Upload
others
View
11
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
20.08.2014
1
Farmakologi: Det autonome nervesystemet
Hege Thoresen
• Det autonome nervesystemet:
• helt livsnødvendig rolle i fysiologisk regulering
• stor farmakologisk viktighet
• Kunnskap om hvilke reseptorer som er involvert, er nødvendig for å forstå:
• normal fysiologi
• flere kliniske tilstander
• virkningene av en rekke medikamenter
– terapeutiske effekter
– bivirkninger
20.08.2014
2
6
Transmittere i autonome nervesystem
• I sympatisk og parasympatisk ganglion: acetylkolin
• Mellom postganglionær fiber og effektorcelle:
– sympatisk NS oftest noradrenalin
– parasympatisk NS acetylkolin
• Fra binyremarg (spesialtilfelle sympatisk ganglion): adrenalin (80%), noradrenalin (20%)
Diverse organer
Svettekjertel
Binyremarg
Diverse organer
PARA- SYMPATIKUS
SYMPATIKUS
AK, N
AK, N
AK, N AK, M
NA, α1, α2, β
Transmittere: Acetylkolin (AK) Noradrenalin (NA) Adrenalin (A)
Reseptorer i autonome nervesystem
AK, M
AK, N NA, A
Reseptorer: Nikotintype kolinerge (N) Muskarintype kolinerge (M) Adrenerge (α1, α2, β)
20.08.2014
3
Diverse organer
Svettekjertel
Binyremarg
Diverse organer
PARA- SYMPATIKUS
SYMPATIKUS
AK, N
AK, N
AK, N AK, M
NA, α1, α2, β
Transmittere: Acetylkolin (AK) Noradrenalin (NA) Adrenalin (A)
Reseptorer i autonome nervesystem
AK, M
AK, N NA, A
Reseptorer: Nikotintype kolinerge (N) Muskarintype kolinerge (M) Adrenerge (α1, α2, β)
Reseptorer som påvirkes av de postganglionære nevronene i det autonome
nervesystem
T. Christoffersen
20.08.2014
4
M1: CNS, autonome ganglier, kjertler
M3: CNS, hjerte, glatt muskel, kjertler
M2: CNS, hjerte, glatt muskel, nerveterminaler
M4: CNS
M5: CNS og perifert (lavt uttrykt)
a1: glatt muskel, lever, hjerte
a2: glatt muskel i blodkar, plater, nerveterminaler
β: β1: hjerte, juxtaglomerulære celler
β2: glatt muskel, skjelettmuskel, lever, fettvev
β3: fettvev
Reseptorer som påvirkes av de postganglionære nevronene i det autonome
nervesystem
Stimulerer PLCβ Stimulerer AC Hemmer AC
Kolinerge effekter
M (M2) ledning/frekvens ↓ kontraksjon ↓ Adrenerge effekter a1 kontraksjon (+) β1 (β2) ledning/frekvens + kontraksjon +
Autonom regulering av hjertet:
20.08.2014
5
12
Autonom regulering av blodkar
Adrenerge effekter
• alfa1, alfa2 (konstringerer)
• beta2 (dilaterer)
Kolinerge effekter Adrenerge effekter M a (a1 , a2) b
Arterioler
Muskel konstriksjon ++ (a1, a2) dilatasjon ++ (b2)
Viscera +++ (a1, a2)
Coronar + ++ (b2)
Hjerne (+)
Lunge +
Hud +++ (a1, a2)
Vener
konstriksjon + dilatasjon + (b2)
Autonom regulering av blodkar
20.08.2014
6
14
Autonom regulering av øyet
Adrenerge effekter: • alfa1: dilatormuskel i
iris; kontraheres • beta2: ciliærmuskelen
relakseres Kolinerge effekter (M): • kontraherer
sphinktermuskel i iris • ciliærmuskelen:
akkomodasjon
M
α1
β
M (β)
20.08.2014
7
Kolinerge effekter Adrenerge effekter M (flere typer) a b (hovedsakelig a1) (hovedsakelig b2)
Øyet miose (pupillekonstr.) +++ mydriasi (pupilledilat.) ++ (a1)
Bronkier konstriksjon ++ slimhinneødem↓ dilatasjon +++ (b2)
Tarm peristaltikk +++ peristaltikk ↓ peristaltikk ↓
Blære kontraksjon +++ sfinktertonus ++ (a1) relaksasjon +
Uterus kontraksjon (a1) relaksasjon
Mannl. genit. ereksjon ejakulasjon (a1)
Autonom regulering: glatt muskulatur (utenom kar)
Generelt: Kolinerg stimulering: M-reseptorer → kontraksjon Adrenerg stimulering: β(2)-reseptorer → relaksasjon
a(1)- reseptorer → evt kontraksjon
KOLINERGE EFFEKTER ADRENERGE EFFEKTER
M (flere typer) Fortrinnsvis a (a1 , a2)
Tårekjertler sekresjon +++
Spyttkjertler sekresjon +++ (tynt) sekresjon + ( tykt spytt)
Ventrikkel/tarm sekresjon +++
Pancreas (acini) sekresjon +++
Svettekjertler sekresjon +++ sekresjon + (a1)
(generell svette, symp nerver!) (lokalisert svette - håndflater, føtter, armhuler)
Kjertler
Generelt: Parasympaticus/kolinerg stimulering → sekresjon
20.08.2014
8
KOLINERGE ADRENERGE
b-celler i pancreas insulinfrigjøring ++ insulinfrigjøring ↓ (a2)
Mastceller histaminfrigjøring ↓ (b2)
Fettvev lipolyse ++ (b2, b3)
Lever glykogenolyse ++ (b2)
glukoneogenese + (b2)
Diverse effekter:
21
Noradrenerg synapse
Noradrenerge nevroner perifert er postganglionære sympatiske nevroner med cellelegeme (”cell body”) i sympatiske ganglier
Nerveterminalen inneholder synaptiske vesikler hvor noradrenalin (NA) syntetiseres og frigjøres ved eksocytose
NA frigjøres ved depolarisering av nerveterminalen (Ca-kanaler, åpnes, økt Ca2+)
NA-frigjøring er regulert ved stoffer som påvirker presynaptiske reseptorer (for eksempel NA selv)
20.08.2014
9
22
Noradrenerg synapse
Noradrenerge nevroner perifert er postganglionære sympatiske nevroner med cellelegeme (”cell body”) i sympatiske ganglier
Nerveterminalen inneholder synaptiske vesikler hvor noradrenalin (NA) syntetiseres og frigjøres ved eksocytose
NA frigjøres ved depolarisering av nerveterminalen (Ca-kanaler, åpnes, økt Ca2+)
NA-frigjøring er regulert ved stoffer som påvirker presynaptiske reseptorer (for eksempel NA selv)
Presynaptisk modulering
• Transmittorer påvirker transmittorfrigjøring
– Heterotrop interaksjon: en transmittor påvirker frigjøring av en annen transmittor
– Homotrop interaksjon: en transmittor påvirker egen frigjøring
20.08.2014
10
Presynaptisk modulering
Adrenerge terminaler (synapser) Prekursorer og aktive
katekolaminer: DOPA = dihydroksyfenylalanin DA = dopamin NA = noradrenalin A = adrenalin Enzymer: TH = tyrosin hydroksylase DDC = dopa dekarboksylase DbH = dopamin beta-hydroksylase MAO = monoamin oksidase COMT = katekol-O-metyl transferase Nedbrytningsprodukter: NMA = normetanefrin DHMA = dihydroksy-mandelsyre
T. Christoffersen
20.08.2014
11
Adrenerge terminaler (synapser)
T. Christoffersen
Regulering ved presynaptiske reseptorer
Adrenerge terminaler (synapser)
T. Christoffersen
Noradrenalin- metabolisme Opptak 1: Nevronalt Opptak 2: Ekstranevronalt opptak 2
opptak 1
20.08.2014
12
Adrenerge terminaler (synapser)
T. Christoffersen
Nedbrytning av noradrenalin: MAO = monoamin oksidase COMT = katekol-O-metyl transferase Nedbrytnings-produkter: NMA = normetanefrin DHMA = dihydroksy-mandelsyre
opptak 2
opptak 1
29
Noradrenerg synapse
20.08.2014
13
Adrenergt virkende stoffer STOFF VIRKNING BRUK (reseptor) 1. Direkte virkning på reseptor: Adrenalin a1, a2, b krisetilstander, astma Noradrenalin a1, a2, b Isoprenalin b Salbutamol (m.m.fl.) b2 astma Oxymetazolin a2 akutt rhinitt (Fenylefrin a1, a2)
Adrenerge agonister • α- og β-agonister:
ADRENALIN, NORADRENALIN, ISOPRENALIN
Affinitet til ulike reseptorer:
a1: NA > A >> ISO
a2 : A > NA >> ISO
β1: ISO > NA > A
β2: ISO > A > NA
β3: ISO > NA = A
20.08.2014
14
Adrenerge agonister
• α- og β-agonister: Brukt som legemidler ADRENALIN NOR-ADRENALIN ISO-PRENALIN
Akuttmedisin: Hjertestans, sjokk, alvorlig astma, subglottisk laryngitt (”falsk krupp”)
Akuttmedisin:
Hypotensjon (septisk/ kardiogent sjokk)
Brukes lite
Akuttmedisin:
Sinusknute-dysfunksjon og AV-blokk
Brukes lite
Hvorfor gir adrenalin redusert diastolisk trykk – i motsetning til noradrenalin?
(Både A og NA øker systolisk blodtrykk)
a1: NA > A a2 : A > NA β1: NA > A β2: A > NA β3: NA = A Vasodilatasjon ved β2, liten effekt av noradrenalin
Adrenalin: • Høye doser: økt perifer motstand • Moderate doser ingen effekt • Lave doser: redusert perifer motstand.
20.08.2014
15
Adrenerge agonister
• β2-agonist: SALBUTAMOL Brukes ved obstruktiv lungesykdom (astma) og ved fare
for prematur fødsel (riedempende)
• α2-agonist: OKSYMETAZOLIN
Brukes ved akutt betennelse i neseslimhinnen
(kontraherer kar og reduserer ødem)
Adrenergt virkende stoffer (forts.) STOFF VIRKNING BRUK (reseptor)
2. Indirekte virkning (Virker gjennom endogen transmitter, NA, dvs. via alle hovedtypene reseptorer: a1, a2 og b)
A. Økt frigjøring:
Efedrin
Amfetamin → ↑ [NA] + ↑ [DA]
B. Nedsatt reopptak til terminal:
Kokain → ↑ [NA] + ↑ [DA]
Antidepressiva (TCA) → ↑ [NA] (+ ↑ [5HT], ikke DA) depresjoner (mens SSRI-typen av antidepressiva gir ↑[5HT])
C. MAO-inhibitorer: (Flere typer, kan også ta 5HT og DA):
Flere depresjoner,
parkinsonisme
20.08.2014
16
Adrenergt virkende stoffer (forts.) STOFF VIRKNING BRUK (reseptor)
2. Indirekte virkning (Virker gjennom endogen transmitter, NA, dvs. via alle hovedtypene reseptorer: a1, a2 og b)
A. Økt frigjøring:
Efedrin
Amfetamin → ↑ [NA] + ↑ [DA]
B. Nedsatt reopptak til terminal:
Kokain → ↑ [NA] + ↑ [DA]
Antidepressiva (TCA) → ↑ [NA] (+ ↑ [5HT], ikke DA) depresjoner (mens SSRI-typen av antidepressiva gir ↑[5HT])
C. MAO-inhibitorer: (Flere typer, kan også ta 5HT og DA):
Flere depresjoner,
parkinsonisme
Indirekte virkende sympatomimetika
AMFETAMIN (TYRAMIN, EFEDRIN)
• Strukturell likhet med noradrenalin • Bare svak effekt på adrenerge reseptorer • Transporteres inn i nerveterminaler ved opptak1 • Opptak i vesikler i nervetereminalene – byttes ut med
noradrenalin (ut i cytosol) • Noradrenalinet vil dels brytes ned av MAO, dels gå ut i
synapsespalten (via opptak 1) og virke på postsynaptiske reseptorer
• Amfetamin har også tilsvarende effekter på serotonin
og dopamin: CNS-effekter, brukes ved narkolepsi og hyperkinetiske syndromer
20.08.2014
17
Indirekte virkende sympato-mimetika
VMAT: Vesikulær monoamin transportør
Adrenergt virkende stoffer (forts.) STOFF VIRKNING BRUK (reseptor)
2. Indirekte virkning (Virker gjennom endogen transmitter, NA, dvs. via alle hovedtypene reseptorer: a1, a2 og b)
A. Økt frigjøring:
Efedrin
Amfetamin → ↑ [NA] + ↑ [DA]
B. Nedsatt reopptak til terminal:
Kokain → ↑ [NA] + ↑ [DA]
Antidepressiva (TCA) → ↑ [NA] (+ ↑ [5HT], ikke DA) depresjoner (mens SSRI-typen av antidepressiva gir ↑[5HT])
C. MAO-inhibitorer: (Flere typer, kan også ta 5HT og DA):
Flere depresjoner,
parkinsonisme
20.08.2014
18
KOKAIN
• Hemmer reopptak av dopamin (viktigst), serotonin og noradrenalin (opptak1)
• Økt dopaminkonsentrasjon i CNS, økt effekt via dopaminerge reseptorer
• Lokalanestetisk middel: Blokkerer Na+-kanaler (og -transport) i nerveceller
Adrenergt virkende stoffer (forts.) STOFF VIRKNING BRUK (reseptor)
2. Indirekte virkning (Virker gjennom endogen transmitter, NA, dvs. via alle hovedtypene reseptorer: a1, a2 og b)
A. Økt frigjøring:
Efedrin
Amfetamin → ↑ [NA] + ↑ [DA]
B. Nedsatt reopptak til terminal:
Kokain → ↑ [NA] + ↑ [DA]
Antidepressiva (TCA) → ↑ [NA] (+ ↑ [5HT], ikke DA) depresjoner (mens SSRI-typen av antidepressiva gir ↑[5HT])
C. MAO-inhibitorer: (Flere typer, kan også ta 5HT og DA):
Flere depresjoner,
parkinsonisme
20.08.2014
19
Monoaminoksidase (MAO)-hemmere
• MAO-A – oksidativ deaminering av noradrenalin og serotonin
(MAO-B – metaboliserer benzylamin og fenyletylamin
Tyramin og dopamin metaboliseres av både MAO-A og MAO-B)
• Hemmer av både MAO-A og MAO-B: Fenelzin (irreversibel) Depresjon
• Hemmere av MAO-A: Moklobemid (reversibel) Depresjon
Monoaminoksidase (MAO)-hemmere
20.08.2014
20
Monoaminoksidase (MAO)-hemmere
Stoffer som virker antiadrenergt
STOFF VIRKNING BRUK (reseptor)
1. Direkte virkning (eksempler) A. a-Receptor blokkere:
Prazosin, doxazosin a1-blokkere Hypertensjon
m.fl.
B. b-Receptor blokkere:
Propranolol, uselektiv b-blokker Hypertensjon m.m.
Diverse selektive b1-blokkere Angina pectoris.
Hjerteinfarkt
Hjertesvikt
2. Indirekte virkning (gjennom endogen transmitter): Tømming av granulae:
Reserpin
20.08.2014
21
Adrenerge antagonister
• α1-antagonist: Doxazosin
Hypertensjon. Symptomatisk behandling av benign prostatahyperplasi
Senker blodtrykket som følge av reduksjon i total perifer karmotstand. Relakserer glatt muskulatur i prostata, forbedret urinpassasje
• Selektive β1-antagonister: Metoprolol m. fl.
Hypertensjon Angina pectoris Arytmier
• Ikke-selektiv β-antagonist: Propranolol
Som ikke-selektive, pluss benign essensiell tremor
Acetylkolin og klassiske agonister for N- og M-reseptorer
Acetylkolin
Nikotin
Muskarin
20.08.2014
22
Kolinerge terminaler
AK = Acetylkolin AcCoA = Acetylkoenzym A AK-E = Acetylkolinesterase
T. Christoffersen
Kolinerge terminaler
AK = Acetylkolin AcCoA = Acetylkoenzym A AK-E = Acetylkolinesterase
T. Christoffersen
Regulering ved presynaptiske reseptorer
20.08.2014
23
Kolinergt virkende stoffer A. Direkte virkning på receptor: STOFF VIRKNING BRUK (reseptor) • Acetylkolin M + N (acetylkolin nedbrytes for raskt) • Kolinester-analoger: Karbakolin M (+ N) glaukom m.fl.
• Kolinerge alkaloider: Muskarin M Pilokarpin M glaukom
Pilokarpin • Behandling av glaucom - bedrer drenering av kammervann
• Stimulering av M(M3)-reseptorer – sirkulær muskel i iris kontraheres, miose, kammervinkelen åpnes.
Ciliærmuskel kontraheres, endret struktur i trabekelverket
Drenasje av kammervann i øyet
20.08.2014
24
Kolinergt virkende stoffer
B. Kolinesterasehemmere (Virker indirekte, gjennom endogen transmitter: ↑ [Ach]. Dvs. M
+ N). STOFF BRUK • Reversible Fysostigmin antidot (motgift) Neostigmin myastenia gravis tarm-/blære-atoni • Irreversible Ekotiopat glaukom (Paration, malation o.a. insekticider) [Tabun, sarin, soman, o.a.: krigsgasser]
Hemmere av muskarin-kolinerge effekter
STOFF VIRKNING BRUK (reseptor) A. Belladonna-alkaloider: M Atropin (og homatropin) Øyet: iridocyklitt, oftalmoskopi Hjerteblokk Antidot mot kolinerg intoksikasjon Ipratropin Astma Skopolamin GI-tractus: kolikk Kvalme (bevegelsesutløst) Støttemiddel ved generell anestesi
B. Syntetiske Diverse Parkinsonisme
20.08.2014
25
Reseptorplastisitet
Modulering av målcellers respons
• Den respons som utløses i et organ (eller en celle) av et fast ytre stimulus, er ikke alltid den samme
• Årsaken er at cellenes responsivitet er under kontinuerlig regulering
• Dette er av stor viktighet i – normal fysiologi
– sykdomsutvikling
– farmakologisk behandling
20.08.2014
26
Regulering av reseptor-medierte effekter:
1.Homolog regulering: Utløst av det primære signalet
(dvs av det samme signalet som cellene endrer sin respons på)
2.Heterolog regulering: Forårsaket av andre faktorer
I begge tilfelle:
• oppregulering, eller
• nedregulering
20.08.2014
27
Det er flere begreper som alle betegner at en respons gradvis svekkes som resultat av gjentatt stimulering:
• Desensitivisering
• Nedregulering
• Tachyfylaksi
• Toleranseutvikling
20.08.2014
28
Responsvariasjon i ulike sammenhenger
• Normal fysiologisk adaptasjon til stimuli
• Celledifferensiering og normal utvikling
• Aldersforandringer
• Malign transformasjon (kreftutvikling)
• Andre sykdomstilstander
• Farmakologisk: endret respons ved langvarig bruk av medikament
Eksempler
20.08.2014
29
Eksempel 1: Benzodiazepiner
• Sovemidler og angstdempende medikamenter • Virker over GABAA-reseptorer (kloridkanaler)
Problem: • Rask desensitivisering med toleranseutvikling • Fare for doseøkning
Eksempel 2:
Opiater • Morfintypen av smertestillende stoffer • Virker ved å stimulere opiatreseptorer (som
aktiverer Gi)
Problem: • Stor tendens til toleranseutvikling og doseøkning • Redusert bruk fører til resensitivisering og risiko
for overdosetoksisitet
Opiat
20.08.2014
30
Eksempel 3: Nesedråper
Nesedråper (mot tett nese ved forkjølelse)
• Dette er α1-adrenerge stoffer
• De virker på blodkar i
neseslimhinnen Problem: Redusert effekt ved
langvarig bruk
Eksempel 4: Astma og adrenerge inhalasjonsmidler
• Viktige midler ved astma, dilaterer bronkiene • Virker over β2-adrenerge reseptorer
Problem: • Risiko for toleranseutvikling ved hyppig bruk
20.08.2014
31
Mekanismer
Eksempel 5 (eksperiment):
Undersøkelse av b2-adrenerge responser i hepatocytter
Hepatocytter (= leverceller)
I disse cellene stimuleres adenylyl syklase/cAMP-signalveien gjennom både β-adrenerge reseptorer og glukagonreseptorer
Eksperiment:
•Cellene stimuleres med isoprenalin (β-adrenerg agonist) eller glukagon
•Etter 4 timer isoleres plasmamembraner
•I disse membranene undersøkes:
- adenylylsyklase-aktivitet
- binding av ligand til β-adrenerge reseptorer
20.08.2014
33
Første konklusjoner
1. Homolog desensitivisering av adrenerg adenylylsyklase-respons er nær komplett, mens heterolog desensitivisering bare er partiell
2. Den homologe, men ikke den heterologe, desensitiviseringen involverer endringer som omfatter de β-adrenerge reseptorene
Skjematisk:
20.08.2014
34
• Homolog desensitivisering - viktige elementer:
– Initielt utløses en spesifikk reseptorfosforylering
– Ved langvarig stimulering med agonisten skjer det internalisering og evt degradering av reseptor
– Resensitivisering kan skje ved reversering av de tidlige trinnene i denne prosessen, og evt ved nysyntese av reseptor
• Heterolog desensitivisering:
– Også her skjer det fosforylering, ved flere mekanismer
Konklusjon
• Cellenes respons på reseptor-mediert stimulering er ikke alltid den samme
• Det skjer en kontinuerlig modulering av cellenes responsivitet, som et ledd i kroppens helt nødvendige homeostase
• Cellene har flere mekanismer som danner grunnlag for slik reseptormodulering, og disse anvendes i ulik grad, avhengig av bl.a. stimuleringens grad og varighet