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Farmacogenoacutemica de las dianas farmacoloacutegicas y
sus implicaciones cliacutenicas
Abril 2006
Indice
Introduccioacuten
Metabolismodianas
Estrategias descubrimiento
Validacioacuten dianas
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Imatinib
Cetuximab
Introduccioacuten
Dianas terapeacuteuticas moleacuteculas localizadas en cualquier parte de la ceacutelula capaces de reconocer un faacutermaco y producir una respuesta celular que modifique el curso de una enfermedad
Evaluacioacuten de dianas terapeacuteuticas identificacioacuten caracterizacioacuten y validacioacuten de dianas
La secuenciacioacuten del genoma humano gran nordm de potenciales dianas terapeacuteuticas sin embargo la mayoriacutea de estas dianas no han sido completamente caracterizadas ni se ha establecido su asociacioacuten con una enfermedad concreta
Se ha estimado que el nuacutemero de dianas potenciales terapeacuteuticas se encuentra entorno a 600 y 1500faacutermacos en el mercado actuacutean sobre alrededor de 500 dianas diferentes
Metabolismo Dianas
Experiencia
Tipo de polimorfismo Inactivador Reguladores
Nordm proteiacutenas implicadas efectos variabilidad Estrategia estudio Fenotipo Genotipo
Estrategias descubrimiento I
Gen candidato Mono o poligeacutenica Esquizofrenia Clozapina 10 genes
619 polimorfismos asociacioacuten maacutexima
VPP 076 VPN 082
Sens 96 Esp 38 Escaneado o barrido del genoma
No relacioacuten con mecanismo faacutermacos nuevos o con mec De accioacuten amplio
Limitacioacuten tecnoloacutegica Coste
Estrategias descubrimiento II
Diana directa Receptores beta betabloqueantes -133 vs ndash45 (plt0002)
Proteiacutena de transduccioacutendistales Receptores B2 bradikinina IECA
Proteiacutenas patogenia Apolipoproteiacutena E estatinas
Placebo gttasa eventos CV o muerte
Tratamiento gtriesgo = gt beneficio
ltriesgo = lt beneficio o nada
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Oligonucleoacutetidos antisentido
Ratones Knock-out
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Aplicaciones de la FG
Utilizacioacuten cliacutenicaUtilizacioacuten cliacutenica Identificar grupos de riesgo yo de eficaciaIdentificar grupos de riesgo yo de eficacia Terapeacuteutica maacutes efectiva e individualizadaTerapeacuteutica maacutes efectiva e individualizada
Investigacioacuten y desarrollo de medicamentosInvestigacioacuten y desarrollo de medicamentos Seleccioacuten de posibles candidatosSeleccioacuten de posibles candidatos Mejorar criterios de inclusioacuten exclusioacutenMejorar criterios de inclusioacuten exclusioacuten Mejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicosMejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicos EvergreeningEvergreening
Ciclo devida del
medicamento
AgenciasReguladoras(FDA EMEA
etc) Ylanzamiento
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Fase 3Fase 2Fase 1
Desarrollocliacutenico
Desarrolloprecliacutenico
Validacioacutende ldquodianasrdquo
yscreening
Identificacioacutende ldquodianasrdquo
Farmacogenoacutemica Tests diagnoacutesticosGenoacutemica Aplicacioacuten para mejorar
la efectividad cliacutenica Evergreening
Identificacioacuten de ldquodianas farmacoloacutegicasrdquo
Seleccioacuten cabezas de serie
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Fase III - poca aplicacioacuten (mejora eficiencia = discriminacioacuten)
- evaluacioacuten inicial seguridadeficacia
Fase III - aplicacioacuten mayoritaria
- recogida sistemaacutetica de muestras
- valor estudios retrospectivos ldquoPost-hocrdquo
Fase IV - alta utilidad potencial RA
- Abacavir cohorte 200 pacientes 18 Hipersens
14 (78) polimorfismo HLA
4 (22) no polimorfismo HLA
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Importancia de los test geneacuteticos
ndash Seguridad
1048708 TPMT (6-MP azathioprina)
1048708 UGT1A1 (irinotecan)
1048708 CYP2C9VKORC1 (warfarina)
ndash Eficacia
1048708 EGFR status (Erbitux Tarceva)
1048708 Her2neu status (Herceptin)
1048708 Philadelphia chromosome ~ Bcr-abl (Gleevec)
ldquoIf the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the marketrdquo
ldquoEvergreeningrdquo extensioacuten de la patente
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Indice
Introduccioacuten
Metabolismodianas
Estrategias descubrimiento
Validacioacuten dianas
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Imatinib
Cetuximab
Introduccioacuten
Dianas terapeacuteuticas moleacuteculas localizadas en cualquier parte de la ceacutelula capaces de reconocer un faacutermaco y producir una respuesta celular que modifique el curso de una enfermedad
Evaluacioacuten de dianas terapeacuteuticas identificacioacuten caracterizacioacuten y validacioacuten de dianas
La secuenciacioacuten del genoma humano gran nordm de potenciales dianas terapeacuteuticas sin embargo la mayoriacutea de estas dianas no han sido completamente caracterizadas ni se ha establecido su asociacioacuten con una enfermedad concreta
Se ha estimado que el nuacutemero de dianas potenciales terapeacuteuticas se encuentra entorno a 600 y 1500faacutermacos en el mercado actuacutean sobre alrededor de 500 dianas diferentes
Metabolismo Dianas
Experiencia
Tipo de polimorfismo Inactivador Reguladores
Nordm proteiacutenas implicadas efectos variabilidad Estrategia estudio Fenotipo Genotipo
Estrategias descubrimiento I
Gen candidato Mono o poligeacutenica Esquizofrenia Clozapina 10 genes
619 polimorfismos asociacioacuten maacutexima
VPP 076 VPN 082
Sens 96 Esp 38 Escaneado o barrido del genoma
No relacioacuten con mecanismo faacutermacos nuevos o con mec De accioacuten amplio
Limitacioacuten tecnoloacutegica Coste
Estrategias descubrimiento II
Diana directa Receptores beta betabloqueantes -133 vs ndash45 (plt0002)
Proteiacutena de transduccioacutendistales Receptores B2 bradikinina IECA
Proteiacutenas patogenia Apolipoproteiacutena E estatinas
Placebo gttasa eventos CV o muerte
Tratamiento gtriesgo = gt beneficio
ltriesgo = lt beneficio o nada
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Oligonucleoacutetidos antisentido
Ratones Knock-out
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Aplicaciones de la FG
Utilizacioacuten cliacutenicaUtilizacioacuten cliacutenica Identificar grupos de riesgo yo de eficaciaIdentificar grupos de riesgo yo de eficacia Terapeacuteutica maacutes efectiva e individualizadaTerapeacuteutica maacutes efectiva e individualizada
Investigacioacuten y desarrollo de medicamentosInvestigacioacuten y desarrollo de medicamentos Seleccioacuten de posibles candidatosSeleccioacuten de posibles candidatos Mejorar criterios de inclusioacuten exclusioacutenMejorar criterios de inclusioacuten exclusioacuten Mejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicosMejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicos EvergreeningEvergreening
Ciclo devida del
medicamento
AgenciasReguladoras(FDA EMEA
etc) Ylanzamiento
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Fase 3Fase 2Fase 1
Desarrollocliacutenico
Desarrolloprecliacutenico
Validacioacutende ldquodianasrdquo
yscreening
Identificacioacutende ldquodianasrdquo
Farmacogenoacutemica Tests diagnoacutesticosGenoacutemica Aplicacioacuten para mejorar
la efectividad cliacutenica Evergreening
Identificacioacuten de ldquodianas farmacoloacutegicasrdquo
Seleccioacuten cabezas de serie
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Fase III - poca aplicacioacuten (mejora eficiencia = discriminacioacuten)
- evaluacioacuten inicial seguridadeficacia
Fase III - aplicacioacuten mayoritaria
- recogida sistemaacutetica de muestras
- valor estudios retrospectivos ldquoPost-hocrdquo
Fase IV - alta utilidad potencial RA
- Abacavir cohorte 200 pacientes 18 Hipersens
14 (78) polimorfismo HLA
4 (22) no polimorfismo HLA
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Importancia de los test geneacuteticos
ndash Seguridad
1048708 TPMT (6-MP azathioprina)
1048708 UGT1A1 (irinotecan)
1048708 CYP2C9VKORC1 (warfarina)
ndash Eficacia
1048708 EGFR status (Erbitux Tarceva)
1048708 Her2neu status (Herceptin)
1048708 Philadelphia chromosome ~ Bcr-abl (Gleevec)
ldquoIf the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the marketrdquo
ldquoEvergreeningrdquo extensioacuten de la patente
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Introduccioacuten
Dianas terapeacuteuticas moleacuteculas localizadas en cualquier parte de la ceacutelula capaces de reconocer un faacutermaco y producir una respuesta celular que modifique el curso de una enfermedad
Evaluacioacuten de dianas terapeacuteuticas identificacioacuten caracterizacioacuten y validacioacuten de dianas
La secuenciacioacuten del genoma humano gran nordm de potenciales dianas terapeacuteuticas sin embargo la mayoriacutea de estas dianas no han sido completamente caracterizadas ni se ha establecido su asociacioacuten con una enfermedad concreta
Se ha estimado que el nuacutemero de dianas potenciales terapeacuteuticas se encuentra entorno a 600 y 1500faacutermacos en el mercado actuacutean sobre alrededor de 500 dianas diferentes
Metabolismo Dianas
Experiencia
Tipo de polimorfismo Inactivador Reguladores
Nordm proteiacutenas implicadas efectos variabilidad Estrategia estudio Fenotipo Genotipo
Estrategias descubrimiento I
Gen candidato Mono o poligeacutenica Esquizofrenia Clozapina 10 genes
619 polimorfismos asociacioacuten maacutexima
VPP 076 VPN 082
Sens 96 Esp 38 Escaneado o barrido del genoma
No relacioacuten con mecanismo faacutermacos nuevos o con mec De accioacuten amplio
Limitacioacuten tecnoloacutegica Coste
Estrategias descubrimiento II
Diana directa Receptores beta betabloqueantes -133 vs ndash45 (plt0002)
Proteiacutena de transduccioacutendistales Receptores B2 bradikinina IECA
Proteiacutenas patogenia Apolipoproteiacutena E estatinas
Placebo gttasa eventos CV o muerte
Tratamiento gtriesgo = gt beneficio
ltriesgo = lt beneficio o nada
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Oligonucleoacutetidos antisentido
Ratones Knock-out
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Aplicaciones de la FG
Utilizacioacuten cliacutenicaUtilizacioacuten cliacutenica Identificar grupos de riesgo yo de eficaciaIdentificar grupos de riesgo yo de eficacia Terapeacuteutica maacutes efectiva e individualizadaTerapeacuteutica maacutes efectiva e individualizada
Investigacioacuten y desarrollo de medicamentosInvestigacioacuten y desarrollo de medicamentos Seleccioacuten de posibles candidatosSeleccioacuten de posibles candidatos Mejorar criterios de inclusioacuten exclusioacutenMejorar criterios de inclusioacuten exclusioacuten Mejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicosMejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicos EvergreeningEvergreening
Ciclo devida del
medicamento
AgenciasReguladoras(FDA EMEA
etc) Ylanzamiento
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Fase 3Fase 2Fase 1
Desarrollocliacutenico
Desarrolloprecliacutenico
Validacioacutende ldquodianasrdquo
yscreening
Identificacioacutende ldquodianasrdquo
Farmacogenoacutemica Tests diagnoacutesticosGenoacutemica Aplicacioacuten para mejorar
la efectividad cliacutenica Evergreening
Identificacioacuten de ldquodianas farmacoloacutegicasrdquo
Seleccioacuten cabezas de serie
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Fase III - poca aplicacioacuten (mejora eficiencia = discriminacioacuten)
- evaluacioacuten inicial seguridadeficacia
Fase III - aplicacioacuten mayoritaria
- recogida sistemaacutetica de muestras
- valor estudios retrospectivos ldquoPost-hocrdquo
Fase IV - alta utilidad potencial RA
- Abacavir cohorte 200 pacientes 18 Hipersens
14 (78) polimorfismo HLA
4 (22) no polimorfismo HLA
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Importancia de los test geneacuteticos
ndash Seguridad
1048708 TPMT (6-MP azathioprina)
1048708 UGT1A1 (irinotecan)
1048708 CYP2C9VKORC1 (warfarina)
ndash Eficacia
1048708 EGFR status (Erbitux Tarceva)
1048708 Her2neu status (Herceptin)
1048708 Philadelphia chromosome ~ Bcr-abl (Gleevec)
ldquoIf the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the marketrdquo
ldquoEvergreeningrdquo extensioacuten de la patente
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Metabolismo Dianas
Experiencia
Tipo de polimorfismo Inactivador Reguladores
Nordm proteiacutenas implicadas efectos variabilidad Estrategia estudio Fenotipo Genotipo
Estrategias descubrimiento I
Gen candidato Mono o poligeacutenica Esquizofrenia Clozapina 10 genes
619 polimorfismos asociacioacuten maacutexima
VPP 076 VPN 082
Sens 96 Esp 38 Escaneado o barrido del genoma
No relacioacuten con mecanismo faacutermacos nuevos o con mec De accioacuten amplio
Limitacioacuten tecnoloacutegica Coste
Estrategias descubrimiento II
Diana directa Receptores beta betabloqueantes -133 vs ndash45 (plt0002)
Proteiacutena de transduccioacutendistales Receptores B2 bradikinina IECA
Proteiacutenas patogenia Apolipoproteiacutena E estatinas
Placebo gttasa eventos CV o muerte
Tratamiento gtriesgo = gt beneficio
ltriesgo = lt beneficio o nada
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Oligonucleoacutetidos antisentido
Ratones Knock-out
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Aplicaciones de la FG
Utilizacioacuten cliacutenicaUtilizacioacuten cliacutenica Identificar grupos de riesgo yo de eficaciaIdentificar grupos de riesgo yo de eficacia Terapeacuteutica maacutes efectiva e individualizadaTerapeacuteutica maacutes efectiva e individualizada
Investigacioacuten y desarrollo de medicamentosInvestigacioacuten y desarrollo de medicamentos Seleccioacuten de posibles candidatosSeleccioacuten de posibles candidatos Mejorar criterios de inclusioacuten exclusioacutenMejorar criterios de inclusioacuten exclusioacuten Mejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicosMejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicos EvergreeningEvergreening
Ciclo devida del
medicamento
AgenciasReguladoras(FDA EMEA
etc) Ylanzamiento
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Fase 3Fase 2Fase 1
Desarrollocliacutenico
Desarrolloprecliacutenico
Validacioacutende ldquodianasrdquo
yscreening
Identificacioacutende ldquodianasrdquo
Farmacogenoacutemica Tests diagnoacutesticosGenoacutemica Aplicacioacuten para mejorar
la efectividad cliacutenica Evergreening
Identificacioacuten de ldquodianas farmacoloacutegicasrdquo
Seleccioacuten cabezas de serie
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Fase III - poca aplicacioacuten (mejora eficiencia = discriminacioacuten)
- evaluacioacuten inicial seguridadeficacia
Fase III - aplicacioacuten mayoritaria
- recogida sistemaacutetica de muestras
- valor estudios retrospectivos ldquoPost-hocrdquo
Fase IV - alta utilidad potencial RA
- Abacavir cohorte 200 pacientes 18 Hipersens
14 (78) polimorfismo HLA
4 (22) no polimorfismo HLA
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Importancia de los test geneacuteticos
ndash Seguridad
1048708 TPMT (6-MP azathioprina)
1048708 UGT1A1 (irinotecan)
1048708 CYP2C9VKORC1 (warfarina)
ndash Eficacia
1048708 EGFR status (Erbitux Tarceva)
1048708 Her2neu status (Herceptin)
1048708 Philadelphia chromosome ~ Bcr-abl (Gleevec)
ldquoIf the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the marketrdquo
ldquoEvergreeningrdquo extensioacuten de la patente
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Estrategias descubrimiento I
Gen candidato Mono o poligeacutenica Esquizofrenia Clozapina 10 genes
619 polimorfismos asociacioacuten maacutexima
VPP 076 VPN 082
Sens 96 Esp 38 Escaneado o barrido del genoma
No relacioacuten con mecanismo faacutermacos nuevos o con mec De accioacuten amplio
Limitacioacuten tecnoloacutegica Coste
Estrategias descubrimiento II
Diana directa Receptores beta betabloqueantes -133 vs ndash45 (plt0002)
Proteiacutena de transduccioacutendistales Receptores B2 bradikinina IECA
Proteiacutenas patogenia Apolipoproteiacutena E estatinas
Placebo gttasa eventos CV o muerte
Tratamiento gtriesgo = gt beneficio
ltriesgo = lt beneficio o nada
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Oligonucleoacutetidos antisentido
Ratones Knock-out
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Aplicaciones de la FG
Utilizacioacuten cliacutenicaUtilizacioacuten cliacutenica Identificar grupos de riesgo yo de eficaciaIdentificar grupos de riesgo yo de eficacia Terapeacuteutica maacutes efectiva e individualizadaTerapeacuteutica maacutes efectiva e individualizada
Investigacioacuten y desarrollo de medicamentosInvestigacioacuten y desarrollo de medicamentos Seleccioacuten de posibles candidatosSeleccioacuten de posibles candidatos Mejorar criterios de inclusioacuten exclusioacutenMejorar criterios de inclusioacuten exclusioacuten Mejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicosMejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicos EvergreeningEvergreening
Ciclo devida del
medicamento
AgenciasReguladoras(FDA EMEA
etc) Ylanzamiento
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Fase 3Fase 2Fase 1
Desarrollocliacutenico
Desarrolloprecliacutenico
Validacioacutende ldquodianasrdquo
yscreening
Identificacioacutende ldquodianasrdquo
Farmacogenoacutemica Tests diagnoacutesticosGenoacutemica Aplicacioacuten para mejorar
la efectividad cliacutenica Evergreening
Identificacioacuten de ldquodianas farmacoloacutegicasrdquo
Seleccioacuten cabezas de serie
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Fase III - poca aplicacioacuten (mejora eficiencia = discriminacioacuten)
- evaluacioacuten inicial seguridadeficacia
Fase III - aplicacioacuten mayoritaria
- recogida sistemaacutetica de muestras
- valor estudios retrospectivos ldquoPost-hocrdquo
Fase IV - alta utilidad potencial RA
- Abacavir cohorte 200 pacientes 18 Hipersens
14 (78) polimorfismo HLA
4 (22) no polimorfismo HLA
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Importancia de los test geneacuteticos
ndash Seguridad
1048708 TPMT (6-MP azathioprina)
1048708 UGT1A1 (irinotecan)
1048708 CYP2C9VKORC1 (warfarina)
ndash Eficacia
1048708 EGFR status (Erbitux Tarceva)
1048708 Her2neu status (Herceptin)
1048708 Philadelphia chromosome ~ Bcr-abl (Gleevec)
ldquoIf the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the marketrdquo
ldquoEvergreeningrdquo extensioacuten de la patente
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Estrategias descubrimiento II
Diana directa Receptores beta betabloqueantes -133 vs ndash45 (plt0002)
Proteiacutena de transduccioacutendistales Receptores B2 bradikinina IECA
Proteiacutenas patogenia Apolipoproteiacutena E estatinas
Placebo gttasa eventos CV o muerte
Tratamiento gtriesgo = gt beneficio
ltriesgo = lt beneficio o nada
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Oligonucleoacutetidos antisentido
Ratones Knock-out
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Aplicaciones de la FG
Utilizacioacuten cliacutenicaUtilizacioacuten cliacutenica Identificar grupos de riesgo yo de eficaciaIdentificar grupos de riesgo yo de eficacia Terapeacuteutica maacutes efectiva e individualizadaTerapeacuteutica maacutes efectiva e individualizada
Investigacioacuten y desarrollo de medicamentosInvestigacioacuten y desarrollo de medicamentos Seleccioacuten de posibles candidatosSeleccioacuten de posibles candidatos Mejorar criterios de inclusioacuten exclusioacutenMejorar criterios de inclusioacuten exclusioacuten Mejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicosMejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicos EvergreeningEvergreening
Ciclo devida del
medicamento
AgenciasReguladoras(FDA EMEA
etc) Ylanzamiento
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Fase 3Fase 2Fase 1
Desarrollocliacutenico
Desarrolloprecliacutenico
Validacioacutende ldquodianasrdquo
yscreening
Identificacioacutende ldquodianasrdquo
Farmacogenoacutemica Tests diagnoacutesticosGenoacutemica Aplicacioacuten para mejorar
la efectividad cliacutenica Evergreening
Identificacioacuten de ldquodianas farmacoloacutegicasrdquo
Seleccioacuten cabezas de serie
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Fase III - poca aplicacioacuten (mejora eficiencia = discriminacioacuten)
- evaluacioacuten inicial seguridadeficacia
Fase III - aplicacioacuten mayoritaria
- recogida sistemaacutetica de muestras
- valor estudios retrospectivos ldquoPost-hocrdquo
Fase IV - alta utilidad potencial RA
- Abacavir cohorte 200 pacientes 18 Hipersens
14 (78) polimorfismo HLA
4 (22) no polimorfismo HLA
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Importancia de los test geneacuteticos
ndash Seguridad
1048708 TPMT (6-MP azathioprina)
1048708 UGT1A1 (irinotecan)
1048708 CYP2C9VKORC1 (warfarina)
ndash Eficacia
1048708 EGFR status (Erbitux Tarceva)
1048708 Her2neu status (Herceptin)
1048708 Philadelphia chromosome ~ Bcr-abl (Gleevec)
ldquoIf the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the marketrdquo
ldquoEvergreeningrdquo extensioacuten de la patente
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Oligonucleoacutetidos antisentido
Ratones Knock-out
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Aplicaciones de la FG
Utilizacioacuten cliacutenicaUtilizacioacuten cliacutenica Identificar grupos de riesgo yo de eficaciaIdentificar grupos de riesgo yo de eficacia Terapeacuteutica maacutes efectiva e individualizadaTerapeacuteutica maacutes efectiva e individualizada
Investigacioacuten y desarrollo de medicamentosInvestigacioacuten y desarrollo de medicamentos Seleccioacuten de posibles candidatosSeleccioacuten de posibles candidatos Mejorar criterios de inclusioacuten exclusioacutenMejorar criterios de inclusioacuten exclusioacuten Mejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicosMejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicos EvergreeningEvergreening
Ciclo devida del
medicamento
AgenciasReguladoras(FDA EMEA
etc) Ylanzamiento
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Fase 3Fase 2Fase 1
Desarrollocliacutenico
Desarrolloprecliacutenico
Validacioacutende ldquodianasrdquo
yscreening
Identificacioacutende ldquodianasrdquo
Farmacogenoacutemica Tests diagnoacutesticosGenoacutemica Aplicacioacuten para mejorar
la efectividad cliacutenica Evergreening
Identificacioacuten de ldquodianas farmacoloacutegicasrdquo
Seleccioacuten cabezas de serie
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Fase III - poca aplicacioacuten (mejora eficiencia = discriminacioacuten)
- evaluacioacuten inicial seguridadeficacia
Fase III - aplicacioacuten mayoritaria
- recogida sistemaacutetica de muestras
- valor estudios retrospectivos ldquoPost-hocrdquo
Fase IV - alta utilidad potencial RA
- Abacavir cohorte 200 pacientes 18 Hipersens
14 (78) polimorfismo HLA
4 (22) no polimorfismo HLA
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Importancia de los test geneacuteticos
ndash Seguridad
1048708 TPMT (6-MP azathioprina)
1048708 UGT1A1 (irinotecan)
1048708 CYP2C9VKORC1 (warfarina)
ndash Eficacia
1048708 EGFR status (Erbitux Tarceva)
1048708 Her2neu status (Herceptin)
1048708 Philadelphia chromosome ~ Bcr-abl (Gleevec)
ldquoIf the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the marketrdquo
ldquoEvergreeningrdquo extensioacuten de la patente
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Aplicaciones de la FG
Utilizacioacuten cliacutenicaUtilizacioacuten cliacutenica Identificar grupos de riesgo yo de eficaciaIdentificar grupos de riesgo yo de eficacia Terapeacuteutica maacutes efectiva e individualizadaTerapeacuteutica maacutes efectiva e individualizada
Investigacioacuten y desarrollo de medicamentosInvestigacioacuten y desarrollo de medicamentos Seleccioacuten de posibles candidatosSeleccioacuten de posibles candidatos Mejorar criterios de inclusioacuten exclusioacutenMejorar criterios de inclusioacuten exclusioacuten Mejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicosMejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicos EvergreeningEvergreening
Ciclo devida del
medicamento
AgenciasReguladoras(FDA EMEA
etc) Ylanzamiento
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Fase 3Fase 2Fase 1
Desarrollocliacutenico
Desarrolloprecliacutenico
Validacioacutende ldquodianasrdquo
yscreening
Identificacioacutende ldquodianasrdquo
Farmacogenoacutemica Tests diagnoacutesticosGenoacutemica Aplicacioacuten para mejorar
la efectividad cliacutenica Evergreening
Identificacioacuten de ldquodianas farmacoloacutegicasrdquo
Seleccioacuten cabezas de serie
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Fase III - poca aplicacioacuten (mejora eficiencia = discriminacioacuten)
- evaluacioacuten inicial seguridadeficacia
Fase III - aplicacioacuten mayoritaria
- recogida sistemaacutetica de muestras
- valor estudios retrospectivos ldquoPost-hocrdquo
Fase IV - alta utilidad potencial RA
- Abacavir cohorte 200 pacientes 18 Hipersens
14 (78) polimorfismo HLA
4 (22) no polimorfismo HLA
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Importancia de los test geneacuteticos
ndash Seguridad
1048708 TPMT (6-MP azathioprina)
1048708 UGT1A1 (irinotecan)
1048708 CYP2C9VKORC1 (warfarina)
ndash Eficacia
1048708 EGFR status (Erbitux Tarceva)
1048708 Her2neu status (Herceptin)
1048708 Philadelphia chromosome ~ Bcr-abl (Gleevec)
ldquoIf the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the marketrdquo
ldquoEvergreeningrdquo extensioacuten de la patente
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Aplicaciones de la FG
Utilizacioacuten cliacutenicaUtilizacioacuten cliacutenica Identificar grupos de riesgo yo de eficaciaIdentificar grupos de riesgo yo de eficacia Terapeacuteutica maacutes efectiva e individualizadaTerapeacuteutica maacutes efectiva e individualizada
Investigacioacuten y desarrollo de medicamentosInvestigacioacuten y desarrollo de medicamentos Seleccioacuten de posibles candidatosSeleccioacuten de posibles candidatos Mejorar criterios de inclusioacuten exclusioacutenMejorar criterios de inclusioacuten exclusioacuten Mejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicosMejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicos EvergreeningEvergreening
Ciclo devida del
medicamento
AgenciasReguladoras(FDA EMEA
etc) Ylanzamiento
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Fase 3Fase 2Fase 1
Desarrollocliacutenico
Desarrolloprecliacutenico
Validacioacutende ldquodianasrdquo
yscreening
Identificacioacutende ldquodianasrdquo
Farmacogenoacutemica Tests diagnoacutesticosGenoacutemica Aplicacioacuten para mejorar
la efectividad cliacutenica Evergreening
Identificacioacuten de ldquodianas farmacoloacutegicasrdquo
Seleccioacuten cabezas de serie
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Fase III - poca aplicacioacuten (mejora eficiencia = discriminacioacuten)
- evaluacioacuten inicial seguridadeficacia
Fase III - aplicacioacuten mayoritaria
- recogida sistemaacutetica de muestras
- valor estudios retrospectivos ldquoPost-hocrdquo
Fase IV - alta utilidad potencial RA
- Abacavir cohorte 200 pacientes 18 Hipersens
14 (78) polimorfismo HLA
4 (22) no polimorfismo HLA
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Importancia de los test geneacuteticos
ndash Seguridad
1048708 TPMT (6-MP azathioprina)
1048708 UGT1A1 (irinotecan)
1048708 CYP2C9VKORC1 (warfarina)
ndash Eficacia
1048708 EGFR status (Erbitux Tarceva)
1048708 Her2neu status (Herceptin)
1048708 Philadelphia chromosome ~ Bcr-abl (Gleevec)
ldquoIf the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the marketrdquo
ldquoEvergreeningrdquo extensioacuten de la patente
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Teacutecnicas de validacioacuten de dianas
Aplicaciones de la FG
Utilizacioacuten cliacutenicaUtilizacioacuten cliacutenica Identificar grupos de riesgo yo de eficaciaIdentificar grupos de riesgo yo de eficacia Terapeacuteutica maacutes efectiva e individualizadaTerapeacuteutica maacutes efectiva e individualizada
Investigacioacuten y desarrollo de medicamentosInvestigacioacuten y desarrollo de medicamentos Seleccioacuten de posibles candidatosSeleccioacuten de posibles candidatos Mejorar criterios de inclusioacuten exclusioacutenMejorar criterios de inclusioacuten exclusioacuten Mejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicosMejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicos EvergreeningEvergreening
Ciclo devida del
medicamento
AgenciasReguladoras(FDA EMEA
etc) Ylanzamiento
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Fase 3Fase 2Fase 1
Desarrollocliacutenico
Desarrolloprecliacutenico
Validacioacutende ldquodianasrdquo
yscreening
Identificacioacutende ldquodianasrdquo
Farmacogenoacutemica Tests diagnoacutesticosGenoacutemica Aplicacioacuten para mejorar
la efectividad cliacutenica Evergreening
Identificacioacuten de ldquodianas farmacoloacutegicasrdquo
Seleccioacuten cabezas de serie
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Fase III - poca aplicacioacuten (mejora eficiencia = discriminacioacuten)
- evaluacioacuten inicial seguridadeficacia
Fase III - aplicacioacuten mayoritaria
- recogida sistemaacutetica de muestras
- valor estudios retrospectivos ldquoPost-hocrdquo
Fase IV - alta utilidad potencial RA
- Abacavir cohorte 200 pacientes 18 Hipersens
14 (78) polimorfismo HLA
4 (22) no polimorfismo HLA
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Importancia de los test geneacuteticos
ndash Seguridad
1048708 TPMT (6-MP azathioprina)
1048708 UGT1A1 (irinotecan)
1048708 CYP2C9VKORC1 (warfarina)
ndash Eficacia
1048708 EGFR status (Erbitux Tarceva)
1048708 Her2neu status (Herceptin)
1048708 Philadelphia chromosome ~ Bcr-abl (Gleevec)
ldquoIf the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the marketrdquo
ldquoEvergreeningrdquo extensioacuten de la patente
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Aplicaciones de la FG
Utilizacioacuten cliacutenicaUtilizacioacuten cliacutenica Identificar grupos de riesgo yo de eficaciaIdentificar grupos de riesgo yo de eficacia Terapeacuteutica maacutes efectiva e individualizadaTerapeacuteutica maacutes efectiva e individualizada
Investigacioacuten y desarrollo de medicamentosInvestigacioacuten y desarrollo de medicamentos Seleccioacuten de posibles candidatosSeleccioacuten de posibles candidatos Mejorar criterios de inclusioacuten exclusioacutenMejorar criterios de inclusioacuten exclusioacuten Mejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicosMejorar la eficiencia de los ensayos cliacutenicos EvergreeningEvergreening
Ciclo devida del
medicamento
AgenciasReguladoras(FDA EMEA
etc) Ylanzamiento
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Fase 3Fase 2Fase 1
Desarrollocliacutenico
Desarrolloprecliacutenico
Validacioacutende ldquodianasrdquo
yscreening
Identificacioacutende ldquodianasrdquo
Farmacogenoacutemica Tests diagnoacutesticosGenoacutemica Aplicacioacuten para mejorar
la efectividad cliacutenica Evergreening
Identificacioacuten de ldquodianas farmacoloacutegicasrdquo
Seleccioacuten cabezas de serie
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Fase III - poca aplicacioacuten (mejora eficiencia = discriminacioacuten)
- evaluacioacuten inicial seguridadeficacia
Fase III - aplicacioacuten mayoritaria
- recogida sistemaacutetica de muestras
- valor estudios retrospectivos ldquoPost-hocrdquo
Fase IV - alta utilidad potencial RA
- Abacavir cohorte 200 pacientes 18 Hipersens
14 (78) polimorfismo HLA
4 (22) no polimorfismo HLA
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Importancia de los test geneacuteticos
ndash Seguridad
1048708 TPMT (6-MP azathioprina)
1048708 UGT1A1 (irinotecan)
1048708 CYP2C9VKORC1 (warfarina)
ndash Eficacia
1048708 EGFR status (Erbitux Tarceva)
1048708 Her2neu status (Herceptin)
1048708 Philadelphia chromosome ~ Bcr-abl (Gleevec)
ldquoIf the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the marketrdquo
ldquoEvergreeningrdquo extensioacuten de la patente
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Ciclo devida del
medicamento
AgenciasReguladoras(FDA EMEA
etc) Ylanzamiento
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Fase 3Fase 2Fase 1
Desarrollocliacutenico
Desarrolloprecliacutenico
Validacioacutende ldquodianasrdquo
yscreening
Identificacioacutende ldquodianasrdquo
Farmacogenoacutemica Tests diagnoacutesticosGenoacutemica Aplicacioacuten para mejorar
la efectividad cliacutenica Evergreening
Identificacioacuten de ldquodianas farmacoloacutegicasrdquo
Seleccioacuten cabezas de serie
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Fase III - poca aplicacioacuten (mejora eficiencia = discriminacioacuten)
- evaluacioacuten inicial seguridadeficacia
Fase III - aplicacioacuten mayoritaria
- recogida sistemaacutetica de muestras
- valor estudios retrospectivos ldquoPost-hocrdquo
Fase IV - alta utilidad potencial RA
- Abacavir cohorte 200 pacientes 18 Hipersens
14 (78) polimorfismo HLA
4 (22) no polimorfismo HLA
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Importancia de los test geneacuteticos
ndash Seguridad
1048708 TPMT (6-MP azathioprina)
1048708 UGT1A1 (irinotecan)
1048708 CYP2C9VKORC1 (warfarina)
ndash Eficacia
1048708 EGFR status (Erbitux Tarceva)
1048708 Her2neu status (Herceptin)
1048708 Philadelphia chromosome ~ Bcr-abl (Gleevec)
ldquoIf the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the marketrdquo
ldquoEvergreeningrdquo extensioacuten de la patente
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Fase III - poca aplicacioacuten (mejora eficiencia = discriminacioacuten)
- evaluacioacuten inicial seguridadeficacia
Fase III - aplicacioacuten mayoritaria
- recogida sistemaacutetica de muestras
- valor estudios retrospectivos ldquoPost-hocrdquo
Fase IV - alta utilidad potencial RA
- Abacavir cohorte 200 pacientes 18 Hipersens
14 (78) polimorfismo HLA
4 (22) no polimorfismo HLA
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Importancia de los test geneacuteticos
ndash Seguridad
1048708 TPMT (6-MP azathioprina)
1048708 UGT1A1 (irinotecan)
1048708 CYP2C9VKORC1 (warfarina)
ndash Eficacia
1048708 EGFR status (Erbitux Tarceva)
1048708 Her2neu status (Herceptin)
1048708 Philadelphia chromosome ~ Bcr-abl (Gleevec)
ldquoIf the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the marketrdquo
ldquoEvergreeningrdquo extensioacuten de la patente
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Importancia de los test geneacuteticos
ndash Seguridad
1048708 TPMT (6-MP azathioprina)
1048708 UGT1A1 (irinotecan)
1048708 CYP2C9VKORC1 (warfarina)
ndash Eficacia
1048708 EGFR status (Erbitux Tarceva)
1048708 Her2neu status (Herceptin)
1048708 Philadelphia chromosome ~ Bcr-abl (Gleevec)
ldquoIf the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the marketrdquo
ldquoEvergreeningrdquo extensioacuten de la patente
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
ldquoIf the drug company is able to include the
use of the test on the label for the therapy
then it has achieved a powerful tool in its
ability to extend the patent life of the drug
As long as the test is kept proprietary it will
be impossible for a generic manufacturar to
launch a drug into the marketrdquo
ldquoEvergreeningrdquo extensioacuten de la patente
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
La genoacutemica en el desarrollo y utilizacioacuten cliacutenica de medicamentos
Aplicacioacuten para mejorar la efectividad cliacutenica
Seleccioacuten de pacientes basadaen la informacioacuten geneacutetica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Costes FG de dianas
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Imatinib LMC translocacioacuten Cr 922
1ordf evidencia mutacioacuten especiacutefica asociada a caacutencer Ph+ = bcr-ABL
Tirosinkinasa oncogeacutenica
Imatinib inhibe TK Inhibe proliferacioacuten celular Induce apoptosis
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Imatinib Ensayo IRIS ECA fase III 19 meses 1106 pacientes LMC Ph+ Tto 1ordf liacutenea Imatinib vs IFN alfa + citarabina
Respuesta citogeneacutetica 852 vs 221 Respuesta hematoloacutegica 951 vs 555 Pacientes LP 18 m 921 vs 735 Efectos adversos mejor tolerancia Supervivencia estimada ns 30000-60000 euantildeopaciente Indefinido
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Cetuximab El receptor del factor de crecimiento epideacutermico (EGFR) pertenece a la
familia de receptores de superficie celular HER (ErbB) con actividad de tipo tirosina cinasa disregulados en muchos tipos de tumores
La viacutea de sentildealizacioacuten del EGFR regula la diferenciacioacuten celular proliferacioacuten migracioacuten angiogeacutenesis y apoptosis todas las cuales se encuentran alteradas en las ceacutelulas neoplaacutesicas
La expresioacuten de EGFR o la suprarregulacioacuten del gen EGFR se produce en un 60 a 80 de los casos de caacutencer colorrectal y puede detectarse de forma sencilla mediante inmunohistoquiacutemica
Asociado con un pronoacutestico desfavorable en estos pacientes
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Cetuximab Tasa respuesta 229 vs 108 (P=0007) t hasta progresioacuten 41 vs 15 meses (Plt0001) Supervivencia frac12 86 m vs 69 m (P=048) ldquoEfectos adversos + frecuentes en tto combinado pero la incidencia y severidad es
similar a la que se produciriacutea con Irinotecaacuten en monoterapiardquo
Problema grave seleccioacuten de pacientes
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
Cetuximab El desarrollo cliacutenico realizado hasta el momento
muestra una muy discreta actividad de los faacutermacos anti-EGFR y en ocasiones resultados desalentadores Nos encontramos pues ante una viacutea de accioacuten antitumoral desarrollada y activa in vitro asiacute como en modelos de xenotrasplante tumoral que sin embargo no ha alcanzado su manejo oacuteptimo en la cliacutenica
