones cutáneas, fatiga, somnolencia y mareo. Las complicaciones hepáticas son raras.

La gastropatía por AINE se agrupa en síntomas como dispepsia, náuseas, vómitos y dolor abdominal, lesiones en la mucosa visibles por endoscopia (úlceras endoscópicas) y complicaciones gastrointestinales severas, como la úlcera perforada y el sangrado. Se estima que los pacientes que toman AINE experimentan dispepsia de forma frecuente; sin embargo estos síntomas no son predictores fiables de las complicaciones gastroin-testinales.

Todos los AINE se asocian a riegos gastrointestinales que pueden ser graves y están re-lacionados con la inhibición de la COX-1 a nivel gastrointestinal. Los datos acerca de este riesgo coinciden en que tiene gran importancia la dosis administrada sobre su riesgo de aparición. En general se acepta que el ibuprofeno a dosis de hasta 1200 mg/día presenta-ría una menor gastrolesividad. En un meta-análisis realizado por Lewis de tres estudios observacionales de casos y controles se identificaron odd ratios para las complicaciones graves a nivel gastrointestinal superior de 1,7 (95% IC 1,1 a 2,5) para ibuprofeno, 4,9 (95% IC 3,3 a 7,1) para diclofenaco y 9,1 (95% IC 6,1 a 13,1) para naproxeno. Si observamos cómo influyen las dosis, el ibuprofeno presenta para dosis menores de 1200 mg/día 1,1 (95% IC 0,6 a 2,0), de 1200-1799 1,8 (95% IC 0,8 a 3,7) y para dosis superiores a 1800 mg/día 4,6 (95% IC 0,9 a 22,3). Como podemos observar el riesgo es mínimo para las dosis de 1200 mg/día y aumenta con la dosis.

Recientemente una revisión sistemática de la Cochrane concluye que, comparados con los AINE, los coxib producen menos úlceras gastroduodenales endoscópicas y menos incidencia de complicaciones clínicamente importantes (perforación, obstrucción y san-grado), riesgo relativo (RR) 0,39 (IC 0,31 a 0,50).

Richy y col. evaluaron mediante un meta-análisis el tiempo en inducir efectos gastroin-testinales, viendo que de los AINE estudiados ibuprofeno era el más seguro. Los estudios epidemiológicos sugieren que el riesgo de complicaciones gastrointestinales es mayor al inicio de los tratamientos prolongados. Este meta-análisis apoya esta afirmación, con un riesgo máximo a los 50 días de iniciado el tratamiento.

¿QUÉ SABEMOS DE LA SEGURIDAD DEL IBUPROFENO?6

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En una reciente revisión, realizada por Michels y col, para evaluar el riesgo de sangrado gastrointestinal relacionado con el uso del ibuprofeno como medicamento over-the-counter (OTC) a dosis como máximo de 1200 mg al día, observaron una frecuencia de hospitalizaciones relacionadas con eventos gastrointestinales inferior al 0,2% y unas tasas de incidencia de 0 a 3,19 por 1000 pacientes-año. La incidencia aumentaba con la edad y con el uso concomitante de otras medicaciones. El riesgo relativo de sangrados gastrointestinales estaba comprendido entre 1,1 y 2,4. Concluyeron que los estudios mostraban una baja incidencia de eventos hemorrágicos gastrointestinales con el uso del ibuprofeno sin prescripción médica, aunque algunos pacientes puedan excederse de las dosis recomendadas aumentando el riesgo de presentar complicaciones. Se identi-ficaron pocos estudios.

En pacientes con riesgo de presentar complicaciones gastrointestinales está indicada la gastroprotección. La eficacia de la gastroprotección depende en gran medida de las condiciones basales del riesgo gastrointestinal de cada paciente considerándose su uso en los pacientes tratados con AINE que presentan un elevado riesgo de complicaciones gastrointestinales: edad 65 años y/o antecedentes de úlcera gástrica o duodenal, pre-sencia de comorbilidades graves, dosis máximas durante periodos prolongados, así como el uso concomitante de determinadas medicaciones como corticoides y anticoagulantes; en estos casos añadir un inhibidor de la bomba de protones (IBP) al tratamiento de AINE puede reducir el riesgo a niveles similares al de los coxib pero no lo elimina por completo.

Los estudios más recientes sobre la seguridad de los AINE, entre ellos el ibuprofeno, han sido en torno a su seguridad cardiovascular. Tras la revisión de dichos estudios por parte de la Unión Europea, la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios emitió una nota informativa -15/2012- en la que se concluía que el balance beneficio riesgo de los AINE se mantiene favorable. Para ibuprofeno y naproxeno los resultados son acordes con la información de la ficha técnica y recomiendan utilizar los AINE a las dosis eficaces más bajas y durante el menor tiempo posible, teniendo en cuenta los factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal de cada paciente.

En una de estas revisiones sobre el riesgo cardiovascular en AINE realizada por Patricia McGettigan y David Henry (2011) y publicada en Plos Medicine, se expuso que el tiempo que transcurre desde el inicio de la toma del AINE hasta que empieza a aumentar el riesgo cardiovascular se encuentra entre 7 y 30 días dependiendo de los estudios y de la molécula. El riesgo cardiovascular previo del paciente no modifica el riesgo relativo de la toma de AINE.

Estos autores concluyeron, como se puede observar en la tabla 3, que dosis de 1200 mg/día de ibuprofeno o menores parecen no tener riesgo cardiovascular (RR 1,05 95% IC (0,96-1,15)) al igual que naproxeno a cualquier dosis terapéutica. En el caso de dosis altas de Ibuprofeno el riesgo relativo se incrementaba a 1,78 (1,35-2,34). Con estos re-sultados concluían que el naproxeno y bajas dosis de ibuprofeno eran los que tenían el perfil cardiovascular más favorable. En cuanto al uso de AINE sin prescripción médica,

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entre ellos el ibuprofeno, consideran importantes tres factores: la seguridad de dosis bajas (hasta 1200 mg/día), duración corta de los tratamientos y en una población con un riesgo cardiovascular de base bajo.

Otro meta-análisis publicado en 2011 en BMJ y realizado por Trelle y col donde se eva-luaba el riesgo cardiovascular de los AINE presenta como resultado para el ibuprofeno un RR de muerte cardiovascular de 2,39 (0,69- 8,64) con un RR de embolia de 3,36 (1,00-11,60) siendo éste el más alto del grupo estudiado, un RR de infarto de miocardio de 1,61 (0,50-5,77) y muerte por cualquier causa no cardiovascular RR 1,77 (0,73-4,30). Como conclusión recomiendan tener en cuenta el riesgo cardiovascular en la prescripción de AINE. También el volver a reconsiderar el ibuprofeno como medicamento sin prescrip-ción, aunque en esa recomendación no puntualizaron que en los estudios seleccionados se usaban dosis de 2400 mg diarios, siendo estas dosis ya actualmente no autorizadas como medicamentos no sujetos a prescripción. Naproxeno continúa siendo considerado el que tiene menor riesgo cardiovascular (Figura 1).

Tabla 3. Relación en la respuesta a las dosis de los fármacos administrados individualmente incluidos en los análisis

McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med. 2011 Sep; 8(9):e1001098.

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Figura 1. Estimaciones del riesgo relativo para fármacos antiinfl amatorios no esteroideos comparados con placebo

Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, Hildebrand P, Tschannen B, Villiger PM, Egger M, Jüni P. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011 Jan 11; 342:c7086.

Los resultados del anterior meta-análisis se ven contrastados por la revisión sistemática realizada por Varas y col sobre el riesgo de padecer un ictus asociado a la toma de AINE (Tabla 4). Concluyeron que existía un incremento de ictus para rofecloxib y diclofenaco quedando ibuprofeno, naproxeno y celecoxib cerca de la normalidad. Consideran que son necesarios más análisis para evaluar el efecto de la dosis, la duración del tratamiento y diferentes tipos de ictus.

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Tabla 4. Riesgo relativo de ictus asociado a naproxeno, dicofl enaco, celecoxib y rofecoxib comparando su administración con fármacos no AINE

Varas-Lorenzo C, Riera-Guardia N, Calingaert B, Castellsague J, Pariente A, Scottil L, Stukernboom M and Perez-Gutthann S. Stroke Risk and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. A Systematic Review of Observational Studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011 Dec;20(12):1225-36.

El mecanismo responsable del incremento del riesgo cardiovascular por el uso de de-terminados AINE no está del todo claro, y parece estar relacionado con el desequilibrio entre la producción de prostaciclina y la de tromboxano. Las plaquetas solo tienen COX-1, que produce tromboxano, un potente proagregante y vasoconstrictor. Por el contrario, las células endoteliales producen prostaciclina, a través de la COX-2, con propiedades vasodilatadoras y antiagregantes. El exceso de tromboxano no contrarrestado por la prostaciclina podría ser el responsable del aumento de riesgo trombótico. Sin embargo múltiples efectos probablemente contribuyen al aumento de riesgos cardiovasculares como la producción endotelial de óxido nítrico, la presión arterial, la retención de líquido y otros efectos renales.

En conclusión, el ibuprofeno usado en dosis menores a 1200 mg/día y en tratamientos cortos es una opción efectiva y segura para los tratamientos de Indicación Farmacéutica debiendo el farmacéutico reconducir las dosis elevadas y prolongadas en el tiempo.

En caso de pacientes hipertensos se recomienda monitorizarlos después de 2 a 4 sema-nas de iniciado el tratamiento, con lo que no se incluirían los tratamientos cortos que se indican en los procesos de Indicación Farmacéutica.