Farmakologie onemocnění zažívacího traktu

PharmDr. Zdeněk Kučera, Ph.D.

Farmakologický ústav 1.LF a Remedia

Osnova1. Léčba následků kyselosti/překyselení

žaludku– Antacida– Antiulceróza

2. Prokinetika3. Laxativa4. Antidiaroika5. Antiemetika6. Spasmolytika7. Ostatní

1. Léčba následků kyselosti/překyselení žaludku

Antacida• Chemicky slabé báze - neutralizace HCl

(pepsin inaktivní nad pH > 4)• Dyspepsie – „pálení žáhy“• častá aplikace - 1 až 3 hod. po jídle (+ před

spaním)• NÚ - poruchy motlity - průjem, zácpa - střídání

přípravků• vyjímečně - systémová alkalóza (pacienti s

renální poruchou)• vysoké dávky - Na - přetížení u pac. se

srdečním selháním• Lékové interakce antacid (antibiotika, digoxin,

H2-antagonisté.)

Léčba peptického vředu

• Peptický vřed žaludku a duodena - slizniční defekt, který vzniká v dosahu kyselého, pepticky aktivního žaludečního sekretu a proniká přinejmenším pod muscularis mucose (tj. do submukózní vrstvy)

• Eroze – slizniční defekt menšího rozsahu než vřed• Postižené oblasti GIT (v dosahu HCl) - jícen, žaludek, duodenum ...• V průběhu života onemocní peptickým vředem až 5-10 % populace (=

onemocnění denní praxe)

• Možné rozdělení dle převládající etiologie – Primární vředová choroba – Helicobacter pylori pozitivní bez dalších zjevných

příčin– Vředy sekundární – polékové (NSAID!), endokrinní (Zollingerův-Ellisonův syndrom,

stresové….

• Symptomy – epigastrická bolest (na lačno/po jídle), pyróza a dyspeptické obtíže (nauzea, říhání, nechutenství ...)

• Komplikace - krvácení (hematemeze/meléna), perforace (NSAID!)- recidivy onemocnění

Kontrola žaludeční sekrece

Stimulace sekrece HCl v parietálních buňkách žaludku1. Nervová – parasympatikus – n. vagus (acetylcholin z postgangliových cholinergních

neuronů)2. Endorinní – (gastrin z G buněk antra)3. Parakrinní – (histamin uvolněný z buněk podobných enterochromafinním buňkám,

ECL-C)

Agresivní a protektivní faktory

• Za fyziologických podmínek hraje zásadní roli rovnováha mezi agresivními a protektivními faktory

• Agresivní faktory: – Endogenní: HCl, aktivní pepsin (sekrece gastrinu, histaminu a

acetylcholinu), duodenální sekret – reflux (žlučové kyseliny …)

– Exogenní: infekce H. pylori, alkohol (zvláště pak

koncentrovanější), kouření & nikotin, káva a kofein, léčiva (NSAID a glukokortikoidy !!!) a stres!

• Protektivní faktory

– Hlen (normální skladba a množství), intaktní mikrocirkulace, alkalická sekrece hydrogenkarbonátů (HCO3

-), normální syntéza a sekrece prostaglandinu E2

Cíl léčby

• Odstranění bolesti a dyspeptických obtíží

• Zhojení vředů

• Zábrana recidiv

Skupiny léčiv

• Léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreci– Inhibitory protonové pumpy

– H2- antihistaminika

– Selektivní parasympatolytika (pirenzepin – dnes málo užíván)

• Eradikační léčba Helicobacter pylori• Léčiva ochraňující gastroduodenální sliznici

• Léčiva posilující endogenní protektivní mechan. - cytoprotektiva

• Léčiva přímo zvyšující pH v žaludku – antacida

Inhibitory protonové pumpy• Léčiva, která ireverzibilně inhibují efektorový mechanismus

zodpovědný za sekreci HCl tj. protonovou pumpu (H+/K+-ATPáza)

- inhibice sekrece tedy nezávisí na stimulačním podnětu!

• Účinek je dlouhodobý (až 24 h) a závisí na syntéze nové funkční H+ pumpy (návrat do normálu až za cca 4 dny)

• Léčiva: omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, esomeprazol• Způsob podání: nejčastěji p. o. (v acidorezistentních tobolkách),

parenterálně (i.v. při akutních stavech – např. krvácení)

• Farmakokinetika: jsou to proléčiva, která se uvolňují z acidorezistentního obalu ve střevě, kde se vstřebávají a cirkulací se dostávají do parietálních buněk žaludeční sliznice, kde se bioaktivují a akumulují (ion-trap). V játrech probíhá biotransformace.

• Indikace:– Peptický vřed– Zollinger-Ellisonův syndrom – adenom - hypergastrineamie– Refluxní oesophagitida– Eradikace helicobactera pylori– Profylaktická léčba u rizikových pacientů léčených NSAID

• NÚ: velmi dobrá snášenlivost – výskyt NÚ je nízký (mohou se objevit bolesti hlavy, dyspeptické obtíže; velmi zřídka poruchy krvetvorby)

Pozn.

• Kombinace s H2-antihistaminiky nemá opodstatnění, protože inhibitory protonové pumpy působí přímo na efektor

Inhibitory protonové pumpy

Helicobacter pylori

Problém!

Eradikační léčba H. pylori

• Má zásadní vliv na četnost relapsu (recidivu) onemocnění (po eradikaci 0-9%)

• Kombinace inhibitoru protonové pumpy (omeprazol n.

pantoprazol) a dvou ATB (amoxicilin, klaritromycin, metronidazol)

• Nejčastější kombinace (2 x denně, 7 dní)

Omeprazol+amoxicilin+klaritromycin (až 96%)

Omeprazol+metronidazol+klaritromycin (až 95%)

Omeprazol+amoxicilin+metronidazol (až 79%)

MACH studie (1995)

Možné začlenit sloučeniny bismutu

Léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreciH2-antihistaminka

• Vysoce selektivní kompetitivní antagonisté H2-histaminových receptorů

• Absorpce z GIT (systémový účinek); hlavní účinek na H2 rec. v žaludku

• Inhibice histaminem zprostředkované parakrinní stimulace žaludeční sekrece

• Inhibiční účinek na: bazální, noční i stimulovanou sekreci• Léčiva (i OTC): ranitidin, famotidin, (cimetidin)• Způsob podání: hlavně p.o., možnost parenterální podání. Per os se

podávají v jedné dávce na noc nebo rozděleně ráno a večer

• NÚ: léčba ranitidinem nebo famotidinem je velmi dobře snášena, malý výskyt NÚ! (cimetidin - gynekomastie, snížení libida nebo stavy zmatenosti + inhibice CYP450!)

• Sukralfát – hlinitá sůl oktasulfátu sacharózy– po p.o. podání se nevstřebává a v kyselém prostředí výrazně adheruje k

narušené sliznici a tvoří ochranou vrstvu bránící difúzi H+/aktivního pepsinu k vředu, váže na svém povrchu pepsin a žlučové kyseliny.

------- Nejsou již na trhu:

• Pirenzepin – M1-selektivní parasympatolytikum (kompetitivní antagonista)

• Analoga prostaglandinů (PGE2 a PGI2)– Nelze podávat přímo PGE2 – vysoce labilní– Posilují protektivní vliv endogenních ochranných prostaglandinů– Indikace: profylaxe poškození sliznice gastroduodena při léčbě NSAID

(dlouhodobá terapie, vyšší dávky, rizikoví pacienti)– Misoprostol, enprostil

• Soli bismutu – ochranná vrstva, mírné antibakteriální účinky

Další skupiny antiulcerózních látek:

2. Prokinetika

ProkinetikaLéčiva zvyšující motilitu GIT

• Tato léčiva zvyšují– Tonus dolního jícnového svěrače (zabraňují gastro-

oesophageálnímu refluxu)

– Vyprazdňování žaludku (zlepšují symptomy gastroparézy, funkční dyspepsie)

– Motilitu střeva (především proximální část tenkého)

• Mechanismus účinku

– Antagonismus D2-receptorů – což vede k desinhibici myenterických

neuronů a zvýšené sekreci ACh

– Modulace 5-HT receptorů (5-HT4, 5-HT1) – komplexnější účinky

vedoucí mj. též ke zvýšené sekreci ACh

Prokinetika• Domperidon – téměř výhradně kompetitivní D2-antagonista

– Neproniká do HEB – ale ovlivňuje centra, která jsou vně HEB– Area postrema (antiemetický účinek)– Hypofýza (zvýšená sekrece prolaktinu)– Nežádoucí účinky: gynekomastie/galaktorea, amenorea

• Metoklopramid– Mechanismus účinku: komplexnější – vedle D2-antagonismu je

agonistou 5-HT4 a senzibilizuje M-receptory k úč. Ach– Také působí antiemeticky!– Proniká více přes HEB – CNS nežádoucí účinky: extrapyramidové

NÚ, ospalost• Itoprid

– D2-antagonista a inhibitor acetylcholinesterázy• Cisaprid – agonista na 5-HT4

– Bylo to účinné a hojně užívané léčivo– Staženo z klinické praxe kvůli prodloužení Q-T intervalu a zvýšení

rizika potenciálně fatálních polymorfních tachyarytmií typu „torsades de pointes“

Prokinetika

3 Laxativa

Laxativa = projímadla• Léčiva podporující a usnadňující vyprazdňování střevního obsahu

• Hlavní indikací je symptomatická léčba akutní náhle vzniklé zácpy

• Zácpa (obstipace) – snížená frekvence vyprazdňování provázená změnami v

konsistenci stolice, dyskomfortem a obtížemi s defekaci • Normální frekvence - aspoň 3 x týdně; interindividuální rozdíly – pro

rozhodování má význam především relativní změna

• Vliv diety a životního stylu – dieta (vláknina, pektiny, tekutiny), pohyb

• Vyšší výskyt: v těhotenství, ve vyšším věku, pobyt na lůžku

• Obstipace jako symptom onemocnění – pozor na malignity obturující GIT

• Obstipace v důsledku farmakoterapie: opioidy (není tolerance), anticholinergika, antidepresiva, antihistaminika – zvážit změnu medikace, je-li to možné

• Nefarmakologická režimová opatření! Většina laxativ není určena pro dlouhodobou léčbu (pozor většinou jsou OTC, zneužívání)

• KI: mechanická obstrukce střeva a ileus; u většiny léčiv KI též gravidita

Objemová laxativa

• Nestravitelné polysacharidy, které váží vodu, bobtnají a tvoří objemnou gelovitou hmotu distenze střeva a stimulace motility

• Zásadní je dostatek tekutin (poučení pacienta) – při dehydrataci komplikace!

• Další prospěšné účinky: vazba žlučových kyselin, protekce střeva před karcinogeny…

• Semisyntetické: metylcelulóza, etulóza,karboxymetylcelulóza• Přírodní: agar, tragant, psylium• NÚ: minimální - dobře tolerovány (deplece minerálů)…• Na rozdíl od ostatních laxativ lze tyto léčiva užívat i delší dobu bez

významnějších rizik; stejně tak jsou bezpečná v těhotenství • Nástup účinku: 12-72 hodin

Změkčující laxativa

• Nevstřebatelné látky, které změkčují střevní obsah a usnadňují tak pasáž střevem

• Tekutý parafín – minerální olej = směs nevstřebatelných uhlovodíků – Latence za 12-72 hodin

• NÚ: při déle trvající léčbě může vést k deficitu vitaminu A, D, E, K (snižuje jejich absorpci), malá část se může vstřebat (depozice v játrech), ve vyšších dávkách - kolikovité bolesti

• Dokusát – povrchově aktivní látka– Latence 1-3 dny

Osmotická laxativa• Tyto osmoticky aktivní látky nejsou absorbovány z GIT, zůstávají v lumen a na

základě svých osmotických vlastností atrahují vodu vyšší objem řídkého obsahu vede k distezi střeva a rapidně zvýšené pasáží

• Salinická projímadla: síran hořečnatý, síran sodný (Glauberova sůl)– Účinek do 3 hodin

– NÚ: spasmy, kolikovité bolesti, dehydratace, ztráta elektrolytů

• Laktulóza - semisyntetický disacharid, který se v GIT štěpí na Fru a Gala, které jsou fermentací přeměněny na laktát a acetát, které působí osmoticky. Dochází ke změně pH, jež má za následek žádoucí úpravu mikroflóry – využití k redukci amoniak produkující mikrofóry a snížení rizika encefalopatií u těžkých jaterních selhání

– Působí 24 hodin od podání

• Laktitol – obdobný účinek jako laktulóza

• Glycerol – působí též na osmotickém principu, podává se rektálně v čípcích jako relativně šetrné a bezpečné projímadlo sloužící k oživení vyhaslého defekačního reflexu

– Účinek za 10-20 minut

• Sorbitol

Laxativa dráždící střevní stěnu Kontaktní/stimulační laxativa

• Přímé působení na stěnu tlustého střeva

• „Večer chutnají, ráno pomáhají“• Přírodní léčiva (lékopisné drogy)

Senna (Folium sennae), Rheum (Reveň, Rhizoma rhei), Aloe , Frangula (Cortex frangulae, kůra krušiny) – účinnými látkami jsou glykosidy z nichž se ve střevě odštěpují antrachinony, které jsou nositeli účinku

• Syntetická léčiva Bisakodyl, pikosulfát, (fenolftalein)

• Tyto látky nejsou vhodné pro dlouhodobé podávání (mohou vést k ireversibilním poruchám až atonii střeva)

• KI: gravidita (riziko abortu), laktace (vylučují se do mateřského mléka)

• NÚ: spasmy, kolikovité bolesti, dehydratace, ztráta elektrolytů

4 Antidiaroika

Antidiaroika

• Léčiva užívaná při průjmech

• Průjem (diarea, diarrhoea) je stav charakterizovaný zvýšeno frekvencí vyprazdňování (stolice je řídká a vodnatá) a bývá přítomen abdominální dyskomfort, event. spasmy či nekolikovité bolesti

• Různá etiologie průjmů: infekce (Salmonela, Shigella, Campylobacter…), kvasné dysmikrobie, toxiny a léčiva (Mg!, dysmikrobie u širokospektrých ATB, cholinergika – např. neostigmin, digoxin, cytostatika

• Stav nejen nepříjemný, ale potenciálně nebezpečný s ohledem na dehydrataci a elektrolytovou dysbalanci

Adsorbencia• Nespecifický (fyzikálně chemický) mechanismus – adsorpce

toxinů, organických látek a mikroorganismů (= inaktivace)

• Látky s enormní adsorpční plochou:– Adsopční uhlí (Carbo adsorbens, medicinalis)

– Diosmektit (křemičitan hořečnato-hlinitý)

• Účinek je neselektivní váží též nutriční látky a léčiva

• NÚ: málo časté, jsou to látky málo toxické, po omezenou dobu je lze podávat i v relativně vysokých dávkách)

• Indikace: dietní chyby, kvasné dysmikrobie, léčba intoxikací

Střevní desinficiencia• Jsou látky s relativně širokým spektrem antimikrobiálního

účinku (bakterie, kvasinky, některá protozoa)

• Mají relativně malý vliv na normální střevní mikroflóru

• Cloroxin (dichlorchinolinol, endiaron) – OTC, doba léčby by neměla přesáhnout 10 dní – riziko GIT toxicity

• Nifuroxazid

• Rifaximin

• Indikace – léčba průjmů s předpokládanou infekční etiologii, průjem cestovatelů….

Opioidní obstipancia• Léčiva která signifikantně snižují motilitu GIT, snižují rychlost pasáže a

zvyšují absorpci vody

• MÚ: ovlivnění a δ -receptorů v enterickém n. sy.• Tinctura opii (morfin, kodein a příznivý účinek má spasmolytikum papaverin;

užíván hl. v minulosti, dnes jen u těžkých jinak nezvladatelných průjmů destabilizujících pacienta dehydratací a elektrolytovou dysbalancí; patří mezi nejúčinnější obstipancia)

• Dnes se užívají především látky s nízkým rizikem vzniku závislosti a zneužití (kombinace s atropinem)

• Difenoxylát – při normálních dávkách nemá CNS opioidní účinky, až při x-násobně vyšší dávce (nebo potenciace – alkohol), kombinace s atropinem (preparát Reasec), Rp.

• Loperamid – léčivo s nízkou BAV a penetrací HEB, bez rizika návyku, abusu a obecně bezpečné (OTC), řídké NÚ, preparát Imodium

• Indikace: akutní průjmy vysilující organismus, vedoucí ke ztrátě elektrolytů, průjem cestovatelů

5 Antiemetika

Regulace emese• medulla oblongatamedulla oblongata

– emetické centrum– chemoreceptory regulovaná spouštěcí zóna

(area postrema)• emetogenní substance, apomorfin, morfin,

chemoterapie, nevolnost navozená pohybem

– Ach, histamin, 5-HT, dopamin

Regulace emese:Regulace emese:

Vomiting Centre (medulla)

StomachSmall intestine

Higher cortical centres

Chemoreceptor Trigger Zone

(area prostrema, 4th ventricle)

Memory, fear, anticipationSensory input (pain, smell, sight)

Surgery

SurgeryLabyrinths

Anaesthetics

Vomiting Reflex

Neuronal pathways

Factors which can cause nausea & vomiting

Chemotherapy

Chemotherapy

Radiotherapy

Opioids

Sites of action of drugs

5HT3

antagonists

Sphincter modulators

Histamine antagonistsMuscarinic antagonists

Gastroprokinetic agents

BenzodiazepinesHistamine antagonistsMuscarinic antagonistsDopamine antagonists

Cannabinoids

Skupiny antiemetik – antihistaminikaH1-antagonisté:

•cylizin, moxastin (Theadryl, Kinedryl) – kinetózy•embramin (Medrin) - morbus Meniér• dimenhydrinát• cinnarizin - nevolnost navozená pohybem, vestibularní

poruchy (Meniérova choroba)• prometazin - těžká ranní nevolnost během těhotenství

(jen ve výjimečných případech)NÚ: snížení pozornosti, suchost v ústech

H3-antagonisté:

• betahistin (Betaserc)

Skupiny antiemetik – D2 antagonisté

• Neuroleptikao thietylperazin, droperidol - emese způsobené urémií,

radiací, virovou gastroenteritidou (lék volby); těžká ranní nevolnost během těhotenství (jen ve výjimečných případech)

• Prokinetikao Domperidono Metoklopramid

emese vyvolané urémií, radiací, GIT poruchami či cytotoxickými látkami

5-HT3 antagonisté, pasy-lytikaMuskarinoví antagonisté

skopolamin - nevolnost navozená pohybem

Benzodiazepiny

lorazepam, alprazolam, diazepam - psychogenní zvracení

5-HT3 antagonisté:

ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, palonosetron - zvracení vyvolané cytotoxickými chemoterapeutiky (lék volby), pooperační zvracení; radiací navozené zvracení

Antagonisté NK1 receptorů (substance P)

aprepitant - hl. u cis-platinové emese, aditivní úč. se setrony a steroidy

6. Spasmolytika

Spasmolytika

• Látky uvolňující spasmy (křeče) trávicího a močového ústrojí– „dráždivý tračník“

• Mohou působit jako:– Neurotropní spazmolytika – prostřednictvím

receptorů vegetativního nervového systému• Terciární dusík• Kvartérní dusík

– Muskulotropní spazmolytika – přímo na bb. hladkého svalstva střev

Neurotropní spasmolytika

• Terciární dusík– Starší, atropin, ustupuje se pro

parasympatolytické NÚ – přestup do CNS

• Kvarterní dusík– Butylbromid skopolaminu, oxyfenon, otilon– Novější, kvarterní dusík znesnadňuje přestup

do CNS

Muskulotropní spasmolytika

• Odvozené od papaverinu – obsahuje jej rostlina mák, alkaloid opia– Inhibice fosfodiesterázy –> zvýšení cAMP– Papaverin, drotaverin – účinnější (No-Spa),

mebeverin, alverin, pitofenon• Pinaverin

– Syntetický, blok Ca kanálů

• Spasmoanalgetika– Směsi s analgetiky – např. metamizolem

(pitofenon+metamizol = Algifen)

7. Ostatní

Zubní kaz

• Fluorid– Inkorporace do

zubní skloviny, zpevnění

• Chlorhexidin, šalvěj, probiotika, zásadité látky

• Vakcíny IgA?

Ostatní• Protizánětlivé látky

– M. Crohn, ulcerózní kolitis– Mesalazin, sulfasalazin, imunosupresiva

• Deflatulencia– Dimetikon

• Antihemoroidalia– Venofarmaka – dobesilát, tribenosid– NSAID – kebuzon, bufexamac – pokud zánět– Polikresulen – protisvědivý– H1 antihistaminika – protisvědivý účinek– Polidokanol – sklerotizace– Lokální anestetika

• Náhrady trávicích enzymů – pankreatické enzymy

Závěr

Děkuji za pozornost

Zdenek.kucera@remedia.cz

602 261 339, kucera.xf.cz