Farmakokinetika in farmakodinamika protimikrobnih zdravil

prof. dr. Aleš

Mrhar, mag. farm.Fakulteta za farmacijoUniverza v Ljubljani

PRAVILNA UPORABA PROTIMIKROBNIH ZDRAVIL?

IZBIRA PRAVEGA PROTIMIKROBNEGA ZDRAVILA?

PROTIMIKROBNO ZDRAVILO?

Zagotoviti uspeZagotoviti uspeššno eradikacijo mikrobovno eradikacijo mikrobov

PreprePrepreččiti razvoj odpornosti mikrobov na iti razvoj odpornosti mikrobov na protimikrobna zdravilaprotimikrobna zdravila

Cilji zdravljenja s Cilji zdravljenja s protimikrobnimi zdravili protimikrobnimi zdravili

Kako uporabiti protimikrobna Kako uporabiti protimikrobna zdravila?zdravila?

Maxwell Finland once saidMaxwell Finland once said““We know everything else about antibiotics We know everything else about antibiotics but how much to givebut how much to give””..

Odmerek?Odmerek?

Odmerni interval?Odmerni interval?

NaNaččin dajanja/farmacevtska oblika?in dajanja/farmacevtska oblika?

Kako dolgo?Kako dolgo?

Od strukture do uOd strukture do uččinkainka

Farmakokinetika:Farmakokinetika:Prehod uPrehod uččinkovin skozi telo v prostorskem in inkovin skozi telo v prostorskem in ččasovnem smisluasovnem smislu

DifuzijaDifuzijaKonvekcijaKonvekcija

Biofaza (TarBiofaza (Tarčče)e)

Farmakodinamika:Farmakodinamika:Interakcije med uInterakcije med uččinkovinami in tarinkovinami in tarččamiami

ReceptorjiReceptorjiEncimiEncimiIonski kanaliIonski kanaliPrenaPrenaššalcialci

Farmakokinetika/FarmakodinamikaFarmakokinetika/Farmakodinamika

Farmakokinetika/FarmakodinamikaFarmakokinetika/Farmakodinamika

FARMAKOKINETIČNI IN FARMAKODINAMIČNI PARAMETRI

Farmakokinetika časovno-koncentracijski profil zdravila, LADME (sproščanje, absorpcija, porazdelitev, metabolizem, eliminacija)

Farmakodinamika koncentracijsko-učinkovitostni profil zdravila, občutljivost mikroorganizmov na protimikrobna zdravila, mikrobiološki parametri (MIK)

FARMAKOKINETIČNI PARAMETRI

MIKROBIOLOŠKI PARAMETRI

PROTIMIKROBNA TERAPIJA JE OSNOVANA NA PODLAGI:

INDEKSI UČINKOVITOSTI

Čas, ko koncentracija protimikrobne učinkovine preseže MIK

(t>MIK) – izražen kot % odmernega intervala

Razmerje med Cmax

ss

in MIK

(Cmax

ss/MIK)

Razmerje med površino pod krivuljo in MIK

(PPIKss/MIK)

Površina pod krivuljo (PPIKss)

CminSS

> MIK

CminSS

< MIK

Časovno odvisno delovanje

C(antib) > MIK: z c(antib) se hitrost uničevanja mikroorganizmov NE povečuje

PAU

Koncentracijsko odvisno delovanje

Baktericidnost = f (c(antib))

PAU

VZORCI PROTIMIKROBNEGA DELOVANJA

Razdelitev protimikrobnih zdravil po načinu delovanja

Koncentracijsko odvisna Časovno odvisna

aminoglikozidi betalaktamifluorokinoloni makrolidimetronidazol linkozamiditelitromicin glikopeptidikvinupristin/daptomicin oksazolidinoniamfotericin rifampicinazalidi glicilciklini

BETALAKTAMI

Bakterijski meningitisBakterijski meningitis

Vnetje kosti in sklepovVnetje kosti in sklepov

Vnetje koVnetje kožže in mehkih tkive in mehkih tkiv

Faringitis, otitis media in sinusitisFaringitis, otitis media in sinusitis

Bronhitis in pljuBronhitis in pljuččnicanica

Infekcije urinarnega in biliarnega traktaInfekcije urinarnega in biliarnega trakta

Gonoreja in sifilitisGonoreja in sifilitis

Hude infekcije s Pseudomonas aeruginosaHude infekcije s Pseudomonas aeruginosa

Emax

EC50 LOG C

UČINEK (%)

E0

BETALAKTAMI

Uspeh terapije napoveduje t>MIK(od časa odvisno delovanje)

t>MIK = f (vrsta patogena, mesto infekcije, antibiotik)

t>MIK = 20-60%

odmernega intervala

Poskus na živalih, okuženih s S. pneumoniae

Bolniki z vnetjem srednjega ušesa s S. pneumoniae in H. influenze

Betalaktami

Razlike v t>MIK glede na povzročitelja:streptokoki 24+/-

9%

stafilokoki 41+/-12%

Razlike v t>MIK glede na protimikrobno zdravilo:•

karbapenemi 20-40%

•

penicilini 30-50%•

cefalosporini 40-60%

Amoksicilin 500 mg 4x dnevnoAmoksicilin 500 mg 3x dnevno

Betalaktami imajo relativno kratko t1/2

Povečanje t>MIK

Povečanje odmerka

Farmacevtske oblike z podaljšanim sproščanjem

Dolgotrajna intravenska infuzija

Betalaktamski antibiotik v kombinaciji s probenecidom

AMOKSICILIN S KLAVULANSKO KISLINO

Trikrat dnevno odmerjanje (500mg A + 125mg KK)

Dvakrat dnevno odmerjanje (800mg A + 125mg KK)

Klinična študija na bolnikih z okužbo spodnjih dihalKlinična študija na otrocih z vnetjem srednjega ušesa

ENAK klinični uspeh MANJ neželenih učinkov pri 2-krat dnevnem jemanju

Trikrat dnevno in dvakrat dnevno jemanje amoksicilina in klavulanske kisline

Pri bolj odpornih mikroorganizmih je lahko dvakrat dnevno odmerjanje manj učinkovito (t>MIK pod 40%), zato je potrebno uporabiti farmacevtsko obliko s podaljšanim sproščanjem!

Amoksicilin 2000 mg 2x dnevno, MRAmoksicilin 1000 mg 2x dnevno, IR

F=0,9Ka=0,7h-1

Vd=33LKel=0.6h-1

D=500mg/12 ur

Vd=33LKel=0,6h-1

(1,2h)D=250mg/6ur

Ampicilin IV bolus injekcija

─

Amoksicilin per osPl

azem

ska

konc

entr

acija

[mg/

L]

MIK=2mg/L

Čas nad MIK tekom 12 ur:- za amoksicilin per os: t3

=4,9h (41%)- za ampicilin IV bolus: t1

+t2

=4,8h (40%)

2,4h2,4h

4,9h

Primerjava učinkovitosti obeh aplikacij z t>MIK

Amoksicilin IV infuzija

K0 = 150mg/h oz. 3600mg/danVd = 33LKel = 0,6h-1

(t1/2 =1,2h)

MIK = 2mg/LPlaz

emsk

a ko

ncen

trac

ija [m

g/L]

Pogoji za preklop intravenska/peroralna Pogoji za preklop intravenska/peroralna aplikacijaaplikacija

Bolnik ni v kritiBolnik ni v kritiččnem stanjunem stanju

Bolnik nima zviBolnik nima zviššane temperature in vnetnih parametrovane temperature in vnetnih parametrov

Bolnik nima malabsorpcijskega sindromaBolnik nima malabsorpcijskega sindroma

Antibiotik ima visoko bioloAntibiotik ima visoko biološško uporabnostko uporabnost

Antibiotik z ustreznim odmerkom dosega primerljive Antibiotik z ustreznim odmerkom dosega primerljive koncentracije v krvi s tistimi po intravenski aplikacijikoncentracije v krvi s tistimi po intravenski aplikaciji

Primeri: betalaktamski antibiotiki, makrolidni antibiotiki, Primeri: betalaktamski antibiotiki, makrolidni antibiotiki, levofloksacin, moksifloksacin, doksiciklin, linezolid, levofloksacin, moksifloksacin, doksiciklin, linezolid, klindamicin, metronidazol, trimetoprim/sulfometoksazol, klindamicin, metronidazol, trimetoprim/sulfometoksazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol,

AMINOGLIKOZIDIAMINOGLIKOZIDI

Hude sistemske okuHude sistemske okužžbe: sepsa, okube: sepsa, okužžbe v be v trebuhu, hude neonatalne okutrebuhu, hude neonatalne okužžbe, okube, okužžbe be seseččil in dihal, endokarditis, pooperativna il in dihal, endokarditis, pooperativna preventivapreventiva

AMINOGLIKOZIDIAMINOGLIKOZIDI

Imajo

od koncentracije odvisno delovanje

Dajejo se s kratkotrajno intravensko infuzijo

Porazdelujejo se v ekstracelularno tekočino vseh organov in parenhim srca, mišic, jeter, ledvic in ušesa

Izločajo se nespremenjeni skozi ledvice z glomerularno filtracijo

Nefrotoksičnost

in ototoksičnost

Posledica kumulacije

v lizosomih, kar vodi do njihovega propada in posledično do propada celic

Maksimalen učinek se doseže pri razmerjuCMAX

/MIK = 8-12

Večkrat dnevna aplikacija (npr. 3 x 150 mg)

Enkrat dnevna aplikacija (npr. 1 x 450 mg)

Učinkovitost in varnost enkrat dnevnega : večkrat dnevnem odmerjanju

Rezultati meta-analiz kliničnih študij na bolnikih

•

enako ali bolj učinkovito•

enaka ali manjša nefrotoksičnost, za ototoksičnost manj podatkov

ENKRAT DNEVNO ODMERJANJE

FARMAKOEKONOMSKI VIDIKI

GENTAMICIN

enkrat dnevno odmerjanje : večkrat dnevno odmerjanje

Primerjava bolnišničnih stroškov •

stroški samega zdravila

•

stroški priprave in dajanja zdravila•

stroški spremljanja serumskih koncentracij

•

stroški zdravljenja zaradi nefrotoksičnosti

Rezultatza polovico manjši stroški pri enkrat dnevnem odmerjanju

FLUOROKINOLONI

Komplicirane infekcije urinarnega traktaKomplicirane infekcije urinarnega trakta

Hude infekcije s Pseudomonas aeruginosaHude infekcije s Pseudomonas aeruginosa

Gonoreja, prostatitisGonoreja, prostatitis

AntraksAntraks

V vseh indikacijah, kjer so povzroV vseh indikacijah, kjer so povzroččitelji itelji rezistentni na betalaktame (peniciline in rezistentni na betalaktame (peniciline in cefalosporine) in aminoglikozidecefalosporine) in aminoglikozide

FLUOROKINOLONI

po lastnostih so

med časovno odvisnimi antibiotiki ter

koncentracijsko odvisnimi antibiotiki

zagotovitev optimalnih Cmax/MIK oz. PPIK vrednosti:

Cmax/MIK>10

(za baktericidno delovanje)

PPIK ≥100-125 za po Gramu neg. bakterije

PPIK >

250 maksimalno delovanje

PPIK ≥

250

za po Gramu poz. bakterije

(za preprečitev odpornosti)

Študija na živalih, okuženih s S.pneumoniae, zdravljenih z levofloksacinom.

Bolniki z infekcijo spodnjih dihal s po Gramu neg. bakterijami, zdravljeni s ciprofloksacinom

Manj toksični od aminoglikozidov, zato je potrebno manj striktno spremljanje koncentracij

Novejši fluorokinoloni učinkoviti pri nižjih vrednostih PPIK

VANKOMICINVANKOMICIN

Uporaba pri zdravljenju okužb z MRSA

pomemben parameter je poleg t>MIK tudi PPIK

PPIK > 400

za uspešno terapijo

Klinična študija na bolnikih z okužbo spodnjega respiratornega sistema s S. aureus

odpornost MRSA na vankomicin se povečuje

•višji odmerki vankomicina

•kombinacije z ostalimi zdravili (rifampicin, aminoglikozidi,

kvinupristin/dalfopristin)

•dolgotrajna infuzija

OPTIMALNI INDEKSOPTIMALNI INDEKS

Optimalnega indeksa, ki bi veljal za vsa protimikrobna zdravila, (še) NI

Mejne vrednosti določenega indeksa, ki napovedujejo uspešnost zdravljenja, so odvisne od vrste mikroba

in vrste zdravila.

STRATEGIJA ZDRAVLJENJA OKUŽB S PROTIMIKROBNIMI ZDRAVILI NA PODLAGI

INDEKSOV UČINKOVITOSTI

Potrebna je popolna eradikacija bakterij(pravilna uporaba pravega antibiotika v pravem režimu odmerjanja)

Odpornost bakterij narašča

Delež

odpornih bakterij je premo sorazmeren z

obsegom porabe antibiotika

NIZKI ODMERKI –

hitrejši razvoj zmerno odpornih

bakterij (manjši problem?)

VISOKI ODMERKI –

počasnejši razvoj visoko

odpornih bakterij (večji problem?)

Odpornost na protimikrobna zdravilaOdpornost na protimikrobna zdravilaOdpornost naraOdpornost narašščča, novih antibiotikov ni!a, novih antibiotikov ni!

Po Gramu pozitivne bakterije:Po Gramu pozitivne bakterije:S. aureus, S. pneumoniae, enterokoki (VRE)S. aureus, S. pneumoniae, enterokoki (VRE)

Po Gramu negativne baketrije:Po Gramu negativne baketrije:P. aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella sppP. aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp

Indeksi uIndeksi uččinkovitosti?inkovitosti?Bistveno viBistveno viššje vrednosti kot pri eradikaciji!je vrednosti kot pri eradikaciji!

FLUOROKINOLONI

po lastnostih so

med časovno odvisnimi antibiotiki ter

koncentracijsko odvisnimi antibiotiki

zagotovitev optimalnih Cmax/MIK oz. PPIK vrednosti:

Cmax/MIK>10

(za baktericidno delovanje)

PPIK ≥100-125 za po Gramu neg. bakterije

PPIK >

250 maksimalno delovanje

PPIK ≥

250

za po Gramu poz. bakterije

(za preprečitev odpornosti)

Novi antibiotikiNovi antibiotiki

Linezolid (MRSA, VRE)Linezolid (MRSA, VRE)

Daptomicin (MRSA, VRE)Daptomicin (MRSA, VRE)

Telitromicin (S. pneumoniae)Telitromicin (S. pneumoniae)

Tigeciklin (po Gramu negativne bakterije razen Tigeciklin (po Gramu negativne bakterije razen P. aeruginosa)P. aeruginosa)

Doripenem (P. aeruginosa)Doripenem (P. aeruginosa)

ZAKLJUČEKZagotovilo za uspešno eradikacijo in

preprečitev odpornosti:•

izogibanje nesmotrni in nepravilni porabi protimikrobnih zdravil

•

upoštevanje indeksov učinkovitosti pri izbiri režimov odmerjanja

popolna eradikacija bakterij

počasnejši razvoj odpornih bakterij

manj pogosti neželeni učinki

manjši stroški zdravljenja