12/11/2009

1

FARMAKOKINETIKA ANALIZA PODATAKA III

Stanje ravnotee (SS steady state)

Depo preparati

i.v. infuzijai.v. infuzija

Primer 1.

Lek ije je poluvreme eliminacije 1,9h i klirens 125L/h primenjen je infuzijom brzine 4,25mg/h u toku 15h. Izraunati kolike su koncentracije postignute posle 4h i 6h od primene leka. Kada se postie stanje ravnotee i kolika je tada koncentracija leka u plazmi?

12/11/2009

2

15

u toku trajanja infuzije, do postizanja SS:

AbRdt

dAb = 0 - brzina promene koliine leka u organizmuRo - brzina infuzijeAb - brzina eliminacije

ti - vreme trajanja infuzije

dtdAb

( )( )

LgC

LgLmgeC

eCLRC itopt

/19,30

/095,26/026095,01125

25,4

1

6

43647,04

=

===

=

12/11/2009

3

u SS: brzina infuzije = brzina eliminacije

( )

= eVd

RC SS 10

SS se postie za oko 5t1/2 leka!

SSzeljenaCCLR =0

Teorijski, SS se postie za ti=:

Primena t1/2 - odreuje vreme postizanja stanja ravnotee (tSS=5t1/2)

tSS=5t1/2=9.5h

LgCLRC SS /340 ==

Primer 2.

Lek ima prividni volumen raspodele 2,4L/kg. U bolesnika starog 51 godinu i TM 71kg, koji je primio 250mg leka i.v., poluvreme eliminacije iznosi 3,8h. Koliku ukupnu dozu je potrebno primeniti infuzijom konstantne brzine od 10mg/min, da bi se postigla koncentracija u plazmi od 3mg/L?

12/11/2009

4

( )

mghhmgDht

ehLhmgLmg

hLVdCL

eCLRCp

tRDt

DR

i

th

tt

ii

i

i

77,5559263,0/6009263,0

)1(/075,31/600/3

/075,31

1

11823,0

0

00

==

=

=

==

=

==

hmgmgR /600min/100 ==

Primer 3.

Deset minuta posle zavretka infuzije teofilina, koncentracija teofilina u plazmi bolesnika TM 69kg bila je 18mg/L. Ako je t1/2 teofilina u ovog bolesnika 6,9h, kolika je koncentracija teofilina u plazmi 60minuta posle zavretka infuzije?

po zavretku infuzijeCinf -konc. na kraju infuzije (Cinf=CSSako je SS postignuto)t-ukupno vreme od poetka infuzije;ti-vreme trajanja infuzije(t-ti)-vreme proteklo od zavretka infuzije

12/11/2009

5

LmgeLmgC

ht

hh

eCC

hhpt

tpopt

/56,16/18

833,0min50min10min60

1004,09,6693,0

833,01004,0

1

1

==

===

==

=

Primer 4.

Lek iji je klirens 1.5L/h se primenjuje i.v. infuzijom brzine 3mg/h. Proceniti Css i tss. Ako bi se lek primenjivao infuzijom duplo vee brzine, kolika bi bila koncentracija u stanju ravnotee i kada bi se ona postigla? Lek sledi kinetiku jednoprostornog modela.

LmgCLRoC IISS /2

5.13

===

LmgCLRoC IIIISS /4

5.16

===

Css je direktno proporcionalna brzini infuzije!

12/11/2009

6

Ako R0 onda i CSS, ali e vreme postizanja SS biti isto.Brzina postizanja SS zavisi samo od t1/2!

Primer 5.

Pacijent (, 35 god., 65kg) primio je lek i.v.infuzijom. Literaturni podaci za ovaj lek su: t1/2=15h, Vd=23.1%TM, FK procesi su prvog reda, a eljeni nivo koncentracije u stanju ravnotee je Css=10g/ml.

a) Prokomentarisati brzinu postizanja stanja ravnotee, i predloiti nain breg postizanja terapijske koncentracije leka.

b) Koliki je CLtot?

Ako je potrebno brzo postii terapijsku konc. i ako lek ima dugo poluvreme eliminacije: brza i.v. (bolus ili push) injekcija + i.v. infuzija

Brzom i.v. injekcijom se odmah postie eljeni nivo leka u organizmu, a i.v. infuzijom odrava ravnoteni nivo leka u organizmu.

tSS

CSS

12/11/2009

7

mgCVdDi SS 1501065231.0 ===

Inicijalnu dozu (loading dose, priming dose) od 150mg primeniti i.v. bolus injekcijom!

)1( 111

0 t

d

t

dt eV

Re

VDCp

+=

t1

Primer 6.

Jedan antikonvulzivni lek je dat pacijentuputem:

a) jednodozne i.v. injekcije (1mg/kg)

b) konstantne i.v. infuzije (0.2mg/kg po asu)

Podaci o koncentracijama leka praenog u plazmi nakon ova dva nezavisna naina primene prikazani su tabelarno.

12/11/2009

8

t [h]

Cp [g/ml]

i.v. injekcija

i.v. infuzija

0 10.0 0

2 6.7 3.3

4 4.5 5.5

6 3.0 7.0

8 2.0 8.0

10 1.4 8.6

12 9.1

18 9.7

24 9.9

a) kada se postie stanje ravnotee i kolika je koncentracija Css tokom i.v. infuzije?

b) kolika je koncentracija leka 4h nakon i.v. injekcije (1mg/kg) ako je posle injekcije nastavljeno sa davanjem leka konstantnom i.v. infuzijom (0.2mg/kg po asu)?

1

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

kon

c [m

g/L]

vreme [h]

12/11/2009

9

c

t

CSS

kgLLmg

kgmgCpDVd

LmgCpa

/1.0/10

/1/10 )

0

0

===

=

11996.004

5.4ln10ln

=

= hkgLVdCL /02.0==

LmgkgLkgmg

CLRCSS /10

/02.0/2.00

===

htt SS 36.175 2/1 ==

b)

LmgCp /105.55.44 =+=

12/11/2009

10

Primer 7.

Pacijent (M, 58god., 75kg) bi trebalo da dobije lek i.v. infuzijom. Poluvreme eliminacije leka iznosi 8h, a volumen distribucije 1.5L/kg. Lek je pakovan u ampulama kao rastvor zapremine 60ml i koncentracije 15mg/ml. Terapijskakoncentracija leka je 20g/ml. Koju brzinu infuzije biste predloili (u ml/h)?

hmlRmlXXmlmgmlmg

hmgCCLR SS

/13 13 :9.1941:15

/9.194

0

0

=

==

==

Primer 8.

Primenjen lek prati jednoprostorni FK model. Ako je poluvreme eliminacije leka 7h, a volumen distribucije 25L, izraunati :

a) brzinu i.v. infuzije potrebnu za postuzanje ravnotene koncentracije od 25mg/L

b) inicijalnu dozu i.v. injekcije koju bi trebalo primeniti da bi se brzo postigla koncentracija leka u krvi od 25mg/L

c) brzinu i.v. infuzije koju bi trebalo primeniti da bi se za 30minuta postigla koncentracija leka u krvi od 25mg/L.

Opisati sva tri sluaja i skicirati C-t profile za lek.

12/11/2009

11

hmgRVd

RCa SS /87.61 ) 00 =

= spora i.v. infuzija

mgCVdDb SSi 625 ) == i.v. bolus injekcija

( )

hmgR

eR

eVd

RCpc tt

/19.1281

1693.025725

1 )

0

5.07693.0

0

0

=

=

=

brza i.v. infuzija

spora i.v. infuzija

i.v. bolus injekcija

brza i.v. infuzija

Primer 9.

Antibiotik (=0.2h-1, Vd=10L) ija je kinetika linearna, je primenjen u dozi od 40mg infuzijom u trajanju od 2 sata. 6 sati od prestanka infuzije ponovljena je ista doza i duina trajanja infuzije.

a) izraunati koncentraciju leka 2 sata od poetka prve infuzije

b) izraunati koncentraciju leka 2 sata od poetka ponovljene infuzije.

12/11/2009

12

C [mg/L]

t [h]

( )( ) LmgeCp

eVdtDCpta it

i

/2968.312.0102

40

1 )

22.02 =

=

=

LmgCpCpCpLmgeCp

eCpCptb

II

to

/9626.36658.02968.3/6658.02968.3

)

102inf2

82.010

=+=+=

==

=

Ponovljena i.v. ili p.o. primena lekaPonovljena i.v. ili p.o. primena leka

12/11/2009

13

Primer 1.

Izraunati CmaxSS, Cmin

SS, CSS i %Fl za bolesnika TM 63kg, koji prima i.v. 250mg leka svakih 8h. Poluvreme eliminacije je 9.6h, a Vd je 0.56L/kg.

CmaxSS

CminSS

CSS

tSS

%8,57100%

/268,12

/07,9

/16,161

0722,0 /09,7

minmax

maxmin

0max

10

=

=

=

=

==

=

=

===

ss

ssss

ss

ssss

ss

CCCFl

LmgVd

DC

LmgeCC

Lmge

CpC

hLmgVdDCp

12/11/2009

14

Primer 2.

Ako se lek iji je ukupni plazma klirens 0,4L/h primenjuje reimom doziranja od 100mg 3 puta dnevno u toku dueg vremena, kolika e biti prosena koncentracija leka u plazmi u stanju ravnotee:

ako je frakcija resorbovanog leka 100%?

ako je frakcija resorbovanog leka 80%?

LmgCbLmgCa

VdfD

CLRC

ss

ss

SS

/25 )/25,31 )

=

=

==

Primer 3.

Proceniti interval doziranja leka ije je poluvreme eliminacije 14h, ako je maksimalna koncentracije leka u SS za 50% vea od minimalne u SS.

12/11/2009

15

Primena t1/2 - planiranje reima doziranja lekova - odreuje interval doziranja leka (, t')

hhC

CSS

SS

817.85.1ln1444.1min

min=

=

Primer 4.

Ako je povrina ispod krive posle primene pojedinane doze nekog leka 45mgh/L, kolika je koncentracija u stanju ravnotee kada se ista doza primenjuje dva puta dnevno?

C

SS

C

C

C

C

C

C

C C

C

C

D

max2

o

min1

min2

min3

max3

max4 maxss

ss

ssmin

t n n+ 1

PIK 8

PIK S S

D D D D D D D

PIK0=PIKss(linearna kinetika!)

12/11/2009

16

D

ss

ss

min

maxC

C

C

t

D D D D D

PIK0

PIKSSPIK0=PIKss(linearna kinetika!)

Lmgh

LhmgC

PIKC

CPIKPIKPIK

SS

SS

SSSS

SS

/75,312

/45

0

0

=

=

=

=

=

Primer 5.

Lek se primenjuje ponovljeno per os putem tako da je brzina primene leka u sva tri sluaja ista (8.33mg/h). Kod pacijenta A interval doziranja leka je 24h, kod pacijenta B 12h, kod pacijenta C 6h.

U kom sluaju e se pre postii stanje ravnotee?

U kom sluaju su prosene koncentracije u SS vie?

U kom sluaju je %Fl vei?

12/11/2009

17

Pri istoj brzini primene leka (200mg/dan), CSS e biti iste, ali e %Fl biti vei to je dui i primenjena D vea.

Kumulacija leka u organizmu pri ponovljenom doziranju zavisi od t1/2 i ! to je krai, a t1/2 due, kumulacija e biti vea fluktuacije su manje.

Vreme postizanja platoa (brzina postizanja SS) zavisi od t1/2 , a visina platoa-stepen kumulacije(konc leka u SS) zavisi od !

Primer 6.

Proceniti koncentraciju u stanju ravnotee kao i vreme postizanja za lek (D=250mg, f=80%, Vd=153L, kR=0.0446h

-1, kNR=0.0263h

-1) koji se primenjuje dva puta dnevno bolesniku iji je CLkr=40ml/min.

12/11/2009

18

htht

LmgVd

fDCh

hk

SS

ss

R

15.8483.16

/65.2

04117.00263.001487.0

01487.03

0446.0

2/1

1

1

=

=

=

=

=+=

==

Primer 7.

40-godinjem bolesnik N.N. TM=76kg dat je i.v. lek u dozi 1,5mg/kg, u 10h pre podne. Kontrola koncentracije leka u plazmi je izvrena u 16h istog dana i ona je iznosila 1,46mg/L, a takoe i narednog dana u 10h i iznosila je 0,13mg/L. Ako je terapijska koncentracija leka 3,27mg/L,predloiti interval doziranja tako da doza odravanja leka bude jednaka inicijalnoj dozi leka? Kada e se postii stanje ravnotee?

danhttmg

danmghmgCVdCCLDo

LVdeVdDiCp

hth

mgDi

SS

SSSS

t

175,2558h na 56,1223:68,367

/68,367/32,15

86,34

15,51344,0624

13,0ln46,1ln114765,1

2/1

6

2/11

6

==

=

====

==

==

=

==

12/11/2009

19

PREPARATI SA MODIFIKOVANIM OSLOBAANJEM LEKAModified - release dosage forms

1. smanjena frekvencija doziranja (dui ) bolji compliance

2. manje fluktuacije u nivoima leka u krvi, odnosno organizmu

Lekovi kandidati:kratko t1/2 i mali TI

Ravnotene konc. klaritromicina u plazmi posle primene u konvencionalnom obliku (dva puta dnevno) i u obliku depo preparata (jednom dnevno)

12/11/2009

20

Primer 1.

Posle primene 2 EFTIL retard tbl. (2x500mg) kod pacijenta N.N. dobijeni su sledei podaci o koncentraciji valproinske kiseline u plazmi. Izraunati SVZ.

t [h] Cp [g/ml]

0.25 8.3

0.5 11.2

0.75 13.9

1 15.2

1.5 18.9

2 21.3

3 22.5

4 23.1

5 25.2

6 30.9

8 40.4

10 67.3

12 51.2

24 30

36 14.2

48 8.4

60 6.2

72 2.4

hPIK

PIKMSVZ 13.30==

01020304050607080

0 10 20 30 40 50 60 70 80t [h]

Cp [m

g/L]

A) pojedinana doza SVZ (MRT ) [h] - proseno vreme koje molekuli leka

provedu u organizmu nepromenjeni

SVZ =ukupno vreme zadravanja svih molekula leka

ukupan broj molekula leka

SVZ je funkcija LADME procesa!

12/11/2009

21

1. PROSTORNA ANALIZA

per os

2. NEPROSTORNA ANALIZA

B) ponovljeno doziranje - CSS, PIKSS, %Fl

i.v.