FARMACODINAMICA

Definición

• Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y de sus mecanismos de acción y la relación entre la concentración del fármaco y el efecto de éste sobre un organismo.

• Dicho de otra manera: el estudio de lo que le sucede al organismo por la acción de un fármaco.

• La acción de los fármacos aumenta de forma proporcional a la dosis del fármaco administrado, hasta llegar a un máximo, punto a partir del cual no aumenta por más que aumenta la cantidad de fármaco, lo que implica que los fármacos actúan sobre unos "sitios" específicos, los cuales son limitados, llamados sitios receptivos específicos, o receptores.

• Estos receptores son estructuras celulares que tienen una finalidad concreta y que son activados por distintas sustancias, tanto naturales como externas al organismo (fármacos).

• Por tanto, los fármacos no crean efectos nuevos en el organismo, limitándose a potenciar o inhibir efectos ya existentes.

Tipos de efectos farmacológicos• Efecto primario: es el efecto fundamental

terapéutico deseado de la droga.• Efecto placebo: son manifestaciones que no

tienen relación con alguna acción realmente farmacológica.

• Efecto indeseado: cuando el medicamento produce otros efectos que pueden resultar indeseados con las mismas dosis que se produce el efecto terapéutico: pueden ser:

Efectos indeseados:– Efecto colateral: son efectos indeseados consecuencia

directa de la acción principal del medicamento.– Efecto secundario: son efectos adversos

independientes de la acción principal del fármaco.– Efecto tóxico: por lo general se distingue de los

anteriores por ser una acción indeseada generalmente consecuencia de una dosis en exceso. Depende de la dosis y tiempo de exposición.

– Efecto letal: acción biológica medicamentosa que induce la muerte.

Dosis• Es la cantidad de una droga que se administra para

lograr eficazmente un efecto determinado. • Dosificación: estudio de la dosis efectiva y la forma

correcta de administración, administrada por la posología. Se clasifica en:– Dosis subóptima o ineficáz: es la máxima dosis que no

produce efecto farmacológico apreciable.– Dosis mínima: es una dosis pequeña y el punto en que

empieza a producir un efecto farmacológico evidente.– Dosis máxima: es la mayor cantidad que puede ser tolerada

sin provocar efectos tóxicos.– Dosis terapéutica: es la dosis comprendida entre la dosis

mínima y la dosis máxima.

– Dosis tóxica: constituye una concentración que produce efectos indeseados.

– Dosis mortal: dosis que inevitablemente produce la muerte.– DL50: denominada Dosis Letal 50 o Dosis Mortal 50%, es la

dosis que produce la muerte en 50% de la población que recibe la droga. Así también se habla con menos frecuencia de DL20, DL90 y DL99.

– DE50: denominada Dosis Efectiva 50 es la dosis que produce un efecto terapéutico en el 50% de la población que recibe la droga.

• Selectividad• Algunos medicamentos tienen una muy baja

selectividad por lo que ejercen sus efectos sobre muchos órganos y tejidos, mientras que otras drogas son altamente selectivos, ejerciendo su función en células de un órgano específico. (se fundamenta con la especificidad por el receptor)

• Receptores• La mayoría de las drogas ejercen su acción sobre una célula

por su reconocimiento de receptores sobre la superficie celular, específicamente por tener la configuración molecular que se ajusta al dominio de unión del receptor.

• La selectividad de un fármaco por uno o varios órganos se debe a lo específico que es la adherencia del medicamento al receptor diana. Algunos fármacos se unen a un solo tipo de receptores, mientras que otros tienen la facultad bioquímica de unirse a múltiples tipos de receptores celulares.

• Cuando una droga, una hormona, etc., se une con un receptor, es llamado un ligando, los cuales se clasifican en dos grupos, los agonistas y los antagonistas.

• Agonistas• Agonista: Es una droga que produce un efecto

combinándose y estimulando al receptor, estos pueden ser clasificados como:– Agonistas Completos: los que producen la máxima respuesta

posible.– Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar

el Emax (efecto máximo)de los agonistas completos.– Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los

producidos por los agonistas completos y parciales.

• Antagonistas• Es una droga que produce efecto farmacológico bloqueando al

receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas. Los antagonistas pueden ser clasificados como:

• 1. Antagonistas competitivos: Bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor. Hay dos tipos básicos:– Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor

por dosis crecientes del agonista (antagonismo superable). Los antagonistas competitivos reversibles desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la DE50 y reducen la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del agonista.

– Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax y la eficacia del agonista.

• 2. Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax ( la eficacia ). Pueden ser a su vez:– Reversibles: Los cuales se disocian fácilmente del receptor

al suspender su administración en el paciente o el lavado del tejido aislado.

– Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalente el receptor el cual queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

• Afinidad y actividad intrínseca• En la interacción del fármaco (ligando), tiene dos

propiedades, la afinidad, que es la capacidad del medicamento de establecer una unión estable, y la actividad intrínseca, que es la eficacia biológica del complejo droga:receptor en producir una mayor o menor respuesta celular. De modo que algunos medicamentos pueden tener la misma afinidad estructural por un receptor, más uno puede tener una gran eficacia en la unión, mientras que el otro mucho menor.

• Efectos en el cuerpo• La mayoría de los fármacos actúan inhibiendo o

estimulando las células, destruyéndolas o reemplazando en ellas determinadas sustancias. Los mecanismos de acción se fundamentan principalmente en su asociación con receptores asociados a canales iónicos, a una proteína G, receptores con actividad enzimática intrínseca o con receptores asociados a proteínas enzimáticas como la tirosincinasa.

• Control de canales iónicos• El contacto con receptores asociados a canales

iónicos aumenta la permeabilidad de la membrana y la conducción de iones a través de la membrana plasmática alterando su potencial de membrana eléctrico facilitando su despolarización.

• Formación de segundos mensajeros• La formación de segundos mensajeros acoplados a una

proteína G activa enzimas como la adenilciclasa, el AMP cíclico, proteíncinasas, las cuales transducen señales que inducen gran cantidad de posibles efectos funcionales sobre la célula.

• Otras moléculas diana de un gran número de fármacos son las pertenecientes al sistema de los fosfoinosítidos de la membrana celular. Ellos también son acoplados a segundos mensajeros y ejercen respuestas celulares por medio del calcio, por ejemplo.

• Actividad enzimática intrínseca• Cuando una droga se une a su receptor tiende a ejercer

control directo sobre la fosforilación de proteínas celulares, modificando la estructura conformacional de la proteína, activando o inactivándola.

• Control de transcripción• Algunos medicamentos atraviesan la membrana

plasmática y actúan directamente sobre el núcleo celular y sobre receptores intracelulares, revirtiendo la represión del ADN y aumentando la transcripción y síntesis protéica.

• Modificación de la acción de un fármaco• Los principales factores o parámetros que modifican

las acciones de los fármacos incluyen:– Fisiológicos: edad, sexo, raza, genética, peso corporal, etc.– Patológicos: estrés, factores endocrinos, insuficiencia

renal, cardiopatías, etc.– Farmacológicos: dosis, vías de administración, posología,

tolerancia, taquifilaxia, etc.– Ambientales: condiciones metereológicas, fenómenos de

toxicidad de grupo, etc.

Receptores farmacológicos• La gran mayoría de los fármacos cumplen su mecanismo

de acción a través de la interacción con los receptores de fármacos.

• Las uniones químicas de las drogas con el receptor son generalmente lábiles y reversibles. Mediante la combinación química de la droga con el receptor, este sufre una transformación configuracional que ya sea por si misma o a través de una inducción de reacciones posteriores con la intervención de los llamados segundos mensajeros origina una respuesta funcional de la célula que es en definitiva el efecto farmacológico

Ubicación celular de los receptores:

• Pueden estar ubicados en la membrana celular o intracelularmente.

• Los receptores de membrana son macromoléculas proteicas que se ubican entre los fosfolípidos de la membrana generalmente sobresaliendo en el lado externo o interno de la misma.

• Los receptores están además en estrecha relación con otros componentes intracelulares como enzimas, adenilciclasa, por ej., a la que activan para generar un cambio funcional en la célula. También pueden estar en contacto con canales iónicos los que como consecuencia de la interacción droga-receptor se abren produciendo la despolarización o hiperpolarización de la célula.

• A veces la droga forma un complejo con proteínas bomba, como la bomba de sodio potasio ATPasa, la que resulta inhibida como consecuencia de la interacción. Así actúan los digitálicos y la bomba de Na-K-ATPasa sería el receptor farmacológico.

• Un ejemplo de como actúa un receptor de membrana es el receptor beta adrenérgico. La formación del complejo agonista-receptor, con la intervención de la proteína G reguladora de nucleótidos de guanina produce la activación de la enzima adenilciclasa y en consecuencia incremento del AMPc intracelular. El AMPc es un segundo mensajero que se ha originado a consecuencia de la interacción del agonista con el receptor. Una vez formado el AMPc actúa intracelular-mente estimulando proteinkinasas específicas dependientes del mismo. Estas enzimas y otras proteínas ocasionan el cambio del funcio nalismo celular y el efecto farmacológico correspondiente.

• La interacción agonista-receptor puede también causar la activación de otros segundos mensa jeros, como el inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG). Por ej. esto ocurre con la activación del receptor adrenérgico alfa-1, es así como la unión del agonista con el receptor alfa-1, con la intervención de la proteína G reguladora, produ ce la activación de la enzima fosfolipasa C dan do origen a los segundos mensajeros mencio nados. El IP3 es un segundo mensajero movilizador de calcio intracelular, principalmente del retículo endoplasmático lo que provoca en general un incremento del calcio citosólico y se estimularían así funciones celulares dependien tes del calcio, la activación de calmodulinas y otras enzimas.

• El DAG también activa proteinkinasas las que promueven fosforilaciones de otras proteínas específicas, como enzimas, proteínas regulado ras ligadas a canales iónicos, etc. Como con secuencia de la acción del primer mensajero y la intervención de la proteína G se desarrolla la respuesta celular correspondiente, por ej. la contracción o relajación de un músculo liso, estímulo o inhibición de secreciones celulares endocrinas o exocrinas, movilización de hormo nas y autocoides, etc. que como dijimos consti tuyen el efecto farmacológico.

receptores intracelulares• Se ubican en el citoplasma celular o en mitocondrias o incluso

en el núcleo de la célula. La presencia de receptores citosólicos se ha demostrado para las hormonas esteroideas como los glucocorticoides, estrógenos, androgénos, etc. Con respec to a los estrógenos por ej. estos receptores fueron demostrados en células del útero, vagi na, glándulas mamarias, hipotálamo, hipófisis, etc. Como todos los esteroides los estrógenos atraviesan la membrana celular fácilmente debi do a su elevada liposolubilidad y se ligan al receptor formando un complejo receptor-esteroide que origina un cambio conformacional que facilita la traslocación del complejo al com partimiento nuclear. En el núcleo se liga a la cromatina nuclear a través de un sitio aceptor en la misma uniéndose con gran afinidad.

• La presencia de este complejo en el núcleo esti mula la actividad de RNA-polimerasa, con la consiguiente transcripción del DNA y formación de RNAm que pasan al citoplasma donde su traducción origina la síntesis de proteínas estructurales, enzimáticas o de secreción que caracterizan al tejido en cuestión y que dan ori gen al efecto fisiofarmacológico.

• El mecanismo de acción de las hormonas tiroi deas T3 y T4 implica la existencia de recep tores específicos para T3 en el núcleo y en las mitocondrias.

• Las moléculas libres de T3 interaccionan con dichos receptores originando los efectos específicos sobre el crecimiento, desarrollo y el metabolismo. Se estima que los efectos metabólicos sobre el consumo de oxígeno ocurren debido a la interacción de las hormonas tiroi deas sobre los receptores de las mitocondrias. Los efectos anabólicos se relacionan con los receptores nucleares, la síntesis de RNAm y formación de proteínas citoplasmáticas.

• Receptores presinápticos: Los receptores responsables de los efectos farmacológicos directos son generalmente postsinapti cos, es decir que se ubican en la célula efectora ya sean de membrana o intracelulares. En far macología sin embargo han adquirido gran importancia los llamados receptores presinápticos o autorreptores. Estos receptores se ubican en la membrana axonal presináptica y su activa ción por autacoides, neurotransmisores o fár macos provoca una inhibición o una liberación del neurotransmisor almacenado en el axoplasma, determinando así una regulación, de la liberación del mencionado neurotransmisor.

• Estos receptores presinápticos han adquirido en los últimos años importancia en terapéutica farmacológica ya que muchas drogas actuarían a través de la interacción con dichos recepto res. (alfa -, clonidina, beta bloqueantes, etc.). -

Otros mecanismos de Acción no media dos por receptores

• 1)Efectos sobre enzimas:• Algunas drogas actúan modificando reacciones

celulares que son desarrolladas enzimáticamente, interaccionando sobre dichas enzimas. En tal sentido es muy común el desarrollo de Inhibición enzimática como mecanismo de acción de muchas drogas.

• Las siguientes enzimas son importantes en lo que respecta a mecanismos de acción por estas drogas:

• Acetilcolinesterasa: Es inhibida en forma reversible por la neostigmina, fisostigmina y otros agentes, desencadenándose efectos parasimpaticomiméticos que son útiles en deter minadas situaciones patológicas (íleo paralítico o atonía intestinal postoperatoria, por ej.). Esta enzima puede ser inhibida también en forma irreversible por los compuestos organofosforados siendo este el mecanismo de la in toxicación por organofosforados.

• Aldehído deshidrogenasa: Es una enzima inhibida por el disulfiram, un disuasivo alco hólico. (Esta enzima también es inihibida por la cefoperasona y el metronidazol). Al inhibir la enzima que cataliza la reacción que transforma el acetaldehído en ácido acético y agua, se acumula entonces acetaldehído provocando síntomas y signos muy molestos.

• El acetaldheido se forma por acción de otra deshidrogenasa sobre el alcohol o etanol.

• Transpeptidasa bacteriana: Resulta inhibida por las penicilinas y las cefalosporinas. La transpeptidasa es indispensable para la sín tesis de la pared bacteriana (en la etapa final de la síntesis). Al interferirse la síntesis de la pa red bacteriana, como el medio intracelular bac teriano es muy hipertónico ingresa líquido a la célula bacteriana, se producen protoplastos y fi nalmente destrucción bacteriana. Así la penici lina es finalmente bactericida.

• Cicloxigenasa o prostaglandinsintetasa:• Esta enzima es inihibida por las drogas anal gésica, antipiréticas o

antiinflamatorias no esteroideas como la aspirina indometacina, etc. inhibiéndose la síntesis de prostaglandinas, autacoides reponsables de la inflamación dolor y fiebre.

• Fosfolipasa A2: Esta enzima es inhibida por los Glucocorticoides y de esta manera se evita la producción de prostaglandinas y leucotrienos, que son los responsables de la in flamación, broncoconstricción, etc.

• Monoaminoxidas(MAO): Importantísima en zima que interviene en la metabolización de las catecolaminas, produciendo metabolitos de aminados. Es inhibida por las IMAO, psicofármacos antidepresivos o por los neurolépticos; tranquilizantes mayores.

• DOPA-decarboxilasa: Enzima necesaria para la transformación de dopa a dopamina. La dopa-decarboxilasa es inhibida por la Carbidopa y la Benzerazida, útiles en la enfermedad de Parkinson.

• Tirosina -hidroxilasa: Enzima necesaria para la transformación de la tirosina (hidroxifenilalanina) en DOPA (dihidroxifenilalanina) y así continúa la síntesis de catecolaminas. Es in hibida esta enzima por la alfa-metil tirosina provocando efectos simpaticolíticos.

• Dihidrofolicoreductasa: es inhibida por trimetoprima, que así tiene una acción secuencial potenciando la acción de las sulfonamidas so bre la síntesis del ácido fólico necesario para bacterias sensibles.

• 2)Acción de Drogas dependientes de sus Propiedades Físico-Químicas no específi cas:

a) Drogas que actúan por sus propiedades osmóticas: Manitol: Diurético osmótico, expansor plasmático.

b) Radioisótopos y material radiopaco.c) Agentes quelantes: Son agentes que de sarrollan fuertes uniones

con algunos cationes metálicos. Por ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo produciendo quelación y de esta manera se eliminan estos agentes en caso de intoxicación con los mismos.

• 3) Efectos de tipo Indirecto: Tiramina, Efedri na, Amfetamina: Producen desplazamiento del pool móvil de catecolaminas, desde el axoplasma al espacio intersináptico.

• Regulación de receptores• Autoregulación: Internalización – degradación-

reciclado (ej fosforilación receptor beta adrenérgico, receptor insulina)

• En ascenso (up regulation) del Nº de R disponibles, de síntesis de receptores o de afinidad por los agonistas (bloqueadores beta)

• En descenso (down regulation) modula la respuesta celular ante la sobre estimulación o sobreocupación (estimulantes beta2, buserelín, goserelin)

SITIO DE ACCION FARMACOLOGICA

• Acción local: En el lugar de administración, sin que el fármaco penetre a la circulación (piel, mucosas, etc)

• Acción sistémica: después que el fármaco penetró en la circulación, y se manifiesta en determinados órganos

• Acción indirecta o remota: con un órgano que no entra en contacto con el fármaco. Ej. La producción de moco en las vías respiratorias por irritación de la mucosa gástrica, o la rubefacción cutánea que ocasiona reflejo de Loewe, estimulando la vasodilatación cerebral, mejorando la oxigenación.

MECANISMO DE ACCION

• Conjunto de procesos que ocurren en la célula y son la base de dicha acción farmacológica.

• El mecanismo de acción se realiza a nivel molecular y comprende el estudio de como una molécula de un fármaco o sus metabolitos interactúan con otras moléculas originando una respuesta.

• Para explicar el mecanismo de acción se tiene: 1)estudio de la biofase o lugar de acción; 2)estudio de receptores, 3)estudio de la curva dosis respuesta.

Estudio de la biofase• Introducido por Ferguson como fase activa biológica, se utiliza

para designar el medio en el cual un fármaco está en posición de interactuar con la célula sin que intervengan barreras de difusión, es decir señala el lugar donde el fármaco ejerce su acción. Se distinguen dos clases de fármacos:

• Fármacos de acción no específica: La acción se logra por un mecanismo físico, por un equilibrio entre las fases externa e interna de la biofase, se alcanza por la actividad termodinámica del fármaco (sin receptores)Ej. El eter, ciclopropano y cloroformo, que poseen estructura química diferente, presentan similar acción anestésica general por tener actividad termodinámica similar. Otros ejemplos son los antiácidos, el manitol, bloqueadores solares, neostigmina (mecanismo enzimático para inhibir la acetilcolinesterasa)

• Fármacos de acción específica:• No siguen el principio de ferguson, están la

mayoría de fármacos, son potentes y de acción selectiva por la presencia de receptores

ESTUDIO DE LA CURVA DOSIS RESPUESTA

• Para medir la actividad farmacológica de un medicamento se emplean la curva dosis respuesta, que relacionan las dosis del medicamento (abscisas X) con la respuesta o efecto farmacológico obtenido (ordenadas Y). En estas curvas se puede registrar dos tipos de respuesta al fármaco:– Respuesta gradual: medida en escala de intensidad o

severidad y la magnitud está relacionada con la dosis, ej. Variación del peso, diuresis, variación de la PA.

– Respuesta cuantal: del todo o nada, se registra como “que ocurre” o “que no ocurre”. Ej. Muerte, aparición de tumor, convulsión, etc.

Estudio de la curva dosis respuesta gradual

• Al tabular la intensidad del efecto farmacológico (eje de las ordenadas) con el logaritmo de la dosis (eje de las abscisas), se tiene una curva dosis respuesta gradual que es característica para cada fármaco.

• Al analizar la curva D-R gradual, se observa, que en general, la curva presenta una forma sigmoidea, en donde el incremento de la dosis produce un aumento paralelo en la intensidad de la respuesta, hasta un determinado límite que es el efecto máximo. Si luego de alcanzar el efecto máximo, se aumenta la dosis pero el efecto máximo no aumenta, entonces comienza a formarse la meseta (plateau) de la curva. Si se continúa aumentando la dosis luego del plateau pueden aparecer efectos tóxicos o la muerte sin aumentar la intensidad de los efectos farmacológicos

• En la curva D-R, gradual, se observan 5 variables características: Pendiente, potencia, eficacia, variabilidad biológica, efecto máximo.

• Pendiente:– representa la parte central de la curva d-r gradual, informa sobre

como interactúa el fármaco con sus receptores, y tiene cierta utilidad para determinar el rango de la dosis y el margen de seguridad del medicamento. Ej. Una pendiente muy inclinada que para producir la respuesta farmacológica el medicamento debe unirse a la mayoría de sus receptores y que solo se obtendán variaciones importantes del efecto farmacológico con incrementos muy marcados de la dosis. En estos casos el fármaco es poco peligroso, tiene amplio margen de seguridad, pues la dosis terapéutica está alejada de la dosis tóxica.

– Una pendiente muy vertical indica que los efectos iniciales y los máximos se pueden alcanzar con pequeñas variaciones de la dosis. Estos medicamentos tienen un estrecho margen de seguridad, pues fácilmemente se pueden alcanzar los niveles tóxicos.

• Potencia: – Es la dosis requerida para producir un efecto determinado. Es un

término comparativo: el medicamento más potente es aquel que a menor dosis provoca igual o mayor efecto. Ej la nizatidina se administra adosis de 20mg/día y la ranitidina a dosis de 300mg/día; con ambas se obtiene igual porcentaje de la inhibición de la secreción ácida, por lo que nizatidida es más potente.

– La potencia depende en parte de la afinidad de los receptores por unirse con el fármaco, de la eficacia fármaco receptor o actividad intrínseca, y de la capacidad del fármaco de alcanzar su biofase (este último de pende de la farmacocinética)

• Eficacia– Es la capacidad del fármaco de producir el efecto

máximo, lo que se refleja en la meseta de la curva d-r. Un medicamento es más efeicaz cuando mayor es la magnitud del efecto que produce, independiente de la dosis que necesite para lograrlo. Ej. La furosemida produce mayor volumen de diuresis que la hidroclorotiazida, por lo que la furosemida es más eficaz, es decir tiene mayor capacidad para depletar el volumen plasmático. En la clínica no siempre se alcanza la eficacia máxima, por las dosis elevadas que puede ocasionar RAMs.

• Variabilidad fisiológica:– Es la aparición de diferencias en la magnitud de una

respuesta al aplicar iguales dosis de un medicamento en individuos diferentes (variabilidad biológica interindividual). Se utiliza para regímenes de dosis de dosis adecuados. También existe la variabilidad biológica intraindividual, que es la diferencia de la magnitud de la respuesta al aplicar la misma dosis en un individuo en momentos diferentes.

• Efecto máximo:– El análisis de la curva d-r permite determinar la

dosis necesaria para alcanzar los efectos farmacológicos máximos. Es un dato de utilidad para conocer la dosis que no debe sobrepasarse ya que no ira acompañada de un incremento de los efectos farmacológicos deseados, pudiendo en cambio producir efectos tóxicos.

Estudio de la curva d-r cuantal (poblacional)

• Para obtener esta curva primero se determina la dosis que se requiere para producir un efecto de un determinada magnitud en un gran número de personas o animales de experimentación, y luego se grafíca la distribución de la frecuencia acumulativa de sujetos estudiados versus el logaritmo de la dosis.

• Esta curva, conocida también como curva característica del fármaco o curva de dosis porcentaje , permite determinar una serie de dosis que son fundamentales para establecer la dosis terapéutica:

• Dosis umbral: dosis mínima que produce el efecto estudiado

• Dosis máxima: es la mayor dosis que puede ser tolerada sin que aparezcan efectos indeseables

• Dosis eficaz media: (DE50): dosis a la que el 50% de los individuos presentan el efecto cuantal específico.

• Dosis tóxica media (DT50): dosis necesaria para producir un determinado efecto tóxico en 50% de la población estudiada, si el efecto tóxico es la muerte , se denomina dosis letal media (DL50).

• De igual manera, se puede tener un índice valioso de la selectividad de la acción de un fármaco al comparar sus DE 50 para dos efectos cuantales distintos, ej. La supresión de la tos versus la sedación en el caso de la codeina.

• Las curvas d-r cuantales también brindan información sobre el margen de seguridad mediante dos parámetros:

• Indice terapéutico: • Relaciona la dosis requerida para producir un efecto

deseado con la dosis que produce un efecto no deseado. Evalúa la seguridad y utilidad que debe esperarse de un fármaco para una determinada indicación, en animales es el cociente DL50/DE50; en el hombre es DT50/DE50, cuanto mayor sea el IT, más seguro será el fármaco; se considera seguro cuando su IT es mayor a 10.

• Rango terapéutico: • Intervalo entre la DE50 y la DT50

• La curva dosis respuesta gradual y cuantal nos brinda información para tomar decisiones terapéuticas adecuadas. Ambas ofrecen información sobre la potencia y la selectividad de los fármacos. La curva d-r gradual ofrece información sobre potencia y eficacia máxima; y la curva d-r cuantal señala variabilidad potencial entre individuos

Factores que influyen en la acción e los fármacos

• Dosis• Estado de salud o enfermedad• Especie• Raza• Edad• Peso y área corporal• Gestación• Alimentación• Clima, frio, altitud• Tolerancia (congénita y adquirida): resistencia exagerada e inusual de carácter

duradero que poseen algunos sujetos a la dosis ordinaria de un fármaco• Taquifilaxia (tolerancia rápida y fugaz)• Adaptación: Resistencia o acostumbramiento a los efectos de altas dosis de un

fármaco. Ej. los alcohólicos soportan mejor los efectos del alcohol• Sensibilización: Opuesto a la tolerancia

• Intolerancia o hipersensibilidad cuando una dosis usual provoca efectos cuantitativamente exagerados en individuos predispuestos genéticamente. Ej. Sensibilidad a la succinil colina

• Idiosincracia: Un fármaco provoca efectos cualitativamente distintos a los usuales, en sujetos predispuestos genéticamente

• Alergia medicamentosa: cuando un fármaco provoca efectos cuantitativamnte o cualitativamnte diferentes a los usuales en sujetos previamente sensibilizados a dicho fármaco. Se distingue de la idiosincracia en que la respuesta no se produce tras la primera administración, sino luego de un lapso previo de sensibilización que involucra mecanismos inmunológicos de tipo antigeno anticuerpo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

• Es la modificación que sufre la acción de un medicamento por la presencia de otro u otros medicamentos que se administran simultáneamente. El resultado puede ser que los efectos se potencien o antagonicen, o que surjan otros efectos que pueden ser calificados como interacciones adversas.

• Clasificación• Interacciones farmacéuticas• Interacciones farmacocinéticas• Interacciones farmacodinámicas

• Interacciones farmacéuticas– Denominada incompatibilidad farmacológica, son reacciones

que se producen in vitro antes de administrar los medicamentos, y se deben a incompatibilidades fisicoquímicas entre los fármacos o entre un fármaco y su vehículo

– Generalmente provocan la inactivación de ambos fármacos. Tiene importancia cuando se administran por ej, antibióticos por infusión EV. Ej. La inactivación cuando se mezclan en el mismo suero la penicilina G con tetraciclinas, lincomicina, aminofilina o heparina, o cuando se mezcla carbenicilina con estreptomicina, lincomicina, eritromicina, adrenalina

• Interacciones farmacocinéticas• Son las reacciones que ocurren in vivo cuando un

medicamento altera la absorción, distribución, metabolismo o excreción del otro, aumentando o disminuyendo la cantidad de medicamento en su sitio de acción.

• Estas interacciones no son siempre previsibles, pues algunas afectan a una parte de pacientes que toman la combinación de fármacos.

• Las interacciones pueden darse a distintos niveles, alterando la absorción, distribución, metabolismo y la excreción

• Fármacos potencialmente desencadenantes de la interacción: – Los que muestren una alta afinidad a las

proteínas, y puedan desplazar a otros fármacos de sus sitios de fijación;

– Fármacos que alteran el metabolismo de otros fármacos (estimulación o inhibición); los que alteran la función renal y aclaramiento renal de otros fármacos.

• Fármacos que potencialmente son objeto de interacción:– Aquellos que tienen una curva de dosis efecto de gran

pendiente, de forma que cambios pequeños en la dosis producen grandes cabios en el efecto, lo cual es importante en interacciones que reducen el efecto del fármaco.

– Los que dependen para su eliminación de vías metabólicas autoinducibles o fácilmente saturables

– Los que tienen un índice terapéutico pequeño y originan toxicidad a causa de la interacción.

Interacción que modifica la absorción

• Un fármaco puede limitar parcial o totalmente la absorción o puede facilitar su absorción, haciendo que alcance niveles altos potencialmente tóxicos; pueden ocurrir en el TGI por interacciones fisicoquímicas, alteración de la motilidad GI y el vaciamiento gástrico, por cambios en la flora intestinal o por daño de la mucosa y a nivel tisular por asociación de fármacos vasoconstrictores.

• Por interacciones fisicoquímicas– Los antiácidos que contienen calcio Ca++ y otros cationes metálicos

forman quelatos con las tetraciclinas, impidiendo su absorción.– Los antiácidos cambian el pH del TGI, afectando la ioniación de estos

fármacos, reduciendo la absorción de antimicrobianos como la penicilina, tetraciclina, ácido nalidíxico, nitrofurantoina, sulfonamidas.

– Los iones calcio y hierro, y los cationes metálicos presentes en los aminoácidos son quelados por las tetraciclinas

– Dos fármacos pueden unirse entre si, formando complejos que imposibilitan la absorción: colestiramina-digitoxina; o colestiramina con warfarina, , tiroxina, esteroides

– Adsorción, con el carbón activado que adsorbe sustancias como cloruro de mercurio, imipramina, nitrato de estricnina, fenobarbital, clorpromazina, nicotina, aspirina. Útil en intoxicaciones y envenenamientos

• Por alteración de la motilidad GI y vaciamiento gástrico:– como la metoclopramida que acelera el vaciamiento

gástrico y aumenta la motilidad intestinal, los anticolinérgicos y opioides disminuyen l motilidad.

• Por cambios en la flora intestinal:– La flora intestinal es importante porque sintetiza

vitamina K y además puede desconjugar enzimáticamente a los metabolitos conjugados excretados por la vía biliar, favoreciendo que sean reabsorbidos a nivel intestinal (circulación enterohepática).

• Por daño en la mucosa– Ej la colchicina que inhibe la metafase y a altas dosis

evita que las células entren en mitosis, afectando células de racambio rápido como el epitelio intestinal.

• A nivel tisular por asociación con vasoconstrictores.– El uso de epinefrina en asociación con anestésicos

locales permite disminuir la absorción del anestésico y de esta forma se localiza el medicamento en el sitio deseado

• INTERACCION QUE MODIFICA LA DISTRIBUCION

• Puede producirse por alteraciones de flujo sanguíneo, por alteración en la captación, extracción y unión tisular, por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas, por alteración del transporte activo en el sitio de acción y por modificación del pH sanguíneo

• Alteración del flujo sanguíneo– Los fármacos que disminuyen el gasto cardiaco como b

bloqueadores y antiarrítmicos, reducen el aclaramiento de dextropropoxifeno, lidocaina y labetalol, porque disminuye la cantidad de fármaco que llega al hígado

• Por alteración en la captación, extracción y unión tisular– Muchos fármacos se localizan en tejidos que no

guardan relación con su acción farmacológica, como la digoxina que se acumula en el músculo esquelético.

• Por desplazamiento de la unión a proteinas plasmáticas– Dos fármacos pueden competir con la unión a proteinas

plasmáticas, como ej. La fenilbutazona, sulfonamidas y tolbutamida desplazan a la warfarina de su unión proteica, potenciando su efecto anticoagulante.

• Por alteración del transporte activo en el sitio de acción (regulación de neurotransmisores)– Los antidepresivos tricíclicos bloquean la captación de

norepinefrina y por tanto aumentan las concentraciones postsinápticas del neurotransmisor; la imipramina impide el acceso de guanetidina a la terminal nerviosa, impidiendo que ejerza su efecto

• INTERACCION QUE MODIFICA LA BIOTRANSFORMACION

• Las interacciones de biotransformación ocurren fundamentalmente a nivel enzimático en el hígado; son tres tipos:

• Competencia por una misma vía de biotransformación

• Inducción enzimática• Inhibición enzimática

• Competencia por una misma vía de biotransformación– Cuando dos o más fármacos utilizan la misma vía de

metabolización. Si esta vía es saturable, el metabolismo de uno de los fármacos disminuye, aumentando sus concentraciones plasmáticas, lo que puede traducirse en el incremento del efecto terapéutico o aparición de manifestaciones tóxicas. Ej fenobarbital fenitoina y carbamazepina son transformados por las mismas enzimas que metabolizan a los estrógenos y progestágenos de la píldora anticonceptiva

• Inducción enzimática– Ocurre cuando el fármaco inductor aumenta la síntesis y/o

disminuye la degradación de las enzimas que metabolizan al fármaco inducido. Dentro de algunos inductores enzimáticos se tienen a los barbituricos, antiepilépticos, rifampicina, alcohol, carbamazepina, ciprofloxacino, clofibrato, corticoides, isoniazida, fenilbutazona, etc.

– No solo se inducen as enzimas de biotransformación de fármacos, sino también enzimas endógenas, ej. Los barbitúricos inducen la enzima deltaaminolevulinato sintetasa, originando la síntesis de porfirinas anormales y provocando crisis de porfiria aguda

• Inhibición enzimática– El fármaco inhibidor aumenta la actividad del

fármaco inhibido, debido a que disminuye la síntesis y/o aumenta la degradación de las enzimas que metabolizan el fármaco inhibido, o cuando el inhibidor bloquea competitivamente a la enzima que bloque a un determinado fármaco. El cloramfenicol aumenta el nivel sérico de fenitoina por inhibición enzimática, con riesgo de intoxicación.

• INTERACCION QUE MODIFICA LA EXCRECION• El riñón es la única vía de excreción cuya alteración

provoca cambios significativos en los niveles plasmáticos de los fármacos. Los principales mecanismos son:

• Alterando la filtración glomerular– Solo filtra por el glomérulo la porción del fármaco que no

está unido a proteínas plasmáticas, por tanto cualquier factor que modifique la unión a proteinas plasmáticas del fármaco alterará la magnitiud del filtrado glomerular.

• Interfiriendo con la secreción tubular– El mecanismo de secreción tubular, se considera el mecanismo

más importante de la excreción de fármacos. La secreción ocurre primero en los túbulos proximales por transporte activo con gasto de energía; la competencia entre fármacos para el transporte puede ocurrir por la baja especificidad del transporte

• Alterando la reabsorción tubular– A medida que el fármaco avanza hacia el túbulo contorneado

distal su concentración aumenta y excede a la del espacio perivascular; si el fármaco no está cargado puede difundir hacia fuera de los túbulos renales. Por lo que cambiando el pH urinario se puede afectar la magnitud de la reabsorción tubular. Ej. Fármacos con pH ácido como los salicilatos y el fenobarbital disminuyen su excreción en orina ácida y la aumentan en orina alcalina. El probenecid puede competir con la reabsorción tubular de las penicilinas aumentando el tiempo medio de estos antibióticos

INTERACCION FARMACODINAMICA

Son interacciones que ocurren in vivo entre medicamentos que tienen efectos similares o antagónicos, ocurren por la administración simultanea de fármacos que compiten por el mimo receptor, o actúan en el mismo sistema farmacológico.Pueden ser por sinergismos o antagonismos

• Sinergismos• Consiste en el efecto cuantitativo del efecto de un

fármaco por la administración simultanea de otro, pueden ser sinergismo de suma, de potenciación y de facilitación.

• Sinergismo de sumación– La acción farmacológica combinada es igual a la suma de las

acciones individuales de cada fármaco; para este efecto es necesario que los fármacos sean agonistas homoérgicos y homodinámicos, oséa que posean la misma afinidad o unión al mismo receptor (homodinámicos); y tener la misma actividad intrínseca, oséa provocan el mismo efecto (homoérgicos). Ej. Aas + fenacetina.

• Sinergismo de potenciación• La acción farmacológica combinada es mayor que la suma

de las acciones inividuales de cada fármaco, se requiere que sean heterodinámicos y homoérgicos.

• Sinergismo de facilitación (sensibilización)• Se da cuando un fármaco inactivo en un sentido puede

aumentar cualitativa o cuantitativamente la respuesta de otro fármaco que si es activo en ese sentido. Ej. Administración de cocaina al gato, cuando se da no contrae por si sola la membrana nictilante del gato, pero con noradrenalina aumenta la contracción de dicha membrana

• Ventajas1. Permite administrar dosis menores de fármacos2. Pueden disminuirse o evitarse efectos colaterales de

los dos fármacos al emplear dosis menores de ambos3. Puede abreviarse la dosis de inicio y prolongarse los

efectos. Ej. Asociación de un fármacos de acción rápida con otro de acción prolongada

• Antagonismo• Es la anulación o disminución de la acción de un fármaco

por la administración simultanea de otro. Existe el antagonismo farmacológico, fisiológico y por neutralización.

• Antagonismo farmacológico• Cuando el antagonista anula o disminuye el efecto del

agonista al impedir la formación del complejo agonista receptor o la puesta en marcha de las reacciones secundarias a la formación de dicho complejo. Puede ser:

• Antagonismo competitivo– Al administrar dos fármacos de estructura similar,

uno agonista y otro antagonista, ambos poseen la misma afinidad (unión al mismo receptor), el agonista posee actividad intrínseca (es el que ocasiona el efecto); el antagonista carece de actividad intrínseca (no produce efectos)

– Ambos fármacos compiten por el mismo receptor, también se les conoce como bloqueadores. Pueden ser:

• Antagonismo competitivo reversible– Unión del antagonista y receptor es reversible, el

antagonista puede ser desplazado del receptor administrando dosis mayores del agonista. Ej. Atropina que bloquea receptores muscarínicos colinpergicos.

• Antagonismo competitivo irreversible– El agonista se une al receptor por enlaces covalentes.

Es insuperable, no se desplaza aumentando dosis mayores del agonista. Ej. Fenoxibenzamina que bloquea receptores alfa 1 y alfa 2 irreversiblemente

• Antagonismo no competitivo• Solo el agonista posee afinidad por el receptor y

actividad intrínseca; el antagonista actúa en una zona distinta del receptor agonista, interfiriendo en la cascada que se pone en marcha tras la activación del receptor agonista. Puede ser reversible o irreversible. ej. Inhibidores de la bomba de protones a nivel de la bomba atpasa H+/k+ dependiente, que es la vía final de la secreción ácida

• Dualismo competitivo (antagonismo parcial)• Cuando se administra dos fármacos agonistas, uno

parcial y otro total. Ambos tienen estructura semejante y la misma afinidad por el receptor (homodinámicos); pero tienen diferente actividad intrínseca; el agonista total provoca efecto máximo el parcial solo efecto de menor intensidad. Puede comportarse con efecto sinérgico (concentración mayor del parcial); o efecto antagónico (concentración mayor del total).

• Antagonismo fisiológico (funcional)– Ocurre cuando dos agonistas actúan en el mismo órgano

efector a través de receptores diferentes, produciendo acciones opuestas que las contrarrestan. Tienen diferente estructura química, poseen distinta afinidad (unión a distintos receptores pero en el mismo órgano efector) y tienen efectos opuestos que se anulan mutuamente. Ej. Noradrenalina aumenta la frecuencia cardiaca al estimular receptores B 1 adrenérgicos en el corazón. La acetilcolina se opone a este efecto por estimulación de receptores colinérgicos muscarínicos M2 localizados en el corazón.

• Antagonismo por neutralización (antagonismo químico)

• Cuando dos fármacos experimentan una reacción química entre sí, lo que origina la pérdida del efecto farmacológico o tóxico de la sustancia activa. Ej. El antiácido o hidróxido de aluminio que neutraliza la secreción ácida. Importante en el campo de la farmacotoxicología.

• Antidotismo– Antagonismo cuando se refiere a venenos.– Antídoto es la sustancia que impide o inhibe la acción de

un tóxico o veneno. Existen:– Antidotismo químico: dos fármacos se combinan dentro

del cuerpo para convertirse en compuesto inactivo, anulandose el efecto tóxico. Ej. Dimercapol que se une al mercurio

– Antidotismo farmacológico: Antagonismo competitivo y no competitivo. Ej intoxicación alcohólica se da cafeína (antagonismo fisiológico)

• Ventajas del antagonismo• Ayuda a evitar los efectos colaterales o

adversos de uno e los fármacos. Por ej. Previo a la amigdalectomía se administra atropina para prevenir que luego al inyectar xilocaína se produzca reflejo el vómito y excesiva salivación.