FARMAKOGENETIKA

JANOŠ TERZIĆ

•  UAmericioko100.000smr/godišnjeodneželjenihučinakalijekova

•  Neželjeniučincilijekovasuodgovornizaoko7,5%hospitalizacijauUK

•  Vogel 1959. god.

STADIJI METABOLIZMA LIJEKA - FARMAKOKINETIKA

Metabolizamlijeka

•  Faza1:običnouključujeoksidaciju,hidroksilacijuihidrolizutenastajeuvoditopivatvar(P450)

•  Faza2:uključujekonjugacijusace>lom,me>lom,glukuronidom,sulfatomtenastajuuvoditopivetvarikojeseizlučuju(različi.enzimi)

CytochromeP450(oko60gena)– CYP2D6(9egzona;22q13;brojnemutacije)

A. Kontinuirani model – multifaktorska kontrola lijeka. B. Diskontinuirani – bimodalni i C. Trimodalni obrazac varijacija.

RAZLIČITI TIPOVI ODGOVORA NA LIJEKOVE, U SKLADU S MONOGENSKOM ILI POLIGENSKOM KONTROLOM LIJEKA

N-ace>ltransferaza(NAT1,2)

Sukcinilkolin,mišićnirelaksans(problemzbogmutacijeupseudokolinesteraze–CHE1)

Acetiliranje anti-tuberkuloznog lijeka izonijazida.

6-merkatopurin

LiječnjekrvnihmalignomaNuspojava:supresijak.sržiKodosobasmanjkavom.opurinme.ltransferazom

Inhibitor EGF receptora (gefitinib) koristi se za liječenje raka pluća.

A. Non-small-celllungcancer koji ima aktivirajuću mutaciju u EGFR prije terapije s gefitinib i B. Nakon terapije.

Downloadedfrom:StudentConsult(on10October201202:08PM)©2005Elsevier

Primjeri genetski uvjetovanih reakcija na farmaceutike

PRVA PreporukaFDAzagenetskim tes>ranjem - 2007.

Testira 27 varijanti CYP2D6 i dr.

Različitos>uciljudjelovanjalijeka(farmakodinamika)

•  Beta-adrenergičkireceptor–  VarijacijeuADRB2idjelovanjealbuterola–  VarijacijeuADRB1iučincibeta-blokatora

•  Angiotenzin-konver>rajućienzim(ACE)–  UčinciACEinhibitoraovisnioAluinserciji/del

•  Serotoninskireceptor2A(HT2RA)–  Raznevarijantegena=razniučincian>psiho>čkihlijekova

Faze razvoja lijeka

•  Pretklinička/laboratorijskaistraživanjainvitro,živo>nje:toksičnost,farmakokine>kaiučinkovitost•  Studijemikrodoziranja(fakulta>vno)

Jednokratnamaladozalijekana10-15dobrovoljaca,bisedobilipočetnipodaciofarmakokine>ciif-dinamicilijeka•  FazaIkliničkihpokusa

Tes>ranjesigurnos>lijeka,tolerantnos>,f-kine>keif-dinamikena100-/njakdobrovoljaca

•  FazaIIkliničkihpokusaTes>ranjesigurnos>iučinkovitos>nanekoliko100-/napacijenata

•  FazaIIIk.pokusaDvijeilivišemul>centričnih,randomiziranihstudija,svakana/sućama

pacijenataODOBRAVANJELIJEKA•  Praćenjenakonizlaskanatržište

•  Praćenjenus-pojava