Neila Márcia Silva Barcellos

Professora do Depto de Farmácia - Escola de Farmácia - UFOP

Mestre em Ciências Farmacêuticas, Farmacêutica

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Introdução

Processos Farmacocinéticos

Biodisponibilidade de fármacos

Modelos Farmacocinéticos

Referências Bibliográficas

I - Introdução

início

O sucesso terapêutico do tratamento de doenças em humanos depende de bases

farmacológicas que permitam a escolha do medicamento correto, de forma científica e

racional. Mais do que escolher o fármaco adequado ("certo") visando reverter, atenuar ou

prevenir um determinado processo patológico; o clínico, ao prescrever, também precisa

selecionar o mais adequado às características fisiopatológicas, idade, sexo, peso corporal e

raça do paciente. Como a intensidade dos efeitos, terapêuticos ou tóxicos, dos medicamentos

depende da concentração alcançada em seu sítio de ação, é necessário garantir que o

medicamento escolhido atinja, em concentrações adequadas, o órgão ou sistema suscetível ao

efeito benéfico requerido. Para tal é necessário escolher doses que garantam a chegada e a

manutenção das concentrações terapêuticas junto aos sítios moleculares de reconhecimento

no organismo, também denominados sítios receptores. Se quantidades insuficientes estão

presentes no sítio receptor, o medicamento pode parecer ser ineficaz mesmo sendo o "certo",

falsiando, assim, a eficácia do fármaco escolhido; em uma situação como esta, o fármaco pode

ser descartado erroneamente, sendo que o sucesso terapêutico poderia ser alcançado se a

dose e/ou o intervalo de administração (posologia) corretos fossem prescritos. Do mesmo

modo, esquemas posológicos inapropriados podem produzir concentrações excessivas no sítio

receptor, o que acarretaria a produção de toxicidade e, mais uma vez, o medicamento "certo"

pode erroneamente ser descartado, por apresentar excessivas concentrações no organismo.

A concentração terapêutica situa-se entre as concentrações geradoras de efeito mínimo

eficaz (limite mínimo) e efeito tóxico (concentração máxima tolerada, limite máximo). A

relação entra as concentrações terapêuticas e tóxicas é chamada índice terapêutico (I.T.) do

fármaco; medicamentos com amplo I.T. apresentam uma ampla faixa de concentração que

leva ao efeito requerido pois, as concentrações potencialmente tóxicas excedem nitidamente

as terapêuticas, esta faixa de concentração é denominada "janela terapêutica" . Infelizmente,

muitos fármacos apresentam uma estreita janela terapêutica (I.T. < 10), por apresentarem

uma pequena diferença entre as concentrações terapêuticas e tóxicas. Nestes casos, há a

necessidade de cuidadosa monitorização da dose, dos efeitos clínicos e mesmo das

concentrações sangüíneas destes fármacos, visando assegurar eficácia sem toxicidade. A

tabela 1 apresenta alguns exemplos de fármacos e seus respectivos I.T.

Tabela 1 – Índices terapêuticos de alguns fármacos utilizados em terapêutica Índices Terapêuticos Menor que 5,0 Entre 5,0 e 10 Maior que 10 Amitriptilina Barbitúricos Paracetamol Cordiazepóxido Diazepam

Propoxifeno Metadona Digoxina Nortriptilina Procainamida Imipramina Hidrato de cloral

O estabelecimento de esquemas posológicos padrões e de seus ajustes na presença de

situações fisiológicas (idade, sexo, peso, gestação), hábitos do paciente (tabagismo, ingestão

de alcool) e algumas doênças (insuficiência renal e hepática) é orientado por informações

provenientes de uma importante subdivisão da farmacologia, a FARMACOCINÉTICA.

O termo CINÉTICA refere-se a um objeto em movimentação. Farmacocinética é a disciplina

que usa modelos matemáticos para descrever e prever a quantidade dos medicamentos e suas

concentrações em vários fluidos do organismo e as mudanças nestas quantidades com o

tempo. Para fins didáticos e conceituais, o comportamento das substâncias ativas, após

administração, dentro do corpo humano é usualmente dividido, de uma maneira arbitrária, em

processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção. Devemos ter clara a

ocorrência simultânea destes processos no organismo vivo, apesar de que, muitas vezes,

assumimos a independência de cada um destes processos em relação aos outros; as variações

nas concentrações dos fármacos em alguns fluidos corporais são sempre o resultado da

simultaneidade da ocorrência destes processos, o que ocasiona taxas que estão

continuamente sendo alteradas.

A farmacocinética é definida como o estudo quantitativo do desenvolvimento temporal dos

processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos. Nestes

estudos, os teores dos fármacos e seus metabólitos (produtos da biotransformação) no

organismo são determinados, permitindo a obtenção de importantes dados sobre estas

substâncias, tais como:

* Condições para seu uso adequado, pela determinação da via de administração,

posologia (doses e intervalo entre as doses) e variações correlatas em função de patologias

como insuficiência renal, alterações hepáticas e outras.

* Previsão de outros efeitos em potencial, como os colaterais, por exemplo no caso de

acúmulo do fármaco em determinado compartimento (organotropismo); ou ainda os oriundos

de interações medicamentosas a nível dos processos de absorção, distribuição,

biotransformação e excreção.

* Determinação dos principais sítios de biotransformação.

* Determinação das vias de excreção.

Assim sendo, podemos afirmar que a compreensão e a aplicação cuidadosa dos princípios

farmacocinéticos podem freqüentemente auxiliar no estabelecimento e manutenção de

quantidades terapêuticas e não tóxicas dos medicamentos no organismo; isto por permitir

uma escolha racional da dose, freqüência e via de administração. Além disso, como supra

referido, em muitos casos as características dos pacientes são reconhecidamente responsáveis

por alterações do movimento do fármaco naquele organismo, ou seja das propriedades

farmacocinéticas desta substância em particular (Tabela 2). Ajustes apropriados na dose ou

freqüência de administração podem ser realizados, para compensar estas mudanças, evitando,

assim, os problemas potenciais da ineficácia terapêutica ou toxicidade. Em uma ampla visão, a

compreensão da farmacocinética pode favorecer as chances de segurança e eficácia da

terapêutica medicamentosa.

A farmacocinética estabelece estreita relação com duas outras importantes áreas do estudo

farmacológico: a biofarmácia e a farmacodinâmica. O efeito ou resposta terapêutica, é o

resultado dos fenômenos que ocorrem após administração de um medicamento e estes

dependem, por sua vez, das características do fármaco, das características do indivíduo e, o

mais importante, da interação entre estes dois fatores: fármaco e indivíduo. Didaticamente

podemos dividir o estudo da resposta terapêutica em três fases (Figura 1).

Tabela 2 – Possíveis interferentes da farmacocinética

Características do Paciente

Idade

Sexo

Peso corporal total

Tabagismo

Consumo de alcool

Obesidade

Outros medicamentos em uso

Estados Patológicos

Disfunção hepática (cirrose, hepatite)

Insuficiência cardíaca

Infecção

Queimaduras severas

Febre anemias

1.Fase Farmacêutica 2. Fase farmacocinética 3.Fase farmacodinâmica

1. Fase farmacêutica: Estuda a liberação do fármaco a partir do produto farmacêutico. É

constituída pelo conjunto de fenômenos compreendidos entre a administração do

medicamento e a absorção propriamente dita, os quais determinam a intensidade e

velocidade com que ocorre a entrada da substância ativa no organismo. Estes fenomênos

compreendem basicamente a liberação e a dissolução do fármaco contido no produto

farmacêutico.

* Liberação: Ao ser administrado o fármaco encontra-se em uma forma farmacêutica(F.F.)

a partir da qual deve ser liberado; dependendo da F.F. empregada (comprimido, cápsula,

suspensão, xarope, supositório, etc.) e da via de administração utilizada, esta etapa pode ser

mais ou menos complexa, rápida ou completa. A liberação ocorrerá sob influência do meio

biológico de aplicação [ ex: pH e peristaltismo do trato gastrintestinal (TGI) nas vias enterais

(oral e retal)] , principalmente para formas farmacêuticas sólidas, que necessitam desintegrar-

se para então liberar a substância ativa. A finalidade desta etapa é obter uma dispersão no

estado sólido do fármaco, no meio aquoso de administração, o que permitirá o cumprimento

da etapa posterior de dissolução.

* Dissolução: Esta etapa, por sua vez compreende a formação de uma dispersão molecular

na fase aquosa, ou seja, a dissolução progressiva do fármaco, essencial para sua posterior

absorção, desde que seja requerida uma ação sistêmica e não local. A dissolução muitas vezes

é a etapa determinante da velocidade do processo de absorção.

A fase farmacêutica, importante etapa do estudo da resposta terapêutica é um dos objetos

de estudo da Biofarmácia, disciplina que vem despontando como um ramo importantíssimo da

investigação de fármacos; além de estudar esta fase de liberação e dissolução da substância

ativa, a biofarmácia compreende também a avaliação das interações, entre o fármaco e o

organismo(local de administração), que determinam sua biodisponibilidade. Este último termo

define uma característica biofarmacêutica de um medicamento administrado a um organismo

vivo intacto e que expressa, simultaneamente, a quantidade e velocidade na qual o princípio

ativo (fármaco) alcança a circulação sangüínea geral, a partir de seu local de administração.

Devido à sua extrema importância e, principalmente, tendo em vista a regulamentação de

medicamentos genéricos em nosso país (Lei n0 9787 de 10/02/99 e Resolução n0 391 de

09/08/99), a biodisponibilidade de fármacos será estudada em um tópico em separado, logo a

frente nesta apostila.

2. Fase Farmacocinética: Como já foi dito esta etapa corresponde ao estudo da evolução

temporal do movimento do fármaco in vivo , que esquematicamente pode resumir-se nos

processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção de fármacos. Esta fase

consiste, portanto, na identificação e quantificação da passagem do fármaco pelo organismo.

3. Fase farmacodinâmica: Estuda a interação de um fármaco específico com seu receptor,

ou seja, a ação do fármaco em seu sítio receptor com as alterações moleculares e celulares

correspondentes (efeito farmacológico), o que culmina no aparecimento do efeito terapêutico

requerido.

O controle das concentrações plasmáticas constitui na atualidade uma prática habitual na

terapia com diferentes classes de fármacos, visando o estabelecimento de regimes de

dosagem apropriados para determinados pacientes. Isto, porque as concentrações de um

fármaco no plasma correlacionam-se melhor com a resposta farmacológica que a dose

administrada, uma vez que esta relação não é afetada pelas variações individuais dos

processos farmacocinéticos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção que, como

sabemos, influi na resposta do paciente.

A aplicação generalizada desta importante ferramenta na terapia clínica tem sido possível

graças ao desenvolvimento de métodos analíticos que permitem o doseamento de substâncias

ativas com precisão em diferentes líquidos biológicos e à possibilidade de expressar em termos

quantitativos os processos que experimentam os fármacos após sua administração; isto

permite a determinação de regimes de dosagem que se ajustam as necessidades dos

pacientes. A utilidade clínica da farmacocinética reside fundamentalmente nestes aspectos, ou

seja, a aplicação dos princípios farmacocinéticos no manejo, ajuste da terapêutica em

diferentes pacientes, e isto é o que constitui a disciplina de farmacocinética clínica.

O princípio básico da farmacocinética clínica é que a magnitude tanto da resposta desejada

quanto da toxicidade são funções da concentração do fármaco em seu sítio de ação. No

entanto, sabemos que raramente podemos dosar diretamente a concentração do fármaco

neste local; por isto, as concentrações são normalmente medidas em um sítio alternativo e

mais acessível, o plasma. Desta forma, podemos dizer que a hipótese fundamental em

farmacocinética clínica é a relação existente entre os efeitos farmacológicos ou tóxicos de um

medicamento e a concentração dele neste sítio facilmente acessível do organismo. Esta

hipótese tem sido documentada para inúmeros fármacos, embora para alguns não exista esta

clara relação entre os efeitos farmacológicos e as concentrações sangüineas. Na maioria dos

casos a concentração na circulação geral estará relacionada com a concentração no sítio de

ação. Os efeitos farmacológicos podem incluir efeitos tóxicos em adição aos efeitos clínicos

desejados. O clínico precisa avaliar o potencial tóxico de uma determinada dose e a sua

eficácia clínica para determinar a utilidade do agente em uma situação clínica específica

(Figura 2).

A farmacocinética exerce um papel importantíssimo na promoção da eficácia dos fármacos

ao fornecer relações quantitativas entre a eficácia e a dose utilizada. Através das avaliações

das concentrações nos fluidos biológicos, conseguimos reduzir a toxicidade relacionada aos

níveis sanguineos aumentando a segurança da utilização dos medicamentos. O conhecimento

da relação entre a eficácia e as concentrações dos medicamentos nos fluidos biológicos

permite ao clínico levar em consideração as características fisiológicas ou patológicas de um

paciente, o que o torna diferente dos indivíduos normais na resposta a uma determinada dose

de um fármaco.

A consciência dos benefícios da compreensão da farmacocinética e das relações entre

concentração-resposta do fármaco, tem levado, principalmente nesta última década, a

aplicação destas informações pela indústria farmacêutica no planejamento seleção e

desenvolvimento de novos fármacos. A farmacocinética é ferramenta básica nas diferentes

fases da investigação farmacológica de um novo fármaco:

* Fase pré-clínica, onde os estudos são realizados em animais. Esta fase permite a seleção

não somente do composto terapeuticamente mais promissor, mas também a previsão de uma

faixa de doses seguras para uma primeira aplicação em humanos.

* Fase clínica, esta, já com estudos em humanos, compreende o estudo de Fase I,

usualmente realizada em voluntários sadios, onde a farmacocinética, aliada à avaliação de

alguns efeitos colaterais produzidos, ajuda a definir formas e regimes de dosagem para

avaliação na Fase II. Nesta fase, os estudos são conduzidos em um pequeno número de

pacientes e os trabalhos são dirigidos para a definição do regime de dosagem mais seguro e

eficaz, o qual será usado na Fase III, de triagem clínica, que freqüentemente envolvendo

centenas de pacientes. Finalmente, o fármaco que demonstrar eficácia terapêutica e

segurança será aprovado para uma determinada indicação clínica, por autoridades que

regulamentam o uso de fármacos naquele país.

* Vigilância Pós-comercialização – Farmacovigilância, após a liberação para

comercialização o medicamento deve ainda ser continuamente avaliado, visando além de um

aprimoramento em seu perfil farmacoterapêutico, a garantia de eficácia e segurança para o

paciente, no que se refere a efeitos tardios ou raros que estes possam induzir.

II – PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS

início

A atividade terapêutica, ou uma eventual toxicidade, de um medicamento depende da

permanência de seu princípio ativo (ou substância ativa (s.a.)) no organismo. O estudo de seu

trajeto no organismo constitui, portanto, uma etapa indispensável do conhecimento do perfil

do fármaco e também para a eleição da melhor forma farmacêutica que se adapte à obtenção

dos efeitos terapêuticos requeridos.

Em geral, um princípio ativo só pode exercer seu efeito farmacológico a nível tissular, depois

de ter sido transportado para o sangue. A circulação sistêmica é, portanto, a grande

responsável pela trajetória do fármaco no organismo. A absorção, primeira fase

farmacocinética, assegura sua penetração no sangue, o qual o conduzirá aos diferentes tecidos

e órgãos, lugares estes de ação farmacológica, armazenamento, biotransformação e

eliminação.

Devemos estar atentos para o fato de que o fármaco, seja em sua penetração ou em sua

saída da circulação geral, nos respectivos processos de absorção, distribuição e/ou eliminação,

está repetindo sempre o mesmo fenômeno sob aparências diversas: o de atravessar

membranas biológicas sob influência das características físico-químicas de ambos. Assim

sendo, em um primeiro momento, devemos relembrar as características destas "barreiras"

biológicas, bem como os mecanismos que regem a passagem dos fármacos através delas.

Os fármacos em geral passam através das células e não dos espaços intercelulares que são

diminutos, permitindo apenas o trânsito de água , sais e compostos de baixo peso molecular. A

membrana celular é uma estrutura dinâmica, mutável e adaptável à passagem de diferentes

substâncias. Seu comportamento funcional é bastante variável no organismo, o que explica as

diferenças observadas na velocidade, quantidade e tipo de substâncias transportadas pelas

diversas membranas celulares. Dentre seus vários constituintes, destacam-se os de natureza

lipídica, já que há maior permeabilidade às substâncias lipossolúveis do que às polares,

hidrossolúveis, explicada pela dissolução daquelas na fase lipídica na membrana. Pode

também ocorrer transporte de fármacos através de complexos protéicos.

A membrana plasmática consiste em uma dupla camada de lipídeos anfifílicos com suas

cadeias de hidrocarboneto orientadas para dentro, a fim de formar uma fase hidrófoba

contínua e suas cabeças hidrófilas voltadas para fora. Cada molécula de lipídeo na camada

dupla pode movimentar-se no sentido lateral, conferindo à membrana fluidez, flexibilidade,

grande resistência elétrica e relativa impermeabilidade à moléculas altamente polarizadas. As

proteínas da membrana embutidas na dupla camada exercem muitas vezes a função de

receptores que proporcionam vias de sinalização elétricas ou químicas e alvos seletivos para a

ação de fármacos. Constituintes da membrana, sua inter-relação, polaridade e diâmetro dos

poros conferem seletividade à esta estrutura celular.

Os fármacos atravessam as membranas por processos passivos ou por mecanismos que

envolvem a participação ativa dos componentes da membrana. Abaixo, teceremos algumas

importantes considerações sobre os diferentes mecanismos de transporte através de

membranas.

* Transporte através de Membranas

Os processos passivos, que independem de energia celular, compreendem a difusão simples

e a difusão por poros e a filtração. O caso mais comum é a penetração do fármaco por difusão

simples seguindo um gradiente de concentração em virtude de sua solubilidade na camada

lipídica. Esta transferência é diretamente proporcional ao gradiente de concentração através

da membrana. A explicação física para o fenômeno da difusão é que cada partícula de soluto

possui movimento aleatório próprio, dado pelo seu grau de agitação térmica molecular e que,

além disso, sofre choques constantes de outras partículas adjacentes; assim, nas regiões onde

a concentração de soluto é inicialmente maior, esses eventos de choque ocorrem em maior

proporção que naquelas regiões onde a concentração de soluto é baixa ou nula. Desta forma,

embora cada partícula se mova ao acaso, o movimento global médio do soluto se direciona

para "invadir" áreas de menor concentração e o transporte do soluto é realizado na região de

maior para a de menor concentração através da membrana, sem interferência e gasto de

energia pela mesma.

Também intervém no processo de difusão simples o coeficiente de difusão da molécula: esta

se difundirá mais rapidamente através de uma membrana quanto menor for seu tamanho;

porém o elemento mais importante para a permeabilidade de uma molécula através de uma

determinada membrana é seu coeficiente de partição lipídeo/água: quanto maior a

lipossolubilidade da molécula, maior é seu coeficiente de partição e mais rápida será sua

difusão. Apesar disto, não podemos esquecer que o organismo é uma sucessão de fases

lipídicas e aquosas e que portanto um coeficiente de partição muito elevado ou muito baixo,

pode constituir um obstáculo à difusão generalizada do fármaco.

A difusão por poros, também conhecida como difusão aquosa, ocorre para substâncias

hidrossolúveis de pequeno tamanho (íons inorgânicos, uréia, metanol, água) e estas podem

transpor a membrana através de poros virtuais, verdadeiros canais aquosos formados entre as

proteínas; essa passagem envolve fluxo de água, resultante de diferenças de pressão

hidrostática ou osmótica através da membrana, o qual arrasta pequenos solutos. O diâmetro

dos canais é variável, para a maioria das membranas, os poros possuem diâmetro ainda

menor, 4 a 7 Å, permitindo somente a passagem de substâncias com peso molecular muito

pequeno. Já as células endoteliais dos capilares, tem poros de diâmetro maior, cerca de 30 a

40 Å, permitindo a passagem de moléculas maiores mas, impedindo a passagem de moléculas

tão grandes quanto a albumina. Por isso fármacos ligados às proteínas plasmáticas não

passam, em condições fisiológicas, ao líquido intersticial. O processo de difusão por poros é

muito importante nos tecidos renal e hepático.

A filtração também é um processo passivo que implica na passagem através dos poros da

membrana, no entanto, aqui soluto e solvente movem-se juntos através da membrana, a favor

do gradiente de concentração, não havendo, portanto gasto energético pela célula. O

solvente, normalmente água, leva consigo moléculas hidrossolúveis de pequeno tamanho,

polares através dos poros da membrana; o tamanho e a carga elétrica do soluto e dos poros,

influem diretamente neste processo. Capilares e o glomérulo renal são os principais locais de

ocorrência deste processo de transporte por membranas; as forças responsáveis pela filtração

são pressão osmótica e hidrostática.

Transportes especializados são utilizados por fármacos hidrossolúveis de maior tamanho

molecular, o que os impede de transpor a membrana pelos processos passivos . Deslocam-se

mediante a complexação com carreadores, componentes da membrana celular (proteínas) que

a atravessam segundo seu próprio gradiente de difusão, liberando o substrato no outro lado e

retornando a posição original. Os carreadores tem especificidade pelo substrato e são

saturáveis.

Os transportes especializados requerem, ou não, gasto energético. Na difusão facilitada o

carreador transporta o fármaco a favor do gradiente de concentração, com velocidade

superior a da difusão simples. Na difusão por troca o carreador após transportar o fármaco,

retorna ao lado original, ligado a outra molécula. Já no transporte ativo o movimento do

fármaco se faz contra o gradiente de concentração, gradiente elétrico ou uma combinação de

ambos, com gasto energético pela célula; esta energia é fornecida por hidrólise do ATP ou de

outras ligações altamente energéticas. Estes sistemas de transporte especializados são

passíveis de competição, ou seja, substâncias similares ao fármaco, endógenas ou exógenas,

podem competir pelo mesmo carreador da membrana.

Outros processos ativos que devem ser evidenciados são a endocitose e a exocitose. A

endocitose ocorre quando partículas sólidas (fagocitose) ou líquidas (pinocitose) são

englobadas pela membrana, mediante sua invaginação, seguida de estrangulamento,

formando-se vacúolos que se situam na própria membrana ou no interior da célula. Na

exocitose ("vômito celular"), após a fusão com a membrana há liberação do conteúdo vacuolar

para o exterior.

A velocidade de transporte de substâncias através de uma membrana é influenciada pela

espessura e área permeável da membrana, bem como por características do fármaco, como

tamanho, forma molecular e coeficiente de partição lipídeo/água. A constante de dissociação

(pKa) da substância ativa e a concentração hidrogeniônica (pH) do meio onde se encontra

(compartimentos corporais), também influenciam potencialmente sua velocidade de

transporte por membranas biológicas. Para eletrólitos fracos, sais de ácidos ou bases fracas,

como são a maioria de nossos fármacos, o pH do meio determina seu grau de dissociação em

solução. Para estes fármacos, a passagem passiva através da membrana dependerá da

lipossolubilidade e da quantidade da forma não ionizada.

O grau de ionização portanto, é dependente de dois fatores relacionados pela equação de

Henderson – Hasselbach, abaixo representada:

* A constante de dissociação da substância ou pKa

* O pH do meio onde se encontra a molécula, o qual pode ser diferente entre os lados da

membrana.

O valor do pKa de uma substância representa o valor de pH do meio no qual a concentração

da forma ionizada é igual a concentração da forma não inonizada. Qualquer pH diferente

desse, origina proporções diversas das formas ionizada e não ionizada. Assim, ácidos fracos em

meio ácido se dissociam pouco permanecendo predominantemente em forma molecular, mais

lipossolúvel e com melhor capacidade de difusão. Na expressão geral para ácidos, abaixo, há

predomínio do primeiro termo da equação:

HA = H+ + A-

Onde, HA = Forma protonada do ácido, molecular, não ionizada.

No mesmo meio ácido, bases fracas (aceptoras de prótons) estão, predominantemente, em

forma ionizada, polar, mais hidrossolúvel e portanto, com maior dificuldade para transpor

membranas. Na expressão geral para bases, abaixo, há predomínio do segundo termo da

equação:

B = +H + BH+

Onde, BH+ = Forma protonada da base, ionizada.

Em pH básico, meio alcalino, os processos são inversos. O equilíbrio entre os dois lados da

membrana na difusão passiva se dá entre as formas não ionizadas. Assim, uma membrana que

separa fluidos com diferentes pH, terá maior concentração de um fármaco ácido no lado

alcalino e vice-versa.

Esta teoria tem extrema importância em toda a farmacocinética: no processo de absorção

através do trato gastrintestinal (TGI), por exemplo, onde são amplas as variações de pH ( 1 a

3,5 no estômago, 5 a 6 no duodeno e próximo de 8 ao nível do íleo); ou ainda no tratamento

de certas intoxicações medicamentosas, onde a modificação do pH do meio permite a

liberação da substância ativa a partir dos locais de fixação tisssular e sua eliminação;

exemplificando: a alcalinização urinária acelera a excreção renal de um barbitúrico, ácido

orgânico fraco, que por estar em sua forma ionizada no pH alcalino, terá dificuldade em sofrer

reabsorção tubular, o que favorece o controle da intoxicação.

2.1. Absorção de fármacos

Como foi dito para alcançar o local de ação o fármaco é obrigado, na maioria dos casos, a

atravessar membranas biológicas como o epitélio gástrico e intestinal, ou o endotélio vascular,

ou ainda as membranas plasmáticas celulares. Quando esta travessia se dá do local de

administração do fármaco ao sangue, temos o processo de absorção, primeiro movimento de

aproximação do sítio de ação, uma vez que permite a passagem desta substância ao meio

circulante. Assim, o processo de absorção tem por finalidade transferir o fármaco do local

onde é administrado para os fluidos circulantes, representados especialmente pelo sangue.

Por exemplo, um fármaco injetado no músculo terá que se difundir a partir do local de injeção

e atravessar o endotélio dos vasos sangüíneos mais próximos, para alcançar a circulação

sistêmica e, portanto, ser absorvido.

Sem abordar o problema da biodisponibilidade que será discutida à frente, a importância

deste processo de absorção reside essencialmente, na determinação do período entre a

administração do fármaco e o aparecimento do efeito farmacológico, bem como na

determinação das doses e escolha da via de administração do medicamento.

Vários são os fatores que podem influenciar este processo de absorção e devem, por isto,

serem aqui apresentados e analisados.

1. Ligados à via de administração do fármaco

* A área da superfície absortiva à qual o fármaco é exposto é um dos determinantes mais

importantes da velocidade de absorção. Em superfícies com grandes áreas, o fármaco é

absorvido com maior rapidez; como exemplos temos o epitélio alveolar pulmonar e a mucosa

intestinal. A superfície absortiva é determinada em grande parte pela via de administração.

* A circulação no local de administração também afeta a absorção do fármaco. O aumento

do fluxo sangüíneo, determinado por massagens, ou aplicação local de calor, potencializa a

velocidade de absorção do fármaco. Por outro lado a diminuição do fluxo sangüíneo

determinado por vasoconstritores, choque ou outros fatores patológicos, pode retardar a

absorção.

B - Ligados ao Fármaco

* Solubilidade do fármaco

Independente do local de administração, em solução aquosa, os fármacos são absorvidos

mais rapidamente do que aqueles administrados em solução oleosa, suspensão ou forma

sólida, porque misturam-se mais prontamente à fase aquosa no local da absorção. A

velocidade de dissolução pode ser um fator limitador da absorção dos fármacos administrados

em formas farmacêuticas sólidas, pois a solubilização no meio de absorção é condição

essencial para a ocorrência do processo. A molécula de um fármaco deve ter

hidrossolubilidade suficiente para se dissolver nos líquidos do local de absorção do organismo

e lipossolubilidade para atravessar a bicamada lipídica das membranas celulares pôr difusão

passiva. Podemos dizer que quanto maior a lipossolubilidade de um fármaco melhor será seu

processo de absorção, desde que ele esteja dissolvido no meio de absorção. O grau de

lipossolubilidade ou hidrossolubilidade pode ser medido pelo coeficiente de partição

óleo/água ou lipídeo/água, apresentado anteriormente.

Vários fatores podem alterar a solubilidade de um fármaco em seu local de absorção e,

indiretamente, podem afetar este processo:

1. pH no local de absorção

Altera a solubilidade da substância, especialmente no TGI. O ácido acetilsalicílico (AAS) é um

exemplo de fármaco relativamente insolúvel em meio ácido-gástrico.

2. Tamanho das partículas do fármaco

Fármacos administrados na forma de partículas de tamanho reduzido, em geral, dispersam-

se mais rapidamente por toda a suprfície de contato para absorção, o que favorece a

velocidade de dissolução e consequentemente o processo de absorção do fármaco,

especialmente se este é limitado pela dissolução. As industrias vem utilizando amplamente pós

micronizados (5,0 m m ou menor) em suas preparações sólidas. No entanto, algumas vezes o

decréscimo no tamanho das partículas pode causar interferência no movimento das mesmas,

trocas no potencial elétrico, impermeabilização de suas ligações por camadas moleculares de

solvente e outras influências indesejáveis, acarretando aumento das propriedades

hidrofóbicas. Nestes casos, pequenas partículas podem causar diminuição na velocidade de

dissolução.

3. Forma cristalina ou amorfa

Muitas substâncias ativas podem existir naturalmente em diferentes formas cristalinas,

propriedade conhecida como "polimorfismo" de "Polimorfos" (diferentes formas cristalinas).

Diferentes fármacos também apresentam-se na natureza em forma não cristalina ou amorfa, a

qual não possui forma definida e são por conseguinte irregulares em suas três dimensões.

O caráter amorfo ou cristalino causa diferenças na difração do raio X, densidade, ponto de

fusão e o que interessa do ponto de vista farmacêutico na solubilidade e velocidade de

dissolução. Desta forma, estes caracteres podem influenciar o processo de manipulação

industrial, estabilidade química e mesmo sobre sua atividade biológica. Como exemplo,

podemos citar a benzilpenicilina potássica ou sódica que é inativa na forma amorfa e ativa em

sua forma cristalina.

A falta de coesão das moléculas de um composto em seu estado amorfo, normalmente,

proporciona-lhe maior solubilidade que a estrutura cristalina, pois necessita-se menor energia

para separá-las.

4. Hidratação

A forma cristalina pode existir em diferentes estados, graus de hidratação, solvatação.

Quanto maior o grau de solvatação no cristal, menor será sua solubilidade e a velocidade de

dissolução em solvente idêntico ao de solvatação das moléculas. Assim, as substâncias

hidratadas tem menor velocidade de dissolução em água que as anidras. Quando o cristal

solvatado é colocado em solvente diferente ao de solvatação da molécula, ocorre um aumento

da solubilidade e velocidade de dissolução.

5. Modificações na forma química

Modificações na forma química dos fármacos podem influir em sua dissolução e,

consequentemente, no processo de absorção. Formação de sais a partir de um fármaco,

normalmente aumenta a solubilidade do mesmo. Sais sódicos e potássicos de ácidos orgânicos

fracos e cloridratos de bases orgânicas fracas dissolvem-se muito mais facilmente que as

respectivas bases e ácidos livres. Por exemplo, o fenobarbital sódico possui velocidade de

absorção aproximadamente 800 vezes maior que a do fenobarbital puro.

A formação de éster, éteres e amidas com determinados fármacos pode modificar a

solubilidade dos mesmos, sem interferir em suas propriedades farmacológicas, o que aumenta

suas possibilidades de aplicação. Além de melhorar a solubilidade da substância, estas

transformações podem também melhorar sua estabilidade, caracteres organolépticos e

prolongar sua ação.

6. Adjuvantes Farmacotécnicos ou Forma Farmacêutica

A presença de adjuvantes nas diferentes formas farmacêuticas que veiculam as substâncias

ativas, podem interferir na dissolução da mesma consequentemente em sua absorção.

Diluentes, desintegrantes, aglutinantes, estabilizantes, lubrificantes, são exemplos destes

adjuvantes. Nas formas farmacêuticas de uso oral tem-se a seguinte ordem de liberação da

substância ativa para absorção:

Solução Xarope Suspensão Pó Cápsula

Comprimidos Drágeas

Ainda em relação às formas farmacêuticas de uso oral, as mais comumente usadas, devemos

salientar também a diferença entre as sólidas(comprimidos) e as líquidas, no que se refere à

etapa de desintegração, como visualizado no esquema abaixo:

Comprimidos Desintegração Dissolução Absorção

Solução Dissolução no meio de absorção Absorção

Concentração do fármaco

A concentração do fármaco em seu local de absorção influencia diretamente sua velocidade

de absorção. Fármacos administrados em soluções altamente concentradas são absorvidos

mais rapidamente do que aqueles administrados em soluções de baixa concentração.

* Estabilidade Química

O fármaco deve ser estável no líquido do local de absorção para que esta ocorra sem

problemas. Ex.: uma substância que não resista a pH ácido (1-2) não poderá ser administrada

via oral, pois antes da absorção ela se desintegrará, exemplos: insulina e penicilina G.

* Peso Molecular (PM)

Peso molecular influi no tamanho e volume da molécula do fármaco, os quais devem ser

compatíveis com a membrana a ser atravessada. Moléculas grandes e volumosas tem sempre

dificuldade de atravessar membranas biológicas.

* Grau de ionização do fármaco:

Como já foi discutido o grau de ionização da substância ativa é um importante fator

interferente no processo de transporte através de membranas e consequentemente no

processo de absorção, principalmente ao considerar-se a via de administração oral.

De uma forma geral podemos dizer que, uma vez solúvel no local de absorção, o fármaco

será melhor absorvido, quanto menor for seu grau de ionização. O grau de ionização de um

eletrólito em solução aquosa é função do pH do meio e do pKa da substância. Num pH acima

do pKa um composto ácido existe em solução principalmente na forma iônica e as bases na

forma molecular. Para qualquer eletrólito fraco a fração ionizada, hidrossolúvel, é responsável

pela difusão através dos meios aquosos (plasma, líquido intersticial, meio intracelular). Já a

fração não ionizada (lipossolúvel), é a responsável pela difusão nos meios lipídicos.

De tudo isto desprende a importância do pKa do fármaco, pois é o que orienta, aliado ao pH

do meio em que o fármaco se encontra, seu grau de ionização, ou seja, quanto este se

apresenta na forma ionizada ou molecular, consequentemente mais ou menos lipossolúvel.

Através destas características é possível o reconhecimento de seu perfil farmacocinético,

processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção.

C. Ligados ao indivíduo (paciente)

A variabilidade biológica é um fator interferente da absorção e, consequentemente no efeito

terapêutico dos fármacos; "ela desafia a mais precisa previsão físico-química".

Para os fármacos administrados por via oral, em formas farmacêuticas sólidas, como os

comprimidos, podem ser citados fatores fisiológicos ligados ao TGI que influenciam no

processo de absorção de fármacos.

1. Efeito de líquidos lumiais

* pH: interfere no grau de ionização

* Muco: A mucina, mucopolisacarídeo que protege o epitélio, pode atuar como barreira

para absorção de certos fármacos, geralmente catiônicos, originando compostos de elevado

peso molecular não absorvíveis.

* Presença de sais biliares: Com seus componentes tensoativos e solubilizantes, podem

acelerar a dissolução de fármacos e, consequentemente, o processo de absorção.

* Enzimas e proteínas: Podem interagir com fármacos diminuindo sua atividade

* Viscosidade dos fluidos digestivos: Se elevada, influencia negativamente dificultando a

dissolução e consequentemente a absorção.

2. Tempo de trânsito intestinal

* Esvaziamento gástrico: O aumento da motilidade intestinal diminui o tempo disponível

para absorção do fármaco. Apesar da teoria de partição, a maioria dos fármacos são

absorvidos no intestino, devido ao maior tempo de permanência do fármaco neste órgão, em

comparação ao estômago e, principalmente devido a ampla superfície de absorção deste

órgão que é, aproximadamente, 200 vezes maior que a do estômago; ácidos fracos, são

absorvidos na primeira porção do intestino onde o pH é de aproximadamente 4,5-5,0. O rítimo

de esvaziamento gástrico pode ser alterado por : nervosismo, hiperacidez, tipo de alimento

presente e presença de outros fármacos.

* Alimentos: Podem formar complexos insolúveis com a substância ativa, o que diminuiria

sua absorção. Normalmente a presença de alimentos dificulta a desintegração de formas

farmacêuticas sólidas, diminuindo a velocidade de dissolução e influenciando o processo de

absorção (diminuindo a velocidade).

* Repouso no leito e exercício : Diminui e aumenta o tempo de trânsito intestinal,

respectivamente.

* Circulação entero-hepática: Retém o fármaco por mais tempo no intestino/fígado,

retardando sua eliminação.

3. Metabolismo de primeira passagem: Diminui a quantidade de fármaco biodisponível para

ação.

* Intestino/Figado

4. Condições patológicas: má absorção, acloridria, tireotoxicose.

5. Flora intestinal: Pode biodegradar alguns fármacos.

D. Ligados à formulação

· Propriedades da forma de apresentação

- Tempo de desintegração

- Velocidade de dissolução

- Variáveis de fabricação como : Pressão de compressão\secagem \mistura

- Uniformização de matérias primas(não há no Brasil = problema crítico)

- Concentração dos adjuvantes; exemplo: lubrificante

- Envelhecimento do produto

2.2. Distribuição de fármacos no organismo

O termo distribuição se refere à transferência reversível do fármaco de um local a outro

dentro do organismo. Informações precisas da distribuição de um fármaco requer seu

doseamento a nível dos diferentes tecidos. Estes dados tem sido obtidos em animais, mas são

difíceis de se obter em humanos. Desta forma, a maioria dos dados sobre velocidade e

extensão da distribuição de fármacos em humanos, tem sido derivada de observações das

variações da concentração destes no soro ou plasma.

Depois de absorvido ou injetado na corrente sangüínea o fármaco pode distribuir-se para os

líquidos intersticial e celular. Os padrões de distribuição de um fármaco, refletem alguns

fatores fisiológicos, como fluxo sangüíneo tecidual e características da membrana de

transporte, bem como de suas propriedades físico-químicas.

Quando as características do fármaco propiciam sua fácil passagem através da membrana

endotelial, a velocidade de distribuição depende da taxa de perfusão. Assim os fármacos se

distribuem mais rapidamente em tecidos altamente perfundidos, como o pulmão; o contrário

ocorre nos de baixa perfusão, como o músculo em repouso.

Se características do fármaco, como polaridade e grande peso molecular, dificultam seu

transporte através da membrana celular, a velocidade de distribuição é limitada pela taxa de

difusão. A distribuição também pode ser limitada pela ligação do fármaco às proteínas do

plasma, em especial à albumina para fármacos ácidos e à a 1-glicoproteína ácida no caso de

fármacos de característica básica. Uma substância ativa extensa e fortemente ligada à estas

proteínas tem pouco acesso a locais de ação intracelulares e pode ser lentamente

biotransformada e eliminada.

Os fármacos podem acumular-se nos tecidos em concentrações maiores que as esperadas a

partir do equilíbrio estável de difusão, como resultado dos gradientes de pH, da ligação a

componentes intracelulares ou da distribuição nos lipídeos. O acumulo de um fármaco em

determinado tecido, pode atuar como um reservatório que prolonga sua ação nesse mesmo

tecido e em um local distante atingido pela circulação.

Em relação à pequena diferença de pH entre os líquidos intracelular e extracelular (7,0 vs.

7,4), resulta em um gradiente de concentração também relativamente pequeno do fármaco

através da membrana plasmática. As bases fracas concentram-se um pouco mais dentro das

células, enquanto a concentração dos ácidos fracos é discretamente menor nas células do que

nos líquidos extracelulares. A queda do pH do líquido extracelular aumenta a concentração de

ácidos fracos dentro das célula e diminui a das bases fracas, desde que o pH intracelular não se

modifique também e que a alteração do pH não afete simultaneamente a ligação, a

biotransformação ou a excreção do fármaco; o aumento do pH determina, obviamente, efeitos

opostos.

Como a velocidade de distribuição de um fármaco no organismo costuma ser menor que a

de metabolização e excreção, um pseudo-equilíbrio entre plasma e tecido é atingido ao se

completar a distribuição, mas a concentração plasmática continua a diminuir graças à

eliminação. Um verdadeiro equilíbrio pode ser estabelecido durante a infusão contínua de

fármacos.

* Ligação à proteínas plasmáticas e teciduais

Fármacos ao alcançarem a circulação sangüínea podem se ligar, em diferentes proporções às

proteínas plasmáticas. Essa ligação é uma medida da afinidade do fármaco pelas proteínas do

plasma, especialmente, como já foi citado, pela albumina e alfa-1-glicoproteína ácida. Também

pode haver ligação com proteínas das membranas dos eritrócitos, lipoproteínas circulantes,

leucócitos, plaquetas e as transportadoras específicas, como a globulina transportadora de

tiroxina e a transferrina. Os sítios receptores de fármacos em todas estas proteínas, são

chamados "receptores silenciosos", pois sua interação com aqueles não gera efeitos

biológicos.

Uma vez que as proteínas não passam através das paredes capilares, a ligação do fármaco à

proteínas pode retê-lo no espaço vascular por um determinado tempo. A fração do fármaco

não ligado é que atravessará as membranas tornando-se disponível para interações com

receptores, ou seja, é ela que exercerá o efeito farmacológico sendo, assim, chamada de

fração farmacologicamente ativa. Já a fração ligada é considerada farmacologicamente inerte.

Porém, a interação do fármaco com a proteína plasmática é um processo rapidamente

reversível e, à medida que o fármaco não ligado difunde-se dos capilares para os tecidos, mais

fármaco ligado dissocia-se da proteína até que seja alcançado um equilíbrio, onde há

concentrações relativamente constantes de forma ligada e não ligada. É uma interação

dinâmica, em que complexos continuamente se formam e se desfazem. Valores de ambas as

formas podem variar de 0,0 a 1,0 (0 a 100%), dependendo da extensão da ligação.

O complexo fármaco-proteína age como um reservatório temporário na corrente sangüínea

retardando a chegada de fármacos aos órgãos alvo e sítios de eliminação. Quando a ligação à

proteína ocorre fortemente (fração livre < 0,1), ela pode diminuir a intensidade máxima de

ação de uma dose única de um fármaco, por diminuir a concentração máxima atingida no

receptor, alterando, assim sua resposta clínica; reciprocamente, a diminuição da ligação pode

aumentar a intensidade de ação do fármaco. Quanto aos fármacos com fração livre maior que

0,25% , as conseqüências da ligação protéica são pouco importantes.

Os sítios protéicos de ligação de fármacos no plasma são passíveis de saturação. A medida

que a concentração do fármaco aumenta, também pode aumentar sua forma livre, porque a

capacidade de ligação pode estar saturada. No entanto, numa ampla margem de

concentrações, a fração livre não se altera porque há abundância de sítios de ligação; a

saturação na verdade só ocorre em concentrações muito altas, clinicamente irrelevantes.

A relação entre fração livre/fração ligada pode ser influenciada por situações onde ocorre

variações nas concentrações das proteínas plasmáticas, podemos citar as situações de

hipoalbuminemia por cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave e uremia; na gestação, em

que há hemodiluição e em idosos, onde, muitas vezes por menor capacidade de produção de

proteínas, o teor de ligação a fármacos torna-se menor.

Fármacos podem competir entre si pelos sítios de ligação protéica, sendo deslocado o que

tem menor afinidade pelos mesmos, ficando, consequentemente, com a fração livre

aumentada no plasma. Também pode ocorrer que ao ligar-se à proteína altere a estrutura

terciária desta, alterando, assim, a afinidade da proteína por outras substâncias. O ácido

acetilsalicílico(AAS), por exemplo altera a ligação de fármacos à albumina através da acetilação

do resíduo lisina da molécula de albumina. Isto modifica a ligação de algumas substâncias

ativas ácidas, como a fenilbutazona e o ácido flufenâmico. Estes mecanismos resultam num

aumento da fração livre do fármaco deslocado. Assim, o deslocamento de 1% da ligação

protéica de um fármaco que liga-se 99% à proteína, terá duplicada a percentagem da fração

livre, farmacologicamente ativa, podendo por isso ocorrer um aumento de sua atividade

farmacológica. Em geral, podemos dizer que a importância quantitativa e clínica do

deslocamento das proteínas plasmáticas depende da quantidade total de fármaco ligado à

proteína, be3m como de seu índice terapêutico.

A competição por locais de ligação não ocorre apenas entre fármacos, mas também entre

fármacos e ligantes endógenos. Hormônios, por exemplo, podem ser deslocados de suas

proteínas carreadoras por fármacos, porém, normalmente, sem importância clínica. Já o

deslocamento de bilirrubina da ligação protéica no neonato, conseqüente à administração de

sulfonamidas, é de importância clínica porque altos níveis de bilirrubina daí resultantes são

capazes de atravessar a barreira hematoencefálica imatura, provocando icterícia (Kernicterus)

e lesão cerebral.

Diferenças individuais na ligação à proteínas podem ocorrer, o que pode contribuir

significativamente para a variabilidade na resposta clínica à fármacos. Por exemplo, a fração

livre de imipramina no plasma de pacientes deprimidos varia de 5,4 a 21,0% o que pode

explicar uma das dificuldades de correlacionar os níveis plasmáticos de antidepressivos com a

resposta clínica. As diferenças interindividuais estão parcialmente sob o controle genético,

podendo porém ser afetadas por patologias e idade.

Os fármacos também podem interagir com moléculas intra e extracelulares, como as

proteínas de membrana celulares, ácidos nucleicos, polipeptídeos e polisacarídeos. Estas

ligações podem igualmente influenciar a distribuição.

* Compartimento farmacocinético e Volume de distribuição

Como já foi dito, em humanos, geralmente, não é possível determinar quantitativamente a

distribuição de um fármaco nos diversos tecidos; assim o que normalmente se faz é

acompanhar a concentração do fármaco no sangue ou plasma, considerando a existência de

uma relação constante entre as quantidades do fármaco no plasma e no restante do

organismo após a completar-se a distribuição.

O conceito de compartimento em farmacocinética é essencial e foi desenvolvido para

fornecer as bases para quantificação dos processos farmacocinéticos; ele representa uma

maneira simplificada mas extremamente útil na abordagem dos processos de distribuição dos

medicamentos no organismo.

O compartimento é um espaço imaginário matemático, usualmente representado na

literatura farmacológica como uma "caixa" reservatório; quando o medicamento é introduzido

em um compartimento ele é rapida e homogeneamente distribuído em todo o espaço. Os

compartimentos são freqüentemente designados como compartimento "vascular" ou

compartimento "tecidual", mas estas correlações são frágeis e não devem ser literalmente

aceitas. A estes compartimentos também podem ser atribuídos volumes reais (em litros, por

exemplo), mas estes volumes também são fictícios e não correspondem ao volume real de

nenhum dos tecidos ou órgãos corporais. Devemos sempre ter em mente que a interpretação

dos modelos farmacocinéticos devem ser feitos com cautela, por serem derivados de modelos

matemáticos e não da anatomia e fisiologia.

O processo de distribuição de um fármaco pode ser quantificado, através do conceito de

compartimento através do volume de distribuição, que avalia a extensão da distribuição da

substância ativa, além do plasma. Assumindo que o corpo consiste de um único

compartimento ( veremos mais tarde, em um tópico à parte, que também podemos considerar

a existência de dois ou mais compartimentos), e conhecendo-se a dose administrada por via

endovenosa e sua concentração dosada no sangue, o volume do compartimento, denominado

"volume aparente de distribuição" (Vd), pode ser determinado por substituição nos termos da

equação que se segue:

Concentração = Quantidade que se torna Volume = Quantidade

Volume Concentração

Assim,

Vd = D onde: D = Dose e C = Concentração

Então, o volume de distribuição é simplesmente uma constante de proporcionalidade

fictícia, um conceito matemático, utilizado para explicar as concentrações observadas dos

medicamentos com base na quantidade de fármaco conhecida presente no organismo. Ele

fornece uma estimativa da extensão do tecido extravascular que faz a captação dos

medicamentos; descreve a relação entre a quantidade de fármaco em todo o organismo e a

quantidade existente no plasma. Domingues, criador deste conceito define-o como o volume

no qual o fármaco deve dissolver-se para que sua concentração se iguale a do plasma. Nesta

definição a concentração plasmática do fármaco é aquela observada após a absorção e

distribuição e antes da eliminação. Quando Vd é pequeno, a captação pelos tecidos é limitada;

já valores grandes para Vd, indicam uma ampla distribuição para os tecidos. Como muitos

fármacos são relativamente lipofílicos, a captação tecidual é extensa, e grandes volumes de

distribuição são comuns.

A determinação do Vd de diversos fármacos, em litros, mostra, muitas vezes números

irreais, quando comparados ao volume real de distribuição do organismo, representado pelo

volume de água corporal total, 60% do peso corporal de um indivíduo. Considerando-se um

homem padrão de 70 kg, teremos um volume real total aproximado de 42-43 litros de líquido

corporal; sendo 2-3 litros de plasma, 12 litros do líquido intersticial e 28 litros do líquido

intracelular. No entanto, ao relacionarmos o volume de distribuição aparente de um fármaco

com o volume real de distribuição do organismo, teremos uma previsão da distribuição deste

fármaco (Tabela 3). Volumes de distribuição muito grandes, como o do diazepam (tabela 4)

que é 140 litros, indicam que este fármaco possui grandes concentrações teciduais (por

acúmulo em tecido adiposo) em comparação com a concentração plasmática.

Tabela 3 - Provável relação existente entre Vd e local distribuição no organismo

Vd calculado (Litros)

Provável local de distribuição

3-5

Plasma – Sistema circulatório

10-20

Fluido extracelular

25-30

Fluido intracelular

40-70

Fluido total do organismo

> 70

Acúmulo em território extravascular

A tabela 4 mostra exemplos dos volumes de distribuição aparente para três agentes

ansiolíticos da classe dos benzodiazepínicos para um mesmo indivíduo pesando 70 Kg, baseado

nos dados representativos de estudos clínicos em que utilizou-se uma única dose. Para tornar

estes volumes mais aplicáveis, eles são usualmente corrigidos para o peso corporal e expressos

em unidades de litro/Kg.

Tabela 4 – Volumes de distribuição de três benzodiazepínicos após dose única(DU) IV.

Fármaco Ansiolítico

Dose intra-venosa (mg)

Concentração sangüínea após administração estar completa (m g/ml)

Volume aparente de distribuição (Vd)

(Litros)

Volume aparente de distribuição (Vd)

Corrigido pelo peso(L/Kg)

Clordiazepóxido

0,05

1,80

28

0,4

Lorazepam

2,0

28,6

70

1,0

Diazepam

10,0

71,4

140

2,0

É importante enfatizar que os valores tabelados de Vd, são normalmente valores médios.

Como outros valores biológicos os valores de Vd para um dado fármaco podem variar

consideravelmente de uma pessoa para outra, e podem ser também influenciados por fatores

como os listados na tabela 1. Além disso, também deve ser claro o fato de quer o

conhecimento do Vd não fornece nenhuma informação específica sobre sítios de distribuição.

Os sítios anatômicos de distribuição somente podem ser determinados por análises diretas das

concentrações nos tecidos, as quais, por sua vez só são usualmente possíveis em estudos em

animais.

Em farmacocinética clínica, o Vd é um importante parâmetro, empregado para

determinação de doses e intervalos de doses dos medicamentos.

* Meia-vida biológica (t1/2)

A meia-vida é um conceito cronológico e indica o tempo em que uma grandeza considerada

reduz à metade de seu valor. Em farmacocinética ela representa o tempo gasto para que a

concentração plasmática ou a quantidade original de um fármaco no organismo se reduza à

metade. A cada intervalo de tempo correspondente a uma meia-vida, a concentração decresce

em 50% do valor que tinha no início do período. Esse conceito é operacionalizado pela

observação da concentração no plasma . Para a maioria dos fármacos, a meia vida é constante

em uma larga faixa de concentrações. Já o termo vida-média exprime a duração média da

concentração e não sua meia vida.

O tempo de meia-vida ou t1/2 é um importante parâmetro farmacocinético. A

caracterização de um evento farmacocinético pelo valor da meia vida possibilita uma

estimativa da rapidez com que o processo ocorre, originando dados importantes para a

interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos dos fármacos, da duração do efeito

farmacológico e do regime posológico adequado.

O conhecimento do t1/2 também é de grande utilidade para se conseguir alcançar a

concentração plasmática média no equilíbrio (Css), após doses repetidas em intervalos que

representam a meia-vida; a Css é a concentração do estado de equilíbrio, orientadora do

regime posológico e é obtida quando se administra um medicamento em doses repetidas, a

intervalos regulares. Tal repetição, permite a manutenção desse platô de concentração

constante, por reposição da parte do fármaco que esta sendo eliminado. Diz-se que a

concentração do estado de equilíbrio (Css ) é alcançada após 4-6 intervalos de meia-vida; o

paciente alcançará 50% de equilíbrio dinâmico após uma meia vida do fármaco, 75% de

equilíbrio dinâmico após duas meias-vidas, 87,5% após três meias vidas e 94% após quatro

meias-vidas (Figura 4)

A mais importante meia-vida em farmacocinética é aquela que descreve o processo de

eliminação ou remoção do fármaco do corpo. Esta "meia vida de eliminação", freqüentemente

abreviada na literatura como t1/2b , indica como será a velocidade de desaparecimento do

fármaco após administração de uma dose única ou após o término de um longo período de

terapia; normalmente esta também ocorre em um período de tempo que varia de 4 a 6 meias-

vidas do fármaco.

Também aqui é necessário lembrar que os valores tabelados de t1/2 (como os de Vd) são

usualmente valores médios representativos, que como outros eventos fisiológicos e

farmacocinéticos irão variar de pessoa para pessoa e podem ser influenciados por muitos

fatores , como os listados na tabela 1. O t1/2 para um dado fármaco pode variar

temporalmente mesmo em um mesmo indivíduo.

2.3. eliminação de fármacos

Os fármacos são reconhecidos como substâncias estranhas ao organismo, devendo ser

eliminados após exercer sues seus efeitos terapêuticos. Os principais processos que

determinam o fim de efeito dos fármacos são biotransformação hepática e excreção renal.

Excluindo-se o pulmão os órgãos excretores eliminam os compostos polarizados mais

eficientemente que as substâncias com alta lipossolubilidade, assim os fármacos lipossolúveis

não são prontamente eliminados até serem biotransformados em compostos mais

polarizados.

A biotransformação contribui muito para eliminação final de fármacos do organismo. Poucas

substâncias ativas são eliminadas quase totalmente inalteradas pelos rins. Alguns fármacos são

excretados via bile; outros, particularmente substâncias voláteis, são excretados com a

expiração. Contudo, para maioria dos fármacos a excreção é feita via renal.

2.3.1. Biotransformação de fármacos

A biotransformação submete o fármaco a reações químicas, geralmente mediadas por

enzimas, que o converte em um composto diferente do originalmente administrado

(metabólito). As reações mais comuns da biotransformação de fármacos são oxidação,

redução, hidrólise e conjugação ou acetilação. Freqüentemente, a mesma substância pode

sofrer biotransformação por diversas vias competitivas; a fração de formação de cada um dos

metabólitos é dependente da velocidade relativa de cada uma destas vias. Um metabólito

pode, por sua vez, também sofrer biotransformação; por exemplo, oxidação, redução e

hidrólise são freqüentemente seguidas de uma reação de conjugação. Estas reações ocorrem

em série e são ditas seqüenciais; didaticamente, as reações de oxidação, redução e hidrólise,

são classificadas como de fase I as de conjugação e acetilação, como de fase II do processo de

biotransformação. Conjugações se fazem normalmente com ácido glicurônico e sulfúrico e

podem ocorrer sem reações da fase I. já a velocidade das acetilações depende de traço

herdado que se denomina "fenótipo acetilador"; a toxicidade, sobretudo hepática, tende a ser

maior nos acetiladores lentos, entretanto o efeito terapêutico não costuma ser diferente entre

acetiladores rápidos ou lentos.

Geralmente, o fígado é o maior e algumas vezes o único sítio de biotransformação de

fármacos; ocasionalmente o fármaco é biotransformado em outros tecidos como os rins, pele,

pulmões, sangue e trato gastrintestinal. Várias destas reações ocorrem no retículo

endoplasmático do fígado e de alguns outros tecidos; após homogeneização destes tecidos, o

retículo endoplasmático é rompido, formando-se pequenas vesículas denominadas

microssomas. Por esta razão, enzimas biotransformadoras do retículo endoplasmático são

chamadas enzimas microssomais; desta forma a biotransformação de fármacos pode ser

classificada como microssomal e não microssomal. Dentre as enzimas não microssomais que

participam da biotransformação de fármacos podemos citar a diaminoxidase (DAO) e

monoaminoxidase (MAO), ambas de origem mitocondrial e ligadas às membranas, que

desaminam oxidativamente aminas primárias, aldeídos ou cetonas; e estearases solúveis

presentes no plasma, que catalisam reações hidrolíticas.

As principais enzimas microssomais responsáveis por oxidação e redução de fármacos

pertencem à superfamília de enzimas do citocromo P450. Esta superfamília cataliza uma ampla

variedade de reações oxidantes e redutoras e exerce atividade contra um grupo de substrato

quimicamente diferentes; o único aspecto estrutural comum do grupo diverso de xenobióticos

oxidados pelas enzimas do citocromo P450 é sua grande lipossolubilidade. Foram identificadas

12 famílias de genes do citocromo P450 nos seres humanos, e, com freqüência, existem várias

enzimas do citocromo P450 em uma única célula. As famílias do citocromo P450 dividem-se

em subfamílias, que possuem semelhança superior a 55% em suas seqüências de proteínas

individuais. As famílias 1,2 e 3 de citocromo P450 (CYP1, CYP2 e CYP3) codificam as enzimas

que participam na maioria das biotransformações de fármacos em humanos. Como resultado

da especificidade por substrato relativamente pequena entre as proteínas do citocromo P450,

duas ou mais enzimas geralmente podem catalisar uma determinada reação de

biotransformação. A CYP3A4 participa da biotransformação na maioria dos fármacos e

expressa-se em níveis significativos fora do fígado.

São várias as conseqüências da biotransformação de fármacos; ela é um mecanismo através

do qual o organismo se desfaz de compostos estranhos e fármacos (xenobióticos); consiste em

carregar eletricamente o fármaco para que, ao passar pelos túbulos renais, não seja

reabsorvido, ou ainda torná-lo polar, hidrossolúvel, capaz de ser excretado. Esse processo, em

geral, inativa o fármaco, pois, além de modificar pontos fundamentais de sua estrutura,

diminui a possibilidade de que chegue aos tecidos susceptíveis. A biotransformação de

fármacos e outros xenobióticos em metabólitos mais hidrofílicos é, portanto, essencial para o

término de sua atividade biológica, bem como para sua eliminação.

A biotransformação também pode ser um meio de produção de compostos ativos. São

conhecidos inúmeros exemplos onde o fármaco administrado (denominado "pró-fármaco") é

um produto inativo, o qual é, in vivo, convertido na forma farmacologicamente ativa.

Freqüentemente, a biotransformação pode também originar metabólitos ativos. A duração e a

intensidade da resposta variam com o tempo de duração destas substâncias no organismo.

Assim, para a terapêutica é de extrema importância tanto a farmacocinética dos compostos

administrados, quanto a de seus metabólitos ativos. Segue abaixo, como exemplo, a rota de

biotransformação do diazepam, um benzodiazepínico de longa meia vida (~ 48 horas) e

metabólitos intermediários ativos. Vários outras rotas, são apresentadas na bibliografia

recomendada.

Diazepam N-desalquilação Desmetildiazepam Hidroxilação

(ativo) (ativo) Alifática

Oxazepam glicuronídeo Conjugação Oxazepam

(inativo) (ativo)

A biotransformação de alguns fármacos pode ser influenciada pela via de administração.

Fármacos administrados por via oral ganham acesso à circulação sistêmica quase sempre pelo

sistema porta hepático, primeiro apresentador do fármaco ao fígado. Assim, a totalidade de

uma dose de fármaco administrado por esta via durante o processo de absorção, é exposta ao

fígado durante sua primeira passagem pelo organismo; se este fármaco está sujeito a uma

elevada depuração hepática (é rapidamente metabolizado pelo fígado) uma fração substancial

da mesma pode ser extraída do sangue portal e biotransformada antes de alcançar a

circulação sistêmica. Isto é conhecido como metabolismo ou efeito de primeira passagem e

pode ocasionar em uma perda significativa na biodisponibilidade do fármaco. O próprio trato

gastrintestinal pode também proporcionar a biotransformação de fármacos ao colocá-lo em

contato com enzimas; é o exemplo da grande biotransformação realizada pela CYP3A4 neste

local, que hoje sabemos contribuir para a péssima biodisponibilidade por via oral de muitos

fármacos.

A capacidade de biotransformação de fármacos pode ainda ser alterada ou influenciada por

fatores fisiológicos como idade (principalmente períodos neonatal e senil) gestação e sexo;

fatores patológicos como a cirrose, hepatite, insuficiência cardíaca desnutrição e alcoolismo;

fatores genéticos, como o polimorfismo geneticamente determinado que classificam

indivíduos como metabolizadores rápidos ou lentos; fatores ambientais, como a exposição a

poluentes; e por fim o uso concomitante de outros fármacos, que proporciona a ocorrência de

indução e inibição enzimática, importante tipo de interações medicamentosas

farmacocinéticas ao nível da biotransformação de fármacos e por isto estão comentadas

abaixo.

* Indução enzimática

Certos fármacos induzem um aumento da síntese de proteínas. Esta indução determina

maior velocidade de biotransformação e reduções correspondentes na disponibilidade do

próprio fármaco indutor ou de outro fármaco, que esteja sendo administrado

concomitantemente e utilize a mesma via; aqui, um exemplo bem caracterizado é a auto-

indução com o anticonvulsivante carbamazepina. A aceleração da biotransformação do

fármaco pode acarretar redução em intensidade e duração da resposta aos fármacos; ou, por

outro lado pode associar-se ao aumento da toxicidade no caso dos fármacos que são

metabolizados a formas ativas ou tóxicas.

De maneira geral indutores são específicos para determinada família do citocromo P450.

Podemos citar os glicocorticóides e anticonvulsivantes para a família CYP3A4 e a isoniazida, a

acetona e o consumo crônico de etanol para a CYP2E1. Muitos indutores de citocromo P450s,

também induzem enzimas envolvidas em biotransformações da fase II como as glicuronosil

transferases e as glutation transferases.

* Inibição enzimática

A inibição de enzimas que participam na biotransformação resulta em níveis elevados do

fármaco original, efeitos farmacológicos prolongados e maior incidência da de toxicidade do

fármaco, principalmente durante administração crônica. A competição de dois ou mais

fármacos pela pelo local ativo da mesma enzima pode diminuir a biotransformação de um

destes agentes, dependendo das concentrações relativas de cada substrato e de suas afinidade

pela enzima.

A cimetidina e o cetoconazol são exemplos clássicos inibidores de reações oxidativas de

biotransformação, por formarem um complexo muito forte com o ferro hêmico do citocromo

P450. A depleção de co-fatores necessários à atividade de algumas enzimas da fase II, é um

mecanismo comum de inibição enzimática.

2.3.2. Excreção de fármacos

Como foi mencionado acima, a eliminação dos fármacos pode ser realizada por

biotransformação ou excreção, sendo que a maioria deles passam por ambos os processos. Por

excreção se entende a passagem dos fármacos da circulação sangüínea para o meio externo; é

através deste processo que os compostos são efetivamente removidos do organismo. As leis

gerais de passagem através de membranas, também aqui se aplicam, só que em sentido

contrário ao dos processos de absorção e distribuição.

Os órgãos de excreção de fármacos são denominados vias de excreção ou emunctórios e

incluem os rins, pulmões, suor, glandulas lacrimais e salivares, mama(leite materno) e tubo

digestivo (fezes e secreção biliar); destes o rim se destaca nesta função e, os demais, afora os

pulmões para as substâncias voláteis, são quantitativamente menos importantes.

As substâncias ativas excretadas nas fezes, são ingeridos por via oral e em grande parte não

absorvidos pelo trato gastrintestinal ou são metabólitos excretados ativamente pelo fígado

através da bile e não reabsorvidos pelo circuito êntero-hepático; a reintrodução da substância

ativa na circulação sistêmica por este circuito pode prolongar seus efeitos. Pela via biliar

normalmente são excretados fármacos de alto peso molecular, os muito polares e aqueles que

são ativamente englobados em micelas de sais biliares, colesterol e fosfolipídeos.

A excreção de fármacos no leite materno é importante porque pode produzir efeitos

farmacológicos indesejados no bebê em sua fase de amamentação. Já a excreção pulmonar,

por sua vez, é importante na eliminação dos gases e vapores anestésicos.

* Excreção Renal

Os mecanismos que asseguram a excreção renal de fármacos são os mesmos que intervém

na formação da urina; papel este que, como sabemos, é função do néfron, unidade

anatomofisiológica dos rins. Estes mecanismos compreendem a filtração glomerular, a

secreção tubular ativa e a reabsorção tubular passiva.

Em um primeiro momento o fármaco é filtrado ou secretado para a luz tubular; em um

próximo passo, podem ser eliminados com a urina ou reabsorvidos ativa ou passivamente,

pelo epitélio tubular.

A quantidade de fármaco que entra na luz tubular por filtração, bem como a velocidade com

que ocorre este processo, depende de sua fração ligada à proteína plasmática, da taxa de

filtração glomerular e fluxo plasmático renal. Já a secreção tubular ativa não é afetada pelo

teor de ligação a proteínas plasmáticas, é um transporte mediado por carreadores que

apresenta alta velocidade, podendo ser saturável. Muitas substâncias de caráter ácido são

transportadas por um sistema que secreta substâncias de ocorrência natural, como o ácido

úrico; Já as bases orgânicas, são transportadas por um outro sistema que secreta bases

endógenas como a histamina; assim pode ocorrer competição entre ácidos ou entre bases

orgânicas pelo sítio de ligação de seu carreador; por exemplo a probenicida retarda a excreção

urinária da benzilpenicilina, o que aumenta sua vida média no organismo e consequentemente

a duração de seu efeito farmacológico. Ambos os sistemas de transporte podem ser

bidirecionais, entretanto, o transporte de substâncias exógenas é predominantemente

secretor.

A reabsorção tubular renal de ácidos e bases fracas em suas formas não ionizadas

(lipossolúveis), se processa por difusão passiva a nível dos túbulos proximal e distal, sendo

potencialmente bidirecional; porém como a água é progressivamente abstraída do lúmen

tubular ao longo do néfron, o aumento da concentração intralumial do fármaco cria um

gradiente de concentração para retrodifusão. Este mecanismo é influenciado pelas

propriedades físico-químicas do fármaco e pH urinário. Ácidos orgânicos fracos, por não se

dissociarem em pH ácido, são reabsorvidos; podemos acelerar sua excreção alcalinizando a

urina, o que converte-os em formas ionizadas não livremente difusíveis. A alcalinização da

urina teria efeito oposto na excreção de bases fracas. Estes artifícios podem ser utilizados,

como já comentado, em casos de intoxicação.

Fatores fisiológicos ou patológicos que aterem a função renal, influenciam decisivamente a

excreção de fármacos por esta via. Em presença de insuficiência renal, fármacos e metabólitos

ativos excretados fundamentalmente pelo rim podem acumular-se, ocasionando efeitos

tóxicos. Para evitar tal ocorrência, são necessários ajustes nos esquemas terapêuticos. O fator

idade figura entre os fatores fisiológicos, como um dos principais interferentes na excreção

renal de fármacos. Em recém-nascidos e prematuros, a filtração glomerular e o fluxo

plasmático renal são aproximadamente 30 a 40% inferiores aos dos adultos, somente

aproximando-se a estes aos três meses de idade, logo a cinética dos fármacos nestas crianças

será totalmente diferenciada, devendo ser levada em conta nos regimes terapêuticos de

substâncias administradas no período pós-natal.

* Depuração ("Clearance")

Clearance é um termo inglês usado universalmente para indicar a remoção completa de

determinada substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo. Depuração,

é o termo em português que mais se aproxima do sentido do termo inglês.

No nível mais simples, a depuração de um fármaco do organismo pode ser compreendida

como a taxa de eliminação por todas as vias, normalizada para a concentração do fármaco (C)

em um líquido biológico:

Depuração = Taxa de eliminação/C

Os princípios de depuração dos fármacos são semelhantes àqueles da fisiologia renal, onde,

por exemplo a depuração da creatinina é definida como a taxa de eliminação da creatinina na

urina em relação à sua concentração no plasma.

É importante notar que a depuração não indica a quantidade do fármaco que está sendo

removida, mas, em vez disso, o volume do líquido biológico, como o sangue ou o plasma, do

qual fármaco teria sido totalmente removido. O clearance é expresso em volume por unidade

de tempo (ml/min ou L/h).

A depuração por vários órgãos de eliminação é aditiva. A eliminação de um fármaco pode

ser o resultado de processos que ocorrem no rim, fígado e outros órgãos. A divisão da taxa de

eliminação por cada órgão pela concentração plasmática do fármaco, por exemplo, fornece as

respectivas depurações em cada um destes órgãos; estas quando somadas representam a

depuração sistêmica total.

Cl Total = Cl renal + Cl hepático + Cl outros*

*Refere-se a vias de excreção como lágrimas, saliva suor e fezes

Quando o fármaco é parcial ou totalmente excretado pelos rins sem sofrer alterações, o

clearance renal pode ser calculado dividindo-se a velocidade de excreção urinária(mg/min)

pela sua concentração sangüínea(mg/ml). O clearance de creatinina é um índice da função

renal porque esta substância endógena sofre filtração glomerular completa e sua secreção e

reabsorção tubulares são mínimas; desta forma pode também ser utilizado na avaliação do

clearance renal de fármacos.

III. Biodisponibilidade de fármacos

início

O tema biodisponibilidade de fármacos merece destaque especial em nosso estudo, tendo

em vista que, segundo Lei n0 9.787 de 10/02/99 e Resolução n0 391 de 09/08/99 (publicada

no Diário oficial da União(DOU) de 10/08/99 e que regulamenta a referida lei), a implantação

do uso de medicamentos genéricos em nosso país é "prioridade política de medicamentos do

Ministério da Saúde" e, tendo também em conta, a necessidade de assegurar a qualidade,

eficácia e segurança destes medicamentos, garantindo sua intercambialidade com o

medicamento referência.

A biofarmácia, como já exposto, é uma disciplina voltada à determinação da variabilidade da

ação farmacológica como conseqüência dos aspectos ligados à formulação e processo

tecnológico dos medicamentos; ela não se ocupa da atividade do fármaco em si, mas do modo

com que ele é introduzido no organismo. Seu objetivo final é de escolher as condições de

administração em função da disponibilidade fisiológica da substância ativa, uma vez que, sua

atividade farmacológica depende principalmente da quantidade do fármaco disponível para

absorção e para atingir seu sítio receptor. Em suma, a principal função da biofarmácia é a

determinação, interpretação e modulação da disponibilidade biológica (biodisponibilidade)

dos medicamentos, objetivando a melhor forma farmacêutica para efeito terapêutico máximo.

A biodisponibilidade, é uma característica do medicamento administrado à um sistema

biológico intacto e indica, simultaneamente, segundo que cinética e segundo que proporção

um fármaco alcança a circulação geral a partir da dose contida no medicamento administrado.

A partir deste conceito, podemos observar que a biodisponibilidade compreende dois aspectos

distintos e importantíssimos: velocidade e intensidade. O estudo da biodisponibilidade,

portanto, consiste em uma avaliação das características quantitativas e cinéticas de um

medicamento administrado a um organismo concreto, excluindo a utilização de estudos in

vitro.

A noção de disponibilidade da substância ativa a partir de um medicamento nasceu da

observação de não-eqüivalência terapêutica entre formulações contendo o mesmo fármaco,

em um mesmo teor e forma farmacêutica, até então consideradas substituíveis. Vários

incidentes (ineficácia) ou acidentes (toxicidade) foram a causa desta observação.

Em 1968-69, apareceram vários comunicados a respeito de uma epidemia de intoxicação

por anticonvulsivantes em epilépticos australianos. O surto foi investigado em Brisbane, onde

todos os pacientes afetados estavam tomando um medicamento à base de fenitoína e nos

quais a redução da dose aboliu os sintomas. Observou-se que o excipiente nas cápsulas de

fenitoína implicadas havia sido mudado de sulfato de cálcio para lactose alguns meses antes

do surto, e que tal mudança podia resultar numa biodisponibilidade alterada do fármaco e,

consequentemente, em toxicidade.

Em 1971, pesquisadores filandeses mostraram que os níveis sangüíneos de digoxina,

resultantes da administração contínua de dois preparados comerciais eram pronunciadamente

diferentes, com as disparidades sendo suficiente para intoxicar alguns pacientes,

supostamente recebendo uma quantidade da preparação com maior biodisponibilidade,

equivalente a uma dose anteriormente demonstrada como suficiente para a manutenção.

Aproximadamente na mesma época, uma mudança aparentemente pequena no processo de

fabricação do Lanoxin (preparação de digoxina feita na Inglaterra pela Wellcome) resultou em

perda de potência conseqüente à baixa biodisponibilidade. Essas alterações chamaram a

atenção para a não equivalência dos comprimidos de digoxina disponíveis no Reino Unido e

alertaram os médicos para a toxicidade potencial do tratamento com diferentes formulações

de digoxina. Sabe-se hoje, que as marcas de digoxina variam pronunciadamente entre si e, até

mesmo, de um lote para o outro quando da mesma fabricação.

Com os exemplos supracitados, percebemos que a origem dos estudos de

biodisponibilidade, deu-se a partir de relatos de problemas de ineficácia ou toxicidade com o

uso de determinados medicamentos que, até então, eram tidos como substituíveis. Desde

então, estudos no sentido de garantir ao paciente eficácia terapêutica vem sendo amplamente

realizados a nível mundial. Em nosso país, nos últimos dois anos, trabalhos tem sido

efetivamente realizados pelo Governo Federal neste sentido, através de seus órgãos

competentes como a agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVS); bem como no sentido de

garantir ao paciente um menor custo do medicamento.

Alguns conceitos básicos, importantes para compreensão dos estudos de biodisponibilidade,

são freqüentemente confundidos ou trocados e, por isto, devem aqui ser esclarecidos;

segundo Resolução n0 391 de 09/08/99:

* Equivalentes farmacêuticos - São medicamentos contendo a mesma substância ativa, na

mesma quantidade e forma farmacêutica. Devem cumprir com as mesmas especificações

atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com a de outros códicos

autorizados pela legislação.

* Alternativas farmacêuticas - São medicamentos contendo a mesma substância ativa ou

seu precursor, mas não necessariamente na mesma quantidade ou forma farmacêutica.

Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na

ausência destas, com a de outros códicos autorizados pela legislação. Ex. fenacetina e

paracetamol.

* Medicamentos bioequivalentes - Medicamentos equivalentes farmacêuticos ou

alternativas farmacêuticos, que ao serem administrados na mesma dose molar e condições

experimentais, não demonstram diferenças estatisticamente significativas em relação à

biodisponibilidade.

* Medicamento similar – aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos,

apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e

indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica do medicamento de referência registrado no

órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características

relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem,

excipientes ou veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.

* Medicamento inovador – medicamento apresentando em sua composição ao menos um

fármaco ativo que tenha sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da empresa

responsável pelo seu desenvolvimento e introdução no mercado no país de origem, e

disponível no mercado nacional.

* Medicamento de referência – medicamento inovador registrado no órgão federal

responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e

qualidade foram comprovados cientificamente junto ao órgão federal competente, por

ocasião do registro.

* Medicamento genérico – medicamento similar a um produto de referência ou inovador,

que pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou

renuncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua

eficácia, segurança e qualidade e designado pela denominação comum brasileira (DCB)

(denominação do fármaco aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária)

ou, na sua ausência, pela denominação comum internacional (DCI) (denominação do fármaco

recomendada pela Organização Mundial de Saúde).

Existe hoje, prova indubitável de que a biodisponibilidade de diferentes produtos

farmacêuticos varia de maneira significativa e a lista de medicamentos para as quais isso vem

sendo demonstrado, aumenta a cada ano. É importante distinguir entre bioinequivalência,

uma diferença estatisticamente significativa na biodisponibilidade, e inequivalência

terapêutica, uma diferença clinicamente significativa na biodisponibilidade. A freqüência com

que ocorre a bioinequivalência, apesar de não conhecida, provavelmente é muito comum. A

inequivalência terapêutica, por sua vez, é nitidamente menos comum e o grau de diferença na

biodisponibilidade que precisa existir para que se manifestem conseqüências terapêuticas irá

variar com o fármaco. Grandes diferenças de biodisponibilidade serão sempre significativas.

Diferenças pequenas provavelmente terão conseqüências para fármaco com uma curva de

dose e resposta íngreme ou um índice terapêutico pequeno.

Problemas de bioineqüivalência têm sido observados entre vários produtos, o que justifica a

importância dos estudos comparativos de diferentes preparações quanto à biodisponibilidade,

denominados estudos de bioequivalência, no intuito de garantir ao paciente equivalência

terapêutica entre os diferentes medicamentos comercializados principalmente, em terapias de

risco, onde as substituições entre formulações podem resultar em falhas graves.

Em geral os estudos de biodisponibilidade atendem a diferentes objetivos :

1 – Realizar estudos de bioequivalência

2 – Avaliar medicamentos que contem novas substâncias ativas em terapêutica

3 – Avaliar novas formulações contendo substâncias ativas já conhecidas

4 – Determinar as alterações no perfil de absorção causadas por formas

farmacêuticas de liberação controlada, em relação às formulações normais

5 – Avaliar medicamentos com vários fármacos

6 – Avaliar mudanças na formulação

7 – Orientar mudanças de posologia /esquema terapêutico

3.1. Avaliação de biodisponibilidade e bioequivalência

Os estudos de biodisponibilidade e bioeqüivalência devem ser realizados em humanos,

voluntários, adultos, sadios e em condições padronizadas. O emprego de pacientes, poderia

acarretar variações na biodisponibilidade e eliminação devido às doenças, bem como risco de

interações medicamentosas, nos casos de administrações concomitantes. Em geral, doses

únicas dos produtos são analisadas, com o objetivo de avaliar o desempenho das mesmas nas

condições padronizadas; raramente a biodisponibilidade é avaliada em esquemas de doses

múltiplas.

Os sujeitos devem ser selecionados com base em exame médico satisfatório, tendo funções

hepáticas e renais normais. A idade deve ser mantida na faixa de 18 a 50 anos reduzindo,

assim, respostas anômalas idade-dependentes. Mesmo assim, variações intra e inter sujeitos

comumente ocorrem.

O número de voluntários para os estudos de biodisponibilidade, segundo Resolução n0 391

de 09/08/99 é de no mínimo 12, do sexo masculino (exceto para os casos em que o

medicamento seja indicado apenas para mulheres); Já para os estudos de bioequivalência o

número mínimo de voluntários sadios previsto é de 24, não sendo feita exigência de sexo

porém, quando ambos são usados o número de homens e mulheres deverá ser igual. Em

qualquer dos casos, os voluntários devem dar seu consentimento à realização do trabalho,

após terem sido conscientizados ou informados das reais condições do mesmo.

O peso dos voluntários deverá estar em um limite de ± 10% do peso considerado normal

para homens e mulheres levando-se em consideração a altura e a estrutura física. Não

fumantes são preferidos e a ingestão de álcool deve ser proibida.

A padronização das atividades dos voluntários durante o período de realização dos

experimentos também é de crucial importância. Jejum de 10-12 horas deve ser feito antes da

administração do produto e as refeições, após a administração e durante o período de coleta

das amostras, devem ser padronizadas. Outros fármacos não devem ser administrados em

paralelo e, de preferência, o voluntário não deve ter tomado outra medicação no período de

uma semana antes da realização do experimento, evitando, assim, alguma interação do tipo

indução enzimática, competição por proteínas plasmáticas, dentre outras.

O plano experimental inclui, necessariamente, o desenho do experimento, que deve

identificar e isolar as fontes de variação dos dados em estudo que podem ser: variações entre

sujeitos e intra sujeitos, em diferentes períodos do trabalho; efeito dos períodos de

administração, causado pela ação residual dos tratamentos; variabilidade do tratamento ou do

próprio produto por diferentes doses ou formulações; erro residual ou experimental, que

inclui qualquer fonte de variação que não tenha sido identificada, tal como erro no método de

análise.

O estudo de bioequivalência é do tipo aberto, aleatório, cruzado, onde os voluntários

recebem os medicamentos teste e referência em ocasiões separadas (períodos); o número de

períodos e de seqüências do estudo será determinado em função do número de

medicamentos em análise, de forma a assegurar a validade estatística. O intervalo entre os

períodos deve ser de, no mínimo, cinco meias-vida de eliminação do fármaco ou seu

metabólito, quando o mesmo for ativo. O desenho experimental mais comumente utilizado e

citado como apropriado para avaliação de bioeqüivalência entre formulações é o tipo "cross-

over". Delineamentos, onde todos os sujeitos recebem cada produto, denominam-se "cross-

over" completo, sendo seu objetivo o de que cada indivíduo funcione como seu próprio

controle, com base no fato de que a variação intra-sujeitos é bem menor que a inter sujeitos.

Em estudos de biodisponibilidade, após o planejamento e delineamento do experimento, os

indivíduos recebem as formulações em horário e condições pré-determinadas e são

submetidos a coletas de sangue, fluido biológico normalmente utilizado para quantificação das

concentrações das substâncias ativas em questão. O cronograma de coleta das amostras

deverá contemplar um tempo igual ou superior a 3-5 vezes a meia-vida de eliminação do

fármaco ou do metabólito quando o mesmo for ativo. Em estudos de doses simples, um

número suficiente de amostras deve ser coletado para descrever, adequadamente, as fases

críticas da curva de concentração x tempo: absorção, permitindo, assim, comparação

qualitativa da velocidade da disponibilidade; tempo em que ocorre o pico de concentração

máxima; declínio da concentração na fase de eliminação. Para evitar problemas de interações

entre as próprias formulações testadas, em geral intervalos de uma semana são respeitados

entre uma administração e outra.

O projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termo de consentimento dos

voluntários devem ser submetidos a um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) credenciado no

Comitê Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional de Saúde do Ministério

da Saúde (MS).

O sangue, plasma ou soro, como já mencionado, é o fluido biológico de escolha para

quantificação do fármaco ou metabólito ativo nos estudos de biodisponibilidade e

bioequivalência. Dados urinários também podem ser utilizados, no entanto, os métodos de

avaliação, através de dados de excreção urinária, estão sujeitos a maior variação e erro em

relação aos que empregam técnicas de análise no sangue; devem ser utilizados para estudos

de fármacos extensamente eliminados pela urina na forma não metabolizada e o período

aconselhado de coleta de amostras é de, pelo menos, sete meias vidas biológicas do fármaco.

Assim, o melhor caminho para avaliar a biodisponibilidade de um fármaco é a medida de

seus níveis sangüíneos. Nestes estudos, sempre que possível faz-se referência aos níveis

plasmáticos resultantes da administração intravenosa do fármaco, já que esta via apresenta

biodisponibilidade de 100%. Caso a administração não seja possível, a preparação referencial

pode ser uma solução administrada por via oral ou outra preparação do fármaco de

comprovada eficiência.

Uma vez obtidos os dados dos teores do fármaco na circulação, curvas de de concentração

sangüínea vs tempo são traçadas e parâmetros farmacocinéticos extraídos das mesmas para

determinação da biodisponibilidade e/ou bioequivalência. Três parâmetros que descrevem a

curva de nível sangüíneo são considerados importantes nestes estudos.

* Concentração plasmática máxima (Cmáx)

Este parâmetro representa a maior concentração sangüínea alcançada pelo fármaco após

administração oral, sendo, por isso, diretamente proporcional à absorção. Desta forma,

depende diretamente da extensão e velocidade de absorção, porém, também da velocidade

de eliminação, uma vez que esta inicia-se assim que o fármaco é introduzido no organismo.

Esta medida não deve ser avaliada por si só, pois pode conduzir a conclusões errôneas.

Para efeito terapêutico ótimo e seguro, este parâmetro deve estar posicionado, na curva de

concentração. sangüínea X tempo, entre a concentração mínima efetiva(CME) e a

concentração máxima tolerada (CMT) (Figura 5).

* Tempo para alcançar a concentração máxima no plasma (Tmáx)

Este parâmetro tem íntima relação com a velocidade de absorção do fármaco e pode ser

usado como simples medida desta. É alcançado quando a velocidade de entrada do fármaco

na circulação é excedida pelas velocidades de eliminação e distribuição; absorção não pode,

portanto, ser considerada completa neste estágio.

* Área sob a curva de concentração plasmática vs. tempo(ASC)

Representa a quantidade total de fármaco absorvido. Para fármacos administrados

cronicamente, é um parâmetro mais crítico que a velocidade de absorção. É considerado o

mais importante parâmetro na avaliação da biodisponibilidade, sendo expressado em

quantidade/volume x tempo (m g/mL x h) e pode ser considerado representativo da

quantidade total de fármaco absorvido após administração de uma só dose desta substância

ativa.

ASC é proporcional à quantidade de fármaco que entra na circulação sistêmica e independe

da velocidade. Matematicamente, é obtida por cálculo através do método da regra trapezoidal

.

Duas formulações são consideradas bioeqüivalentes quando liberam a substância ativa e

esta alcança a circulação geral com a mesma extensão e velocidade relativa, ou seja, os perfis

de níveis sangüíneos do fármaco, obtidos destas formulações, são "superponíveis" dentro de

limites razoáveis; normalmente 20% é o valor de diferença aceito na comparação dos três

parâmetros farmacocinéticos. A Resolução n0 391 de 09/08/99 determina que além dos três

parâmetros acima descritos também devem ser determinados a depuração, o volume

aparente de distribuição e a meia-vida de eliminação, embora não haja necessidade de

tratamento estatísico para estes. Já para comparação dos parâmetros farmacocinéticos Cmáx.,

Tmáx. e ASC, em estudos de bioequivalência é proposto:

* Realizar análise de variância (ANOVA) dos parâmetros farmacocinéticos Cmáx. e ASC,

para avaliar os efeitos de seqüência (grupo) de voluntários, de período e de tratamento. Nos

estudos que empregam dose única (DU) dos medicamentos teste e referência, a ANOVA é

geralmente realizada com os dados destes parâmetros transformados logaritmicamente, pois

a distribuição dos dados transformados, aproxima-se mais a uma distribuição normal em

relação aos dados não transformados.

* Empregar para análise de ASC e Cmáx., dois testes t unicaudais, com nível de

significância de m = 0,05, construindo-se um intervalo de confiança (IC) de 90% para a razão

entre as medidas dos valores obtidos com os medicamentos teste e referência, para um destes

parâmetros, utilizando-se dados transformados logaritmicamente. Tmáx. será analisado como

diferença individual: teste-referência, construindo-se um intervalo de confiança (IC) de 90%,

utilizando-se teste não paramétrico.

* Dois medicamentos serão considerados bioequivalentes quando IC de 90% para a razão

entre as médias de ASC e Cmáx. estiver compreendido entre 80 e 125%. Outros limites de IC

de 90% poderão ser aceitos mediante justificativas científicas. Quando clinicamente relevante

Tmáx. também deverá ser considerado.

Na avaliação de biodisponibilidade de um fármaco, também o parâmetro biodisponibilidade

absoluta (F) deverá ser determinado, o qual corresponde à fração da dose administrada do

fármaco efetivamente absorvido. É calculada através da relação entre a área sob a curva (ASC)

obtida após a administração do medicamento teste (Te), por via extravascular e a ASC obtida

após administração do medicamento de referência (R), por via intravenosa. Caso a

administração intravenosa não seja possível, pode-se empregar uma solução contendo o

fármaco administrada por via oral. O cálculo de F pode ser assim realizado:

F(%) = ASC (Te) x Dose (R) x 100

ASC (R) Dose (Te)

Por sua vez, na avaliação de bioequivalência entre duas formulações a biodsponibilidade

relativa (Frel ) pode ser um parâmetro auxiliar e pode ser calculado por:

%Frel = ASC (Te) x 100

ASC (R)

Relativa à mesma dose e via de administração

Como já referido, a biodisponibilidade é conseqüência precípua da formulação farmacêutica

utilizada e, consequentemente, da fase farmacêutica do estudo da resposta terapêutica. No

entanto, além dela diferentes circunstâncias como patologias, a presença de alimentos para

fármacos administrados por via oral ou outros medicamentos administrados

concomitantemente, são fatores que podem interferir diretamente na absorção de fármacos

(como anteriormente descrito) e, consequentemente, em sua biodisponibilidade.

Didaticamente pode-se classificar os fatores que influem na biodisponibilidade de

medicamentos em: farmacêuticos, fisiopatológicos e genéticos.

Os fatores farmacêuticos, objeto de estudo da biofarmácia, estão particularmente

relacionados com as formas farmacêuticas de administração, dentre os quais merecem

destaque as características das matérias primas (ativas ou não), as formulações e os processos

tecnológicos.

Os fatores fisiológicos estão relacionados com o peso corpóreo, idade, velocidade de

esvaziamento gástrico, velocidade de fluxo sangüíneo, estado de nutrição, gravidez e outros;

muitos deles discutidos no tópico sobre absorção de fármacos. Alterações biológicas derivadas

de estados patológicos podem também interferir de forma significativa na biodisponibilidade

de medicamentos, muito particularmente daqueles relacionados com doenças cardíacas e

hepáticas.

Já os fatores genéticos, estão relacionados com diferenças bioquímicas características de

grupos étnicos, que se distinguem de estados patológicos, as quais, no entanto, podem

promover significativas alterações na biodisponibilidade de medicamentos.

IV - Modelos Farmacocinéticos

início

Os fármacos dentro do organismo encontram-se em um estado dinâmico. Em um sistema

biológico os movimentos dos fármacos, freqüentemente, ocorrem simultaneamente e com o

objetivo de descrever este complexo sistema biológico, suposições simplificadas destes

movimentos são realizados. Uma hipótese ou modelo é concebida usando termos

matemáticos, os quais são um meio conciso de expressar ralações quantitativas. Vários

modelos matemáticos podem ser usados para simular a velocidade ou taxa dos processos de

absorção, distribuição e eliminação, sendo denominados, modelos farmacocinéticos. Estes

modelos, possibilitam o desenvolvimento de equações para descrever concentrações do

fármaco no organismo em função do tempo, as quais permitem caracterizar com

reprodutibilidade o ambiente e o destino de um fármaco no sistema biológico, após sua

administração por uma determinada via de administração e forma farmacêutica.

Os parâmetros farmacocinéticos como Vd, t1/2 e clearance, são determinados

experimentalmente a partir de curvas de concentração (variável dependente) em função do

tempo (variável independente). Porém, para interpretação destas curvas e obtenção dos

parâmetros, um modelo farmacocinético é estimado e testado quanto a validade a partir

destas; e uma vez validado os parâmetros farmacocinéticos são obtidos. Programas

computacionais podem ser usados para estimar parâmetros a partir de modelos

farmacocinéticos complexos. Devemos sempre lembrar que na verdade, como acabamos de

ver, os parâmetros farmacocinéticos são adaptados de modelos e, por isto, são sujeitos a erros

de estimativa que podem variar com as concentrações obtidas, técnicas analíticas de dosagens

e metodologias utilizadas na interpretação dos dados.

Em geral, modelos farmacocinéticos podem ser utilizados para:

* Predizer os níveis do fármaco no plasma, tecidos e urina

* Calcular o melhor regime de dosagem para cada paciente individualmente

* Estimar uma possível acúmulo do fármaco e/ou metabólitos

* Correlacionar concentrações do fármaco com atividade farmacológica ou tóxica

* Avaliar diferenças na velocidade e extensão da biodisponibilidade entre formulações

(bioequivalência)

* Descrever como alterações fisiológicas ou patológicas afetam os processos

farmacocinéticos de absorção, distribuição e eliminação do fármaco

* Esclarecer interações entre fármacos

Como os modelos farmacocinéticos são uma hipótese, uma suposição simplificada, a qual

descreve sistemas biológicos em termos matemáticos, um certo grau de precaução é

necessário na aplicação destes modelos para predizer a ação de um fármaco. Na prática, o

modelo deve ser testado experimentalmente em uma variedade de condições de estudo.

Usualmente, o modelo farmacocinético mais simples é testado. Critérios estatísticos tal como

o uso de somatório dos quadrados dos desvios entre dados experimentais e os valores

calculados obtidos dos modelos, são usados para determinar o quanto o modelo se adapta aos

dados. Se o modelo não se adapta precisamente às observações experimentais, um novo

modelo (hipótese) mais complexo pode ser proposto e subseqüentemente testado.

* Modelos compartimentais

Como já foi dito, o conceito de compartimento é fundamental em farmacocinética. Ele

representa uma maneira simplificada mas extremamente útil na abordagem da compreensão

dos processos de distribuição dos medicamentos no organismo humano. O corpo pode ser

representado como uma série, ou sistemas, de compartimentos que comunicam-se

reversivelmente entre si. Um compartimento não é uma região anatômica ou fisiológica real,

mas é considerada como um tecido ou grupo de tecidos que devem possuir fluxo sangüíneo e

afinidade pelo fármaco similares. Dentro de cada compartimento considera-se que o fármaco

distribua-se uniformemente; a mistura do fármaco dentro do compartimento é rápida e

homogênea, tanto que sua concentração é representada como uma concentração média e

cada molécula do fármaco possui igual probabilidade de sair do compartimento. Modelos

compartimentais são baseados em hipóteses lineares usando equações diferenciais e, embora

os compartimentos farmacocinéticos não corresponda a nenhuma das entidades anatômicas

atuais, o compartimento, todavia, apresenta dimensões numéricas de volume (ml, litro) como

se fossem um volume real.

Conceitualmente, fármacos movem-se para dentro e para fora dos compartimentos.

Velocidades constantes são usadas para representar a velocidade total do processo de entrada

e saída do fármaco do compartimento. O modelo é um sistema aberto desde que o fármaco

possa ser eliminado deste sistema.

O emprego de modelos compartimentais em farmacocinética leva, geralmente, implícita a

suposição de que os processos que se estudam, ou o fluxo dos fármacos até o compartimento,

se desenvolvem segundo cinética de primeira ordem. Por exemplo, o resumo dos processos

que retiram medicamentos do organismo irreversivelmente, pode caracterizar-se por uma

constante de velocidade de eliminação de primeira ordem cinética, que compreenderia a

excreção urinária, a biotransformação e outros processos que contribuem na retirada do

fármaco do organismo.

A cinética de primeira ordem implica que a velocidade na qual se produz um processo é

proporcional à quantidade ou concentração do fármaco existente no compartimento no qual

se desenvolve. Assim, se é grande a quantidade de medicamento no organismo também é, ou

será, alta a velocidade de eliminação. Por outro lado, a eliminação diminuirá

proporcionalmente com a redução da quantidade ou concentração.

Também a transferência do medicamento de um compartimento a outro pode obedecer

cinética de primeira ordem e o mesmo ocorre com a maioria dos processos que os fármacos

experimentam no organismo. Em geral, alguns deles não são estritamente de primeira ordem,

como por exemplo a biotransformação a secreção tubular ou a transferência através de uma

membrana quando processos ativos estão envolvidos. Estes podem obedecer à uma cinética

mais complexa, por exemplo a processos enzimáticos regidos pela equação de Michaelis-

Menten. No entanto, as concentrações de fármaco com as quais normalmente se trabalha em

farmacocinética (terapêuticas), aparecem na maioria das vezes como de primeira ordem.

Assim, podemos dizer que os processos farmacocinéticos correspondem a uma cinética

linear. Uma conseqüência desta linearidade é o fato de que a área sob a curva (ASC) de

concentração plasmática vs tempo, após injeção por via intravenosa, é uma função linear da

dose administrada.

Os modelos compartimentais consistem de um ou mais compartimentos periféricos

conectados à um compartimento central. O compartimento central é representado pelo

plasma e tecidos altamente perfundidos. Assim, quando uma dose intravenosa do fármaco é

administrada, ela entra diretamente no compartimento central e também é deste

compartimento que ocorre sua eliminação, uma vez que é no compartimento central que se

encontra os órgãos envolvidos na eliminação, primariamente rins e fígado, tecidos altamente

perfundidos.

Modelos de um dois ou mais compartimentos são descritos e, normalmente, representados

(desenhados) esquematicamente por caixas reservatórios. Esta representação nos permite

uma representação visual da velocidade do processo, identificar quantas constantes

farmacocinéticas serão necessárias para descrevê-lo adequadamente e, o mais importante,

extração de equações diferenciais para descrever alterações na concentração do fármaco em

cada compartimento. A figura 6 apresenta alguns destes modelos, a partir dos quais são

deduzidas equações matemáticas apropriadas para descrevê-los, bem como avaliar os

parâmetros farmacocinéticos deles originados.

* Modelo aberto de um compartimento

É o modelo compartimental mais simples e pode representar fármacos que após

administração, se distribuem através da via circulatória para todos os tecidos e se equilibra

rapidamente em todo o organismo. Esta administração pode ser na forma de injeção

intravenosa rápida (IV bolus), através da qual toda a dose do fármaco entra imediatamente no

organismo e, portanto, a velocidade de absorção é negligenciada (não é levada em conta) nos

cálculos; ou ainda por via extravenosa (VEV), onde a etapa de absorção deve ser considerada.

No entanto, em nosso curso visando alcançar um entendimento básico da importância da

aplicabilidade deste modelo, simplificaremos nosso trabalho, levando sempre em conta em

nosso exemplo a VIV.

O modelo de monocompartimental, descreve muitas vezes adequadamente as alterações

sofridas ao longo do tempo, na concentração plasmática ou na excreção urinária de fármacos

que após a administração, se distribuem rapidamente entre o plasma e os tecidos. Admitir a

existência de tal modelo não implica, necessariamente presumir que as concentrações

plasmática e tissular do fármaco sejam as mesmas, porém é essencial que as alterações que

ocorrem no plasma reflitam aquelas nos níveis tissulares do fármaco, ou seja que exista uma

relação constante entre estas duas variáveis.

Como já discutimos nos modelos compartimentais presume-se que a o movimento do

fármaco através destes siga a chamada cinética de primeira ordem, significando que a

velocidade do processo seja proporcional à quantidade de fármaco presente. Assim, para

descrever a eliminação do fármaco de um compartimento é conveniente usar os métodos de

cálculo diferencial e integral. Assim, a velocidade de alteração (dC/dt) na quantidade de

fármaco presente no organismo (X) pode ser expressa por:

-dX/dt µ X sendo dX/dt = -kX (Equação 1)

onde, k = constante de velocidade de eliminação de primeira ordem

t = tempo

Equações diferenciais deste tipo são conhecidas como lineares (a variável dependente C só

aparece em sua primeira potência) e homogêneas (C aparece apenas uma vez em cada termo).

Portanto, processos de primeira ordem originam cinéticas lineares e uma conseqüência

importante disto, é que a área total sob a curva que relaciona a concentração plasmática com

o tempo (ASC), após administração intarvenosa, é uma função linear da dose administrada

(dobrando-se a dose e mantendo-se iguais outros fatores, ASC também será duplicada).

Através da integração entre os limites de tempo zero (inicial) e t da equação 1, podemos

obter a equação 2, abaixo, a qual nos permite obter valores de concentração (C) para qualquer

momento t .

Xt = Xo e –kt (Equação 2)

Onde, X0 = concentração

Xt = concentração a um tempo determinado

A equação 2, enuncia que a quantidade de fármaco no organismo diminui ao longo do

tempo de forma exponencial (como a água escoa de uma banheira) e, o processo é chamado

declínio exponencial porque a variável t está no expoente.

Como sabemos o modelo de um compartimento admite haver uma relação constante entre

a concentração do fármaco no plasma e a quantidade deste no organismo, isto é:

X = VdC (equação 3)

Onde: C = concentração plasmática

Vd o volume de distribuição aparente

Considerando X0 a dose do fármaco administrado, podemos através da equação 3 obter o

valor do volume de distribuição (Vd ):

Vd = X0/C0 (equação 4)

Utilizando a equação 3, podemos rescrever a equação 2 em termos de concentração:

Ct = C0 e –kt (equação 5)

A equação 5 pode ser também rescrita em temos logarítmicos:

Ln C = ln C0 – kt (equação 6)

E, a equação 6 pode ser convertida em termos logarítmicos comuns(de base 10), pela divisão

por 2,303:

Log C = log C0 – kt/2,303 (equação 7)

Assim, plotando o log de C em função de t, obtém-se um linha reta e log de C0 pode ser

obtido por extrapolação desta até o ponto zero (Figura 7). O coeficiente angular da reta

(inclinação) é –k/2,303 e desta pode-se obter a constante de velocidade de eliminação do

fármaco. Em farmacocinética, freqüentemente, é usada escala logarítmica para concentrações

utilizadas para traçar curvas em função do tempo, pois através destas podemos trabalhar com

maior facilidade matemática com retas e não curvas exponenciais.

O tempo de meia vida (t1/2), tempo necessário para que a concentração plasmática do

fármaco caia à metade, também pode aqui ser obtido, graficamente (Figura 7) ou através da

substituição na equação 6:

ln C = ln C0 – kt ln C0 - Ln C = kt

Quando, t = t1/2 C = C0/2, assim:

Ln C0/C0/2 = k t1/2 ln 2 = k t1/2 0,693 = k t1/2

t1/2 = 0,693/k (equação 7)

Como o t1/2 pode ser extrapolado diretamente após a construção do gráfico de

concentração vs tempo (Figura 7), uma maneira prática de se obter k, é:

K = 0,693/ t1/2 (equação 8)

O clearance total de um fármaco, como sabemos corresponde ao somatório de todos os

clearances que contribuem para sua eliminação do organismo. Matematicamente, pode ser

expresso de diferentes maneiras; por exemplo como a relação entre dose e a área sob a curva

de concentração plasmática vs tempo (ASC) calculada segundo método dos trapézios:

Cl = Dose/ASC (equação 9)

Esta expressão da equação 9 independe do modelo compartimental farmacocinético

utilizado, é considerado universal. Porém, no caso específico do modelo de um

compartimento, podemos empregar a equação 10:

Cl = k Vd = 0,693/ t ½ Vd (equação 10)

Podemos visualizar através da equação 9 que, como regra geral o clearance é inversamente

proporcional ao tempo de meia vida e diretamente proporcional ao volume de distribuição.

Em clínica normalmente somente o clearance total e o renal são determinados e a diferença

entre eles é considerada o clearance não renal ou extra renal. Muitas vezes, o clearance extra

renal corresponde, principalmente, à eliminação por processos de biotransformação no fígado.

Modelos multicompartimentais

Estes modelos são necessários para explicar a observação de que após uma rápida

administração IV a curva de nível plasmático vs tempo não declina linearmente como uma

única velocidade de primeira ordem. Em um modelo multicompartimental o fármaco se

distribui a várias velocidades dentro de diferentes grupos de tecidos. Aqueles que apresentam

elevado fluxo sangüíneo podem equilibrar-se com o compartimento plasmático, assim somado

ao sangue compõem o compartimento central. Enquanto esta distribuição inicial do fármaco é

efetuada, o fármaco é liberado para um ou mais compartimentos periféricos compostos de

grupos de tecidos com menor fluxo sangüíneo e afinidade pelo fármaco. Esta diferença é que

leva à aparência não linear da curva de concentração sangüínea do fármaco em escala

logarítmica vs tempo. Após equilíbrio do fármaco nestes tecidos periféricos a curva reflete,

então, eliminação de primeira ordem do fármaco para fora do organismo.

Com o objetivo de aplicar análise cinética em modelos multicompartimentais, devemos

assumir que a velocidade geral do processo de passagem do fármaco entre os compartimentos

é de primeira ordem. Com base nesta suposição a curva de nível plasmático por tempo para

um fármaco que segue um modelo multicompartimental é melhor descrito pelo somatório de

vários processos com velocidade de primeira ordem.

* Modelo de dois compartimentos

Apesar extremamente útil para muitos objetivos, o modelo de um compartimento muitas

vezes não se aplica ao perfil do movimento de fármacos pelo organismo. A maioria destes

casos pode ser resolvida aplicando-se um modelo um pouco mais complexo, porém mais

realístico, o de dois compartimentos.

Neste quando o fármaco é introduzido diretamente no compartimento central (VIV) o nível

sangüíneo cai de maneira bifásica. A rápida queda inicial representa a distribuição do fármaco

do compartimento central para o periférico, embora sua eliminação comece a ocorrer desde

que é introduzido no organismo. Num certo momento, é atingido um "pseudo-equilíbrio" de

distribuição entre o central e compartimento periférico; isto ocorre quando a razão do

fármaco entre os compartimentos se aproxima de um valor constante, mantido durante a

segunda fase, mais lenta do declínio da concentração sangüínea do fármaco, a qual reflete

principalmente sua eliminação. Uma representação teórica destes eventos pode ser

visualizada na Figura 8. Durante essa segunda fase, a perda do fármaco pelo organismo é

descrita por um processo monoexponencial indicativo da homogeneidade cinética entre os

níveis do fármaco em todos os líquidos e tecidos do organismo (Figura 9).

A descrição de equações matemáticas deste modelo, como era de se esperar, apresenta

maior complexidade e foge dos objetivos de nosso curso seu detalhamento. No entanto, a

bibliografia básica deste material pode ser consultada para um aprofundamento neste campo.

* Modelos não compartimentais

Como sabemos os modelos compartimentais são uma simplificação do organismo e por isto

deve ser aplicado com cautela. Além disso esses modelos são altamente dependentes da

espécie e, embora tenham muitos usos clínicos, a quantidade de informações básicas

fornecidas, é limitada; isto é especialmente verdadeiro para a previsão de níveis tissulares. Os

modelos compartimentais não levam em conta a ligação fármaco-proteína, embora possa ser

afetado por ela.

Devido à todas as limitações referidas dos modelos compartimentais e visando a obtenção

de dados cada vez mais fidedignos modelos não compartimentais tem sido desenvolvidos e

avaliados.

Estes modelos são anatômica e fisiologicamente realistas e desenvolvidos com base nos

fluxos sangüíneos e volumes reais dos órgãos, levando-se em conta tanto o fármaco ligado

quanto o livre, no sangue ou tecidos. Assim, descrevem mais realisticamente a disposição do

fármaco em cada tecido ou órgão, no entanto, estes modelos são demasiadamente complexos

à nível matemático, perdendo universalidade.

A principal vantagem destes modelos é a possibilidade de prever o comportamento

farmacocinético de um determinado fármaco no homem, a partir de dados obtidos em animais

e adaptados matematicamente para tal aplicação.

V - Bibliografia

início

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