Upload
others
View
5
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI
LÉKAŘSKÁ FAKULTA
Ústav farmakologie
MUDr. Jan Strojil
Klinická farmakologie imunosupresivní léčby
Disertační práce
Školitel: doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D.
Olomouc, 2014
PALACKÝ UNIVERSITY OLOMOUC
FACULTY OF MEDICINE AND DENTISTRY
Department of Pharmacology
MUDr. Jan Strojil
Clinical Pharmacology of Immunosuppression
Thesis
Supervisor: doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D.
Olomouc 2014
Prohlášení
Prohlašuji, že předložená práce je původním autorským dílem, které jsem
vypracoval samostatně. Veškerou literaturu a další zdroje, ze kterých jsem čerpal,
v práci řádně cituji a jsou uvedeny v seznamu literatury.
V Olomouci …………………. ……………………………………..
(podpis)
Beru na vědomí, že tato doktorská práce je majetkem Univerzity Palackého
v Olomouci (autorský zákon č. 121/2000 Sb., § 60 odst. 1) a bez jejího souhlasu nesmí
být z práce nic publikováno. Souhlasím se zpřístupněním této práce v Univerzitní
knihovně Univerzity Palackého v Olomouci.
V Olomouci …………………. ……………………………………..
(podpis)
Bibliografická identifikace
Jméno a příjmení autora: MUDr. Jan Strojil
Název disertační práce: Klinická farmakologie imunosupresivní léčby
Název disertační práce anglicky: Clinical Pharmacology of Immunosuppression
Studijní program: Lékařská farmakologie
Školitel: doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D.
Rok obhajoby: 2014
Klíčová slova v češtině: imunosuprese, percepce rizik, antiinfektiva, lékové interakce,
nežádoucí účinky
Klíčová slova v angličtině: immunosuppression, risk perception, anti-infectives, drug
interactions, adverse effects
Podpořeno granty CZ.1.07/2.3.00/20.0040, CZ.1.07/2.2.00/28.0088, GAČR
303/09/H048, IGA UPOL 2011_007.
PODĚKOVÁNÍ
Rád bych poděkoval svému školiteli doc. MUDr. K. Urbánkovi, Ph.D. za odborné
vedení, pomoc, podporu a trpělivost. Stejně děkuji i přednostovi Ústavu farmakologie,
prof. RNDr. P. Anzenbacherovi, DrSc., za jeho laskavou odbornou i lidskou podporu.
Poděkování patří i bývalému přednostovi Ústavu farmakologie, prof. MUDr. J.
Jezdinskému, CSc., za jeho upřímný zájem a přátelskou pomoc. Děkuji samozřejmě i
spoluautorům a kolegům, kteří se na mé práci podíleli a bez kterých by nebyla možná.
Obrovský dík patří mé ženě za trpělivost a pochopení, se kterými snášela mé nálady
někdy doprovázející přípravu této práce. A v neposlední řadě také děkuji mým
přátelům, především Vlastovi Maškovi, za povzbuzení a pomoc v těžkých životních
chvílích, kterými jsem si v průběhu přípravy této práce prošel.
Věnováno památce mého otce, který nás vždy vedl k zájmu o to, jak věci fungují, a
který nikdy neodmítl odpovědět na žádnou otázku. Byl jsi a vždy budeš velkou inspirací
a vzorem.
OBSAH
1 ÚVOD..................................................................................................................... 1
2 TEORETICKÁ ČÁST ............................................................................................ 2
2.1 Imunosuprese .................................................................................................. 2
2.2 Imunosupresiva............................................................................................... 7
2.3 Nežádoucí účinky imunosupresiv ................................................................. 24
2.4 Klinická farmakokinetika imunosupresiv a role klinické farmakologie ...... 35
2.5 Lékové interakce imunosupresiv .................................................................. 47
3 PRAKTICKÁ ČÁST ............................................................................................ 53
3.1 Cíl výzkumné práce ...................................................................................... 53
3.2 Metodika ....................................................................................................... 54
4 VÝSLEDKY......................................................................................................... 62
4.1 Předpis antiinfektiv pacientům léčeným imunosupresivy ............................ 62
4.2 Zhodnocení vnímání rizika imunosupresivní léčby ze strany pacientů a jeho
možného vlivu na adherenci ..................................................................................... 77
4.3 Zhodnocení faktorů ovlivňujících hladiny takrolimu ................................... 83
4.4 Zhodnocení vlivu předpisu antiinfektiv na udržení hladin v terapeutickém
rozmezí ..................................................................................................................... 86
5 DISKUZE ............................................................................................................. 90
5.1 Předpis antiinfektiv pacientům léčeným imunosupresivy ............................ 90
5.2 Zhodnocení vnímání rizika imunosupresivní léčby ze strany pacientů a jeho
možného vlivu na adherenci ..................................................................................... 92
5.3 Zhodnocení faktorů ovlivňujících hladiny takrolimu ................................... 94
5.4 Zhodnocení vlivu předpisu antiinfektiv na udržení hladin v terapeutickém
rozmezí ..................................................................................................................... 97
6 ZÁVĚR ................................................................................................................. 99
7 SEZNAM OBRÁZKŮ, TABULEK, GRAFŮ A POUŽITÝCH ZKRATEK .... 101
7.1 Seznam použitých zkratek: ......................................................................... 104
8 POUŽITÁ LITERATURA ................................................................................. 106
9 SEZNAM PUBLIKOVANÝCH PRACÍ ........................................................... 130
9.1 Práce související s disertační prací ............................................................. 130
9.2 Ostatní publikace ........................................................................................ 133
9.3 Školitelská činnost ...................................................................................... 135
10 SUMMARY ................................................................................................... 136
1
1 ÚVOD
Imunosupresivní léčba představuje zásadní oblast moderní farmakoterapie, nacházející
uplatnění v léčbě řady závažných, především chronických chorob. Její rozvoj jde ruku
v ruce s rozvojem transplantační medicíny, která dává druhou (a někdy i třetí či
čtvrtou) šanci pacientům s terminálním postižením celé řady orgánů. Zároveň
umožňuje, když ne vyléčit, tak účinně léčit řadu autoimunitních chorob, které často
postihují mladé pacienty a představují zásadní břemeno jak pro ně, tak pro celou
společnost.
Imunitní systém se vyvinul k obraně organismu, k rozpoznání cizího od vlastního a
jeho eliminaci, za kterýmžto účelem disponuje v těle neobyčejnou silou. Regulace
imunitního systému představuje mimořádně komplexní a provázaný systém, do
kterého je obtížné, takřka nemožné zasahovat bez závažných vedlejších či
nežádoucích dopadů. Na druhou stranu tato komplexita a efektivita vedou k tomu, že
případné poruchy regulace, jako je tomu u autoimunitních chorob, hrozí závažnými
důsledky pro organismus. Stejně jako vždy v medicíně, i zde platí, že je potřeba
pečlivě balancovat přínos pro pacienta a riziko, které pro něj léčba představuje.
Aby toto riziko bylo co nejmenší, je potřeba tyto léky indikovat ve správných
dávkách, těm správným pacientům, na ty správné choroby a ve správný čas a na
správně dlouhou dobu. Tím se zabývá klinická farmakologie, která si klade za cíl
minimalizovat rizika léčby při současném zachování optimálního terapeutického
účinku. Bez pečlivé znalosti kinetiky, nežádoucích účinků a lékových interakcí a
aplikace těchto znalostí v praxi není možné provádět racionální léčbu.
Mezi jedny z hlavních nástrojů sledování léčby a minimalizace jejího rizika, které má
klinická farmakologie k dispozici, patří terapeutické monitorování léčiv. To platí
především u léků s nízkým terapeutickým indexem, mezi které patří právě velká řada
imunosupresiv.
Informovaná racionální a monitorovaná farmakoterapie může pacientům zajistit
maximální možný přínos léčby za současné minimalizace rizika nežádoucích účinků a
možného závažného poškození zdraví v jejich důsledku.
2
2 TEORETICKÁ ČÁST
2.1 Imunosuprese
2.1.1 Definice
Imunitní systém se vyvinul k rozpoznávání sebe od cizího. Jeho úkolem je chránit
organismus před infekcí a dysregulovanými vlastními buňkami, zatímco normální
buňky ponechává intaktní.
Imunosuprese v nejširším významu tohoto slova zahrnuje jakýkoliv pochod, který
vede ke snížení aktivace či účinnosti imunitního systému. Imunosuprese není nutně
pochod patologický či uměle navozený, imunosupresivní působení některých cytokinů
je nedílnou součástí přirozené regulace aktivity imunitního systému (např. interleukin
10 [IL-10], tumor nekrotizující faktor beta [TNF-β]) (1). Může ovšem být také
navozena vnějšími vlivy, jako jsou některé infekce (typicky např. HIV), nádory
(typicky leukemie, lymfomy, ale i nehematologické tumory, např. karcinom
pankreatu), malnutrice, vysoký věk a samozřejmě farmakologický zásah (2).
Hlavní skupiny imunosupresiv používané v transplantaci jsou (3):
glukokortikoidy;
inhibitory kalcineurinu;
antiproliferativní látky/antimetabolity;
biologické látky (protilátky).
2.1.1.1 Obecné principy transplantační terapie
Úspěch transplantační léčby se odvíjí od pěti principů: upraveno dle (4)
Prvním principem je pečlivá příprava pacienta a výběr vhodného dárce s cílem
dosáhnout co nejlepší shody v systémech AB0 a HLA.
3
Druhým principem je kombinovaný přístup k imunosupresivní léčbě, podobný
strategii v protinádorové chemoterapii, kdy se současně využívá více různých
látek s různým mechanismem účinku ovlivňujícím odpověď na přítomnost
štěpu (5). Použití více látek z různých skupin umožňuje podávání nižších
jednotlivých dávek s cílem redukovat toxicitu při současném dosažení
dostatečného imunosupresivního účinku.
Třetím principem je odstupňování léčby, kdy je potřeba intenzivnější
imunosuprese v časném potransplantačním období s postupným snižováním
dávek v dlouhodobé udržovací léčbě. Za tímto účelem je vypracována a
používána řada klinických protokolů pro transplantační imunosupresi.
Čtvrtým principem je pečlivá evaluace funkce orgánového štěpu s ohledem na
možnou přítomnost rejekce, toxicity léčby či infekce, případně jejich
kombinací. Vzhledem ke specifické toxicitě imunosupresivních přípravků je
dlouhodobá léčba často balancováním mezi rizikem poškození chronickou či
akutní rejekcí imunitním systémem a toxicitou samotné léčby.
Pátý princip je společný všem lékům obecně, jedná se o periodické
přehodnocování poměru rizika a přínosu a vysazení léčby v případě, že její
riziko převažuje nad přínosem pro pacienta (3,4).
2.1.2 Historie
2.1.2.1 Hlavní milníky imunosupresivní léčby
Pokrok farmakoterapie po druhé světové válce umožnil rozvoj terapeutického využití
imunosuprese v léčbě celé řady dosud neléčitelných či jen obtížně léčitelných chorob,
jako jsou revmatoidní artritida a další autoimunitní choroby. Tento pokrok byl
předpokladem úspěšného rozvoje transplantační medicíny, která byla do té doby
limitována obtížným zajištěním přijetí štěpu organismem příjemce a velmi omezeným
potransplantačním přežitím. Transplantace byly prováděny již ve starém Řecku a Indii,
4
ale jejich úspěch byl navzdory zlepšující se technice vždy omezen neodvratnou rejekcí
transplantovaného štěpu.
2.1.2.1.1 Kortikoidy
Ve 30. letech 20. století vedl intenzivní výzkum, vedený T. Reichsteinem v Curychu
ve Švýcarsku a skupinou kolem E. Kendalla a P. Henche na Mayo Clinic v Minnesotě
v USA, k identifikaci účinné látky v extraktu z nadledvin, o kterém bylo známo, že je
schopen zlepšit stav pacientů s Addisonovou chorobou a navodit částečnou remisi u
některých pacientů s revmatoidní artritidou. Revmatolog Hench si povšimnul, že u
těhotných pacientek dochází někdy ke zlepšení příznaků choroby, stejně tak jako u
pacientů se žloutenkou, a formuloval hypotézu, že za zlepšení choroby je zodpovědná
sloučenina, která se při těchto stavech v těle uvolňuje (6). Teprve v roce 1948 však
byla firma Merck schopna vyrobit dostatečné množství „sloučeniny E“ pro
terapeutické použití a 21. září 1948 byla první pacientka v historii léčena
kortisonem (7). Reichstein, Kendall a Hench sdíleli v roce 1950 Nobelovu cenu za
fyziologii a medicínu za „objevy související s hormony kůry nadledvin, jejich struktury
a biologických účinků“ (8)(9). Přestože se s ohledem na jejich dlouhodobou toxicitu
jejich význam v terapii zmenšuje, obzvláště s nástupem nových biologických léčiv,
zůstávají kortikoidy nedílnou součástí především akutní léčby autoimunitních
onemocnění a léčby a prevence rejekce štěpu.
2.1.2.1.2 Azathioprin
Krátce po zavedení kortikoidů do klinické praxe, v roce 1951, popsal Peter Medawar
mechanismus rejekce a postuloval možnost užití imunosuprese ke zlepšení přežití
příjemců transplantátů (10). Zatímco ozáření štěpu či pacienta se ukázalo jako metoda
neefektivní (11), v průběhu 50. let popsali Gertrude Elion a George Hitchings (obr.
2.1-I) účinky 6-merkaptopurinu na metabolismus bakterie Lactobacillus casei (12),
a poté azathioprin. Ten pak spolu s glukokortikoidy představoval základ
potransplantační imunosuprese až do sedmdesátých let, kdy byly objeveny inhibitory
kalcineurinu. Spolu s úspěchem acykloviru a alopurinolu transformovaly
merkaptopurin a azathioprin malou společnost Wellcome na jednoho
5
z nejvýznamnějších hráčů na poli farmaceutického výzkumu. Elion a Hitchings v roce
1988 sdíleli Nobelovu cenu se Sirem Jamesem Blackem za „objevy důležitých
principů farmakoterapie“.
Obr. 2.1-I Gertrude B. Elion (13) George H. Hitchings (14)
2.1.2.1.3 Inhibitory kalcineurinu
Doslova revoluci v transplantační medicíně způsobil v roce 1972 objev cyklosporinu
(dříve cyklosporin A) zaměstnanci firmy Sandoz (dnes Novartis) ve Švýcarsku.
Jednalo se o produkt Tolypocladium inflatum získané ze vzorku půdy dovezené
z oblasti Hardangervidda v Norsku, původně zkoumaný jako potenciální
antimykotikum (15). Látka vykazovala určité fungistatické účinky, ale na příliš úzké
spektrum patogenů. Díky rutinnímu screeningu nových látek zavedenému H.
Stähelinem a vylepšenému J. Borelem bylo prokázáno, že zkoumaná látka vykazuje
imunosupresivní účinky. Absence efektu na přežití leukemických myší ukázala, že
tento účinek není spjatý s účinkem obecně cytotoxickým (16). Nicméně potenciální trh
pro transplantační imunosupresivum byl v té době malý a firma Sandoz zvažovala
ukončení vývoje cyklosporinu. Díky důrazu na jeho účinek v léčbě chronických
6
zánětlivých onemocnění se podařilo vývoj dovést až k úspěšné registraci americkou
FDA (Food and Drug Administration) v roce 1983.
Rok po uvedení cyklosporinu na trh byl objeven další inhibitor kalcineurinu,
takrolimus. Podobně jako cyklosporin byl nalezen ve vzorku půdy, tentokrát
z Japonska, jako produkt bakterie Streptomyces tsukubaensis (17). Na trh byl uveden
v roce 1994.
2.1.2.1.4 Inhibitory mTOR
Sirolimus (původně označovaný jako rapamycin) rozšířil řady transplantačních
imunosupresiv na konci 90. let. Látka samotná byla izolována již v polovině 70. let,
opět ze vzorků půdy, tentokrát z Velikonočního ostrova (odtud původní název Rapa-
mycin) (18). Navzdory podobnému jménu s takrolimem a skutečnosti, že stejně jako
takrolimus se sirolimus váže na protein FKBP (FK binding protein), je mechanismus
působení odlišný a sirolimus ve vazbě na FKBP inhibuje kinázu mTOR (mammalian
target of rapamycin). Na rozdíl od inhibitorů kalcineurinu nejsou inhibitory mTOR
nefrotoxické a mají i další výhodné vlastnosti, díky kterým mohou doplnit či nahradit
klasické léky z éry cyklosporinu (19).
2.1.2.1.5 Kyselina mykofenolová
V roce 1995 doplnil imunosupresivní armamentárium transplantační medicíny
proléčivo (pro-drug) kyseliny mykofenolové, mykofenolát-mofetil. Podobně jako
azathioprin, i mykofenolát inhibuje fázi proliferace buněk imunitního systému,
v tomto případě inhibicí enzymu inosinmonofosfátdehydrogenázy, ale na rozdíl od
azathioprinu nenese riziko útlumu kostní dřeně a poskytuje lepší redukci rizika rejekce
štěpu (20).
2.1.2.1.6 Biologická léčba
Především v poslední dekádě došlo k prudkému rozvoji na poli tzv. biologické léčby a
řady transplantačních imunosupresiv rozšířilo několik protilátek namířených proti
jednotlivým cytokinům, jejich receptorům či antigenům na povrchu imunitních buněk.
Příkladem jsou např. protilátky proti IL-2 receptoru T-buněk daklizumab a
basiliximab, či protilátka proti CD3 znaku na membráně T-buněk, muromonab-CD3.
7
Z látek určených k chronické imunosupresi je to například nedávno registrovaný
belatacept, inhibitor CD28 zprostředkované kostimulace T-lymfocytů, který může
nahradit klasická toxická imunosupresiva (21).
2.2 Imunosupresiva
Imunosupresiva se klasicky dělí do skupin dle mechanismu svého imunosupresivního
působení (3). Tabulka 2.2-I shrnuje hlavní látky z jednotlivých skupin a jejich místo
zásahu v imunitní reakci (3,4):
Skupina Příklad Mechanismus
Kortikoidy Prednison,
methylprednisolon
Aktivace glukokortikoidního
receptoru, regulace transkripce
cytokinů
Inhibitory kalcineurinu Cyklosporin, takrolimus V komplexu s imunofilinem inhibice
fosfatázy kalcineurinu
Antiproliferační látky Mykofenolát mofetil Inhibice aktivity
inosinmonofosfátdehydrogenázy
Antimetabolity Azathioprin,
6-merkaptopurin
Inkorporace falešného nukleotidu do
DNA
Inhibitory mTOR Sirolimus, everolimus Inhibice aktivity protein kinázy
zapojené do regulace buněčného
cyklu (mTOR)
Protilátky Daklizumab, basiliximab Blokáda receptoru pro IL-2
Tabulka 2.2-I Přehled hlavních skupin imunosupresiv
8
2.2.1 Glukokortikoidy
Přestože patří služebně mezi nejstarší látky používané k navození imunosuprese,
zůstávají glukokortikoidy díky svému komplexnímu protizánětlivému a
imunosupresivnímu účinku stále běžnou a důležitou součástí imunosupresivních
protokolů a jsou takřka univerzálně používány v léčbě epizod akutní rejekce (22).
Hlavní mechanismus účinku glukokortikoidů je zprostředkován vazbou na
intracelulární receptor (GR, též NR3C1), který vede k regulaci transkripce celé řady
genů. Výsledkem je stabilizace lysosomálních membrán, útlum syntézy
prostaglandinů, snížení uvolňování histaminu a bradykininu a snížení permeability
kapilár.
Kortikoidy také snižují aktivaci NF-κB (nukleární faktor kappa B buněk) a vedou tak
k apoptóze aktivovaných buněk (23). Dochází k down-regulaci důležitých cytokinů,
jako jsou IL-1, IL-6, IFN-γ a TNF-α, inhibována je produkce IL-2 v cytotoxických
T-lymfocytech. Snižuje se chemotaxe neutrofilů a monocytů. Akutní protizánětlivý
účinek je důležitou složkou působení glukokortikoidů, která je odlišuje od ostatních
imunosupresivních látek.
Efekt kortikoidů slouží jako důležitá kontraregulace velmi účinných cytokinů
uvolněných při zánětlivé reakci, jejichž neoponovaný účinek by mohl vést k ohrožení
kardiovaskulárních funkcí.
9
Obr. 2.2-I: Schéma syntézy kortikoidů z cholesterolu. (4)
Po průniku do nitra buňky se molekula kortikoidu váže na glukokortikoidní receptor
(GR), který se v neaktivní formě nachází v cytoplazmě buňky. Vazba steroidu vede
k aktivaci receptoru a jeho translokaci do jádra buňky. Gen pro glukokortikoidní
receptor se nachází na chromosomu 5 (5q31) a v důsledku alternativního sestřihu
může vést ke vzniku několika isoforem receptoru (24,25). Nejdůležitější forma
receptoru, označovaná jako GRα, je schopná vázat molekulu glukokortikoidu a je
zodpovědná za jeho účinky. Variantě GRβ schází 35 aminokyselin na C-konci
molekuly a není schopna vazby glukokortikoidu. Množství GRβ může být při
některých stavech zvýšeno a předpokládá se, že může být zodpovědné za rezistenci na
terapeutický účinek glukokortikoidů.
10
Byl také identifikován genetický polymorfismus v genu pro GR, který může vést
k pozměněné odpovědi na léčbu glukokortikoidy, případně opět k rezistenci (26,27).
Po navázání ligandu disociuje GR z vazby na asociované proteiny a translokuje se do
jádra buňky. Tam tento aktivovaný receptor interaguje se specifickými sekvencemi
DNA, které se označují též jako GRE (glucocorticoids responsive element) a jsou
rozhodující pro specificitu indukce genové transkripce. U většiny genů regulovaných
pomocí GR je transkripce zvýšena, ale jsou popsány i opačné, kdy dochází ke snížení
přepisu genu a tvorby jeho produktu. Nejdůležitějším takovým případem je gen pro
COX-2 (cyklogenoxygenáza 2) nebo NOS2 (inducibilní NO syntáza).
Kromě přímého působení na GRE dochází i k interakci GR s dalšími regulačními
proteiny, např. NF-κB. Tento mechanismus se uplatňuje v regulaci řady složek
imunitního systému (28).
McMaster ve své publikaci z roku 2008 uvádí hypotézu, že protizánětlivý a
metabolický účinek kortikoidů je možné oddělit (29). Metabolický účinek je
především důsledkem aktivace transkripce, zatímco protizánětlivý je důsledkem
represe genů. Doposud však nebyl žádný takovýto selektivní agonista GR uveden do
klinické praxe.
Přestože se v řadě transplantačních protokolů stále častěji objevuje snaha o
minimalizaci užití kortikoidů, případně o jejich časné vysazení po transplantaci (30),
díky svému protizánětlivému účinku zůstávají kortikoidy i nadále nezastupitelné
v léčbě akutní rejekce. V tomto případě jsou pacientům podávány vysoké dávky
methylprednisolonu. Jednotlivé látky se nicméně neliší svou selektivitou účinku, liší se
primárně potencí na GR receptoru.
11
Obr. 2.2-II: Struktura běžně používaných glukokortikoidů (4). Methylprednisolon je
metylován na 6. uhlíku cyklu B.
2.2.1.1 Klinická účinnost
Před nástupem dalších imunosupresiv byly kortikoidy základem léčby, podávané ve
vysokých dávkách (až 4 mg/kg t. h.), které nevyhnutelně vedly k signifikantní
incidenci nežádoucích účinků. Teprve rozvoj dalších možností imunosuprese
(azathioprin, inhibitory kalcineurinu) umožnil postupné snížení expozice pacientů
kortikoidům s odpovídajícím snížením s tím spojené morbidity (metabolické a další
nežádoucí účinky). Běžné dávky jsou dnes ekvivalentem 20 mg prednisonu v iniciální
fázi po transplantaci a 5 mg v chronické udržovací léčbě. Moderní transplantační
protokoly se často zaměřují na minimalizaci či časné vysazení kortikoidů (early
withdrawal), případně se jim zcela vyhýbají (steroid avoidance) (22).
Studie u pacientů po transplantaci ledvin ukazují, že časné vysazení kortikoidů může
být spojeno s vyšší incidencí akutní rejekce, ovšem u většiny pacientů je možné
pozdější vysazení v udržovací fázi. Nicméně určité riziko pozdní akutní rejekce a
vzestup hladiny sérového kreatininu zůstávají jako možná komplikace tohoto postupu
(31,32). Přesto je úplné vysazení kortikoidů možné u cca 70 – 85 % pacientů na
trojkombinaci (inhibitor kalcineurinu + mykofenolát/azathioprin + kortikoidy) (31–
34). Ačkoliv tento postup nesnižuje mortalitu pacientů, dochází k významné redukci
12
morbidity spojené s chronickým podáváním kortikoidů (hypertenze,
hypercholesterolémie, osteoporóza) (35–37). V iniciální potransplantační indukční fázi
mohou být kortikoidy nahrazeny protilátkami ze skupiny biologických přípravků (viz
dále).
2.2.2 Inhibitory kalcineurinu
Inhibitory kalcineurinu zůstávají i po 30 letech nejvýznamnější rutině používanou
skupinou imunosupresiv. Cílem jejich působení je intracelulární signalizační dráha
indukovaná v případě aktivace T-buněčného receptoru (3,4). Dva zástupci této
skupiny, cyklosporin (obr. 2.2-IV) a takrolimus (obr. 2.2-V), jsou sice strukturně
odlišné, ale jejich mechanismus působení je velmi podobný. Obě molekuly nepůsobí
imunosupresivně samy o sobě, pro svůj účinek se váží nejprve na molekulu
imunofilinu (v případě cyklosporinu cyklofilin, v případě takrolimu FKBP-12). Teprve
tento komplex pak reaguje s kalcineurinem a inhibuje jeho fosfatázovou aktivitu –
defosforylace katalyzovaná kalcineurinem je nutná pro přestup NFAT (nukleární
faktor aktivovaného T-lymfocytu) do jádra buňky, což pak následně vede k indukci
transkripce celé řady genů, mj. genu pro IL-2 (interleukin 2) (3,4).
13
Obr. 2.2-III: Schéma mechanismu působení inhibitorů kalcineurinu a inhibitorů
mTOR (4).
Inhibitory kalcineurinu se váží na odpovídající imunofilin (cyklofilin či FKBP) a tvoří
komplex, který inhibuje kalcineurinem katalyzovanou defosforylaci nutnou k přesunu
NFAT do jádra. Ten je nutný pro transkripci IL-2 a dalších lymfokinů nutných pro
diferenciaci a proliferaci lymfocytu. Sirolimus účinkuje v pozdější fázi. Váže se také
na FKBP, podobně jako takrolimus, na rozdíl od něj však tento komplex neinhibuje
kalcineurin, ale váže se na kinázu mTOR (též označovaná jako FRAP), kterou
inhibuje. Tím brání progresi buňky v buněčném cyklu (blokuje přechod z G1 S) a
tlumí tak proliferaci.
14
Obr. 2.2-IV: Molekula cyklosporinu, vyznačen je D-alanin (38).
Obr. 2.2-V: Struktura takrolimu (39).
15
2.2.2.1 Klinická účinnost
Cyklosporin byl po několik desetiletí nejdůležitější transplantační lék vůbec a umožnil
rozvoj celého oboru transplantační medicíny. Ve srovnání s azathioprinem zlepšil
roční přežití štěpu o více jak 50 % (40–42) a umožnil předtím neproveditelné
opakované transplantace u dříve senzitizovaných pacientů (43). Jeho nefrotoxické
nežádoucí účinky však omezují přínos v monoterapii, proto se záhy staly standardem
protokoly kombinující dvojkombinace a trojkombinace léků (např. cyklosporin,
antiproliferační látka a kortikoid), které vedly k ročnímu přežívání štěpu kolem 80 %
s tím, že polovina z těchto pacientů neměla žádnou epizodu rejekce (44–46).
V přímém srovnání takrolimu a cyklosporinu (v kombinaci s azathioprinem a
kortikoidy) vede po 6 měsících po transplantaci takrolimus k významně nižší incidenci
biopsií prokázané rejekce (19,6 % vs. 37,3 %) (47). Mimo to u pacientů léčených
takrolimem byla vyšší pravděpodobnost úspěšné odpovědi na léčbu rejekce kortikoidy
(21 % vs. 9 %) (47). Samotné přežití štěpu a mortalita pacientů nebyly rozdílné.
Pacienti léčení takrolimem měli i nižší incidenci kardiovaskulárních komplikací a nižší
spotřebu hypolipidemik, které nesou potenciální riziko lékových interakcí s inhibitory
kalcineurinu (48,49). V krátkodobém sledování byl přínos takrolimu oproti
cyklosporinu potvrzen u obou formulací cyklosporinu a byl nejvýraznější u pacientů
s opožděným nástupem funkce štěpu a/nebo akutní tubulární nekrózou, kde byl
pozorován trend až 23% zvýšení přežití štěpu (50).
Ve studiích delšího trvání nebyl významný rozdíl přežívání štěpu potvrzen, i přes nižší
incidenci epizod akutní rejekce u takrolimu (51,52). V pětileté rozsáhlé mezinárodní
studii zahrnující 451 pacientů léčených cyklosporinem/takrolimem v kombinaci
s azathioprinem a kortikoidy bylo přežití štěpu srovnatelné, ale ve skupině takrolimu
byla signifikantně nižší incidence chronických rejekčních změn (6,6 % vs. 15,3 %)
(52). Dlouhodobý přínos takrolimu ve srovnání s cyklosporinem se zdá být nejvyšší u
pacientů s pozdním nástupem funkce štěpu (53), vysoce senzitizovaných pacientů (54)
a u pacientů, u kterých při léčbě cyklosporinem došlo k akutní rejekci štěpu (55).
16
Srovnání takrolimu a cyklosporinu je komplikováno skutečností, že studie používají
různé formulace cyklosporinu (klasická lipidová formulace vs. mikroemulze) a různé
režimy monitorování terapie (C0 vs. C2, LSS, viz dále), které mohou významně
ovlivnit úspěšnost léčby. Jednoznačný verdikt tedy není zatím možný, ale dostupná
data naznačují, že takrolimus poskytuje v dlouhodobém horizontu o něco lepší
výsledky a v klinické praxi postupně cyklosporin nahrazuje.
2.2.3 Antiproliferační látky a antimetabolity
Mezi látky tlumící proliferaci se řadí především inhibitory mTOR ovlivňující progresi
buněčného cyklu a antimetabolity, jako jsou azathioprin a mykofenolát mofetil.
2.2.3.1 Inhibitory mTOR
Hlavním zástupcem inhibitorů mTOR je sirolimus (starším názvem označovaný též
jako rapamycin, případně FK-560). Kromě podobného generického názvu sdílí
sirolimus s takrolimem i podobnou strukturu (viz obr. 2.2-V a obr 2.2-VI) a stejně jako
takrolimus se váže na imunofilin FKBP-12. Na rozdíl od komplexu
FKBP-12+takrolimus se komplex FKBP-12+sirolimus neváže na kalcineurin a
neovlivňuje jeho aktivitu. Jeho vazebným místem je dráha kinázy mTOR (56).
17
Obr. 2.2-VI: Struktura sirolimu (57).
Kináza mTOR je zapojena v signalizační dráze fosfatidylinositol 3-kinázy
(PK12)/AKT (protein B kináza) a její inhibice má dramatický dopad na signalizaci
nutnou pro postup buňky v buněčném cyklu a její proliferaci. Výsledným efektem je
blokáda aktivace a proliferace T-lymfocytů zablokováním přechodu z G1 do S fáze
cyklu (22). Místo zásahu sirolimu je znázorněno na obr. 2.2-III.
Vedle imunosupresivního účinku blokují inhibitory mTOR i růstové faktory
fibroblastů nutné pro hojení tkání, což u pacientů může vést k problémům s hojením
ran. Stejný efekt je ale zřejmě zodpovědný i za inhibici proliferace vaskulární intimy
po angioplastice, čehož je s výhodou využíváno v případě vaskulárních stentů
impregnovaných léky (nejčastěji se používá everolimus, upravená molekula sirolimu).
2.2.3.1.1 Klinická účinnost
Sirolimus se u renálních transplantací začal studovat v 90. letech 20. století, kdy
randomizované studie potvrdily možnost jeho využití jako imunosupresiv v kombinaci
s cyklosporinem a steroidy. Tato kombinace vedla ke snížení incidence akutní rejekce
v prvních 6 měsících po transplantaci z 32 % na 8,5 % (58). Sirolimus byl také
srovnáván head-to-head s cyklosporinem v trojkombinaci se steroidy a azathioprinem
18
(59) nebo steroidy a MMF (60). V obou případech byl sirolimus účinný a dosahoval
výsledků srovnatelných s cyklosporinem. Rozdílný mechanismus účinku a odlišný
profil nežádoucích účinků činí sirolimus zajímavou alternativou k inhibitorům
kalcineurinu. Studie 3. fáze hodnotily sirolimus v dávce 2 nebo 5 mg/den v kombinaci
s cyklosporinem. Incidence akutní rejekce byla srovnatelná, stejně jako přežívání štěpů
a pacientů po 6 měsících (61,62). Sirolimus je možné také kombinovat s takrolimem a
z dostupných dat se zdá, že tato kombinace je účinnější než sirolimus a cyklosporin
(63).
Sirolimus je zajímavější pro možnost použití nikoliv v kombinaci s inhibitorem
kalcineurinu, ale jako jeho náhrada umožňující kompletní vysazení cyklosporinu nebo
takrolimu, čímž dochází k redukci nežádoucí nefrotoxicity. V jedné z publikovaných
studii byla polovina z 525 pacientů léčených 3 měsíce po transplantaci kombinací
sirolimu a cyklosporinu, bez anamnézy středně závažné nebo závažné rejekce,
převedena na léčbu sirolimem dávkovaným dle monitorování hladin a byl u nich
vysazen cyklosporin. Mezi skupinami nebyl významný rozdíl v incidenci biopsií
prokázané rejekce (5,1 % cyklosporin vs. 9,8 % bez cyklosporinu), přežití pacientů
nebo štěpů (94,0 % vs. 95,3 % a 91,2 % vs. 93,5 %). Nicméně po dvou letech byly ve
skupině léčené jen sirolimem bez cyklosporinu významně nižší hladiny kreatininu,
vypočítané clearance kreatininu a hodnoty systolického krevního tlaku (64,65). Při
sledování 5 let byl pozorován trend ke zlepšení clearance kreatininu. Biopsie navíc
ukázaly, že pacienti neléčení cyklosporinem měli i nižší incidenci chronických
nefropatií (66). Podobně jako u kortikoidů, i zde se postupně prosazují protokoly
s minimalizací expozice inhibitorům kalcineurinu či s jejich úplným vynecháním (64).
2.2.3.1.2 Mykofenolát mofetil
Mykofenolát mofetil (obr. 2.2-VII) a mykofenolát sodný (obr. 2.2-IV) jsou
mateřskými látkami samotné účinné molekuly kyseliny mykofenolové (obr. 2.2-VIII).
Místem jejího působení je enzym IMPDH (inosinmonofosfát dehydrogenáza), klíčový
rychlost limitující enzym v procesu de novo syntézy guanosinových nukleotidů
nutných k syntéze DNA. Kyselina mykofenolová vede k blokádě konverze inosin-5-
19
fosfátu a xantin-5-fosfátu na guanosin-5-fosfát. Zatímco většina buněk je schopna
syntézy guanosinových nukleotidů alternativní cestou (tzv. salvage pathway),
B-lymfocyty a T-lymfocyty nejsou schopny tuto alternativní cestu, zužitkovávající
odpadní purinové molekuly, využívat a jsou odkázány na de novo syntézu pomocí
IMPDH dráhy.
Obr. 2.2-VII: Mykofenolát mofetil (67)
Obr. 2.2-VIII: Mykofenolová kyselina (68)
Obr. 2.2-IX: Mykofenolát sodný (68)
V organismu jsou přítomny dvě isoformy IMPDH, typ I se nachází především
v buňkách v klidové fázi, zatímco isoforma typu II je exprimována v aktivovaných
lymfocytech. Mykofenolová kyselina inhibuje preferenčně IMPDH II, a tím vykazuje
20
selektivitu právě k populaci aktivovaných lymfocytů (69). Výsledkem je inhibice
proliferace a funkce lymfocytů, včetně tvorby protilátek, buněčné adheze a migrace
(4).
2.2.3.1.2.1 Klinická účinnost
Účinnost kyseliny mykofenolové u renálních transplantací byla ustanovena v 90.
letech ve velkých dvojitě slepých randomizovaných studiích porovnávajících MMF a
azathioprin (70,71) nebo MFF a placebo (72) u pacientů léčených cyklosporinem a
kortikoidy. Z těchto studií pocházejí data o nadřazenosti MFF oproti azathioprinu (viz
níže), nicméně kritici poukazují na to, že dávky cyklosporinu a kortikoidů použité
v těchto studiích neodpovídají dávkám používaným dnes a varují před příliš obecnou
extrapolací těchto výsledků (73).
Přestože se imunosupresivní účinnost dávky 3 g/den zdá být lepší, je vyvážena vyšší
incidencí toxicity (jak nadměrné imunosuprese, tak dalších lékových nežádoucích
účinků) mykofenolátu. Proto většina transplantačních center volí protokoly s dávkou
2 g/den (22). MMF snižuje incidenci rejekce, zvyšuje podíl pacientů s rejekcí
odpovídající na léčbu kortikoidy a snižuje nutnost použití protilátek v léčbě akutní
rejekce. Biomarkery chronické rejekce (sérový kreatinin, proteinurie) nejsou
významně ovlivněny. V dlouhodobém přežití štěpu je pozorován trend k lepším
výsledkům u MMF ve srovnání s azathioprinem (74). Zdá se také, že MMF lépe
předchází opakovaným epizodám rejekce (75). Podobně existují data ukazující na
lepší výsledky MMF ve srovnání s azathioprinem v ovlivnění chronické rejekce
(incidence chronické nefropatie byla 46 % u MMF vs. 71 % u azathioprinu) (76).
2.2.3.1.3 Azathioprin a 6-merkaptopurin
Azathioprin je pro-léčivo metabolizované v těle redukcí glutationem na
6-merkaptopurin (6-MP), který je následně konvertován na kyselinu 6-thiomočovou,
6-methyl-MP a 6-thioguanin (6-TG). Tyto molekuly jsou inkorporovány do nově
tvořené DNA a jsou schopny replikaci zastavit. Blokují také de novo syntézu purinů
tvorbou kyseliny thioinosinové (hlavní účinný metabolit azathioprinu). Podobně jako u
21
kyseliny mykofenolové je tento účinek poměrně specifický k lymfocytům, které
nejsou schopny k syntéze purinů využívat zmíněnou salvage pathway (4).
V poslední dekádě byl popsán také další mechanismus působení 6-TG. Ten vede
k tvorbě 6-thioguanin trifosfátu (6-thioGTP), který se místo GTP váže na fosfatázu
Rac1 a konvertuje kostimulační signál CD28 na signál apoptotický, který vede
k deleci aktivovaných lymfocytů (77). Tento mechanismus může pomoci vysvětlit
navození imunitní tolerance popsané o půl století dříve (78).
Obr. 2.2-X: Struktura azathioprinu (vlevo) a 6-merkaptopurinu (vpravo) (22)
Role azathioprinu a 6-MP v transplantační medicíně je dnes omezená, i když
v některých centrech zůstává součástí kombinovaných režimů s cílem minimalizovat
expozici inhibitorům kalcineurinu. V klinické praxi byl nahrazen kyselinou
mykofenolovou, nicméně nedávné klinické studie a systematické přehledy
zpochybňují její přínos ve srovnání s výrazně levnějším azathioprinem (v ČR více jak
10násobný rozdíl v ceně). Přestože prospektivní klinické studie nenalezly klinicky
významný benefit léčby kyselinou mykofenolovou (MPA) ve srovnání
s azathioprinem (73,79), otázka jejich ekvivalence je stále předmětem debaty (80,81)
Léčba azathioprinem s sebou nese riziko závažných nežádoucích účinků, především
hematologických, u části populace s defektní alelou pro TPMT (thiopurin
S-methyltransferáza). TMPM metabolizuje 6-MP na 6-metyl-MP a dále na 6-TG a
neaktivní kyselinu 6-thiomočovou. V populaci je přítomen relativně běžný
polymorfismus genu pro TPMT, který vede ke snížené aktivitě tohoto enzymu a může
22
predisponovat pacienta ke vzniku azathioprinem indukované myelosuprese,
potenciálně s fatálními důsledky (82). Riziko je vyšší u homozygotů, kteří představují
cca 0,3 % – 0,5 % populace.
2.2.4 Biologická léčiva – protilátky
Na rozdíl od přípravků obsahujících polyklonální protilátky, mají monoklonální
protilátky používané v imunosupresivní léčbě specificky definovanou aktivitu a
neobsahují nesouvisející proteiny. V humánní medicíně se používají protilátky
chimérické (nejčastěji myší), které se skládají z myšího variabilního řetězce
připojeného na humánní konstantní část molekuly označovanou Fc, dále protilátky
humanizované, které jsou vytvořeny tak, že na lidskou molekulu IgG je napojen pouze
komplementární determinující region myší protilátky (CDR), případně protilátky plně
humánní. Humanizované a humánní protilátky mají nižší riziko vzniku autoprotilátek
proti cizí části molekuly, které mohou snižovat účinnost léčby či dokonce znemožnit
další podávání.
Charakter protilátky lze rozpoznat už z jejího názvu, který je tvořen dle následujícího
vzorce: prefix-cíl-zdroj-mab. U humanizovaných protilátek je zdroj označen jako -zu-
(např. dakli-zu-mab), u chimérických je to -xi- (např. infli-xi-mab). Pokud je cílem
imunitní systém, je označen v názvu jako -li-, pokud se jedná o protilátku
protinádorovou, je označení -tu- (např. tras-tu-zumab) (22). Většinou se jedná o
protilátky IgG, ale používají se i jiné.
Mechanismem účinku monoklonálních protilátek je vazba na epitopy na povrchu
buněk a následné spuštění některé z celé řady možných reakcí. Některé protilátky, jako
je například alemtuzumab, fixují komplement a vedou ke zničení cílové buňky (4),
kterou tak odstraní z cirkulace. Dalším běžným mechanismem je pak blokáda cílové
struktury, např. receptoru pro interleukin. Některé protilátky, např. infliximab,
adalimumab a další, blokují samotný cytokin, v tomto případě TNF-α, a brání tak jeho
vazbě na cílovou strukturu (3).
23
V transplantační medicíně se nejdéle používá muromonab-CD3 (jeho název je
výjimkou, která nekončí na –mab, konvenčně by to měl být muromomab), jehož cílem
je antigen řetězce ε koreceptoru CD3 vystaveného na povrchu T-lymfocytů. Tento
komplex se účastní převodu signálu do buňky po navázání antigenu na receptor T
buňky. Vazba vede k internalizaci receptoru a brání tak rozpoznání antigenu. Podání
muromonabu vede velmi rychle (během minut) k výrazné lymfodepleci, navozenou
apoptózou buněk a redistribucí do non-lymfoidních orgánů. T-lymfocyty cirkulující po
několika dnech léčby nejsou imunokompetentní (4,22). Iniciálně však dochází
k přechodné aktivaci buněk a masivnímu uvolnění cytokinů, někdy označovanému
jako „cytokine release syndrome“ (83), jehož významnou složkou je TNF-α a může se
komplikovat plicním edémem a akutním respiračním selháním. Z těchto důvodů
přestal být muromonab lékem volby a v současné době již není v ČR používán.
Anti-CD25 protilátky
Znak CD25 je alfa řetězec receptoru pro IL-2 (IL-2Rα), který je za normálních
okolností exprimován na povrchu aktivovaných T-lymfocytů. Registrovány byly dvě
protilátky cílící tento protein, chimérická monoklonální protilátka basiliximab
(Simulect®) a humanizovaná protilátka daklizumab (Zenopax®). Daklizumab byl
v roce 2008 na žádost držitele rozhodnutí o registraci dobrovolně stažen z trhu
z komerčních důvodů. Obě protilátky jsou podobného klinického účinku. Po podání
zůstávají v oběhu po několik týdnů (při současné léčbě cyklosporinem až 7 týdnů (84).
Anti-CD25 protilátky jsou účinné v indukční léčbě jako náhrada za inhibitory
kalcineurinu v časném potransplantačním období, kdy jsou ledviny nejcitlivější
k jejich toxicitě. Použití basiliximabu vede k nižší incidenci rejekce po 1 roce (35,3 vs.
49,1 % oproti placebu v kombinaci s kortikoidy a cyklosporinem) (85). Jeho použití je
také spojeno s lepší renální funkcí a umožňuje časné vysazení kortikoidů (86) nebo
dokonce jejich úplnou eliminaci z léčebného protokolu (87).
24
Obr. 2.2-XI: Anti-CD25 protilátky basiliximab a daklizumab se váží na α řetězec
receptoru pro interleukin 2 (IL-2) a tak inhibují IL-2 řízenou proliferaci aktivovaných
T-lymfocytů (88).
2.3 Nežádoucí účinky imunosupresiv
Přestože jsou imunosupresiva zcela zásadní pro přežití pacientů po transplantaci a
rozvoj imunosupresivní léčby vedl k dramatickému zlepšení prognózy pacientů,
nedílnou součástí léčby zůstává zvýšené riziko infekcí a vzniku malignit, které
představuje druhou stranu téže mince a je cenou, kterou příjemce štěpu platí za
navození imunologické tolerance. K tomuto riziku se přidávají specifická rizika
jednotlivých skupin, jako jsou účinky na kardiovaskulární systém, metabolické
nežádoucí účinky, orgánová toxicita a idiosynkratické reakce. Významnou komplikací
léčby, především v případě inhibitorů kalcineurinu, je nefrotoxicita. Nízký
terapeutický index těchto látek vede k tomu, že léčba musí neustále balancovat mezi
25
rizikem poddávkování s následným poškozením ledviny imunitní reakcí a
předávkování s následným poškozením ledviny samotnou léčbou.
2.3.1 Infekce
Jedním ze základních nežádoucích účinků společných všem imunosupresivům je
zvýšené riziko infekcí, jak virových, tak bakteriálních, mykotických i parazitárních.
Může dojít k aktivaci předem přítomné infekce. Reaktivace infekce JC virem může
vést ke vzniku progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (48). Nové
imunosupresivní látky vedly ke snížení incidence závažných infekcí díky redukci
nutné dávky kortikoidů (89). Infekce nicméně zůstávají důležitým zdrojem morbidity
a mortality transplantovaných pacientů a jejich incidence významně neklesá (90). Ve
studii srovnávající cyklosporin a takrolimus a studiích kombinace cyklosporinu a
sirolimu byly infekce nejčastější příčinou úmrtí pacientů (61,62,91).
Riziko infekce je výslednicí dvou faktorů – epidemiologické expozice patogenu a míry
imunosuprese. V časné fázi do jednoho měsíce po transplantaci se jedná především o
nosokomiální infekce, infekce přenesené od dárce štěpu (herpesviry, TBC). Mezi
jedním měsícem a půl rokem po transplantaci v období intenzivní imunosuprese
dominují oportunní infekce, relapsy dříve prodělaných infekcí a reaktivace latentních
infekcí, například HSV, CMV, HBC, HCV, EBV, toxoplasma a další. V době nad 6
měsíců po transplantaci převažují komunitní infekce, pneumonie, aspergilové infekce,
CMV kolitida, infekce močových cest (92).
Míra imunosuprese závisí na dávce, trvání léčby a celkové expocizi léku, základní
chorobě a komorbiditách (např. diabetes mellitus), celkovém stavu (uremie,
malnutrice, hyperglykemie) a chronické infekci imunomodulujícími viry (CMV, EBC,
herpesvirus 6, hepatitis, HIV).
Většina nežádoucích účinků cyklosporinu a takrolimu je závislých na dávce a je
reverzibilních po její redukci. U transplantovaných pacientů jsou nežádoucí účinky
častější a závažnější než v jiných indikacích v důsledku vyšších dávek v indukční
léčbě a dlouhotrvající léčbě udržovací (48,93).
26
U imunosupresivních režimů zahrnující inhibitory kalcineurinu jsou v popředí
především infekce virové, jako je infekce cytomegalovirem (CMV), virem Epstein-
Barrové (EBV) a s ním spojené postransplantační lymfoproliferativní poruchy
(PTLD), nefropatie způsobená BK virem, infekce virem hepatitidy C a infekce
mykotické (94).
Infekce cytomegalovirem je u pacientů léčených inhibitory kalcineurinu relativně
častá (dlouhodobě kolem 20 % transplantovaných) (89), nicméně ve srovnání se
staršími protokoly založenými na azathioprinu s podáváním antilymfocytárního
globulinu se jedná o výrazné zlepšení. Po zavedení takrolimu bylo pozorováno další
snížení incidence CMV infekcí, což může být z části vysvětleno nižší incidencí epizod
akutní rejekce vyžadujících intenzivnější imunosupresi (95).
Výskyt post-transplantační lymfoproliferativní poruchy závisí na typu a intenzitě
imunosupresivního režimu (96). Incidence PTLD je relativně nižší u renálních
transplantací a nejvyšší u transplantací plic a střev. Cyklosporin a takrolimus inhibují
apoptózu EBV infikovaných B-lymfocytů a podporují jejich proliferaci (97). Stejně
jako u infekce CMV je však i zde významným rizikovým faktorem léčba protilátkami
proti T-lymfocytům. V nepřítomnosti anti-T léčby se zdá být riziko PTLD vyšší u
takrolimu (relativní riziko ve srovnání s cyklosporinem 2,03) (96). Volba azathioprinu
nebo MFF v kombinované imunosupresi pravděpodobně neovlivňuje riziko PTLD,
nicméně kortikoidy zřejmě riziko zvyšují (98). Riziko je nejvyšší v prvním roce po
transplantaci, potom klesá (99). V léčbě se uplatňuje snížení dávek imunosupresiv,
chemoterapie a/nebo použití anti-B lymfocytárních protilátek (rituximab) (100).
Infekce BK virem (jedná se o virus z rodiny poliomavirů) je asociována se vznikem
nefropatie, která může komplikovat potransplantační průběh a vést k selhání štěpu u
příjemců renálních štěpů. Až u 5 % – 12 % pacientů je přítomna BK infekce, z nich u
více než poloviny je infekce spojena se ztrátou funkce štěpu. Diagnostika je založena
na detekci viremie a na histologickém vyšetření biopsie štěpu. Zvýšení incidence BK
infekce je dáváno do souvislosti s používáním potentnější imunosuprese, především
kombinace takrolimu a MMF. Svou roli zřejmě hraje i vyšší povědomí o této
27
komplikaci v posledních letech. Léčba zahrnuje snížení dávek imunosupresiv, převod
z takrolimu na cyklosporin a z MMF na azathioprin nebo sirolimus (101).
Oportunní mykotické infekce jsou další významnou komplikací potransplantačního
období. Většina je způsobena rodem Candida (35-91 %) či Aspergillus (5-52 %),
zbytek tvoří infekce rodem Cryptococcus či non-aspergilovými micelárními houbami.
Mortalita je vysoká, u aspergilových infekcí 50 - 90 %, u kandidových 11 – 81 %.
Invazivní kandidóza je často spojena s technickými aspekty transplantace
(perioperační infekce) či kolonizací dárce nebo příjemce (např. u transplantací plic).
Aspergilové infekce jsou oproti tomu významně korelovány s typem, intenzitou a
trváním imunosuprese (94). Rizikovým faktorem jsou vysoké dávky kortikoidů a
použití muromonabu. Oproti tomu inhibitory kalcineurinu vykazují určitou in vitro
aktivitu vůči kmenům rodu Aspergillus (viz historie objevu cyklosporinu v kapitole
2.1.2.1.3). Antimykotická aktivita takrolimu a cyklosporinu je ve srovnatelných
dávkách dokonce vyšší než kaspofunginu (102). V in vivo modelech nicméně ani
cyklosporin, ani takrolimus neovlivňovaly přežití zvířat s invazivní aspergilózou
(103). U takrolimu však byla dokumentována nižší míra postižení mozku a takřka
úplná absence hyf. Klinická incidence invazivní aspergilózy u pacientů po orgánové
transplantaci je i tak důkazem toho, že in vivo převažuje riziko imunosuprese nad
možným antimykotickým účinkem těchto léků. Pravděpodobně je však takrolimus ve
srovnání s cyklosporinem schopen ovlivnit průběh infekce a snížit výskyt
diseminované formy (30 % vs. 61 %) a postižení CNS (0 % vs. 40 %) (94,104).
Podobné ovlivnění klinického průběhu infekce bylo pozorováno i u infekce způsobené
Cryptococcus neoformans, který je závislý na kalcineurinu a u kterého léčba
cyklosporinem snižuje riziko postižení CNS (za cenu vyšší incidence postižení kůže a
měkkých tkání) (105).
2.3.2 Maligní onemocnění
Podobně jako je snížena obranyschopnost organismu proti infekcím, snižuje se i
imunitní dozor neutralizující maligně změněné buňky a u imunosuprimovaných
pacientů dochází ke zvýšení rizika vzniku nádorových onemocnění, především
28
lymfomů nebo dalších lymfoproliferativních onemocnění, dále také kožních tumorů
(non-melanom). Incidence souvisí s dávkou a trváním léčby, pacienti by se neměli
vystavovat nadměrnému slunečnímu záření.
Vznik de novo malignit jako komplikace imunosupresivní léčby byl rozpoznán již
v počátcích transplantační medicíny (106). Incidence je zvýšena oproti obecné
populaci 3– až 5krát a kumulativně roste s časem sledování (3 % při sledování 3 roky
až 21 % při sledování 9,5 roku) (107,108). Udává se, že během 25 let po transplantaci
se některý typ tumoru vyvine až u poloviny pacientů (107) a jedná se po infekcích a
kardiovaskulárních onemocněních o třetí nejčastější příčinu smrti transplantovaných
pacientů.
V registru ANZDATA (Australian and New Zealand Dialysis and Transplantation,
registr renálních transplantací v Austrálii a na Novém Zélandu) představují maligní
onemocnění příčinu 25 % úmrtí v 10letém sledování (109).
Protože se imunosupresiva používají takřka výhradně v kombinacích zahrnujících dvě
a více látek, je obtížné posoudit vliv jednotlivých látek na incidenci maligních
onemocnění. Review publikované Wimmerem et. al (107) popisuje nárust incidence
tumorů u transplantovaných od éry azathioprinu do éry moderních imunosupresiv. To
by mohlo naznačovat, že incidence tumorů koreluje s potencí imunosupresivní léčby.
Indukční terapie a léčba akutní rejekce poly- či monoklonálními protilátkami riziko
zvyšují, především riziko lymfoproliterativních onemocnění.
Jeden z navržených mechanismů ovlivnění incidence tumorů imunosupresivy je
aberantní produkce cytokinů regulujících procesy ovlivňující růst, metastazování a
angioneogenezi tumorů (110). Riziko takrolimu a cyklosporinu je zřejmě podobné,
v obou případech je ovlivněno použitím či nepoužitím indukční terapie a je závislé na
dávce a trvání léčby. Oproti tomu velká kohortová studie zahrnující 13 502 pacientů
léčených mykofenolát mofetilem neukázala zvýšené riziko maligních onemocnění
způsobených tímto lékem, v některých populacích dokonce může být riziko mírně
sníženo (111).
29
V kontrastu s vlivem inhibitorů kalcineurinu (CNI) byl u inhibitorů mTOR (sirolimus,
everolimus) prokázán antionkogenní účinek a jsou využívány kromě imunosuprese i
v léčbě určitých typů tumorů. Data z registrů ukazují na nižší výskyt malignit u
pacientů léčených sirolimem či everolimem bez CNI ve srovnání s kohortou léčenou
inhibitorem mTOR i CNI (112). Inhibitory mTOR hrají pozitivní roli v léčbě
potransplantačních malignit i tím, že umožňují snížení dávky inhibitorů kalcineurinu,
případně jejich úplné vysazení.
2.3.3 Kardiovaskulární onemocnění a rizikové faktory
Kardiovaskulární onemocnění související s imunosupresivní léčbou zahrnují jak
aterosklerózu a její komplikace (ischemickou chorobu srdeční, cerebrovaskulární
postižení, ischemickou chorobu končetin), tak funkční a strukturní srdeční poškození
(např. srdeční selhání, hypertrofii levé komory a arytmie). Podobně jako v obecné
populaci, i u transplantovaných pacientů představují kardiovaskulární choroby vedoucí
příčinu mortality a morbidity. Obzvláště u pacientů po transplantaci ledvin je riziko
zvýšené, pravděpodobně v důsledku kombinace více faktorů, které zahrnují vliv
samotného renálního selhání před transplantací, vliv dialýzy a samotné transplantace.
Imunosupresivní léky zvyšují jak incidenci, tak závažnost kardiovaskulárních
onemocnění u příjemců orgánových štěpů. Tradiční protokoly, které zahrnovaly
vysoké udržovací dávky kortikoidů, byly spojeny s výrazným ovlivněním glukózové
tolerance, krevního tlaku i lipidového spektra. Moderní protokoly s minimalizací
expozice jsou šetrnější, ale i u nich zůstává kardiovaskulární riziko v popředí profilu
nežádoucích účinků léčby.
Retrospektivní analýzy ukázaly, že pacienti léčení cyklosporinem mají vyšší incidenci
hypertenze a zároveň vyžadují intenzivnější léčbu ve srovnání se skupinou léčenou
azathioprinem (113). Hypertenze představuje nejdůležitější kardiovaskulární rizikový
faktor příjemců renálních štěpů. Jak původní prospektivní studie, tak pozdější analýzy
registrů ukazují, že zvýšení krevního tlaku je podobné u cyklosporinu i takrolimu
(114). V případě antimetabolitů azathioprinu a mykofenolátu a inhibitorů mTOR
(sirolimus) nejsou k dispozici data, která by ukazovala na zvýšení krevního tlaku.
30
Léčba hypertenze u těchto pacientů je obtížná a epidemiologická data ukazují, že
většina pacientů (až 90 %) má hodnoty krevního tlaku nad rozmezím doporučovaným
KDOQI či evropskými doporučenými klinickými postupy (115). Studie Opelze et. al
prokázala asociaci mezi zvýšeným krevním tlakem a mortalitou u 24 404
transplantovaných pacientů a zároveň i asociaci krevního tlaku a přežití štěpu (116).
Prevalence dyslipidémie po transplantaci je 60 % – 70 % (117), což je vyšší než
incidence ve věkově odpovídající kontrolní skupině. Jak hypercholesterolémie, tak
hypertriglyceridémie jsou častější u pacientů léčených cyklosporinem ve srovnání
s takrolimem (91). Studie Vincentiho et. al zahrnující 218 transplantovaných pacientů
randomizovaných k léčbě dvěma různými dávkami belataceptu, nebo cyklosporinem
porovnala prevalenci hyperlipidémie při léčbě belataceptem a cyklosporinem, kde
nebyl pozorován rozdíl v hladinách lipidů, ale kohorta léčené cyklosporinem měla
vyšší spotřebu hypolipidemik (118).
I inhibitory mTOR sirolimus a everolimus významně zvyšují hladinu lipidů po
transplantaci. Rozdíl mezi nimi je v tomto ohledu zřejmě minimální (119). Při
kombinaci inhibitorů mTOR a inhibitorů kalcineurinu se riziko hyperlipidémie
zvyšuje a pacienti léčení touto kombinací mají vyšší spotřebu inhibitorů HMG-CoA
reduktázy ve srovnání s kohortou pacientů léčených kombinací s mykofenolát
mofetilem (120–122), efekt je závislý na dávce inhibitoru kalcineurinu.
Během prvního roku po transplantaci dochází u 5 – 20 % transplantovaných pacientů
k rozvoji nově zjištěného diabetu mellitus (NODM) (123). Jak cyklosporin, tak
takrolimus vedou ke snížení sekrece inzulínu v pankreatu, nicméně incidence NODM
je signifikantně vyšší u léčby takrolimem, u kterého je toto ovlivnění výraznější
(91,118). Diabetogenní účinek takrolimu byl potvrzen kromě kohortových studií
v randomizované prospektivní studii publikované Vincentim et. al. (124), ve které byla
incidence zvýšené glykémie, incidence NODM, nalačno a incidence manifestního DM
vyžadující farmakoterapii zvýšena po 6 měsících sledování u skupiny léčené
takrolimem ve srovnání s cyklosporinem. Diabetes mellitus představuje významný
rizikový faktor pro kardiovaskulární onemocnění, především pak v kombinaci
s hypertenzí, která spolu s ním patří do spektra nežádoucích účinků běžně
31
používaných imunosupresiv v dlouhodobé udržovací léčbě. Retrospektivní studie
ukazují, že NODM je asociován s vyšší mortalitou při funkčním štěpu (125,126).
Obr. 2.3-I: Vliv akutní rejekce (AR) a nově diagnostikovaného DM (NODM) na
přežití bez události po transplantaci ledviny (126).
V managementu nežádoucích účinků zvyšujících kardiovaskulární riziko se uplatňuje
řada postupů, jedná se především o vysazení kortikoidů v udržovací léčbě či jejich
úplné vynechání u de novo transplantovaných s nízkým imunologickým rizikem. Tato
opatření mohou vést ke snížení kardiovaskulárního rizika spojeného s imunosupresivní
léčbou a zvýšit tak i celkové přežívání pacientů, zůstává však otázka dlouhodobé
účinnosti a přežití štěpu (110,116,127). Převedení pacienta z cyklosporinu na
takrolimus může dosáhnout zlepšení profilu kardiovaskulárního rizika bez zhoršení
tolerance glukózy (128,129). Nicméně u pacientů léčených takrolimem, u kterých
došlo k rozvoji NODM, je indikováno převedení na cyklosporin, které může zlepšit
kompenzaci diabetu (130).
32
2.3.4 Nefrotoxicita
Oba inhibitory kalcineurinu, cyklosporin a takrolimus, bohužel vykazují akutní i
chronickou nefrotoxicitu, která je jako Damoklův meč stále přítomna jako hrozba nad
orgánem, který má chránit.
Akutní nefrotoxicita je charakterizována hemodynamicky indukovanou renální
dysfunkcí, která je takřka vždy reverzibilní (131). Akutní hemodynamické účinky
vyvolané cyklosporinem jsou zprostředkovány konstrikcí aferentních arteriol, která je
způsobena aktivací renin-angiotensinového systému (RAS) a zvýšením koncentrace
endotelinu a tromboxanu a naopak snížením tvorby vasodilatačních působků, jako jsou
prostacyklin, PGE2 a NO (132–135). Cyklosporin působí také přímo na
juxtaglomerulární aparát (136). Inhibice kalcineurinu a aktivity NFAT vede ke snížení
exprese cyklogenoxygenázy 2 (COX-2), která je zodpovědná za produkci
prostaglandinu E2 a prostacyklinu. Tento mechanismus je podobný účinku COX-2
inhibitorů na renální hemodynamiku (4).
Akutní nefrotoxicita inhibitorů kalcineurinu je často doprovázena isometrickou
vakuolizací tubulární cytoplasmy, která je způsobena zvětšením endoplazmatického
retikula a zmnožením lysozomů (137). Isometrická vakualizace nicméně není
specifická pro toxicitu inhibitorů kalcineurinu, je pozorována i u režimu založeného na
kortikoidech a azathioprinu, případně i u čistě ischemického poškození ledviny (131).
Podávání cyklosporinu, a v menší míře i takrolimu, může komplikovat pooperační
průběh rozvojem trombotické mikroangiopatie, což je závažná, i když naštěstí málo
častá forma vaskulopatie. Patofyziologicky se zřejmě uplatňuje poškození endotelu
vyvolané ischemií navozenou vazokonstrikcí a zvýšená agregace destiček (138).
V takovém případě lze pacienta převést na takrolimus, případně inhibitory
kalcineurinu zcela eliminovat a zahájit léčbu sirolimem (139).
Chronická nefrotoxicita komplikuje udržovací léčbu po transplantaci a spolu
s chronickými rejekčními změnami je příčinou snížení funkce štěpu. Tyto změny
bývají na rozdíl od akutních změn často ireverzibilní. Dochází k hyalinóze arteriol,
intersticiální fibróze, fibróze Bowmanova váčku a glomeruloskleróze (140).
33
V etiologii tohoto poškození se zřejmě vedle ischemizujících účinků uplatňuje i přímá
toxicita na tubulární epitelie (131).
Oba inhibitory kalcineurinu mají s ohledem na identický mechanismus účinku
podobné nefrotoxické charakteristiky a vedou ke vzniku podobných histologických
změn. Některé studie naznačují, že nefrotoxický potenciál takrolimu může být o něco
nižší, snad díky menšímu vazokonstrikčnímu (141) a profibrinogennímu (142)
působení. Novější studie Rowshaniho a O’Gradyho ale spíše potvrzují identický
účinek obou léků (143,144).
Preference takrolimu před cyklosporinem v moderních transplantačních protokolech je
spíše vyjádřením jeho příznivějšího metabolického profilu (s výjimkou účinku na
toleranci glukózy) než jeho případné nižší nefrotoxicity (131).
Faktory, které ovlivňují riziko nefrotoxických účinků léčby inhibitory kalcineurinu,
zahrnují především pečlivé udržení hladin v terapeutickém rozmezí, které je však
komplikováno velkou intra- a interindividuální variabilitou, genetickými faktory a
řadou lékových interakcí. Ukazuje se, že ani hladiny C0, ani C2 nejsou dostatečné
k predikci nefrotoxicity a udržení v terapeutickém rozmezí nezaručuje, že nedojde
k rozvoji toxických změn (145). Svou roli může hrát i polymorfismus genů kódujících
enzymy systému cytochromů P450 (CYP), které metabolizují inhibitory kalcineurinu
(především CYP3A5). Vliv těchto genetických variant na hladiny inhibitorů
kalcineurinu však zatím není potvrzen, tím méně pak jejich schopnost predikovat
možné toxické účinky a komplikace léčby (131). Lepším prediktorem toxicity se
mohou ukázat koncentrace přímo v renální tkáni, které kromě metabolické aktivity
eliminačního systému závisejí i na aktivitě transportních proteinů, především MDR-1
(146). Podobně nejasný zatím zůstává i vliv metabolitů, které se mohou podílet na
toxickém účinku a jejichž kumulace může navodit toxické komplikace i při
normálních sérových hladinách mateřské látky (147).
Další faktory zvyšující riziko nefrotoxického působení jsou stáří ledviny, které může
snižovat její autoregulační a autoreparační schopnosti, chronické užívání nesteroidních
protizánětlivých léků (NSAID), polymorfismus genů pro některé cytokiny (např.
TNF-β) (148). Byl popsán i vliv polymorfismu v genu pro angiotensin konvertující
34
enzym (ACE), který vede ke zvýšenému riziku nefrotoxického působení inhibitorů
kalcineurinu (149).
Snížení rizika je možné dosáhnout minimalizací či eliminací inhibitorů kalcineurinu,
podáváním blokátorů vápníkových kanálů jako vasodilatačních látek k zabránění
vzniku vasokonstrikce, podávání ACE inhibitorů a antagonistů angiotensinu II
k zabránění aktivace RAS (131).
Lékové interakce s inhibitory CYP3A4, jako jsou některá antiinfektiva (např.
klaritromycin, erytromycin, ketokonazol, flukonazol), mohou vést k epizodickému
zvýšení hladin a tím ke zvýšení rizika akutních i chronických toxických změn.
35
2.4 Klinická farmakokinetika imunosupresiv a role klinické
farmakologie
Řada imunosupresiv představuje typické zástupce léčiv s nízkým terapeutickým
indexem, tedy malým rozdílem mezi účinnými a toxickými hladinami. Protože
zároveň často vykazují signifikantní intra- i interindividuální variabilitu ve vztahu
mezi dávkou a hladinou, jsou tato léčiva výbornými kandidáty pro klinicko-
farmakologickou péči, která může pomoci optimalizovat terapii, zvýšit šance na
dosažení klinického cíle za současné minimalizace rizika nežádoucích účinků.
Klinická farmakologie jako samostatná disciplína se plně rozvinula až po druhé
světové válce (150,151), ale její počátky zasahají hlouběji do historie. Samotný
koncept, původně označovaný jako materia medica je již starý několik staletí (152).
Obor jako takový, pod současným označením klinická farmakologie se rozvíjel až ve
20. století. Nejstarší zaznamenaná existence samostatného pracoviště klinické
farmakologie se datuje již do roku 1911, kdy při Dětské klinice Vídeňské univerzity,
pod vedením tehdejšího přednosty von Pirqueta vzniklo samostatné oddělení klinické
farmakologie, které mělo za cíl přenášet teoretické poznatky experimentální
farmakologie získané především v experimentech na zvířecích modelech do klinické
praxe (153). Hlavní rozvoj klinické farmakologie pak nastal s rozvojem analytických
metod a výraznou expanzí dostupného spektra léčiv.
Jednou z oblastí klinicko-farmakologické péče je právě oblast terapeutického
monitorování léčiv, kdy na základě změřených hladin léčiva v krvi pacienta a znalosti
souvislostí podání, správné indikace, farmakokinetiky léku, klinické účinnosti,
lékových interakcí a dalších vlivů, může správná interpretace změřených hladin
pomoci klinickému farmakologovi ve spolupráci s ošetřujícím klinikem optimalizovat
péči a poskytnou pacientovi co nejlepší šance na optimální účinnost při minimalizaci
rizik nežádoucích účinků. Tímto způsobem se klinická farmakologie bezprostředně
podílí na zdravotní péči o konkrétní pacienty (154).
Následující oddíl obsahuje přehled klinické farmakologie základních imunosupresiv
včetně údajů o jejich terapeutickém monitorování.
36
2.4.1 Cyklosporin
2.4.1.1 Absorpce
Problémem cyklosporinu je jeho velmi omezená rozpustnost ve vodě, což uvádí již
jeho objevitel Borel (155). Původní formulace založená na olivovém a kukuřičném
oleji v želatinové tobolce (přípravek Sandimmune®) musela být nejdříve natrávena
pankreatickými enzymy a žlučovými kyselinami emulzifikována na hydrofilní částice.
To vedlo jednak k nízké biologické dostupnosti, ale především k výrazné intra- a inter-
individuální variabilitě farmakokinetiky (156). K eliminaci tohoto problému byla v 90.
letech 20. století vyvinuta nová farmaceutická formulace cyklosporinu (přípravek
Sandimmune Neoral®) ve formě mikroemulze. Zatímco absolutní biologická
dostupnost cyklosporinu v původním Sandimmune® kolísala od 10 % u některých
pacientů po transplantaci jater až po 89 % u některých pacientů po transplantaci
ledvin, variabilita hladin po podání cyklosporinu ve formě mikroemulze je výrazně
menší a hladiny předvídatelnější (157,158). Ve studii s 24 zdravými dobrovolníky se
intra-individuální variabilita základních farmakokinetických parametrů (AUC, cmax,
tmax a t½) po podání 180 mg mikroemulze pohybovala mezi 9 % a 22 % ve srovnání
s 19 % až 41 % po 300 mg původní formy (dávka vedoucí ke srovnatelné AUC).
Odpovídající rozptyl interindividuální variability byl 3 % až 22 % a 20 až 34 % (159).
Nová formulace je také výrazně méně ovlivněna potravou s vysokým obsahem tuků –
místo prodloužení tmax z 2,5 na 4,8 hodiny po podání jídla s vysokým obsahem tuků
byl tmax prodloužen pouze o 15 minut (z 1,5 na 1,8 hodiny) (156). Absorpce
mikroemulze je rychlejší s tmax mezi 1,5 až 2,1 hodin (pro dávky 200 až 800 mg) ve
srovnání s 2,1 až 2,4 hodiny pro starší olejovou formulaci (160). Hodnoty cmax a AUC
jsou zvýšeny o 70 – 135 %, nejvíce právě u pacientů, u kterých se olejová forma
špatně vstřebávala (160). Přestože v případě obou formulací existují dnes na trhu
dostupné bioekvivalentní generické přípravky, platí, že různé formulace nejsou
zaměnitelné a v případě převodu pacienta na jinou formu cyklosporinu je na místě
pečlivé monitorování hladin s odpovídající úpravou dávky.
37
Cyklosporin je také k dispozici pro intravenózní podání ve formě ricino-
makrogolového roztoku.
Obr. 2.4-I: Inter- a intra-personální variabilita, reprodukováno z (161).
2.4.1.2 Distribuce
Po absorpci (případně intravenózním podání) se cyklosporin distribuuje do tělních
tekutin a tkání. Většina dávky je distribuována mimo krevní řečiště (4,48). Zdánlivý
distribuční objem v rovnovážném stavu může být u transplantovaných pacientů až 3 -
5 (výjimečně až 13) l/kg tělesné hmotnosti (48). Distribuční objem je relativně vyšší u
žen v důsledku procentuálně vyššího obsahu tuku v těle. V plazmě se nachází cca
jedna třetina ž jedna polovina z celkového cyklosporinu přítomného v těle, z toho
90 % - 98 % je vázáno na plazmatické proteiny, z velké části především lipoproteiny.
Přibližně 4 % - 9 % cyklosporinu se nachází v lymfocytech, 5 % - 12 % pak
v granulocytech a 41 % - 58 % v erytrocytech (48). Cyklosporin se vylučuje do
mateřského mléka a prochází přes placentu.
0
10
20
30
40
50
60
interindividuální variabilita intraindividuální variabilita
Pro
cen
to k
oe
fici
en
tu v
aria
bili
ty
mikroemulze
původní olejová formulace
38
Distribuční objem se mění v závislosti na základním onemocnění a v čase, což může
dále komplikovat nalezení vhodné dávky k dosažení stabilních hladin.
2.4.1.3 Metabolismus
Cyklosporin je extensivně metabolizován jaterním a intestinálním enzymatickým
systémem cytochromu P450 3A na řadu primárních metabolitů, kterých bylo
identifikováno přes dvacet. Iniciálně vznikají tři hlavní metabolity, dva
monohydroxylové deriváty (AM1 a AM9, cca 70 % a 8 %) a N-demethylovaný derivát
(AM4N, cca 24 %). Následnou oxidací těchto metabolitů se tvoří druhá řada
metabolitů. Sekundární metabolity vznikají glukuronací či sulfatací na hydroxylové
skupině beta uhlíku první aminokyseliny cyklosporinu. Imunosupresivní působení
metabolitů je méně výrazné než mateřské látky – nejaktivnějším metabolitem je AM1
s 10 % – 20 % původní aktivity cyklosporinu. Podobně jako mateřská látka dosahují i
metabolity vyšších koncentrací v tukové tkáni, slinivce a játrech.
Takřka kompletní metabolická přeměna cyklosporinu je závislá na aktivitě CYP3A4 a
jen minimální exkrece nezměněné látky představují typickou rizikovou situaci pro
lékové a potravinové interakce na úrovni metabolické přeměny (48,162).
2.4.1.4 Exkrece
Primární cestou exkrece metabolitů cyklosporinu je žluč. Jen kolem 6 % dávky je
vyloučeno močí, z toho jen 0,1 % jako nezměněná mateřská látka. Hemodialýza a
renální funkce nemají zásadní vliv na clearance cyklosporinu, která se pohybuje mezi
0,3 až 3 l/hod/kg tělesné hmotnosti (48). Eliminace je dvoufázová a terminální poločas
se pohybuje kolem 8,5 hodin (8 – 18). Poločas může být zkrácen u pacientů s těžkými
popáleninami.
2.4.1.5 Terapeutické monitorování
Vzhledem k toxicitě cyklosporinu a výrazné inter- a intraindividuální variabilitě bylo
mnoho úsilí věnováno optimálním metodám predikce expozice léku a klinické
39
účinnosti. Nadměrná expozice může vést k chronické nefrotoxicitě, zatímco
nedostatečná expozice zvyšuje incidenci akutní rejekce a přítomnost chronických
rejekčních změn (163–165). Tradiční metoda monitorování údolních hladin před
podáním (C0) (166) je stále rozšířená, přestože data z klinických studií ukazují, že
hladina C0 není schopna spolehlivě predikovat celkovou expozici léku vyjádřenou
pomocí plochy pod křivkou (AUC) nebo klinické výsledky (167). Udržení hladin C0
v terapeutickém rozmezí nevylučuje incidenci akutní rejekce nebo naopak
nefrotoxicitu. V jedné studii s 92 příjemci renálních štěpů na trojkombinaci
imunosupresivní léčby zahrnující cyklosporin bylo 63 % případů nefrotoxicity a 59 %
případů akutní rejekce u pacientů s průměrnými hladinami C0 v požadovaném
terapeutickém rozmezí 150 – 400 μg/l (168).
Nejpřesnějším vyjádřením expozice cyklosporinu je profil AUC, který ovšem
vyžaduje opakované odběry v průběhu dávkovacího intervalu a nepřijatelně
komplikuje management pacientů (169). Alternativou je zkrácená AUC0-4, u které bylo
demonstrováno, že dobře koreluje s plnou AUC0-12 (170) a odráží individuální
variabilitu absorpce léku. Zatímco minimální koncentrace špatně korelují jak s AUC0-
12, tak s AUC0-4 a jsou špatným predátorem incidence akutní rejekce, AUC0-4 a AUC0-
12 jsou schopny predikovat akutní rejekci. Doporučené rozmezí pro AUC0-1 je 4,4-5,5
mg/l×h, kdy je poměr mezi imunosupresí a toxicitou optimální (170,171).
Další alternativou je monitorování ve dvou časových bodech, za 2 a 6 hodin po užití
léku (172), které jsou schopny predikovat AUC0-12.
Z hlediska klinické praxe a časové zátěže pacientů a zdravotnického zařízení se jako
optimální jeví monitorování hladiny C2, dvě hodiny po užití, která je přibližnou
aproximací maximální koncentrace (Cmax) při perorálním podání (22). Těsná korelace
mezi C2 a AUC0-6 stejně jako korelace mezi nepřítomností rejekce a C2 byla
pozorována ve studii 188 pacientů po transplantaci jater (173), ale pouze v případě
mikroemulze, nikoliv u původní olejové formulace.
V jiné studii bylo u 114 pacientů alespoň rok po transplantaci srdce sledováno
monitorování C0 a C2 (174). Vedení léčby na základě C2 (cílové rozmezí 300 až
600 mg/l) bylo spojeno s podáváním nižší dávky, nižšími C0 a C2 hladinami a nižší
40
hladinou kreatininu. Naopak při dávkování dle C0 (cílové rozmezí 100 až 200 mg/l)
došlo u všech těchto parametrů k vzestupu. Incidence rejekce a mortalita byly v obou
skupinách podobné.
2.4.2 Takrolimus
2.4.2.1 Absorpce
Stejně jako u cyklosporinu, je i u takrolimu popisována významná variabilita absorpce
a biologické dostupnosti (175). Biologická dostupnost je nízká, v průměru kolem
25 %, ale může kolísat až mezi 5 % a 93 % (49,176). Stejně jako u cyklosporinu může
být absorpce ovlivněna jídlem s obsahem tuku (177,178). Nižší biologická dostupnost
je popisována u diabetiků (179). Maximální hladiny jsou u většiny pacientů dosaženy
po 1-3 hodinách po užití dávky (49,175), nicméně u některých pacientů může být
profil vstřebávání velmi plochý s pomalou kontinuální absorpcí (49). Stejně jako u
cyklosporinu snižuje biologickou dostupnost presystémová eliminace intestinálním
cytochromem P450 3A. Takrolimus je též substrátem glykoproteinu P (MDR1,
ABCB1). Tato efluxní pumpa snižuje intracelulární koncentraci takrolimu jeho
přesunem zpět do lumen střeva. To může sekundárně vést k vyšší eliminaci
intestinálním CYP3A4, který takto není saturován (180). Variabilita v aktivitě MDR1
může být další příčinou výrazné interindividuální variability v biologické dostupnosti
takrolimu. Rychlost absorpce je vyšší nalačno. Žluč není pro absorpci nutná a
neovlivňuje její rychlost (49,181).
2.4.2.2 Distribuce
V systémovém oběhu se takrolimus silně váže na erytrocyty, což vede k výraznému
rozdílu koncentrací v plazmě ve srovnání s plnou krví, kde je koncentrace cca 15× -
20× vyšší než v plazmě (49), tento rozdíl se snižuje při vyšších koncentracích. Část
distribuovaná v plazmě je stejně jako u cyklosporinu významně vázána na krevní
bílkoviny, především sérový albumin a alfa-1-kyselý glykoprotein (orosomukoid), a to
až z 99 % (49). Stejně jako cyklosporin i takrolimus prochází přes placentu a vylučuje
41
se do mateřského mléka (49,182). Zdánlivý distribuční objem odvozený o koncentrace
v plné krvi je cca 50 litrů a může být výrazně vyšší v dětské populaci (183). V případě
distribučního objemu odvozeného od plazmatické koncentrace se jedná až o 1 300 litrů
(49).
2.4.2.3 Metabolismus
Stejně jako cyklosporin, i takrolimus je substrátem cytochromů P450 3A (především
3A4, ale také CYP3A5, CYP3A7 a CYP3A43) a je takřka kompletně metabolizován.
Pouze méně než půl procenta dávky se objevuje v moči nebo stolici v podobě
mateřské látky (184). Bylo identifikováno množství metabolitů takrolimu, z nichž
nejvýznamněji jsou zastoupeny demethyl-hydroxy-takrolimus (cca 10 % AUC
takrolimu) a 13-O-demethyl-takrolimus (cca 3 % AUC takrolimu) (185). Většina
metabolitů je neaktivní a nepřispívají významně k farmakologické aktivitě takrolimu
(49). Poločas takrolimu je dlouhý, průměrně kolem 43 hodin (49), ale stejně jako u
absorpce je přítomna významná intraindividuální variabilita s rozdíly mezi
jednotlivými populacemi. U pacientů po transplantaci ledvin je uváděn poločas 15
hodin.
Snížená funkce jater významně snižuje clearance takrolimu a může prodloužit
eliminační poločas až třikrát (186). Clearance může být také zvýšena při nízké
hodnotě hematokritu a nižším obsahu bílkovin v plazmě, které vedou ke zvýšení volné
frakce (49). Clearance a poločas mohou také ovlivnit četné lékové interakce (viz dále).
Popsána je i diurnální fluktuace clearance takrolimu, kdy AUC po ranní dávce je
významně vyšší než po dávce večerní, což může být způsobeno změnami v rychlosti
evakuace žaludku a prokrvení střev (187). U pacientů s průjmem může dojít ke
zvýšení hladin, k čemuž může vést řada faktorů, mimo jiné zrychlená pasáž do části
střeva s nižší expresí CYP3A4 a MDR1, hemokoncentrace, snížená jaterní perfúze, či
virová inaktivace metabolického systému zodpovědného za presystémovou eliminaci
(188).
42
2.4.2.4 Exkrece
Velká většina podané dávky (až 95 %) je vyloučena ve stolici (49). Biliární obstrukce
tedy může vést ke zvýšení koncentrace metabolitů takrolimu v krvi (189).
2.4.2.5 Terapeutické monitorování
Na rozdíl od cyklosporinu, jsou minimální hladiny takrolimu (Cmin, C0) lepší surogát
pro celkovou expozici léku vyjádřenou jako AUC0-12, ale i zde stále probíhá diskuze o
tom, která hladina, případně které hladiny, jsou optimální pro predikci účinnosti a
bezpečnosti léčby.
Nejvíce informací pochází ze studií využívajících imunoanalytické metody stanovení
takrolimu v plazmě a plné krvi, protože imunoanalytické stanovení představuje
nejběžnější klinicky používanou metodu s dobrým poměrem analytické citlivosti a
rychlosti. Rizikem je možná zkřížená reaktivita s metabolity, kdy až 30 % kvantifikace
může být v důsledku reakce s metabolity (190). Interpretaci je třeba věnovat pozornost
také u pacientů s hematokritem mimo rozmezí 30 % - 40 % (191). Chromatografie je
v takovýchto případech přesnější, jelikož nabízí nejen oddělení, ale i kvantifikaci
metabolitů (192).
Korelace mezi C0, C4 a C6 s AUC0-12 se lišila podle doby od transplantace a mezi
jednotlivými studiemi (193,194). V jiných případech autoři doporučují monitorování
C2 a C4, jako optimální indikátor celkové expozice takrolimu (195). Další navržené
varianty zahrnují čtyřbodové AUC na základě C1, C2,5, C6 a C9 případně C1, C4, C0
(196). Tyto a další algoritmy lépe korelují s plnou AUC, nicméně jejich klinické
provedení je obtížné. Pacient musí absolvovat několik odběrů v průběhu celého
dávkovacího intervalu. Studie navíc hodnotí korelaci mezi měřenými koncentracemi a
AUC, méně dat je k dispozici pro samotný klinický výsledek.
Stejně jako u cyklosporinu se zkoumají i metody farmakodynamického monitorování,
které by obešly variabilitu průběhů hladin u jednotlivých pacientů. Jednou z metod je
měření samotné inhibice kalcineurinu in vivo. Korelace mezi hladinami takrolimu a
43
aktivitou kalcineurinu nicméně není příliš těsná a rejekce se může objevit i při nízké
aktivitě (197,198).
Další možností jsou imunologické metody zahrnující kvantifikaci smíšené
lymfocytové reakce, počet periferních krevních lymfocytů, neoopterin, sérový amyloid
A, interleukin 6, lymfotoxin, interleukin 2, interferony a další (166). Zatím však
nejsou k dispozici data, která by dala tyto parametry do souvislosti s klinickým
výsledkem, vyjádřeným jako incidence rejekce, a toxicitou. Není vyloučeno, že
v budoucnu se tyto metody stanou doplněním farmakokinetického a klinického
monitorování pacientů léčených inhibitory kalcineurinu, ale v současné době se
v rutinní klinické praxi nevyužívají.
2.4.3 Kyselina mykofenolová
2.4.3.1 Absorpce
Po perorálním podání ve formě mykofenolát mofetilu (MMF) je tento rychle a takřka
úplně hydrolyzován na kyselinu mykofenolovou (MPA) esterázami žaludku a střeva
(dále v krvi, játrech a dalších tkáních) (199). Plazmatické koncentrace samotného
mofetilu jsou po orálním podání pod detekčním limitem metody, (200) a po
intravenózní infuzi velmi rychle klesají pod hranici detekce většinou během 30 minut.
Absorpce je rychlá a takřka kompletní (201,202). Biologická dostupnost dle měření
AUC0-24 po orálním a intravenózním podání je 94 % (200). Byly nicméně popsány
případy transplantovaných pacientů, u kterých byla v časném potransplantačním
období biologická dostupnost snížena až na 80 % (203,204).
Potrava či současné užívání antacid nemají vliv na AUC MPA, ale dochází ke snížení
cmax až o 40 % (SPC) (205). Proto se doporučuje pro dosažení nižší variability hladin
užívat lék nalačno, obzvláště v časném potransplantačním období. Maximální
koncentrace cmax je většinou dosaženo 1 - 2 hodiny po podání perorální dávky,
v případě enterosolventní formy mykofenolátu sodného je vstřebávání opožděno o 30-
45 minut (206).
44
2.4.3.2 Distribuce
Na rozdíl od inhibitorů kalcineurinu se 99,99 % MPA přítomné v krvi nachází
v plazmě, s minimálním obsahem v buněčné složce krve (207,208). Podobně jako
cyklosporin a takrolimus, i mykofenolová kyselina se silně váže na bílkoviny krevní
plazmy, u pacientů bez poruchy jaterních či ledvinných funkcí je 97 % - 99 % vázáno
na sérový albumin (201,208). U pacientů s významnou poruchou funkce jater či ledvin
může být zvýšena volná frakce MPA, což může u těchto pacientů komplikovat
klinickou interpretaci celkových hladin MPA (209,210). Zároveň se ale zvyšuje
clearance volné frakce, takže celkový efekt může být minimalizován (211).
Distribuční objem se pohybuje mezi 25 a 50 litry (212).
2.4.3.3 Metabolismus
Kyselina mykofenolová je metabolizována enzymy druhé fáze biotransformace UDP-
glukuronosyltransferázami (UGT), především UGT1A9, UGT2B7 a UGT1A8 (213).
Hlavním metabolitem je fenolický glukuronid MPA označovaný jako MPAG. Tento
metabolit je inaktivní a nemá žádnou inhibiční aktivitu vůči IMPDH (inosin-
monofosfát dehydrogenáza) (214). Jeho koncentrace v plazmě jsou většinou o řád
nebo o dva vyšší než koncentrace mateřské MPA (211). Kromě MPAG se tvoří dva
minoritní metabolity 7-O-glukosid a acyl-glukuronid (AcMPAG), z nichž druhý
jmenovaný má inhibiční aktivitu vůči IMPDH srovnatelnou s mateřskou látkou
(214,215). Tento reaktivní metabolit se také může podílet na některých projevech
toxicity spojených s podáváním MPA (216).
Existují studie potvrzující možný vliv polymorfismu těchto konjugačních enzymů na
incidenci toxických projevů při léčbě MPA, především gastrointestinálních
nežádoucích účinků (217–219). Popsán byl i vedlejší metabolit pocházející z fáze I
metabolické přeměny, 6-O-demethyl-MPA (DM-MPA), na jehož produkci se zřejmě
z velké části podílí CYP3A4 (220).
45
2.4.3.4 Exkrece
Při studiích radioaktivně značeného MMF bylo 93 % podané radioaktivity detekováno
v moči, z toho velká většina jako MPAG. Jen 6 % bylo detekováno ve stolici (202).
V nezměněné podobě se vylučuje jen méně než 1-3 % MPA (205,206). Exkrece
MPAG do moči a žluči je pravděpodobně aktivní tubulární sekrecí pomocí MRP-2
(multi-drug resistance associated protein-2, ABCC2) (202,221).
MPAG vylučovaný do žluče může být ve střevě nekonjugován glukuronidázami
produkovanými bakteriální střevní florou a znovu neabsorbován v tlustém střevě
(200). Odhaduje se, že tato enterohepatální recirkulace odpovídá za 40 % (10-60 %)
AUC MPA (200–202). Podání cholestyraminu může tento oběh přerušit a vést
k významné redukci AUC kyseliny mykofenolové (201,206). Kromě MRP-2 a UGT
se na enterohepatální cirkulaci MPA podílí zřejmě i transportéry OATP (organic
anion-transporting polypeptide) (220). Předpokládá se, že právě intraindividuální
fluktuace v enterohepatální cirkulaci je v pozadí výrazné variability minimálních
hladin MPA při terapeutickém monitorování (222).
2.4.3.5 Terapeutické monitorování
Vzhledem k výrazné interindividuální variabilitě farmakokinetiky mykofenolátu a
prokázanému vztahu mezi účinností a expozicí a toxicitou a expozicí je i u
mykofenolát mofetilu diskutována problematika terapeutického monitorování. Přínos
monitorování se zdá být největší v časném potransplantačním období, v době změn
léčby (úprava dávky kortikoidů, nasazení či vysazení dalších léků) a během
významných klinických stavů, jako jsou například infekce (223). U pacientů
s významně změněnou funkcí jater a hypoalbuminémií a u pacientů se sníženou funkcí
ledvin se jeví jako užitečné i měření volné frakce MPA, které může lépe odpovídat
účinnosti a toxicitě než celková hladina (210,224).
Stejně jako u inhibitorů kalcineurinu je i u mykofenolátu nejlepším prediktorem
účinnosti plná AUC0-12, která lépe než minimální hladiny koreluje s incidencí rejekce a
vykazuje nižší intraindividuální variabilitu v porovnání s jednotlivými hladinami
46
(225,226). Doporučované rozmezí je 30-60 mg/l×h pro AUC0-12 u pacientů bez
hypoalbuminémie a s normální jaterní a renální funkcí (211).
Stejně jako u inhibitorů cyklosporinu mohou být imunoanalytické metody ovlivněny
zkříženou reaktivitou s metabolity (5% až 40% nadhodnocení koncentrace MPA
(227)), které jsou ovšem aktivní a mohou se tak podílet na celkové klinické aktivitě
léku (226).
Byla navržena řada strategií pro odhad AUC0-12 zahrnujících co nejnižší počet odběrů,
typicky v prvních 6 hodinách po dávce, případně i v prvních dvou (C0, C0,5, C2) (228).
Tyto zkrácené strategie ale nejsou schopny postihnout variabilitu v enterohepatální
cirkulaci, obzvláště významnou u pacientů současně léčených takrolimem nebo
cyklosporinem. Přísný požadavek na dodržení odběrových časů je navíc obtížně
proveditelný z hlediska rutinního provozu oddělení nebo ambulance.
Stejně jako u inhibitorů kalcineurinu i v případě MPA jsou zkoumány možné metody
farmakodynamického monitorování, které by obcházely variabilitu průběhů hladin a
lépe odrážely biologickou odpověď na léčbu (229). Hlavním směrem je výzkum
možného stanovování aktivity IMPDH jako cílového enzymu inhibovaného MPA. Její
stanovení je nicméně komplikované a interpretace výsledků zatím není jednoznačná
(230). Měření v plné krvi zřejmě neodráží relevantní aktivitu a vhodnější může být
měření v periferních mononukleárech (PBMC) (231). Byla vyvinuta validovaná
metoda měření produkce xantin monofosfátu v PBMC za kontrolovaných in vitro
podmínek pomocí HPLC (232).
V literatuře jsou popisovány významné rozdíly v aktivitě IMPDH před transplantací
(233) a jejich souvislost s výsledkem po transplantaci. Stanovení aktivity IMPDH před
transplantací by mohlo informovat volbu dávky pro dosažení účinné imunosuprese
v časném potransplantačním období. Předtím, než bude možné tuto metodu používat
klinicky, bude nutná validace zjištěných údajů a jejich korelace s klinickým
výsledkem.
47
2.5 Lékové interakce imunosupresiv
2.5.1 Inhibitory kalcineurinu
2.5.1.1 Farmakokinetické interakce
Vzhledem k významné závislosti na metabolické přeměně enzymovým systémem
cytochromů P450 3A4, 3A5 a 3A7 jsou cyklosporin a takrolimus náchylné k ovlivnění
jinými léky, které zvyšují či snižují aktivitu tohoto systému.
Tabulka 2.5-I obsahuje přehled hlavních popsaných interakcí inhibitorů kalcineurinu
s potravou a nápoji s uvedením jejich předpokládaného mechanismu a jejich
klinického dopadu.
Typ interakce Mechanismus Dopad
Grapefruitová šťáva metabolická Flavony v grapefruitové
šťávě inhibují aktivitu
CYP3A4.
Bylo popsáno zvýšení biologické
dostupnosti (inhibice
intestinálního cytochromu) a
prodloužení eliminačního poločasu
(inhibice hepatálního cytochromu).
Na interakci se pravděpodobně
podílí i inhibice MDR1.
Pomelo metabolická Inhibice CYP3A4 Významné zvýšení základní
farmakokinetických parametrů o
20 % (234,235).
Strava s vysokým
obsahem tuku
absorpce,
distribuce
Snížení absorpce ze
střeva, indukce jaterní
lipázy
Snížení hladin v důsledky snížení
biologické dostupnosti,
významnější u obsoletní formulace
Třezalka tečkovaná
(Hypericum
perforatum)
metabolická Indukce aktivity CYP3A4 Snížení hladin s možným rizikem
akutní rejekce.
Červené víno metabolická? Předpokládaný
mechanismus je indukce
metabolického systému
CYP.
Významné snížení biologické
dostupnosti (až o 50 %) a expozice
(236).
Tabulka 2.5-I: Přehled interakcí mezi jídlem a nápoji a inhibitory kalcineurinu.
48
Lékové interakce cyklosporinu jsou četné, popsáno je na 700 interakcí různého stupně
závažnosti (237). Z toho 119 je klasifikováno jako „závažná interakce“, tj. klinicky
vysoce signifikantní interakce, kde riziko převažuje nad přínosem a kterým je
doporučeno se vyhnout. Velká většina (520) interakcí spadá do kategorie „středně
závažná interakce“, tj. kombinace, u kterých v závislosti na okolnostech může přínos
převážit nad rizikem (237). Stejně tak u takrolimu uvádí databáze Lexicomp (Wolters
Kluwer Health, USA) přes 90 lékových interakcí klasifikovaných jako závažné
vyžadující monitorování či změnu terapie.
Efekt Skupina Látky Mechanismus Zdroj
Zvýšení plazmatické
koncentrace
blokátory
kalciových kanálů
dilthiazem,
verapamil
Inhibice CYP3A4,
inhibice MDR1
(238,239)
antimykotika ketokonazol,
intrakonazol,
flukonazol
Inhibice CYP3A4 (239)
antibiotika makrolidy,
doxycyklin,
dalfopristin
Inhibice CYP3A4,
v případě
doxycyklinu není
mechanismus
popsán
(49,237)
glukokortikoidy a
hormonální
antikoncepce
metylprednisolon Ovlivnění systémů
CYP3A4, MDR1 a
UGT (týká se vyšších
dávek)
(240)
perorální
antidiabetika
glipizid Pravděpodobný
mechanismus
inhibice CYP
(239,241)
antiarytmika amiodaron Změny vazby na
proteiny, ovlivnění
CYP
(239,242)
Tabulka 2.5-II: Přehled vybraných významných farmakokinetických lékových
interakcí cyklosporinu a takrolimu. Upraveno dle (239).
49
V případě interakcí vedoucích ke zvýšení hladin cyklosporinu, např. u dilthiazemu
nebo ketokonazolu, bylo spekulováno o možném využití ke snížení potřebné dávky
cyklosporinu k udržení terapeutických hladin a tím ke snížení celkových nákladů na
imunosupresivní léčbu transplantovaných pacientů (243). V praxi se tato metoda
nicméně neuplatnila, mj. i z důvodů nutnosti validace klinické účinnosti a bezpečnosti
takovéhoto postupu.
2.5.1.2 Farmakodynamické interakce
Kromě interakcí, které ovlivňují hladiny, může řada léků interagovat
s farmakodynamickým efektem inhibitorů kalcineurinu. Kombinace s nefrotoxickými
látkami zvyšuje riziko renálního poškození (např. amfotericin B), kombinace
s nifedipinem může u cyklosporinu zvýšit incidenci hyperplazie dásní. Přehled
interakcí týkajících se toxicity je uveden v tabulce 2.5-III.
Efekt Skupina Látky Mechanismus
Zvýšení nefrotoxicity antibiotika Aminoglykosidy,
sulfonamidy,
fluorochinolony
Toxické působení
antivirotika Aciclovir
antimykotika Amfotericin B,
ketokonazol
NSAID Diklofenak, naproxen Inhibice
cyklogenoxygenázy
s navozením převahy
vasokonstrikčních
působků
Zvýšení incidence
hyperplazie dásní u
cyklosporinu
blokátory vápníkových
kanálů
Nifedipin
antiepileptika Fenytoin
Tabulka 2.5-III: Interakce zvyšující toxicitu inhibitorů kalcineurinu.
Dále bylo popsáno možné zvýšení rizika svalového poškození při léčbě inhibitory
hydroxymetylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy, především simvastatinem.
50
Mechanismem je v tomto případě kromě kompetice na CYP3A4 i inhibice
transportéru OATP-1 a tím snížení clearance statinů a jejich prostup do hepatocytu
(49).
2.5.2 Kyselina mykofenolová
2.5.2.1 Farmakokinetické interakce
Absorpce mykofenolátu může být snížena při současném podání s hydroxidy hliníku a
hořčíku. Současné podání současně s cholestyraminem vede k významnému snížení
AUC kyseliny mykofenolové až o 40 % a může tak dojít k selhání imunosupresivního
účinku (201), dochází rovněž k přerušení enterohepatálního oběhu.
Jelikož cyklosporin je inhibitorem MDR1, lze v případě jeho vysazení očekávat
přibližně 30% vzestup hladin kyseliny mykofenolové v důsledku snížení efluxu
z enterocytů a vyšší biologické dostupnosti. Mykofenolát může vést ke zvýšení hladin
takrolimu, cca o 20 % (201).
Mykofenolát mofetil může zvyšovat plazmatické hladiny acykloviru používaného
v léčbě infekcí herpesviry (201), podobný účinek je pozorován v případě současného
podání s ganciklovirem. Mechanismem je pravděpodobně kompetice o tubulární
sekreci, kdy dochází zároveň k nevýznamnému zvýšení hladin MPA.
V případě kombinace s induktorem cytochromu P450 (např. rifampicin, induktor
CYP3A4) byl popsán pokles expozice MPA vyjádřené jako AUC0-12 až o 70 %, proto
je zapotřebí úprava dávky a monitorování hladin (201).
Pokles maximálních hladin kyseliny mykofenolové a zároveň i AUC0-12 byl pozorován
i při současném podávání se sevelamerem (Renagel®), avšak bez dopadu na klinický
výsledek (244).
Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce
mykofenolát mofetilu snížena expozice MPA přibližně o 30 % (245).
51
Podávání ciprofloxacinu a amoxicilinu v kombinaci s kyselinou klavulanovou vedlo u
příjemců renálního štěpu ke snížení cmin MPA o cca 50 % ve srovnání s koncentracemi
před zahájením léčby (246). Při pokračování v terapii mají tyto účinky tendenci se
snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení.
2.5.2.2 Farmakodynamické interakce
Podobně jako u většiny imunosupresiv by neměly při léčbě mykofenolátem být
podávány živé vakcíny a může dojít ke snížení imunitní odpovědi na podání vakcíny
(201).
V kombinaci s jinými imunosupresiv (např. s inhibitory kalcineurinu, anti TNF-α
protilátkami, etanerceptem, leflunomidem) dochází ke zvýšení rizika infekcí.
Efekt Skupina Látky Mechanismus Zdroj
Snížení plazmatické
koncentrace
mykofenolátu
pryskyřice,
antacida
cholestyramin,
hydroxid hliníku,
hydroxid hořčíku
snížení absorpce (201)
inhibitor
kalcineurinu
cyklosporin inhibice MDR1 (201)
Induktory CYP rifampicin,
fenytoin,
karbamazepin
zvýšení metabolické
clearance
(201)
Chinolinová
antibiotika
norfloxacin,
ciprofloxacin,
levofloxacin a další
snížení aktivace
mykofenolátu
(245)
Ovlivnění jiných léčiv inhibitor
kalcineurinu
takrolimus až 20% zvýšení
hladiny, ovlivnění
enterohepatální
cirkulace
(201)
antivirotika acyklovir,
ganciklovir
zvýšení hladin
kompeticí o
tubulární sekreci
(201)
Farmakodynamické
interakce
echinacea echinacea může dojít ke
snížení účinku
imunosuprese
(245)
imunosupresiva leflunomid
biologická léčba
zvýšení rizika
infekcí
(201)
Tabulka 2.5-IV. Vybrané lékové interakce mykofenolátu.
52
Široký interakční potenciál imunosupresiv nadále komplikuje snahu o udržení
definovaných terapeutických hladin vedoucích k optimálnímu léčebnému výsledku.
Vedle výrazné intra- a interindividuální variability je tak hlavní důvodem, proč je
k úspěšnému vedení léčby zapotřebí terapeutické monitorování.
53
3 PRAKTICKÁ ČÁST
3.1 Cíl výzkumné práce
Cílem této práce bylo:
1. Vyhodnotit reálný význam potenciálních lékových interakcí mezi
imunosupresivy a antiinfektivy v kontextu infekcí jako nežádoucích účinků
léčby
2. Zhodnotit vnímání rizika imunosupresivní léčby ze strany pacientů a jeho
možný vliv na adherenci
3. Popsat faktory, které ovlivňují úspěšnost dosažení optimálních terapeutických
hladin inhibitorů kalcineurinu u pacientů po transplantaci ledvin s důrazem na
vliv lékových interakcí
4. Ověřit hypotézu, že předpis antiinfektiv významně ovlivňuje udržení hladin
imunosupresiv v terapeutickém rozmezí
54
3.2 Metodika
3.2.1 Vyhodnocení struktury a četnosti předpisu antiinfekčních přípravků
pacientům léčených imunosupresivy
3.2.1.1 Metodika studie a soubor pacientů
Analyzovali jsme 2 163 520 receptů vystavených 191 313 pacientům mezi 1. 1. 2005 a
31. 12. 2010 ve Fakultní nemocnici (FN) Olomouc. Data pocházela ze systému
sledování preskripce a zahrnovala i ručně vystavené recepty. Preskripce léčiv byla
zpracována pomocí ATC/DDD systému doporučeného Světovou zdravotnickou
organizací platného v roce 2010 (247,248) a kvantifikována pomocí definovaných
denních dávek (DDD) (249).
Za pacienty na chronické léčbě imunosupresivy ve FN byli pro účely této studie
považováni ti, kteří měli vystaven předpis z ATC skupiny L04 (případně
cyklofosfamid, methotrexát či merkaptopurin ze skupiny L01) v množství
dostačujícím k pokrytí alespoň 180 dní. Období imunosuprese bylo definováno jako
doba mezi prvním a posledním předpisem + 90 dní. U těchto pacientů byl analyzován
předpis antiinfekčních látek z ATC skupiny J – antiinfektiva pro systémovou aplikaci.
Průměrný věk pacientů byl 42 let (muži 41, ženy 43 let, 51 % žen), medián 43 let
(rozsah od několika dní do 104 let). Ve studovaném souboru bylo identifikováno 2 229
pacientů (1,2 % z celkového počtu) chronicky užívajících imunosupresiva.
Struktura předpisu antiinfektiv, jejich kombinace, četnost opakování předpisu a
duplicitní předpisy u tohoto souboru byly porovnány s celkovou populací všech
pacientů, u které se spotřeby rutině sledují.
55
3.2.1.2 Statistická analýza
Při srovnání jednotlivých látek byla data adjustována na celkovou změnu předpisu
v čase, vliv věku a pohlaví pacienta a dávky imunosupresiva, ke srovnání jednotlivých
skupin byl použit χ2 test pro kategorická data a Studentův t-test a Mannův Whitneyův
test (Wilcoxonův rank sum test) pro data kontinuální, hladina významnosti byla
stanovena na 0,05.
3.2.2 Zhodnocení percepce rizika léčby imunosupresivy a informovanosti
pacientů
3.2.2.1 Metodika studie a soubor pacientů
V první fázi studie bylo provedeno dotazníkové šetření vnímání rizika léčby
kortikoidy, které probíhalo v období leden až červen 2007. Soubor respondentů byl
tvořen ambulantními pacienty tří rozdílně profilovaných klinik Fakultní nemocnice
Olomouc, kteří užívají dlouhodobě glukokortikoidy pro revmatologické onemocnění
(III. interní klinika), gastroenterologické onemocnění (II. interní klinika) nebo
hematologické onemocnění (Hemato-onkologická klinika) onemocnění. Šetření bylo
provedeno se souhlasem vedení nemocnice a jednotlivých klinik. Respondenti
vyplňovali dotazníky samostatně, dotazníky byly potom zpracovány způsobem
zajišťujícím jejich anonymitu.
Použit byl ad hoc sestavený dotazník s 29 uzavřenými (n=25), polouzavřenými (n=1)
nebo otevřenými (n=3) položkami (u otevřené položky vytváří respondent odpověď
sám, u uzavřené vybírá z nabízených možností), z nichž 4 se týkaly demografických
údajů a délky léčby, 7 informovanosti o léčbě a dávkování, 8 percepce rizika a výskytu
nežádoucích účinků, 5 compliance a konkomitantní medikace a 5 znalostí vhodných
režimových opatření k redukci nežádoucích účinků. Dvě z otázek sloužily i jako
kontrolní k ověření správnosti odpovědí.
Použitelnost dotazníku byla testována na pilotní skupině 4 pacientů; na základě
připomínky respondentů byla provedena úprava v jedné položce.
56
K hodnocení uzavřených a polouzavřených položek byly použity Lickertovy škály.
V druhé fázi pak navazovala studie hodnotící vnímání rizika, informovanost a
adherenci u pacientů chronicky léčených imunosupresivy pro revmatologická
onemocnění.
V této fázi zahrnovala studovaná populace 30 hospitalizovaných pacientů se kterými
bylo veden strukturovaný rozhovor s cíle zjistit jejich percepci rizik a přínosů léčby
(za použití visuální analogové škály) a informovanost.
Parametr Hodnota
Pohlaví 20 (66 %) ženy
10 (34 %) muži
Trvání léčby 9,5 let (0,1 - 41)
Věk 56 let (19 - 78)
Délka hospitalizace 6 dní (1 - 15)
Typ hospitalizace 27 % akutní
73 % plánované
Tabulka 3.2-I: Demografické charakteristiky studované populace
3.2.2.2 Statistické zpracování
Ke statistickému hodnocení výsledků bylo použito deskriptivní statistiky, Studentova
t-testu a χ2
testu.
57
3.2.3 Zhodnocení faktorů ovlivňujících hladiny takrolimu
3.2.3.1 Metodika studie a soubor pacientů
Retrospektivní analýza hladin takrolimu a mykofenolát mofetilu měřených v rámci
rutinního terapeutického monitorování imunosupresiv v rámci péče o pacienty po
transplantaci ledvin v Transplantačním centru FN Olomouc. Do studie byly zahrnuty
hladiny z ambulantních návštěv a hospitalizací transplantovaných pacientů od června
2006 do července 2012. Zařazeni byli všichni pacienti, u kterých byly k dispozici
alespoň dvě změřené hladiny takrolimu v rozestupu alespoň tří měsíců. Vzhledem
k významné variabilitě hladin v časném potransplantačním období (250) během
iniciálního nastavování léčby byly z analýzy vyřazeny hladiny změřené během prvních
30 dnů po transplantaci či do prvního propuštění z hospitalizace, podle toho, která
událost nastala později.
Celkem bylo pro zařazení posuzováno 185 transplantovaných pacientů, z toho bylo
v analýze použito 181. Čtyři pacienti nesplňovali minimální délku sledování 3 měsíce.
Hladiny léčiv byly získány z nemocničního informačního systému. Všechny hladiny
byly měřeny pomocí imunohistochemické metody (Abbott Laboratories, Illinois,
USA) používané ve studovaném období v rámci rutinní diagnostiky Oddělení klinické
biochemie FN Olomouc.
Terapeutická rozmezí používaná v péči o transplantované v závislosti na době od
transplantace jsou uvedena v tabulce 3.2-II. Informace o předpisu léčiv byly získány
z databáze předpisu vedené Ústavem farmakologie LF UP v Olomouci a FN Olomouc,
která zahrnuje všechny recepty vystavené ve FN Olomouc (251).
58
hladiny (μg/l) doba od transplantace
FK C0 10 – 20 dny 1 – 14
10 – 15 dny 15 – 30
5 – 10 > 30 dní
Zkratky: FK C0 – údolní hladiny takrolimu.
Tabulka 3.2-II: Terapeutická rozmezí pro TDM takrolimu.
Z klinického informačního systému byly získány záznamy o ambulantních návštěvách
a hospitalizacích, ze kterých byly extrahovány informace o dočasných změnách
dávkování, pokynech k farmakoterapii a předpisu léčiv mimo FN Olomouc, které
nebylo možno získat ze samotných vystavených receptů. Z dokumentace byly takto
získány informace mj. o dočasném pozastavení léčby, úpravách dávek, změně
medikace, non-adherenci, chybách při stanovení hladin apod.
3.2.3.2 Zpracování dat
Primární data zahrnovala 4 912 stanovených hladin takrolimu a 1 350 hladin
mykofenolátu (monitorování mykofenolátu nebylo především z počátku studovaného
období rutinní). Z těchto dat byly vyřazeny hodnoty získané během časného
potransplantačního období (viz oddíl 3.2.3.1 - Metodika studie a soubor pacientů).
Informace z klinické dokumentace byly použity k identifikaci a vyřazení hodnot, které
byly ošetřujícím nefrologem považovány za nevalidní měření C0 – např. z důvodů
non-adherence pacienta, nedodržení časových souvislostí (užití léku před krevním
odběrem), laboratorní chyby. Po vyřazení těchto hladin zůstalo 3 318 hladin takrolimu
a 1 112 hladin mykofenolátu, které byly použity k vytvoření statistického modelu.
59
3.2.3.3 Konstrukce modelu
Ke každému datovému bodu byla vypočtena dávka na kilogram tělesné hmotnosti
potřebná k dosažení hladiny. Tento parametr byl pak použit jako surogát metabolické
clearance léku, podobně jako v publikaci Oteo et al. (250):
Poté byl vytvořen multivariátní lineární regresní model k posouzení vlivu jednotlivých
prediktorů na poměr dávky k dosažené hladině. Tento model zahrnoval následující
proměnné: dávku mykofenolát mofetilu, dávku prednisonu, věk, hmotnost, hematokrit,
AST, ALT, čas od transplantace, pohlaví, hladinu kreatininu, glomerulární filtraci.
Iterativním procesem byly vyloučeny statisticky nevýznamné prediktory. Všechny
hodnoty prediktorů pro daný datový bod se vztahují k aktuální době změření hladiny.
Jejich zdrojem byl klinický informační systém a laboratorní data.
3.2.3.4 Statistické zpracování
Použitý model multivariátní regresní analýzy hodnotí vztah závislé proměnné na
mnoha spojitých prediktorech. Lineární regrese byla zvolena vzhledem k apriorní
absenci informace o skutečné povaze vztahu mezi parametry, navíc při relativně
úzkém rozmezí, ve kterém se většina hodnot pohybuje, se dá lineární vztah považovat
za dostatečně reprezentativní nahrazení skutečné závislosti, která může mít složitější
charakter. Analýza datových bodů byla zvolena jako výhodnější než analýza
jednotlivých pacientů, kde by sice bylo možné jednotlivé hodnoty považovat za
skutečně nezávislé, ale nutnost při velké intraindividuální variabilitě zvolit
reprezentativní hodnoty pro každého z pacientů by přinesla riziko vnesení dalšího bias.
Proto byla zvolena co nejjednodušší metoda s menším rizikem umělého zkreslení
hodnot.
Všechny statistické analýzy byly provedeny v programu R (R Foundation for
Statistical Computing, Vídeň, Rakousko) a MatLab (The MathWorks Inc., Natick,
Massachusetts, USA). Hladina významnosti byla stanovena na 0,05.
60
3.2.3.5 Etické aspekty
Všichni pacienti při přijetí k léčbě podepsali informovaný souhlas zahrnující sběr a
zpracování klinických údajů. Studie byla schválena Etickou komisí FN Olomouc
(číslo schválení 2414).
3.2.4 Zhodnocení vlivu předpisu antiinfektiv na udržení hladin v terapeutickém
rozmezí
3.2.4.1 Metodika studie a soubor pacientů
Soubor pacientů proto toto hodnocení je identický jako u výše uvedené práce, zahrnuje
ale navíc data od pacientů za období, kdy byli léčeni cyklosporinem a data od dalších
6 pacientů, kteří byli za sledované období léčeni pouze cyklosporinem.
Změřená hladina inhibitory kalcineurinu byla považována za ovlivněnou předpisem
antiinfektiva, pokud byla změřena v rozmezí od iniciace léčby do 7 dnů po jejím
ukončení. Změny hladin mezi dvěmi kontrolami byly považovány za lineární, pokud
při návštěvě nedošlo ke změně dávkování či změně konkomitantní terapie
s potenciálem interakce. V takovém případě byla doba do dosažení nového ekvilibria
počítána jako 3 dny dávkování.
Doba strávená mimo terapeutické rozmezí byla hodnocena jako podíl času strávený
mimo terapeutické rozmezí aplikovatelné pro dané období pro transplantaci. Pro
takrolimus se jednalo o hladiny uvedené v tabulce 3.2-II, rozmezí pro cyklosporin
shrnuje tabulka 3.2-III.
61
hladiny (μg/l) doba od transplantace
Cyklosporin 250 - 350 dny 1–6
200 - 300 dny 7–30
150 - 200 měsíce 2-6
100 - 200 > 6 měsíců
Tabulka 3.2-III: Terapeutická rozmezí hladin cyklosporinu v závislosti na době od
transplantace
3.2.4.2 Statistické zpracování
Pro vyhodnocení statistické významnosti rozdílů v době, po kterou byly hladiny mimo
terapeutické rozmezí, byl použit Studentův t-test. Pro hodnocení významnosti rozdílů
šancí dosažení terapeutických hladin byl použit χ2
test.
62
4 VÝSLEDKY
4.1 Předpis antiinfektiv pacientům léčeným imunosupresivy
Soubor 2 229 pacientů dlouhodobě léčených imunosupresiv tvoří 1,2 % z celkového
počtu pacientů, recepty jim vystavené (190 320) nicméně představují 8,8 %
z celkového počtu předpisů, což odpovídá 16,2 % z celkových nákladů. Pacienti
chronicky užívající imunosupresiva léčbě jsou ve srovnání s celkovou populací starší
(47 vs. 42 let, p < 0,01) s menším věkovým rozpětím (max. stáří 88 let). V souladu
s vyšší incidencí autoimunitních chorob u žen je této populaci vyšší zastoupení žen
než v obecné populaci (54 % vs. 51 %, p < 0,01). Medián počtu účinných látek
předepsaných ve sledovaném období je o něco vyšší než u celkové populace (16 vs.
14, p < 0,01). Imunosuprimovaní pacienti představují jen 2 % z populace s předpisem
antiinfektiv, ale 10 % celkového počtu předepsaných DDD (definovaných denních
dávek) a celých 30 % celkových finančních nákladů (viz grafy 4.1-I, 4.1-II a 4.1-III).
V průběhu sledovaného období vzrostl celkový objem předpisu antimikrobiálních
látek vyjádřený v DDD o 52,4 %, z toho předpis imunosuprimovaným pacientům tvoří
stabilně mezi 9-11 % z celkového počtu DDD. Ve finančním vyjádření vrostl celkový
předpis o 19,7 %, ale výrazně se zvýšil podíl přípravků předepisovaných
imunosuprimovaným – z 24 % v roce 2005 vzrostl na 33 % v roce 2010 (blíže viz
tabulku 4.1-II).
63
celkem z toho imunosuprimovaní
počet 191 313 2 229
věk 42 (0-104) 47 (0-88)*
podíl žen 51,2 % 54,3 %ǂ
počet předepsaných
látek
16,5 (14) 17,8 (16)*
počet receptů
(všechny ATC skupiny)
2 163 520 190 320 (8,8 %)
finanční náklady (mil.
Kč)
3 177 515 (16,2 %)
Tabulka 4.1-I: Srovnání celkového souboru a imunosuprimovaných. U věku je
uveden průměr a rozmezí, u počtu předepsaných látek průměr a medián.
*p < 0,01 (Studentův t-test), ǂp < 0,01 (χ
2 test)
64
celkem imunosuprimovaní
rok počet Rp počet DDD náklady
(tis. Kč)
počet Rp počet DDD náklady
(tis. Kč)
2005 19 133 243 832 16 127 1 955 (10,2 %) 24 202 (9,9 %) 3 808 (23,6 %)
2006 20 549 262 347 12 694 2 004 (9,8 %) 25 137 (9,6 %) 3 557 (28,0 %)
2007 23 408 310 834 15 444 2 501 (10,7 %) 34 540 (11,1 %) 4 252 (27,5 %)
2008 21 710 299 192 15 589 2 241 (10,3 %) 32 275 (10,8 %) 4 906 (31,5 %)
2009 24 422 348 201 21 602 2 219 (9,1 %) 33 744 (9,7 %) 7 319 (33,9 %)
2010 26 359 371 573 19 320 2 083 (7,9 %) 32 006 (8,6 %) 6 331 (32,8 %)
Celkem 135 581 1 835 979 100 778 13 003 (9,6 %) 181 904 (9,9 %) 30 176 (30 %)
Tabulka 4.1-II: Vzestup počtu vystavených receptů, předepsaných DDD a finančních
nákladů na antiinfektiva v letech 2005 - 2010, srovnání celkového souboru a
imunosuprimovaných pacientů.
65
cyklosporin takrolimus
věk 56,4 45,7
počet 114 77
podíl žen 56 % 42 %
Tabulka 4.1-III: srovnání charakteristik pacientů po transplantaci ledvin léčených
kyselinou mykofenolovou a inhibitorem kalcineurinu. Pacienti léčení takrolimem byli
mladší, s větším zastoupením mužů.
Graf 4.1-I: Podíl počtu imunosuprimovaných pacientů v celkovém souboru, kterému
byla předepsána antiinfektiva. IS – pacienti léčení imunosupresivy, nonIS – kontrolní
skupina
1 409; 2%
58 925; 98%
Podíl imunosuprimovaných pacientů
IS
nonIS
66
Graf 4.1-II: Podíl imunosuprimovaných pacientů na celkovém předpisu antiinfektiv
vyjádřeno v DDD. IS – pacienti léčení imunosupresivy, nonIS – kontrolní skupina.
Graf 4.1-III: Podíl imunosuprimovaných pacientů na celkovém předpisu antiinfektiv
vyjádřeno v mil. Kč. IS – pacienti léčení imunosupresivy, nonIS – kontrolní skupina.
181 904; 10%
1 654 075; 90%
Předpis ATC skupiny J imunosuprimovaným (v DDD)
IS
nonIS
30,2 mil. Kč; 30%
70,6 mil. Kč; 70%
Předpis ATC skupiny J imunosuprimovaným
IS nonIS
67
4.1.1.1 Antibiotika
Struktura předpisu systémových antimikrobiálních přípravků u imunosuprimovaných
pacientů je významně odlišná od celkového předpisu (pro účely studie uvažujeme jako
antibiotika ATC skupinu „J01 - antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci“, která
zahrnuje jak vlastní antibiotika, tak antimikrobiální chemoterapeutika). Výrazně větší
zastoupení mají skupiny J01E (sulfonamidy a trimetoprim, 32 % vs. 9 %) a J01M
(chinolony, 11 % vs. 7 %, obojí p < 0,01). Nejpředepisovanější účinnou látkou zůstává
kombinace amoxicilinu a kyseliny klavulanové (29 %), ale na druhé místo se s 28 %
celkových DDD posouvá kotrimoxazol a naopak druhé nejčastější antibiotikum
v obecné preskripci – klaritromycin - je předepisováno výrazně méně často (6 % vs.
14 %). Významně vyšší zastoupení u imunosuprimovaných pacientů mají ofloxacin
(5 % vs. 3 %) a ciprofloxacin (4 % vs. 2 %) či metronidazol (5 % vs. 1 %), oproti
tomu doxycyklin je využíván minimálně (2 % vs. 11 %). Všechny rozdíly jsou
statisticky významné s hodnotou p < 0,01, bližší viz graf 4.1-IV a graf 4.1-V.
68
11%
0%
36%
10%9%
20%
1%
7% 6%
2%
28%
5%
32%
7%
11%
15%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
tetr
acyk
liny
amfe
nik
oly
pe
nic
ilin
y
jiné
be
tala
ktam
y
sulf
on
amid
y
mak
rolid
y, li
nko
sam
idy
amin
ogl
yko
sid
y
chin
olo
ny
jiná
anti
bio
tika
J01A J01B J01C J01D J01E J01F J01G J01M J01X
Rozdíl předpisu dle skupin
nonIS
IS
Graf 4.1-IV. Srovnání struktury předpis antimikrobiálních přípravků u
imunosuprimovaných a neimunosuprimovaných pacientů dle nadřazených ATC
skupin. IS – pacienti léčení imunosupresivy, nonIS – kontrolní skupina.
69
Graf 4.1-V: Srovnání struktury předpis antimikrobiálních přípravků u
imunosuprimovaných a neimunosuprimovaných pacientů dle jednotlivých látek.
amoxicilin a enzymový inhibitor
32%
klarithromycin 14%
doxycyklin 11%
cefuroxim 10%
sulfamethoxazol a trimethoprim
7%
nitrofurantoin 5%
azithromycin 4%
ofloxacin 3%
amoxicilin 2%
norfloxacin 2%
ciprofloxacin 2%
ostatní 8%
Struktura předpisu u neimunosuprimovaných
amoxicilin a enzymový inhibitor
29%
sulfamethoxazol a trimethoprim
28% nitrofurantoin
8%
klarithromycin 6%
metronidazol 5%
cefuroxim 5%
ofloxacin 5%
ciprofloxacin 4%
doxycyklin 2%
ostatní 7%
Struktura předpisu u imunosuprimovaných
70
V průměru 89 % předpisů na ATB je vystaveno na klinice, která zároveň předepisuje
imunosupresivní léčbu. Struktura předpisu na jiných klinikách je podobnější obecné,
s výrazně vyšším zastoupením klaritromycinu a doxycyklinu (10,6 % a 5,5 %) a
naopak menším zastoupení kotrimoxazolu (8,2 %).
Graf 4.1-VI zobrazuje průměrný počet DDD/100 dní pro jednotlivá antibiotika po
dobu pokrytou předpisem imunosupresiva. Ukazuje tedy, kolik procent z doby
předpisu imunosupresiva bylo v průměru daným antibiotikem pokryto, pokud bylo
pacientovi předepsáno. Největší pokrytí bylo předpisem kotrimoxazolu, kde měli
imunosuprimovaní pacienti předepsáno v průměru 15,1 DDD na 100 dní, na druhém
místě pak nitrofurantoin s 10,2 DDD/100 dní (nitrofurantoin kvůli výpadku výroby
zcela chybí v roce 2005 a i v letech 2006 a 2007 dosahuje jen 1/4 až 1/3 běžného
objemu).
71
Graf 4.1-VI: Průměrný počet DDD/100 dní u pacientů, kteří měli dané antibiotikum
v období pokrytém imunosupresí předepsáno.
0 2 4 6 8 10 12 14 16
spiramycin
cefadroxil
cefazolin
cefixim
cefprozil
cefaklor
cefalexin
klindamycin
sultamicilin
azithromycin
pefloxacin
levofloxacin
fenoxymethylpenicilin
ofloxacin
amoxicilin
cefuroxim
penamecilin
norfloxacin
roxithromycin
ciprofloxacin
klarithromycin
benzathin-fenoxymethylpenicilin
trimethoprim
doxycyklin
amoxicilin a enzymový inhibitor
metronidazol
nitrofurantoin
sulfamethoxazol a trimethoprim
počet DDD/100 dní
Pokrytí intervalu imunosuprese předpisem ATB
72
4.1.1.1.1 Kombinace ATB
Pacienti chronicky léčení imunosupresivy měli dvojnásobnou pravděpodobnost (18 %
vs. 9 %, p < 0,01) předpisu kombinace ATB (dvě nebo více antibiotik předepsaných
v jeden den). U neimunosuprimované populace byl nejčastější kombinací amoxicilin
nebo amoxicilin s kyselinou klavulanovou a klaritromycin (dohromady 45 % všech
kombinací), za ní potencovaný amoxicilin a kotrimoxazol (4 %). Kombinace
amoxicilinu (nebo potencovaného amoxicilinu) a makrolidu představuje 50 % všech
kombinací. Kombinace s fluorochinolony tvoří 7 %.
U imunosuprimovaných pacientů je nejčastější kombinací amoxicilin (případně
potencovaný) s kotrimoxazolem (32 % ze všech kombinací, p < 0,01 vs.
neimunosuprimovaní). Kombinace amoxicilinu (včetně potencovaného) a
klaritromycinu představuje naopak jen 9 % (p < 0,01). Kombinace amoxicilinu
s fluorochinolonem je u imunosuprimovaných častější než kombinace s makrolidem
(15 % vs. 11 %, p < 0,01). Podíl předpisu jednotlivých kombinací je uveden v grafu
4.1-VII. Zastoupení trojkombinací je v obou skupinách podobné, tvoří přibližně 6 % –
7 % celkového počtu kombinované terapie, z čehož největší část představuje
kombinace potencovaného amoxicilinu, klaritromycinu a kotrimoxazolu (v obou
skupinách 2 %).
73
Graf 4.1-VII: Četnosti předpisu nejčastějších kombinací u imunosuprimovaných (IS)
a neimunosuprimovaných pacientů (nonIS). Použité zkratky: AMC – amoxicilin a
klavulanát, AMX – amoxicilin, AZM – azitromycin, CIP – ciprofloxacin, CLR –
klaritromycin, CXM – cefuroxim, OFX – ofloxacin, PEF – pefloxacin, SUL –
sultamicin, SXT – kotrimoxazol.
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35%
AMX + AZM
AMX + CLR
CXM + CLR
CIP + SXT
OFX + SXT
CXM + SXT
SXT + SUL
AMC + CIP
AMC + PEF
CLR + SXT
AMC + CLR
AMC + OFX
AMC + SXT
Četnost předpisu nejčastějších kombinací
nonIS
IS
74
4.1.1.1.2 Četnost opakování předpisu ATB
U 4,9 % předpisů ATB imunosuprimovaným pacientům se po mediánu 7 dní objevuje
další předpis (u 2,1 % na tutéž látku). Nejčastěji je opakován předpis cefuroximu (v
6,5 % ze všech jeho předpisů), ciprofloxacinu (ve 4,2 %), ofloxacinu (3,0 %) a
potencovaného amoxicilinu (2,9 %). Většina změn ATB u imunosuprimovaných
zahrnuje přechod z potencovaného amoxicilinu na kotrimoxazol nebo opačně (12 % a
8 % ze všech změn). U neimunosuprimovaných pacientů je situace odlišná, kdy
opakovaný další předpis se objevuje po mediánu 5 dnů v 6,2 % případů (3,4 % tatáž
látka). Nejčastěji opakovanými předpisy jsou v tomto případě cefprozil (11,7 %
předpisů je opakováno) a klindamycin (8,7 %), stejně tak cefuroxim (7,7 %) a
kotrimoxazol (2,0 %) jsou opakovány častěji než u imunosuprimovaných, zatímco
opakování předpisu potencovaného amoxicilinu je takřka identické (3,0 %).
Nejčastějšími změnami jsou přechod z klaritromycinu, cefuroximu nebo klindamycin
na kombinovaný amoxicilin (pro každé 4 % ze všech změn).
4.1.1.2 Antimykotika
Stejně jako u antibiotik, je i ve skupině J02 (Antimykotika pro systémovou aplikaci)
struktura předpisu odlišná. V obou populacích tvoří drtivou většinu předpisu
flukonazol (33,0 % u imunosuprimovaných vs. 46,3 % u kontrolní skupiny),
itrakonazol (63,7 % vs. 39,4 %) a ketokonazol (3,1 % vs. 14,0 %, vše p < 0,01).
Posakonazol a vorikonazol tvoří naprosto zanedbatelnou část s ambulantním
předpisem v jednotkách vystavených receptů. Předpis itrakonazolu pokrýval
v průměru 30 DDD/100 dní a předpis flukonazolu 8 DDD/100 dní.
U imunosuprimovaných pacientů je antimykotikum předepisováno v kombinaci
s antibiotikem v 59 % (vs. 54 % u kontrolní populace), což představuje 16 %
z předpisů ATB doprovázených antimykotikem oproti 4 % u neimunosuprimované
populace. Až na ojedinělé výjimky nebyla nikdy různá antimykotika předepisována
v kombinaci. Průměrný počet DDD předepsaných na jednom receptu je nepatrně vyšší
(17,2 vs. 16,2 DDD u neimunosuprimovaných, p < 0,01).
75
4.1.1.3 Antivirotika
I zde je struktura předpisu odlišná, viz graf 4.1-VIII. Valaciklovir pokrýval
27,8 DDD/100 dní, adefovir dipivoxil 20,5, valganciklovir 14,5 a methisoprinol
11,5 DDD/100 dní.
Stejně jako u antimykotik, antivirotika byla u imunosuprimovaných častěji
předepisována spolu s ATB (47 % vs. 17 %), což odpovídá 19 % předpisů ATB
doprovázených předpisem antivirotika (oproti 2 % u kontrolní skupiny, obojí
p < 0,01).
Graf 4.1-VIII: Struktura předpisu antivirotik pro systémovou aplikaci u
neimunosuprimovaných (nonIS) a imunosuprimovaných (IS) pacientů.
4.1.1.4 Srovnání různých imunosupresiv a indikací
Srovnali jsme předpis antiinfektiv u nefrologických pacientů po transplantaci ledviny
léčených cyklosporinem A, nebo takrolimem, obojí v kombinaci s kyselinou
mykofenolovou (MPA). Pacienti léčení takrolimem a MPA měli v průměru vyšší
72,6%
13,7%
6,2% 2,7% 2,2% 1,8% 0,8%
4,8%
19,0% 22,5%
7,2%
42,6%
3,5% 0,4%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Struktura předpisu antivirotik
nonIS IS
76
předpis antiinfektiv ve srovnání s pacienty léčenými cyklosporinem a MPA (medián
5,5 vs. 3,2 DDD/100 dní, p<0,01, graf 4.1-IX). Pacienti léčení takrolimem byli
v průměru mladší a měli větší zastoupení mužů ve srovnání s pacienty léčenými
cyklosporinem, nicméně rozdíl zůstává zachován i při adjustaci na tyto rozdíly a
rozložení předpisu v čase, vliv ovšem může mít vyšší předpis kortikoidů pacientům
léčeným takrolimem (o 26 % vyšší počet DDD/100 dní, p = 0,07). Při přepočtu na
dávku imunosupresiva se rozdíl v předpisu antiinfektiv ještě zvýrazní, ani v jednom
případě nicméně není přítomna závislost mezi dávkou imunosupresiva a předpisem
antiinfektiv.
Při srovnání cyklosporinu u transplantovaných s cyklosporinem v revmatologických
indikacích není rozdíl statisticky významný (3,2 vs. 2,0, NS), naopak je rozdíl vysoce
významný při srovnání s hematologickými pacienty (3,2 vs. 26,9, p < 0,01).
77
Graf 4.1-IX: Srovnání předpisu ATB u pacientů po transplantaci ledvin léčených
cyklosporinem (CsA) a takrolimem (Tac) v kombinaci s kyselinou mykofenolovou
(MPA). * p < 0,01, Mann-Whitney test.
4.2 Zhodnocení vnímání rizika imunosupresivní léčby ze strany
pacientů a jeho možného vlivu na adherenci
4.2.1 Kortikoidy
V části hodnotící léčbu kortikoidy bylo použito celkem 75 dotazníků (po 25 na každé
pracoviště). Návratnost dotazníků byla II. interní klinice byla 25 (100 %), na III.
interní klinice 17 (68 %) a na Hemato-onkologické klinice 24 (96 %). Z 66
0
10
20
30
40
50
60
cyklosporin & MPA takrolimus & MPA
pře
dp
is A
TB (
DD
D/1
00
dn
í)
Srovnání předpisu antiinfektiv - CsA vs. Tac
medián 3,2 vs. 5,45 * p < 0,01
78
vyplněných dotazníků byly 2 dotazníky po důkladné kontrole vyřazeny pro
nekompletní vyplnění položek. Do finálního vyhodnocení bylo tedy zařazeno 64
dotazníků (celková návratnost 85,33 %).
4.2.1.1 Informovanost o léčbě
Celkem 54 respondentů (84 %) uvedlo, že byli zdravotníkem poučeni o léčbě
glukokortikoidy, z toho jich 52 (96 %) uvedlo, že byli informování lékařem, 1
respondent (2 %) byl informován sestrou a 4 respondenty (7 %) informoval lékárník.
Při zahájení léčby obdrželo písemný informační materiál 17 respondentů (27 %).
Mimo zdravotnické zařízení vyhledalo informace o glukokortikoidech 36 respondentů
(56 %), přičemž 8 (22 %) z nich použilo více, než jeden zdroj. Nejčastějším uvedeným
zdrojem je internet; pacienti, kteří jej používají, jsou sice v průměru o 7 let mladší, než
ostatní, rozdíl však není statisticky signifikantní, stejně jako korelace s dosaženým
vzděláním.
Znalost svého dávkovacího režimu zpaměti uvedlo 57 (89 %) dotázaných. Kontrolní
otázkou bylo zjištěno, že správné dávkování je skutečně schopno uvést 52 (81 %)
pacientů souboru.
4.2.1.2 Percepce rizik
První položkou dotazníku z okruhu percepce rizika byl dotaz, zda je podle mínění
respondentů léčba glukokortikoidy spojena se závažnými riziky. Výsledky podle
jednotlivých ambulancí ukazuje graf 4.2-I. I když mezi pacienty jednotlivých
ambulancí existují zřetelné rozdíly ve vnímání bezpečnosti těmito léky, rozdíly nejsou
statisticky signifikantní. Dále byla hodnocena správnost identifikace závažných
nežádoucích účinků ze strany pacientů – zatímco správné nežádoucí účinky uvedlo 25
(39 %) respondentů a částečně správnou 3 (5 %), 56 % respondentů uvedlo odpovědi
nesprávné, nebo odpověď neznali. Rozdíly mezi jednotlivými typy diagnóz nebyly
signifikantní. Z dalších položek mj. vyplynulo, že 11 respondentů (17 %) se
domnívalo, že očkování lze podstoupit bez jakýchkoliv zvláštních opatření, zatímco 50
79
dotázaných (78 %) správně zvolilo odpověď „pouze po konzultaci s lékařem“.
Z hodnocení další položky vyplynulo, že 38 dotázaných (59 %) správně považuje
zvýšení pohybové aktivity za součást prevence osteoporózy. Znalost této skutečnosti
byla statisticky signifikantně (p < 0,05) vyšší mezi pacienty léčenými pro
revmatologické diagnózy.
Graf 4.2-I: Vnímání rizika léčby kortikoidy dle jednotlivých ambulancí. Hodnoceno
Lickertovou škálou.
4.2.1.3 Compliance
Dodržování dávkovacího režimu bylo hodnoceno za období posledních 4 týdnů před
vyplněním dotazníku, jednak vynecháním předepsané dávky léku a jednak užitím
7
10
6 23
9
5
13 27
8
0 2
10
1
1
1 3 0
1 0 1
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
2. interní klinika 3. interní klinika HOK celkem
neodpověděli
ne
spíše ne
spíše ano
ano
80
vyšší dávky, než byla lékařem předepsána. Výsledky podle jednotlivých diagnóz
shrnuje tabulka 4.2-I. Zatímco 47 (73 %) pacientů udává plné dodržování dávkového
režimu, 12 (19 %) připouští vynechání dávky, 3 pacienti (5 %) připouštějí užití vyšší,
než předepsané dávky. Rozdíly mezi jednotlivými typy diagnóz nejsou statisticky
signifikantní.
nikdy 1× 2× - 5× > 5× není si vědom/a
vynechání dávky 73 % 13 % 6 % 0 % 8 %
zvýšení dávky 89 % 3 % 2 % 0 % 6 %
Tabulka 4.2-I: Svévolné vynechání či navýšení dávky v 4 předcházejících týdnech
4.2.2 Antirevmatika
V populaci revmatologických pacientů, u kterých byla formou strukturovaného
interview pomocí visuální analogové škály hodnocena percepce rizika, byli všichni
kromě dvou pacientů současně léčeni i systémovými kortikoidy.
Tabulka 4.2-II obsahuje přehled současné medikace mimo chorobu modifikující léčbu
(DMARD; Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs).
81
při přijetí při propuštění
celkový počet léků 9,5 (3 - 15) 10 (4 - 16)
kortikoidy 93,3 % 93,3 %
KCl 16,7 % 10,0 %
analgetika 56,6 % 63,4 %
NSAID 43,3 % 46,7 %
metamizol 3,3 % 0,0 %
opiáty 10,0 % 16,7 %
gastroprotekce 73,4 % 76,7 %
H2 antihistaminika 6,7 % 0,0 %
PPI 66,7 % 76,7 %
Tabulka 4.2-II: Současná další medikace pacientů léčených DMARD. KCl –
suplementace draslíku, NSAID – nesteroidní antiflogistika, PPI – inhibitory protonové
pumpy
Závažné bylo zjištění, že při srovnání medikace uvedené ve zdravotní dokumentaci
pacienta (zpráva o přijetí k hospitalizaci) s medikací udávanou během interview
s pacientem byla zjištěna pouze 14% shoda. Velká většina pacientů tedy užívala jinou
léčbu, než bylo uvedeno v jejich dokumentaci. Nejčastějšími opomenutími bylo
nezahrnutí volně prodejných léčiv, případně přetrvávající uvádění již vysazených
léčivých přípravků.
82
4.2.2.1 Vnímání účinnosti a rizika
Na visuální analogové škále hodnotili pacienti svou percepci účinnosti léčby DMARD
na škále od 0 (zcela neúčinný) do 10 (maximálně účinný). K předejití tzv. „anchoring
bias“, kdy je odpověď pacienta ovlivněna výchozí polohou posuvníku, byla škála vždy
nastavena na hodnotu 0 předtím, než byla předána pacientovi k vyznačení odpovědi.
Průměrná hodnota vnímání účinnosti léčby byla 6,9/10, hodnota vnímání rizika léčby
(od „zcela bezpečný“ po „maximálně rizikový“) byla v průměru 6,1/10. Dvě třetiny
pacientů vnímají přínos větší než riziko, ale u třetiny pacientů byl poměr skóre
účinnosti a rizika menší než 1.
4.2.2.2 Informovanost pacientů léčených DMARD a chování při nákupu volně
prodejných léků
Přes tři čtvrtiny pacientů (77 %) uvedli, že si získávají informace o léčbě i mimo
zdravotnická zařízení. Nejčastějším zdrojem informací jsou příbalové letáky, které
nicméně čte méně než polovina pacientů (47 %). Mezi další zdroje patří internet
(30 %), časopisy (27 %), knihy (20 %). Určitým překvapením bylo pouze 7 %
pacientů udávajících, že zdrojem informací je pro ně lékárník.
S tím souvisí i chování při nákupu volně prodejných léčiv. Zatímco 53 % pacientů
informuje o užívání volně prodejných léků svého ošetřujícího lékaře, pouze 16 %
z nich při nákupu v lékárně uvede, že užívají DMARD, případně kortikoidy.
Alarmující je množství pacientů (42 %), kteří nekonzultují nákup volně prodejných
léků ani s lékařem, ani s lékárníkem.
4.2.2.3 Adherence
Na dotaz na vynechání či zvýšení dávky uvádělo 77 % pacientů, že užívají léčbu bez
vynechávání, 93 % pak uvedlo, že si nikdy dávku nezvyšuje.
83
nikdy 1× 2-4× 5× či víckrát neví
vynechání 77 % 20 % 3 % 0 % 0 %
zvýšení dávky 93 % 0 % 3 % 3 % 0 %
Tabulka 4.2-III: Pacienty hlášená adherence pacientů k léčbě antirevmatiky.
Zvyšování dávky bez konzultace s lékařem se týkalo především užívání
glukokortikoidů, kde se dva pacienti přiznali k tomu, že si při potížích sami zvyšují
dávku kortikoidů.
4.3 Zhodnocení faktorů ovlivňujících hladiny takrolimu
Analýza zahrnovala 111 pacientů a 70 pacientek po transplantaci ledvin, všichni
pacienti s výjimkou dvou byli příjemci štěpu od zemřelého dárce. Demografické
charakteristiky populace jsou uvedeny v tabulce 4.3-I. Medián doby od transplantace
byl 3,8 roku. Průměrný věk studované populace v době transplantace byl 45,7 let (46,7
u mužů a 44,0 u žen, p > 0,05); nejmladšímu pacientovi bylo v době transplantace 13,5
let a nejstaršímu 72,8 let.
Do analýzy bylo zahrnuto celkem 3 318 měření minimálních (údolních) hladin
takrolimu (C0). Průměrná doba sledování pacienta v souboru byla 3,1 roku, každý
pacient měl v průměru 19 datových bodů (4 – 60).
Iterační metodou byl vytvořen linerárně regresní multivariátní model zahrnující
statisticky významné prediktory výsledné hladiny takrolimu.
84
Parametr N (%) Min Max Medián
Věk [roky]
Muži
Ženy
181 (100,0)
111 (61,3)
70 (38,7)
13,5
16,9
13,5
72,8
68,5
72,8
46,0
47,7
44,8
Čas od Tx [roky] 0,1 20,7 3,8
Tělesná hmotnost [kg] 37 126 75
Hladina takrolimu [μg/l] 0,1 32,8 6,4
Denní dávka takrolimu/t.h.
[mg/kg]
0,001 0,18 0,04
Dávka prednisonu [mg] 0,0 30 6,25
Dávka mykofenolátu [g] 0,0 2,0 1,0
Hladina mykofenolátu [mg/l] 0,2 12,4 2,2
ALT [μkat/l] 0,07 5,59 0,35
AST [μkat/l] 0,08 5,85 0,38
Hematokrit 0,19 0,54 0,38
Kreatinin [μmol/l] 52 879 149
GFR (MDRD) [ml/s] 0,08 1,99 0,58
Tabulka 4.3-I: Demografické charakteristiky studované populace
85
Průměrná dávka takrolimu vztažená k dosažené koncentraci byla 8,3 l/kg (±6.6).
Hodnoty jednotlivých parametrů ve výsledném modelu shrnuje následující tabulka.
Výchozí hodnota
Magnituda Standardní chyba
Významnost
Intercept 5,80×10-03 3,31×10-04 <0,001
Dávka prednisonu [mg] 0 -4,93×10-05 2,15×10-05 0,02
Dávka mykofenolátu [g] 0 -8,76×10-04 1,35×10-04 <0,001
Čas od Tx [roky] 0 1,59×10-04 1,99×10-05 <0,001
Tělesná hmotnost [kg] 75 -1,33×10-05 6,45×10-06 0,03
Antiinfekční léčba 0 -7,24×10-04 2,63×10-04 0,005
Předpis inhibitoru CYP 0 -3,01×10-03 5,14×10-04 <0,001
Dávka takrolimu/t.h. [mg/kg] 40 1,48×10-04 3,26×10-06 <0,001
Věk [roky] 50 -2,26×10-05 7,08×10-06 0,001
Pohlaví 0 5,89×10-04 1,99×10-04 0,003
Dávkovací interval (12/24h.) 12 1,15×10-03 2,07×10-04 <0,001
ALT [μkat/l] 0,35 -1,47×10-03 4,38×10-04 <0,001
AST [μkat/l] 0,38 2,83×10-03 6,82×10-04 <0,001
Hematokrit 0,38 -1,15×10-02 1,61×10-03 <0,001
Tx – transplantace; CYP – cytochrom P450; t.h. – tělesná hmotnost; ALT – alanin
aminotransamináza; AST – aspartát aminotransamináza
Tabulka 4.3-II: Statisticky významné prediktory dávky takrolimu vztažené
k dosažené hladině
86
Vliv mykofenolátu mofetilu byl statisticky významný (p < 0,001); na každý 1 g dávky
došlo k poklesu dávky takrolimu nutné k dosažení stejné hladiny o 0,88 l/kg. Tato
změna představuje 15,1 % výchozí dávky takrolimu u pacienta, který MMF neužívá.
K oddělení vlivu mykofenolátu od ostatních faktorů ovlivňujících hladiny takrolimu,
obsahoval model další významné prediktory (celý seznam v tabulce 4.3-II), které
mohou ovlivňovat hladiny takrolimu a podílet se na pozorované variabilitě hladin.
Magnituda vlivu jednotlivých prediktorů v modelu je vztažena k výchozím hodnotám,
které jsou uvedeny v prvním sloupci. Tento hypotetický pacient tak představuje
medián hodnot jednotlivých parametrů v celé populaci, ke kterému jsou změny
vztaženy.
Dle očekávání měla největší vliv na hladinu takrolimu současná medikace inhibitorem
CYP, která vedla k redukci potřebné dávky až o 50 %. Vliv hematokritu na výslednou
hladinu byl dle očekávání také významný a svou magnitudou (vztaženou na
jednotkovou změnu hodnoty) byl největší ze všech hodnocených parametrů. Protože
se ale hematokrit měnil v populaci pouze minimálně, a vždy v rozsahu jednotek setin,
je jeho absolutní vliv na hodnotu hladin takrolimu pouze minimální.
Dávkování jednou za 24 hodin (přípravek Advagraf®, Astellas Pharma Europe,
Nizozemí) dle očekávání vedlo k potřebě vyšší celkové denní dávky k dosažení
stejných minimálních hladin před podáním.
Dávka k dosažení stejné hladiny se dále zvyšuje s délkou trvání léčby, každý rok od
transplantace představuje nárůst dávky o 2,8 % výchozí hodnoty.
4.4 Zhodnocení vlivu předpisu antiinfektiv na udržení hladin
v terapeutickém rozmezí
4.4.1 Úspěšnost udržení hladin v terapeutickém rozmezí
Hladiny imunosupresiv u pacientů léčených cyklosporinem se pohybovaly v průměru
po 50,4 % sledovaného intervalu mimo terapeutické rozmezí, což bylo z velké části
87
způsobeno dobou strávenou pod dolní hranicí terapeutického rozmezí (43,2 %
sledovaného času). Nad terapeutickým rozmezím se hladiny pohybovaly v průměru
jen 7,2 % ze sledovaného období (0 – 77 %).
U pacientů léčených takrolimem bylo dodržení terapeutického rozmezí úspěšnější.
Mimo doporučené limity se hladiny pohybovaly v průměru 31,8 % sledovaného
období, z toho 25,4 % pod dolním limitem a 6,4 % nad horní hranicí terapeutického
rozmezí pro dané potransplantační období.
Graf 4.4-I: Podíl doby strávené mimo terapeutické rozmezí. Rozdíl mezi
cyklosporinem (CyA) a takrolimem (Tac) byl významný při srovnání doby strávené
pod terapeutickým rozmezím a celkové doby mimo terapeutické rozmezí. Rozdíl
v době strávené nad horní hranicí (7,2 % vs. 6,4) nebyl statisticky významný.
7%
32%
50%
6%
25%
43%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
nad pod mimo
Doba strávená mimo terapeutické rozmezí
CyA
Tac
NS
*p < 0,01
*p < 0,01
88
Graf 4.4-II: Doba strávená pod terapeutickým rozmezím, v terapeutickém rozmezí a
nad terapeutickým rozmezím u jednotlivých pacientů léčených cyklosporinem. Každý
sloupec grafu představuje jednoho pacienta.
Graf 4.4-III: Doba strávená pod terapeutickým rozmezím, v terapeutickém rozmezí a
nad terapeutickým rozmezím u jednotlivých pacientů léčených takrolimem. Každý
sloupec grafu představuje jednoho pacienta.
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Hladiny cyklosporinu - terapeutické rozmezí
% nad
% v
% pod
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Hladiny cyklosporinu - terapeutické rozmezí
% nad
% v
% pod
89
Z naměřených hodnot bylo 409 z 3 330 hladin takrolimu nad horní hranicí
terapeutického rozmezí (12 %). U hladin cyklosporinu to bylo 71 z 902 hodnot (8 %).
Celkem bylo provedeno 595 úprav dávkování, z toho 431 redukcí dávky (v průměru o
28 %, medián 25 %) a 164 zvýšení dávky (průměr 48 %, medián 33 %).
snížení zvýšení
počet průměr počet průměr
cyklosporin 68 -23% 28 36%
takrolimus 363 -29% 136 50%
celkem 431 -28% 164 48%
Tabulka 4.4-I: Počty a průměrné velikosti úprav dávek.
4.4.2 Vliv předpisu interagujících antiinfektiv na udržení terapeutických hladin
Jak u cyklosporinu, tak u takrolimu byla zvýšená šance, že bude hladina
imunosupresiva při současné léčbě interagujícími antiinfektivy vyšší než horní limit
terapeutického rozmezí. U cyklosporinu to bylo 19 % vs. 7 % (p < 0,05) a u takrolimu
35 % vs. 12 % (p < 0,01). Toto zvýšené riziko bylo přítomno přesto, že v 75 %
případů předpisu interagujícího léčiva byla dávka imunosupresiva upravena směrem
dolů.
I po redukci dávky zůstávalo statisticky významně zvýšené riziko překročení horní
hranice terapeutického rozmezí ve srovnání s obdobím mimo léčbu infekce (16 % vs.
12 % pro takrolimus, p < 0,02; 17 % vs. 7 % pro cyklosporin, p < 0,01).
90
5 DISKUZE
5.1 Předpis antiinfektiv pacientům léčeným imunosupresivy
Pacienti chronicky léčení imunosupresivy představují jen jednotky procent ze
všech pacientů, kterým jsou předepisovány antiinfekční přípravky, nicméně
v objemu celkových nákladů představují více než 30 %. Tito chroničtí pacienti jsou
tedy významnou skupinou z hlediska nákladů pro zdravotní systém a pro nemocnici
z hlediska čerpání finančního limitu pro ambulantní léčiva.
Předpis imunosuprimovaným pacientům vzrostl za sledované období spolu
s celkovým objemem (o více než polovinu), přitom se významně zvýšila finanční
náročnost, aniž by se zároveň zvýšil podíl DDD předepsaných imunosuprimovaným
pacientům. Přestože riziko infekcí je u těchto pacientů dobře popsáno, analýza
struktury používaných antiinfektiv u této populace nebyla dosud publikována.
Struktura předpisu antibiotik je u imunosuprimovaných pacientů odlišná,
nejpředepisovanějším preparátem zůstává amoxicilin v kombinaci s kyselinou
klavulanovou, ale výrazně se zvyšuje podíl kotrimoxazolu, který je využíván
v profylaxi (252,253). Vyšší zastoupení mají očekávaně i baktericidní širokospektrá
antibiotika ze skupiny fluorochinolonů, stejně tak metronidazol. Naopak výrazně
menší využití mají makrolidy a tetracykliny, což lze vysvětlit obecně menší vhodností
bakteriostatických antibiotik u imunokompromitovaných pacientů. Drtivá většina
předpisů na ATB je vystavena na klinice, kde je pacient léčen imunosupresivní léčbou,
nicméně ve zbývajících 11 % je pozorovatelný výrazný posun směrem ke struktuře
předpisu obvyklé v obecné populaci. Předpis na jiné klinice má též význam z hlediska
rizika možných lékových interakcí s imunosupresivum, především v případě inhibitorů
kalcineurinu, u imunosuprimovaných pacientů je častější předpis antiinfektiv
s potenciální interakcí na úrovni cytochromu P450 (254).
Dalším způsobem vyjádření poměrného zastoupení antibiotik je jejich předpis v počtu
definovaných denních dávek (DDD) za 100 dní, který vyjadřuje, kolik procent ze
91
sledovaného období bylo předpisem daného antibiotika pokryto. Zde je na prvním
místě kotrimoxazol pokrývající u pacientů, kterým byl předepsán, 15,1 % sledovaného
období.
Zajímavý je pohled na předpis kombinací antibiotik, které jsou v reálné praxi
imunosuprimovaným pacientům předepisovány. Imunosuprimovaným pacientům je
kombinovaná ATB terapie předepisována 2× častěji než neimunosuprimovaným
(18 % vs. 9 %).
Imunosuprimovaní pacienti mají paradoxně nižší pravděpodobnost, že předpis ATB
bude opakován během 10 dnů a děje se tak v průměru později. Nejčastější je
opakování předpisu stejné látky, případně záměna/přidání amoxicilinu a
kotrimoxazolu. Ve studovaném souboru se objevují i duplicitní předpisy vystavené ve
stejný den na různých klinikách, kde se dá předpokládat, že se jedná o neinformovaný
předpis bez znalosti ordinace z jiné kliniky (nejčastěji se jedná o duplikaci předpisu
potencovaného amoxicilinu nebo cefuroximu, v jen v menšině případů se jedná o
potenciálně racionální kombinaci ATB). Neracionální kombinace v tomto ohledu
představují vyšší riziko, protože duplicitní předpis s vysokou pravděpodobností
nebude vydán v lékárně (255).
V oblasti předpisu antimykotik je situace u imunosuprimovaných opět radikálně
odlišná. Výrazně větší zastoupení má itrakonazol, posakonazol i vorikonazol
představují jen jednotky předpisů, což je zřejmě způsobeno indikačním bias, kdy
imunosuprimovaný pacient vyžadující tuto léčbu bude pravděpodobněji hospitalizován
a léčen za hospitalizace. Kombinace antimykotika a antibiotika je u pacientů léčených
imunosupresivy opět významně častější. To opět představuje riziko lékových
interakcí, kdy epizodický předpis inhibitorů CYP450 (klaritromycin, azolová
antimykotika) může vést k významným změnám hladin imunosupresivní léčby (256).
I v oblasti předpisu antivirotik je struktura významně odlišná, zcela zásadní zastoupení
má valganciklovir používaný v profylaxi a léčbě cytomegalovirové infekce u
transplantovaných pacientů (256,257).
92
Při srovnání předpisu antiinfekčních přípravků pacientům s různými imunosupresivy
ve stejné indikaci – pacienti po transplantaci ledvin, se ukazuje, že pacienti léčení
takrolimem v kombinaci s kyselinou mykofenolovou mají významně zvýšenou
spotřebu ATB ve srovnání s těmi léčenými cyklosporinem a kyselinou
mykofenolovou. Tento rozdíl zůstává i při adjustaci na změnu předpisu (takrolimus je
více předepisován v posledních letech, kdy je spotřeba antimikrobiálních přípravků
vyšší) a věk a pohlaví – pacienti léčení takrolimem jsou mladší s vyšším zastoupením
mužů, což jsou obojí skupiny jinak spojené naopak s nižším předpisem antiinfektiv.
Nejpravděpodobnější vysvětlení je indikační bias, kdy pacienti léčení takrolimem jsou
pacienti s vyšším imunologickým rizikem, případně ti, u kterých na cyklosporinu
došlo k rejekci. Údaje z literatury naopak většinou uvádějí stejnou nebo dokonce nižší
incidenci infekcí u takrolimu ve srovnání s cyklosporinem (258–260). Dávka
mykofenolátu byla v obou případech stejná, pacienti užívající takrolimus mají však
numericky vyšší předpis kortikoidů, které riziko infekce zvyšují (rozdíl byl na hranici
statistické významnosti). Srovnání napříč indikacemi ukázalo vyšší spotřebu u
hematologických pacientů.
Nedostatkem práce je omezení na preskripční data z jedné nemocnice, nicméně u
pacientů chronicky léčených imunosupresivy se dá předpokládat, že předpis mimo
nemocnici bude relativně méně významný. Ideální by bylo provést studii na datech
zdravotní pojišťovny na kompletním necenzurovaném souboru. Stejně tak v souboru
chybí údaje o závažných infekcích, při kterých je pacient hospitalizován, což u
imunosuprimovaných může falešně snižovat spotřebu.
5.2 Zhodnocení vnímání rizika imunosupresivní léčby ze strany
pacientů a jeho možného vlivu na adherenci
5.2.1 Glukokortikoidy
Z hlediska informovanosti pacientů nepřekvapí, že ze zdravotnických pracovníků
nejčastěji nemocné informuje o léčbě lékař. Úloha zdravotních sester a farmaceutů je
93
minimální. Velmi nízký je zřejmě podíl písemných informačních materiálů. Vliv
takových informací na compliance pacientů, užívajících léky dlouhodobě je však
podle literárních údajů poměrně malý, přinejmenším jsou-li jediným zdrojem
informací o léčbě (261). Více než polovina respondentů vyhledává informace i mimo
zdravotnická zařízení, nejčastěji na internetu. To přináší určité riziko, neboť pacient
nemusí být schopen rozlišovat kvalitu zdroje informací, které jsou často nefiltrované.
Naše zjištění jsou v souladu s výsledky malé studie britských autorů publikované
v roce 1999 (262). Znalost režimových opatření je mezi našimi pacienty o něco lepší,
k optimu má však určitě daleko. Svoji adherenci hodnotí naši pacienti poměrně
vysoko. Kromě určitého procenta přiznaných případů vynechávání dávky, obvyklých
u dlouhodobě užívaných léků, je pro glukokortikoidy typický občasný výskyt užívání
vyšších než předepsaných dávek, což lze částečně vysvětlit snahou ovlivnit zhoršující
se symptomy nemoci, ale nepochybně i zvýšením fyzické výkonnosti.
Zajímavé je zjištění, že navzdory platným doporučením není v klinické praxi takřka
využívána průkazka nemocného léčeného dlouhodobě systémovými glukokortikoidy,
která má snížit riziko závažných komplikací v případě akutního stavu.
5.2.2 DMARD
Vnímání rizika léčby DMARD ze strany revmatologických pacientů je možné využít
k identifikaci pacientů s vyšším rizikem non-adherence. U pacientů, u kterých
převažuje udávané vnímání rizika nad vnímaným přínosem léčby, je vhodné se
zaměřit na jejich edukaci a kontrolu adherence s léčbou. Zajímavým zjištěním bylo, že
konkrétní rizika udávaná pacienty (katarakta, kožní nežádoucí účinky) nekorespondují
s riziky vnímanými na předních místech ze strany lékařů (ovlivnění glukózové
tolerance, osteoporóza a další). Tento rozpor může u některých pacientů komplikovat
efektivní komunikaci a ovlivnit tak jeho adherenci.
Varovné je vysoké procento pacientů užívajících volně prodejné léčivé přípravky,
včetně rizikových kombinací, jako je např. cyklosporin a třezalka, bez toho, že by
léčbu konzultovali s lékařem nebo lékárníkem. Nadužívání volně prodejných léků,
94
především ze skupiny nesteroidních analgetik, přináší u revmatologických pacientů
rizika, která stojí za aktivní přístup (263–265)
Tři čtvrtiny pacientů nepovažují informace poskytnuté lékařem za dostačující a
vyhledávají další zdroje informací. Poměrně nízké procento pacientů, kteří využívají
jako zdroj informací příbalové letáky, není překvapivé v kontextu debaty o jejich
užitečnosti a přístupnosti informací v nich obsažených pro laickou populaci pacientů
(266,267).
5.3 Zhodnocení faktorů ovlivňujících hladiny takrolimu
Výsledky této části studie jsou významné v kontextu předchozích zjištění. Pacienti
léčení imunosupresivy mají vyšší spotřebu právě antiinfektiv, která mohou ovlivňovat
metabolismus a tak i hladiny imunosupresivních léčiv, a ovlivňovat tedy úspěšnost a
toxicitu léčby. Z tohoto důvodu jsme si dali za cíl popsat vliv jednotlivých faktorů,
včetně lékových interakcí, na hladiny takrolimu, který je dnes lékem volby po
transplantaci ledvin.
Z modelu vytvořeného na základě naší analýzy vyplývá, že interakce mezi
prednisonem a takrolimem, uváděná v literatuře i SPC (49), je přítomna i v naší
populace. Její vliv byl nicméně malý vzhledem k minimální variabilitě dávky
takrolimu u jednotlivých pacientů v průběhu sledovaného období.
Současný předpis interagující medikace, inhibitorů cytochromu P450, je dle očekávání
nejsilnějším prediktorem dávky takrolimu potřebné k dosažení terapeutické hladiny.
Současný předpis silných inhibitorů CYP3A4, jako jsou například azolová
antimykotika (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol) může vést až k 50% poklesu
dávky potřebné k udržení stejných hladin, což je v souladu s dalšími studiemi, které
hodnotily tuto interakci (268).
V našem modelu byla identifikována i interakce s antiinfekční léčbou, která nemá
popsanou přímou metabolickou interakci s takrolimem (např. amoxicilin). Jedním
z možných vysvětlení je vliv samotné infekce a související možné změny
95
farmakokinetických parametrů v akutním stavu, spíše než metabolický vliv léčiv
samotných. Tento efekt byl ovšem řádově menší než vliv inhibitorů CYP a
neovlivňoval hladiny klinicky významným způsobem.
Publikované studie hodnotící interakci takrolimu a mykofenolátu se ve velké většině
zabývají vlivem takrolimu na hladiny mykofenolátu (269–271), kde je s rostoucí
hladinou takrolimu pozorován vzestup expozice kyselině mykofenolofové (MPA).
Navrženým mechanismem je možné ovlivnění enterohepatální cirkulace mykofenolátu
a možné snížení renální clearance způsobené zvýšením hladin takrolimu.
Publikovaná literatura hodnotící interakci v opačném směru, tedy ovlivnění hladin
takrolimu přítomností mykofenolátu, je výrazně méně obsáhlá.
Souhrn charakteristik přípravků s obsahem mykofenolát mofetilu uvádí takrolimus
jako jedno z interagujících léčiv v oddíle 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a
jiné formy interakce s tím, že ovlivnění hladin bylo pozorováno u pacientů po
transplantaci jater. Pacienti po transplantaci ledvin se dle těchto údajů nezdají být
ovlivněni (201). Po transplantaci jater vedlo podávání mykofenolát mofetilu v dávce
1,5 gramu dvakrát denně u pacientů k cca 20% zvýšení AUC takrolimu. Vliv dávky
MMF pozorovaný v naší studii u pacientů po transplantaci ledvin odpovídá této
interakci popsané u pacientů po transplantaci jater směrem ovlivnění (snížení potřebné
dávky) i velikostí efektu.
Kagaya et. al hodnotili interakci mezi MPA a takrolimem u 71 japonských příjemců
ledvinných štěpů a nezjistili žádný vliv MPA na hladiny takrolimu. Tato studie
nicméně nepopsala ani vliv opačný, tedy vliv takrolimu na MPA, který je obecně
akceptovaný (272). Stejná studie také uvádí absenci vlivu genotypu UGT2B7 a
genotypu CYP3A5 na kinetiku MPA.
Pirsch et al. popsali nesignifikantní vzestup plochy pod křivkou hladin takrolimu za 12
hodin (AUC0-12) po přidání 1, 1,5, nebo 2 g MMF za den k imunosupresi založené na
takrolimu u stabilizovaných pacientů po transplantaci ledvin (273).
Nevýhody naší studie zahrnují její retrospektivní charakter, který nicméně umožňuje
zhodnotit relativně velkou populaci s dlouhým obdobím sledování, což by
96
prospektivně nebylo snadno proveditelné. Data z klinického sledování a z databáze
předpisu byla pečlivě manuálně zkontrolována a křížově validována tak, aby se snížilo
riziko zahrnutí nevalidních hodnot nebo neplatných předpisů léčiv. Pečlivé manuální
vyhodnocení individuálních zdravotních zpráv umožnilo identifikovat případy non-
adherence, laboratorních chyb, dočasných změn užívání a další vlivy, které
v databázích předpisu léčiv a laboratorních hodnot nelze identifikovat.
Tato časově velmi náročná kontrola dat zajistila, že data použitá pro konstrukci
modelu jsou výrazně vyšší kvality, než by bylo dosaženou pouhou kombinací databází
bez jejich validace.
Jednotlivé datové body nejsou nezávislé, data pocházející od jednoho pacienta jsou
vzájemně korelována. Tím dochází k tomu, že pacienti s delší dobou sledování mají ve
výsledné modelu vyšší váhu. Tato nevýhoda modelu je autory vnímána a je
akceptována jako cena za udržení jednoduchosti modelu a k předejití vnesení dalšího
bias manuální selekcí „zajímavých“ datových bodů.
Vzhledem k tomu, že při dlouhodobém sledování jsou z populace pacientů postupně
vyřazeni ti, kteří léčbu špatně tolerují, nebo se u nich nedostaví požadovaná léčebná
odpověď, se dá očekávat, že pacienti s dlouhou dobou sledování jsou ti se
stabilnějšími hladinami a nízkou incidencí toxicity a rejekce. Tento fakt by v důsledku
ovlivňoval celkový soubor směrem k menší variabilitě a menší magnitudě jednotlivých
vlivů a snížil by tak riziko bias vnesené vyšší vahou těchto pacientů v modelu.
Retrospektivní analýza nemůže definitivně rozhodnout mezi příčinou a důsledkem a
tak se jednoznačně vyjádřit ke kauzalitě, nicméně změny pozorované v poměru dávky
k hladině naznačují, že takrolimus je v tomto případě opravdu „victim drug“ a je
ovlivňován mykofenolátem.
Možné mechanismy této interakce mohou zahrnovat vliv MMF na absorpci takrolimu,
protože náš použitý parametr (dávka vztažená k dosažené hladině) v sobě zahrnuje jak
eliminaci, tak biologickou dostupnost. Další pravděpodobný mechanismus interakce
může být ovlivnění metabolizmu na úrovni CYP3A4 a CYP3A5, které se účastní
97
metabolismu jak takrolimu, tak kyseliny mykofenolové, kterou konvertují na 6-O-
desmethyl-MPA (této transformace se účastní i CYP2C8) (274).
Silné stránky této studie zahrnují relativně velkou studovanou populaci (přes 180
transplantovaných pacientů) a validovaná data získaná křížovou kontrolou
jednotlivých databází. Protože farmakokinetické parametry mohou být ovlivněny
přítomností choroby a komplexní farmakoterapie, může být reálná populace pacientů
výhodnější pro informování klinické praxe než malé skupiny zdravých dobrovolníků
běžně používané při studiu interakcí.
Součástí tvorby modelu popisujícího variabilitu hladin a vliv jednotlivých prediktorů
bylo i vytvoření softwarového prohlížeče dat umožňujícího ošetřujícímu lékaři
vizuálně analyzovat data individuálních pacientů (autoři Fürst T, Strojil J). Ve spojení
s modelem umožňuje tento software identifikovat pacienty s vyšší variabilitou hladin a
především před úpravou dávek imunosupresiva provést výpočet, který může
informovat o nutné magnitudě změny dávky. Prospektivní schopnost modelu
predikovat dávky bude nutné ověřit na nezávislé skupině pacientů, jedná se nicméně o
unikátní a přínosný nástroj, který má lékař provádějící TDM k dispozici. Dostupnost
stejného modelu pro cyklosporin (data neuvedena) umožňuje zároveň predikci
potřebných dávek při převodu z jednoho inhibitoru kalcineurinu na druhý.
5.4 Zhodnocení vlivu předpisu antiinfektiv na udržení hladin v
terapeutickém rozmezí
Úspěšnost udržení terapeutických hladin byla ve studované populaci poměrně nízká
(až 50 % času stráveno mimo doporučené terapeutické rozmezí), což lze ovšem
vysvětlit poměrně vysokým podílem doby, kterou se hladiny u pacientů pohybovaly
pod dolní hranicí terapeutického rozmezí. U dlouhodobě stabilních pacientů s nízkým
rizikem rejekce je v zájmu snížení dlouhodobé toxicity inhibitorů kalcineurinu hladina
udržována při spodní hranici rozmezí, případně i pod ním. Průměrná hodnota hladin,
které byly pod dolní hranicí doporučeného rozmezí, byla 78 % odpovídajícího limitu
pro cyklosporin a stejně tak 78 % pro takrolimus. Přestože je doporučeno udržovat pro
98
optimální klinický výsledek hodnoty v doporučeném rozmezí (195,275),
v indikovaných případech s nízkým imunologickým rizikem lze považovat riziko
poddávkování za přijatelné.
Hladiny vyšší než doporučené rozmezí byly u pacientů léčených cyklosporinem
přítomny v 8 % měření (7,2 % sledovaného období), u takrolimu pak 12 % hodnot
(6,4 % času). Redukce dávky byla vyprovokována zvýšenou hladinou v 55 % případů,
zatímco zvýšení dávky bylo vyprovokováno nedostatečnou hladinou jen ve 31 %
případů (p < 0,01).
Zatímco riziko překročení terapeutického rozmezí se u obou léků významně nelišilo, u
pacientů léčených takrolimem se hladiny pohybovaly významně kratší dobu mimo
doporučené rozmezí hladin (25 % vs. 32 % pod dolní hranicí terapeutického
rozmezím).
Přítomnost interagujícího antiinfektiva vedla ke zvýšení rizika překročení
doporučených hladin a to i navzdory redukci dávky, která byla provedena ve 3/4
případů. Z našich dat kvantifikujících velikost této interakce vyplývá, že průměrné
snížení dávky o necelých 23 % procent u cyklosporinu a 29 % u takrolimu může být
nedostatečné k zabránění vzestupu hladin. Jako vhodnější se jeví agresivnější redukce
dávky, až k 50 %, především u současné medikace azolovými antimykotiky. Data
z interakčních studií takrolimu tyto výraznější úpravy dávek podporují (268,276).
99
6 ZÁVĚR
Tato práce se věnuje čtyřem samostatným oblastem ovlivňujícím úspěšnost a
bezpečnost chronické imunosupresivní léčby – informovanost pacientů, vnímání rizika
a adherence k léčbě, lékovým interakcím, jejich kvantifikaci a zhodnocení účinnosti
terapeutického monitorování imunosupresivních léčiv.
Jak část zabývající se postoji a informovaností pacientů, tak část hodnotící lékové
interakce a jejich vliv na úspěšnost udržení terapeutických hladin, si kladou za cíl
pomocí studia pacientů v reálné praxi přinést informace užitečné pro rozhodování
lékařů v klinické praxi.
Výsledky šetření mezi pacienty léčenými systémovými glukokortikoidy a chorobu
modifikujícími antirevmatiky přináší dříve nepublikované údaje týkající se
informovanosti pacientů a jejich přístupu k léčbě. Ukazuje se, že pro pacienty zůstává
nejdůležitějším zdrojem informací lékař a pouze minimum informací získávají od
zdravotních sester či lékárníků. Znepokojující je chování pacientů při nákupu a užívání
volně prodejných léků, kdy takřka polovina pacientů (42 %) nekonzultuje vhodnost
léčby ani s lékařem, ani s lékárníkem a to ani tehdy, když užívají léky s vysokým
interakčním potenciálem, jako je právě inhibitory kalcineurinu. Varovné je i zjištění,
že ze strany lékařů panuje k této problematice nedůsledný přístup – jen u 14 %
pacientů byla plná shoda mezi farmakologickou anamnézou uvedenou v dokumentaci
a skutečně udávanou léčbou. Hodnocení vnímání rizik a přínosů léčby může pomoci
identifikovat pacienty s rizikem non-adherence a zároveň zlepšit postoj pacientů
k léčbě a jejich informovanost.
Při vyhodnocení předpisu antiinfektiv chronicky imunosuprimovaným pacientům se
ukázalo, že struktura používaných léčiv je signifikantně odlišná od kontrolní populace.
Vzhledem k epizodickému předpisu těchto léčiv a potenciálu řady z nich vést
k významným lékovým interakcím s řadou používaných imunosupresiv, si racionální
antimikrobiální terapie u těchto pacientů zaslouží obzvláštní pozornost.
Další část naší práce si proto dala za cíl identifikovat a kvantifikace jednotlivých
prediktory hladin takrolimu u pacientů po transplantaci ledvin. Vedle očekávaných
100
vlivů (věk, přítomnost inhibitoru CYP, hematokrit) potvrdily naše výsledky i
přítomnost lékové interakce mezi mykofenolát mofetilem a takrolimem. Mykofenolát
mofetil je běžně používán v kombinaci s takrolimem a jeho dávky jsou upravovány dle
individuální tolerance a na základě terapeutického monitorování. Prokázali jsme, že u
pacientů po transplantaci ledvin je přítomna interakce dříve popsaná pouze u pacientů
po transplantaci jater, jejíž přítomnost dosud u pacientů po transplantaci ledvin nebyla
potvrzena. Naše práce zároveň umožňuje vlivy jednotlivých parametrů kvantifikovat a
navzdory velké intra- a interindividuální variabilitě farmakokinetiky takrolimu dává
klinikovi do rukou další nástroj, pomocí kterého může provádět informované úpravy
dávkování v rámci terapeutického monitorování a tak zvýšit pravděpodobnost udržení
optimálních hladin. Za předpokladu prospektivní validace může tento model pomoci
informovat lékaře provádějícího TDM o velikosti vhodných úprav dávek u
individuálního pacienta, případně při převodu z jednoho inhibitoru kalcineurinu na
jiný.
Součástí práce byla i analýza úspěšnosti modifikací dávkování v rámci terapeutického
monitorování a vliv lékových interakcí na udržení terapeutických hladin. Ukazuje se,
že navzdory dostupnosti analytických metod a rutinnímu stanovování hladin je riziko
překročení maximálních doporučených hladin stále poměrně vysoké, což s sebou nese
riziko možných toxických projevů léčby inhibitory kalcineurinu. Dalším krokem bude
prospektivní zhodnocení vytvořeného modelu na nezávislé populaci pacientů a ověření
jeho schopnosti zlepšit pravděpodobnost udržení terapeutických hladin při změnách
dávkování.
Problematika imunosupresivní léčby, ať už u autoimunitních chorob či u pacientů po
transplantaci, představuje prototyp oblasti terapie, kde se může uplatnit klinická
farmakologie. Jedná se o chronickou terapii léčivy s velmi nízkým terapeutickým
indexem vyžadujícími terapeutické monitorování a nesoucími nezanedbatelné riziko
interakcí. Kvalitní zvládnutí všech potřebných fází léčby od správné indikace,
dávkování a monitorování až po edukaci a vedení pacienta, je předpokladem úspěšné a
racionální terapie a je výbornou příležitostí pro uplatnění našeho oboru.
101
7 SEZNAM OBRÁZKŮ, TABULEK, GRAFŮ A POUŽITÝCH
ZKRATEK
Obr. 2.1-I Gertrude B. Elion (13) George H. Hitchings (14) .................................. 5
Obr. 2.2-I: Schéma syntézy kortikoidů z cholesterolu. (4) ........................................... 9
Obr. 2.2-II: Struktura běžně používaných glukokortikoidů (4). Methylprednisolon je
metylován na 6. uhlíku cyklu B. ................................................................................... 11
Obr. 2.2-III: Schéma mechanismu působení inhibitorů kalcineurinu a inhibitorů
mTOR (4). .................................................................................................................... 13
Obr. 2.2-IV: Molekula cyklosporinu, vyznačen je D-alanin (38). .............................. 14
Obr. 2.2-V: Struktura takrolimu (39). .......................................................................... 14
Obr. 2.2-VI: Struktura sirolimu (57). .......................................................................... 17
Obr. 2.2-VII: Mykofenolát mofetil (67) ...................................................................... 19
Obr. 2.2-VIII: Mykofenolová kyselina (68) ............................................................... 19
Obr. 2.2-IX: Mykofenolát sodný (68) ......................................................................... 19
Obr. 2.2-X: Struktura azathioprinu (vlevo) a 6-merkaptopurinu (vpravo) (22) .......... 21
Obr. 2.2-XI: Anti-CD25 protilátky basiliximab a daklizumab se váží na α řetězec
receptoru pro interleukin 2 (IL-2) a tak inhibují IL-2 řízenou proliferaci aktivovaných
T-lymfocytů (88). ......................................................................................................... 24
Obr. 2.3-I: Vliv akutní rejekce (AR) a nově diagnostikovaného DM (NODM) na
přežití bez události po transplantaci ledviny (126). ...................................................... 31
Obr. 2.4-I: Inter- a intra-personální variabilita, reprodukováno z (161). .................... 37
Tabulka 2.1-I Přehled hlavních skupin imunosupresiv................................................. 7
Tabulka 2.1-II: Přehled interakcí mezi jídlem a nápoji a cyklosporinem................... 47
102
Tabulka 2.1-III: Přehled vybraných významných farmakokinetických lékových
interakcí cyklosporinu. ................................................................................................. 48
Tabulka 2.1-IV: Interakce zvyšující toxicitu cyklosporinu. ....................................... 49
Tabulka 3.2-I: Demografické charakteristiky studované populace ............................ 56
Tabulka 3.2-II: Terapeutická rozmezí pro TDM takrolimu. ...................................... 58
Tabulka 3.2-III: Terapeutická rozmezí hladin cyklosporinu v závislosti na době od
transplantace ................................................................................................................. 61
Tabulka 4.1-I: Srovnání celkového souboru a imunosuprimovaných. ....................... 63
Tabulka 4.1-II: Vzestup počtu vystavených receptů, předepsaných DDD a finančních
nákladů na antiinfektiva v letech 2005 - 2010, srovnání celkového souboru a
imunosuprimovaných pacientů. .................................................................................... 64
Tabulka 4.1-III: srovnání charakteristik pacientů po transplantaci ledvin léčených
kyselinou mykofenolovou a inhibitorem kalcineurinu. Pacienti léčení takrolimem byli
mladší, s větším zastoupením mužů. ............................................................................ 65
Tabulka 4.2-I: Svévolné vynechání či navýšení dávky v 4 předcházejících týdnech 80
Tabulka 4.2-II: Současná další medikace pacientů léčených DMARD. .................... 81
Tabulka 4.2-III: Pacienty hlášená adherence pacientů k léčbě antirevmatiky. .......... 83
Tabulka 4.3-I: Demografické charakteristiky studované populace ............................ 84
Tabulka 4.3-II: Statisticky významné prediktory dávky takrolimu vztažené
k dosažené hladině ........................................................................................................ 85
Tabulka 4.4-I: Počty a průměrné velikosti úprav dávek. ............................................ 89
Graf 4.1-I: Podíl počtu imunosuprimovaných pacientů v celkovém souboru, kterému
byla předepsána antiinfektiva. ..................................................................................... 65
Graf 4.1-II: Podíl imunosuprimovaných pacientů na celkovém předpisu antiinfektiv
vyjádřeno v DDD. . ...................................................................................................... 66
103
Graf 4.1-III: Podíl imunosuprimovaných pacientů na celkovém předpisu antiinfektiv
vyjádřeno v mil. Kč.. .................................................................................................... 66
Graf 4.1-IV. Srovnání struktury předpis antimikrobiálních přípravků u
imunosuprimovaných a neimunosuprimovaných pacientů dle nadřazených ATC
skupin. IS – pacienti léčení imunosupresivy, nonIS – kontrolní skupina. ................... 68
Graf 4.1-V: Srovnání struktury předpis antimikrobiálních přípravků u
imunosuprimovaných a neimunosuprimovaných pacientů dle jednotlivých látek. ..... 69
Graf 4.1-VI: Průměrný počet DDD/100 dní u pacientů, kteří měli dané antibiotikum
v období pokrytém imunosupresí předepsáno. ............................................................. 71
Graf 4.1-VII: Četnosti předpisu nejčastějších kombinací u imunosuprimovaných (IS)
a neimunosuprimovaných pacientů (nonIS).. ............................................................... 73
Graf 4.1-VIII: Struktura předpisu antivirotik pro systémovou aplikaci u
neimunosuprimovaných (nonIS) a imunosuprimovaných (IS) pacientů. ..................... 75
Graf 4.1-IX: Srovnání předpisu ATB u pacientů po transplantaci ledvin léčených
cyklosporinem (CsA) a takrolimem (Tac) v kombinaci s kyselinou mykofenolovou
(MPA). .......................................................................................................................... 77
Graf 4.2-I: Vnímání rizika léčby kortikoidy dle jednotlivých ambulancí. Hodnoceno
Lickertovou škálou. ...................................................................................................... 79
Graf 4.4-I: Podíl doby strávené mimo terapeutické rozmezí.. .................................... 87
Graf 4.4-II: Doba strávená pod terapeutickým rozmezím, v terapeutickém rozmezí a
nad terapeutickým rozmezím u jednotlivých pacientů léčených cyklosporinem. ........ 88
Graf 4.4-III: Doba strávená pod terapeutickým rozmezím, v terapeutickém rozmezí a
nad terapeutickým rozmezím u jednotlivých pacientů léčených takrolimem. ............. 88
104
7.1 Seznam použitých zkratek:
6-MP 6-merkaptopurin
6-TG 6-tioguanin
AB0 systém krevních skupin A, B a 0
ACE angiotensin konvertující enzym
ALT alanin aminotransamináza
AMC amoxicilin a klavulanát
AMX ampicilin
AST aspartát aminotransamináza
ATC anatomicko- terapeuticko-chemická
klasifikace léčiv
AUC plocha pod křivkou
AUC0-1 plocha pod křivkou za 1 hodinu po
podání
AUC0-12 plocha pod křivkou za 12 hodin po
podání
AUC0-4 plocha pod křivkou za 4 hodiny po
podání
AZM azitromycin
C0 údolní (minimální) hladina
C2 hladina 2 hodiny po podání
CD povrchový antigen leukocytů
CDR oblast determinující komplementaritu
CIP ciprofloxacin
CLR klaritromycin
cmax maximální hladina
CMV cytomegalovirus
CNI inhibitor kalcineurinu
CNS centrální nervová soustava
COX cyklooxygenáza
CXM cefuroxim
CYP cytochrom P450
DDD definovaná denní dávka
DM diabetes mellitus
DMARD chorobu modifikující antirevmatická
léčiva
DNA deoxyribonukleová kyselina
EBV virus Epstein Barrové
Fc krystalizující fragment
FDA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv
FKBP FK vázající protein
FN fakultní nemocnice
FRAP s FKBP a rapamycinem asociovaný
protein, viz též mTOR
GAČR Grantová agentura České republiky
GFR glomerulární filtrace
GR glukokortikoidní receptor
GRE na glukokortikoid odpovídající
element
GTP guanosin trifosfát
HBC virus hepatitidy B
HCV virus hepatitidy C
105
HIV virus lidské imunitní nedostatečnosti
HLA hlavní histokompatibilní komplex
HMG-
CoA
hydroxymetylglutaryl koenzym A
HSV herpes simplex virus
IFN interferon
IGA vnitřní grantová agentura
IgG imunoglobulin G
IL interleukin
IMPDH inosinmonofosfátdehydrogenáza
KDOQI iniciativa americké nadace pro nemoci
ledvin
LF lékařská fakulta
LSS limitovaná vzorkovací strategie
MDR1 Protein vícečetné lékové rezistence
MDRD modifikovaná dieta u onemocnění
ledvin
MMF mykofenolát mofetil
MPA kyselina mykofenolová
MPAG fenolický glukuronid MPA
MRP-2 multi-drug resistance associated
protein-2
mTOR savčí cíl rapamycinu
NFAT nukleární faktor aktivovaných T-
lymfocytů
NF-κB nukleární faktor kappa B
NO oxid dusnatý
NOS NO syntáza
NODM nově diagnostikovaný diabetes
mellitus
NSAID nesteroidní protizánětlivé látky
OFX ofloxacin
PEF pefloxacin
PGE2 prostaglandin E2
PK12 fosfatidylinositol 3 kináza
PML progresivní multifokální
leukoencefalopatie
PPI inhibitory protonové pumpy
PTLD potransplantační lymfoproliferační
porucha
RAS renin angiotensinový systém
SUL sultamicin
SXT kotrimoxazol.
t.h. tělesná hmotnost
t½ poločas
TBC tuberkulóza
TDM terapeutické monitorování léčiv
tmax čas do dosažení maximální hladiny
TNF tumor nekrotizující faktor
TPMT tiopurinmetyltransferáza
Tx transplantace
UGT UDP-glukuronosyltransferáza
UP Univerzita Palackého v Olomouci
106
8 POUŽITÁ LITERATURA
1. Interleukin 10 (IL-10) and viral IL-10 strongly reduce antigen-specific human T
cell proliferation by diminishing the antigen-presenting capacity of monocytes
via downregulation of class II major histocompatibility complex expression. J
Exp Med. 1991 Oct 1;174(4):915–24.
2. Linehan D, Goedegebuure P. CD25+CD4
+ regulatory T-cells in cancer.
Immunol Res. 2005 Jun 1;32(1):155–68.
3. Rang HP DM. Rang and Dale’s pharmacology. Edinburgh: Elsevier; 2012.
4. Goodman LS, Brunton LL, Chabner B, Knollmann BC. Goodman & Gilman’s
pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill; 2011.
5. Hong JC, Kahan BD. Immunosuppressive agents in organ transplantation: past,
present, and future. Semin Nephrol. 2000 Mar;20(2):108–25.
6. Hench PS. Effect of Jaundice on Rheumatoid Arthritis. Br Med J. 1938 Aug
20;2(4050):394–8.
7. Hench PS, Kendall EC. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-
hydroxy-11-dehydrocorticosterone; compound E) and of pituitary
adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Proc Staff Meet Mayo
Clin. 1949 Apr 13;24(8):181–97.
8. Philip S. Hench. The reversibility of certain rheumatic and non-rheumatic
conditions by the use of cortisone or of the pituitary adrenocorticotropic
hormone [Internet]. [cited 2012 Mar 9]. Available from:
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1950/hench-
lecture.pdf
9. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950 [Internet]. [cited 2012 Mar 9].
Available from: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/
1950/
10. Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Actively acquired tolerance of foreign
cells. Nature. 1953 Oct 3;172(4379):603–6.
11. Starzl TE, Groth CG, Brettschneider L, Penn I, Fulginiti VA, Moon JB, et al.
Orthotopic homotransplantation of the human liver. Ann Surg. 1968
Sep;168(3):392–415.
12. Elion GB, Hitchings GH, Vanderverf H. Antagonists of nucleic acid derivatives.
VI. Purines. J Biol Chem. 1951 Oct;192(2):505–18.
13. cancer.gov. Gertrude B. Elion [Internet]. [cited 2012 Mar 27]. Available from:
visualonline.cancer.gov/details.cfm?imageid=8236
107
14. nobelprize.org. George H. Hitchings - Autobiography [Internet]. [cited 2012
Mar 27]. Available from: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/
medicine/laureates/1988/hitchings-autobio.html
15. Kahan BD. Cyclosporine: the agent and its actions. Transplant Proc. 1985
Aug;17(4 Suppl 1):5–18.
16. Borel JF, Feurer C, Gubler HU, Stähelin H. Biological effects of cyclosporin A:
a new antilymphocytic agent. Agents Actions. 1976 Jul;6(4):468–75.
17. Ochiai T, Nakajima K, Nagata M, Suzuki T, Asano T, Uematsu T, et al. Effect
of a new immunosuppressive agent, FK 506, on heterotopic cardiac
allotransplantation in the rat. Transplant Proc. 1987 Feb;19(1 Pt 2):1284–6.
18. Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal
antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the
active principle. J Antibiot (Tokyo). 1975 Oct;28(10):721–6.
19. Ponticelli C. Present and future of immunosuppressive therapy in kidney
transplantation. Transplant Proc. 2011 Aug;43(6):2439–40.
20. Knight SR, Russell NK, Barcena L, Morris PJ. Mycophenolate mofetil
decreases acute rejection and may improve graft survival in renal transplant
recipients when compared with azathioprine: a systematic review.
Transplantation. 2009 Mar 27;87(6):785–94.
21. Martin ST, Tichy EM, Gabardi S. Belatacept: a novel biologic for maintenance
immunosuppression after renal transplantation. Pharmacotherapy. 2011
Apr;31(4):394–407.
22. Taylor AL, Watson CJE, Bradley JA. Immunosuppressive agents in solid organ
transplantation: Mechanisms of action and therapeutic efficacy. Crit Rev Oncol
Hematol. 2005 Oct;56(1):23–46.
23. Auphan N, DiDonato JA, Rosette C, Helmberg A, Karin M.
Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of NF-kappa B activity
through induction of I kappa B synthesis. Science. 1995 Oct 13;270(5234):286–
90.
24. Hollenberg SM, Weinberger C, Ong ES, Cerelli G, Oro A, Lebo R, et al.
Primary structure and expression of a functional human glucocorticoid receptor
cDNA. Nature. 1985 Jan 19;318(6047):635–41.
25. Francke U, Foellmer BE. The glucocorticoid receptor gene is in 5q31-q32
[corrected]. Genomics. 1989 May;4(4):610–2.
26. Derijk RH, van Leeuwen N, Klok MD, Zitman FG. Corticosteroid receptor-
gene variants: modulators of the stress-response and implications for mental
health. Eur J Pharmacol. 2008 May 13;585(2-3):492–501.
108
27. Charmandari E, Kino T, Ichijo T, Chrousos GP. Generalized glucocorticoid
resistance: clinical aspects, molecular mechanisms, and implications of a rare
genetic disorder. J Clin Endocrinol Metab. 2008 May;93(5):1563–72.
28. De Bosscher K, Vanden Berghe W, Haegeman G. The interplay between the
glucocorticoid receptor and nuclear factor-kappaB or activator protein-1:
molecular mechanisms for gene repression. Endocr Rev. 2003 Aug;24(4):488–
522.
29. McMaster A, Ray DW. Drug insight: selective agonists and antagonists of the
glucocorticoid receptor. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 Feb;4(2):91–
101.
30. Meier-Kriesche H-U, Li S, Gruessner RWG, Fung JJ, Bustami RT, Barr ML, et
al. Immunosuppression: evolution in practice and trends, 1994-2004. Am J
Transplant Off J Am Soc Transplant Am Soc Transpl Surg. 2006;6(5 Pt
2):1111–31.
31. Ratcliffe PJ, Firth JD, Higgins RM, Smith B, Gray DW, Morris PJ. Randomized
controlled trial of complete steroid withdrawal in renal transplant patients
receiving triple immunosuppression. Transplant Proc. 1993 Feb;25(1 Pt 1):590.
32. Ratcliffe PJ, Dudley CR, Higgins RM, Firth JD, Smith B, Morris PJ.
Randomised controlled trial of steroid withdrawal in renal transplant recipients
receiving triple immunosuppression. Lancet. 1996 Sep 7;348(9028):643–8.
33. Hollander AA, Hene RJ, Hermans J, van Es LA, van der Woude FJ. Late
prednisone withdrawal in cyclosporine-treated kidney transplant patients: a
randomized study. J Am Soc Nephrol JASN. 1997 Feb;8(2):294–301.
34. Sinclair NR. Low-dose steroid therapy in cyclosporine-treated renal transplant
recipients with well-functioning grafts. The Canadian Multicentre Transplant
Study Group. CMAJ Can Med Assoc J J Assoc Medicale Can. 1992 Sep
1;147(5):645–57.
35. Sola E, Alférez MJ, Cabello M, Burgos D, González Molina M. Low-dose and
rapid steroid withdrawal in renal transplant patients treated with tacrolimus and
mycophenolate mofetil. Transplant Proc. 2002 Aug;34(5):1689–90.
36. Vanrenterghem Y, Lebranchu Y, Hené R, Oppenheimer F, Ekberg H. Double-
blind comparison of two corticosteroid regimens plus mycophenolate mofetil
and cyclosporine for prevention of acute renal allograft rejection.
Transplantation. 2000 Nov 15;70(9):1352–9.
37. Matl I, Lácha J, Lodererová A, Símová M, Teplan V, Lánská V, et al.
Withdrawal of steroids from triple-drug therapy in kidney transplant patients.
Nephrol Dial Transplant Off Publ Eur Dial Transpl Assoc - Eur Ren Assoc.
2000 Jul;15(7):1041–5.
38. wikipedia.org. Ciclosporin [Internet]. [cited 2012 Mar 20]. Available from:
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/92/Ciclosporin.svg
109
39. wikipedia. Tacrolimus [Internet]. [cited 2012 Mar 25]. Available from:
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Tacrolimus-Armistead-2D-skeletal.png
40. Fries D, Hiesse C, Santelli G, Gardin JP, Cantarovich M, Lantz O, et al. Triple
therapy with low-dose cyclosporine, azathioprine, and steroids: long-term
results of a randomized study in cadaver donor renal transplantation. Transplant
Proc. 1988 Jun;20(3 Suppl 3):130–5.
41. Brinker KR, Dickerman RM, Gonwa TA, Hull AR, Langley JW, Long DL, et
al. A randomized trial comparing double-drug and triple-drug therapy in
primary cadaveric renal transplants. Transplantation. 1990 Jul;50(1):43–9.
42. Montagnino G, Tarantino A, Banfi G, Aroldi A, Cesana B, Ponticelli C. A
randomized trial comparing triple-drug and double-drug therapy in renal
transplantation. Analysis at 7 years. Transplantation. 1994 Jul 27;58(2):149–54.
43. Rosenthal JT, Hakala TR, Starzl T, Iwatsuki S, Shaw BW. Second cadaver
kidney transplants: improved graft survival in secondary kidney transplants
using cyclosporin A. J Urol. 1984 Jan;131(1):17–8.
44. Fries D, Kechrid C, Charpentier B, Hammouche M, Moulin B, Rieu P, et al.
[Prospective study of a triple immunosuppressive combination in renal
transplantation: cyclosporin A-corticoids-azathioprine]. Presse Médicale Paris
Fr 1983. 1985 Dec 21;14(45):2279–82.
45. Simmons RL, Canafax DM, Fryd DS, Ascher NL, Payne WD, Sutherland DE,
et al. New immunosuppressive drug combinations for mismatched related and
cadaveric renal transplantation. Transplant Proc. 1986 Apr;18(2 Suppl 1):76–
81.
46. Slapak M, Geoghegan T, Digard N, Ahmed K, Sharman VL, Crockett R. The
use of low-dose cyclosporine A in combination with azathioprine and steroids
in renal transplantation. Transplant Proc. 1987 Apr;19(2 Suppl 2):41–5.
47. Krämer BK, Montagnino G, Del Castillo D, Margreiter R, Sperschneider H,
Olbricht CJ, et al. Efficacy and safety of tacrolimus compared with cyclosporin
A microemulsion in renal transplantation: 2 year follow-up results. Nephrol
Dial Transplant Off Publ Eur Dial Transpl Assoc - Eur Ren Assoc. 2005
May;20(5):968–73.
48. TEVA Czech Industries. Souhrn údajů o přípravku - EQUORAL 100 MG POR
CPS MOL 50x100MG [Internet]. 2010 [cited 2012 Mar 10]. Available from:
http://www.sukl.cz/download/spc/SPC115126.doc
49. Astellas Pharma s.r.o. Souhrn údajů o přípravku - PROGRAF 5 mg POR CPS
DUR 30x0.5MG. 2010.
50. Ahsan N, Johnson C, Gonwa T, Halloran P, Stegall M, Hardy M, et al.
Randomized trial of tacrolimus plus mycophenolate mofetil or azathioprine
versus cyclosporine oral solution (modified) plus mycophenolate mofetil after
110
cadaveric kidney transplantation: results at 2 years. Transplantation. 2001 Jul
27;72(2):245–50.
51. Margreiter R. Efficacy and safety of tacrolimus compared with ciclosporin
microemulsion in renal transplantation: a randomised multicentre study. Lancet.
2002 Mar 2;359(9308):741–6.
52. Mayer AD. Chronic rejection and graft half-life: five-year follow-up of the
European Tacrolimus Multicenter Renal Study. Transplant Proc. 2002
Aug;34(5):1491–2.
53. Gonwa T, Johnson C, Ahsan N, Alfrey EJ, Halloran P, Stegall M, et al.
Randomized trial of tacrolimus + mycophenolate mofetil or azathioprine versus
cyclosporine + mycophenolate mofetil after cadaveric kidney transplantation:
results at three years. Transplantation. 2003 Jun 27;75(12):2048–53.
54. Hauser IA, Neumayer HN. Tacrolimus and cyclosporine efficacy in high-risk
kidney transplantation. European Multicentre Tacrolimus (FK506) Renal Study
Group. Transpl Int Off J Eur Soc Organ Transplant. 1998;11 Suppl 1:S73–77.
55. Briggs D, Dudley C, Pattison J, Pfeffer P, Salmela K, Rowe P, et al. Effects of
immediate switch from cyclosporine microemulsion to tacrolimus at first acute
rejection in renal allograft recipients. Transplantation. 2003 Jun
27;75(12):2058–63.
56. Mita MM, Mita A, Rowinsky EK. The molecular target of rapamycin (mTOR)
as a therapeutic target against cancer. Cancer Biol Ther. 2003 Aug;2(4 Suppl
1):S169–177.
57. wikipedia.org. Sirolimus [Internet]. [cited 2012 Mar 25]. Available from:
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Sirolimus.svg
58. Klintmalm GB, Goldstein R, Gonwa T, Wiesner RH, Krom RA, Shaw BW Jr,
et al. Prognostic factors for successful conversion from cyclosporine to FK 506-
based immunosuppressive therapy for refractory rejection after liver
transplantation. US Multicenter FK 506 Liver Study Group. Transplant Proc.
1993 Feb;25(1 Pt 1):641–3.
59. Groth CG, Bäckman L, Morales JM, Calne R, Kreis H, Lang P, et al. Sirolimus
(rapamycin)-based therapy in human renal transplantation: similar efficacy and
different toxicity compared with cyclosporine. Sirolimus European Renal
Transplant Study Group. Transplantation. 1999 Apr 15;67(7):1036–42.
60. Kreis H, Cisterne JM, Land W, Wramner L, Squifflet JP, Abramowicz D, et al.
Sirolimus in association with mycophenolate mofetil induction for the
prevention of acute graft rejection in renal allograft recipients. Transplantation.
2000 Apr 15;69(7):1252–60.
61. MacDonald AS. A worldwide, phase III, randomized, controlled, safety and
efficacy study of a sirolimus/cyclosporine regimen for prevention of acute
111
rejection in recipients of primary mismatched renal allografts. Transplantation.
2001 Jan 27;71(2):271–80.
62. Kahan B D. Efficacy of sirolimus compared with azathioprine for reduction of
acute renal allograft rejection: a randomised multicentre study. The Rapamune
US Study Group. Lancet. 2000 Jul 15;356(9225):194–202.
63. Ciancio G, Burke GW, Gaynor JJ, Mattiazzi A, Roth D, Kupin W, et al. A
randomized long-term trial of tacrolimus/sirolimus versus
tacrolimus/mycophenolate mofetil versus cyclosporine (NEORAL)/sirolimus in
renal transplantation. II. Survival, function, and protocol compliance at 1 year.
Transplantation. 2004 Jan 27;77(2):252–8.
64. Johnson RW, Kreis H, Oberbauer R, Brattström C, Claesson K, Eris J.
Sirolimus allows early cyclosporine withdrawal in renal transplantation
resulting in improved renal function and lower blood pressure. Transplantation.
2001 Sep 15;72(5):777–86.
65. Oberbauer R, Kreis H, Johnson RWG, Mota A, Claesson K, Ruiz JC, et al.
Long-term improvement in renal function with sirolimus after early
cyclosporine withdrawal in renal transplant recipients: 2-year results of the
Rapamune Maintenance Regimen Study. Transplantation. 2003 Jul
27;76(2):364–70.
66. Ruiz JC, Campistol JM, Mota A, Prats D, Gutiérrez JA, Castro A, et al. Early
elimination of cyclosporine in kidney transplant recipients receiving sirolimus
prevents progression of chronic pathologic allograft lesions. Transplant Proc.
2003 Aug;35(5):1669–70.
67. FDA.gov. Mycophenolate Official Prescribing Information [Internet]. [cited
2012 Mar 20]. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/
label/2008/050722s018lbl.pdf
68. wikipedia.org. Mycophenolic Acid [Internet]. [cited 2012 Mar 20]. Available
from: http://en.wikipedia.org/wiki/File:Mycophenolicacid.svg
69. Allison AC, Eugui EM. Purine metabolism and immunosuppressive effects of
mycophenolate mofetil (MMF). Clin Transplant. 1996 Feb;10(1 Pt 2):77–84.
70. The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group.
A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the
prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. The
Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group.
Transplantation. 1996 Apr 15;61(7):1029–37.
71. Sollinger HW. Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in
primary cadaveric renal allograft recipients. U.S. Renal Transplant
Mycophenolate Mofetil Study Group. Transplantation. 1995 Aug 15;60(3):225–
32.
112
72. European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled
study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids
for prevention of acute rejection. European Mycophenolate Mofetil Cooperative
Study Group. Lancet. 1995 May 27;345(8961):1321–5.
73. Remuzzi G, Cravedi P, Costantini M, Lesti M, Ganeva M, Gherardi G, et al.
Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of chronic allograft
dysfunction in renal transplantation: the MYSS follow-up randomized,
controlled clinical trial. J Am Soc Nephrol JASN. 2007 Jun;18(6):1973–85.
74. Mycophenolate mofetil in cadaveric renal transplantation. US Renal Transplant
Mycophenolate Mofetil Study Group. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney
Found. 1999 Aug;34(2):296–303.
75. The Mycophenolate Mofetil Acute Renal Rejection Study Group.
Mycophenolate mofetil for the treatment of a first acute renal allograft rejection:
The Mycophenolate Mofetil Acute Renal Rejection Study Group.
Transplantation. 1998 Jan 27;65(2):235–41.
76. Merville P, Bergé F, Deminière C, Morel D, Chong G, Durand D, et al. Lower
incidence of chronic allograft nephropathy at 1 year post-transplantation in
patients treated with mycophenolate mofetil. Am J Transplant Off J Am Soc
Transplant Am Soc Transpl Surg. 2004 Nov;4(11):1769–75.
77. Tiede I, Fritz G, Strand S, Poppe D, Dvorsky R, Strand D, et al. CD28-
dependent Rac1 activation is the molecular target of azathioprine in primary
human CD4+ T lymphocytes. J Clin Invest. 2003 Apr;111(8):1133–45.
78. Schwartz R, Dameshek W. Drug-induced immunological tolerance. Nature.
1959 Jun 13;183(4676):1682–3.
79. Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, et al.
Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in
renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet. 2004 Aug
7;364(9433):503–12.
80. Maes B, Vanrenterghem Y. MYSS: should we alter clinical practice? The
Lancet. 2004 Dec 10;364(9450):2016–7.
81. Burke GW, Ciancio G. Show me the money—immunosuppression in kidney
transplantation. The Lancet. 2004 Aug;364(9433):481–3.
82. Slanar O, Bortlík M, Buzková H, Donoval R, Pechandová K, Sebesta I, et al.
Polymorphisms of the TPMT gene in the Czech healthy population and patients
with inflammatory bowel disease. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2008
Jun;27(6):835–8.
83. Wilde MI, Goa KL. Muromonab CD3: a reappraisal of its pharmacology and
use as prophylaxis of solid organ transplant rejection. Drugs. 1996
May;51(5):865–94.
113
84. Kovarik JM, Kahan BD, Rajagopalan PR, Bennett W, Mulloy LL, Gerbeau C,
et al. Population pharmacokinetics and exposure-response relationships for
basiliximab in kidney transplantation. The U.S. Simulect Renal Transplant
Study Group. Transplantation. 1999 Nov 15;68(9):1288–94.
85. Kahan BD, Rajagopalan PR, Hall M. Reduction of the occurrence of acute
cellular rejection among renal allograft recipients treated with basiliximab, a
chimeric anti-interleukin-2-receptor monoclonal antibody. United States
Simulect Renal Study Group. Transplantation. 1999 Jan 27;67(2):276–84.
86. Kuypers DRJ, Evenepoel P, Maes B, Coosemans W, Pirenne J, Vanrenterghem
Y. The use of an anti-CD25 monoclonal antibody and mycophenolate mofetil
enables the use of a low-dose tacrolimus and early withdrawal of steroids in
renal transplant recipients. Clin Transplant. 2003 Jun;17(3):234–41.
87. Parrott NR, Hammad AQ, Watson CJE, Lodge JPA, Andrews CD. Multicenter,
randomized study of the effectiveness of basiliximab in avoiding addition of
steroids to cyclosporine a monotherapy in renal transplant recipients.
Transplantation. 2005 Feb 15;79(3):344–8.
88. Padiyar A, Augustine JJ, Hricik DE. Induction antibody therapy in kidney
transplantation. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 2009
Nov;54(5):935–44.
89. Najarian JS, Fryd DS, Strand M, Canafax DM, Ascher NL, Payne WD, et al. A
single institution, randomized, prospective trial of cyclosporin versus
azathioprine-antilymphocyte globulin for immunosuppression in renal allograft
recipients. Ann Surg. 1985 Feb;201(2):142–57.
90. Marcén R. Immunosuppressive drugs in kidney transplantation: impact on
patient survival, and incidence of cardiovascular disease, malignancy and
infection. Drugs. 2009 Nov 12;69(16):2227–43.
91. Pirsch JD, Miller J, Deierhoi MH, Vincenti F, Filo RS. A comparison of
tacrolimus (FK506) and cyclosporine for immunosuppression after cadaveric
renal transplantation. FK506 Kidney Transplant Study Group. Transplantation.
1997 Apr 15;63(7):977–83.
92. Fishman JA. Infections in immunocompromised hosts and organ transplant
recipients: essentials. Liver Transplant Off Publ Am Assoc Study Liver Dis Int
Liver Transplant Soc. 2011 Nov;17 Suppl 3:S34–37.
93. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, Vítko S, Nashan B, Gürkan A, et al.
Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J
Med. 2007 Dec 20;357(25):2562–75.
94. Singh N. Infectious complications in organ transplant recipients with the use of
calcineurin-inhibitor agent-based immunosuppressive regimens. Curr Opin
Infect Dis. 2005 Aug;18(4):342–5.
114
95. European FK506 Multicentre Liver Study Group. Randomised trial comparing
tacrolimus (FK506) and cyclosporin in prevention of liver allograft rejection.
European FK506 Multicentre Liver Study Group. Lancet. 1994 Aug
13;344(8920):423–8.
96. Andreone P, Gramenzi A, Lorenzini S, Biselli M, Cursaro C, Pileri S, et al.
Posttransplantation lymphoproliferative disorders. Arch Intern Med. 2003 Sep
22;163(17):1997–2004.
97. Beatty PR, Krams SM, Esquivel CO, Martinez OM. Effect of cyclosporine and
tacrolimus on the growth of Epstein-Barr virus-transformed B-cell lines.
Transplantation. 1998 May 15;65(9):1248–55.
98. Birkeland SA. Steroid-free immunosuppression after kidney transplantation
with antithymocyte globulin induction and cyclosporine and mycophenolate
mofetil maintenance therapy. Transplantation. 1998 Nov 15;66(9):1207–10.
99. Opelz G, Döhler B. Lymphomas after solid organ transplantation: a
collaborative transplant study report. Am J Transplant Off J Am Soc Transplant
Am Soc Transpl Surg. 2004 Feb;4(2):222–30.
100. Jain AB, Marcos A, Pokharna R, Shapiro R, Fontes PA, Marsh W, et al.
Rituximab (chimeric anti-CD20 antibody) for posttransplant
lymphoproliferative disorder after solid organ transplantation in adults: long-
term experience from a single center. Transplantation. 2005 Dec
27;80(12):1692–8.
101. Hariharan S. BK virus nephritis after renal transplantation. Kidney Int. 2006
Feb;69(4):655–62.
102. Steinbach WJ, Singh N, Miller JL, Benjamin DK Jr, Schell WA, Heitman J, et
al. In vitro interactions between antifungals and immunosuppressants against
Aspergillus fumigatus isolates from transplant and nontransplant patients.
Antimicrob Agents Chemother. 2004 Dec;48(12):4922–5.
103. High KP. The antimicrobial activities of cyclosporine, FK506, and rapamycin.
Transplantation. 1994 Jun 27;57(12):1689–700.
104. Singh N, Avery RK, Munoz P, Pruett TL, Alexander B, Jacobs R, et al. Trends
in risk profiles for and mortality associated with invasive aspergillosis among
liver transplant recipients. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2003 Jan
1;36(1):46–52.
105. Singh N, Heitman J. Antifungal attributes of immunosuppressive agents: new
paradigms in management and elucidating the pathophysiologic basis of
opportunistic mycoses in organ transplant recipients. Transplantation. 2004 Mar
27;77(6):795–800.
106. Murray JE, Gleason R, Bartholomay A. Third report of the human kidney
transplant registry. Transplantation. 1965 Mar;3:294–302.
115
107. Wimmer CD, Rentsch M, Crispin A, Illner WD, Arbogast H, Graeb C, et al.
The janus face of immunosuppression - de novo malignancy after renal
transplantation: the experience of the Transplantation Center Munich. Kidney
Int. 2007 Jun;71(12):1271–8.
108. Cowlrick I, Delventhal H, Kaipainen K, Krcmar C, Petan J, Schleibner S.
Three-year follow-up of malignancies in tacrolimus-treated renal recipients--an
analysis of European multicentre studies. Clin Transplant. 2008 Jun;22(3):372–
7.
109. Webster AC, Craig JC, Simpson JM, Jones MP, Chapman JR. Identifying high
risk groups and quantifying absolute risk of cancer after kidney transplantation:
a cohort study of 15,183 recipients. Am J Transplant Off J Am Soc Transplant
Am Soc Transpl Surg. 2007 Sep;7(9):2140–51.
110. Marcén R, Pascual J, Tato AM, Teruel JL, Villafruela JJ, Fernández M, et al.
Influence of immunosuppression on the prevalence of cancer after kidney
transplantation. Transplant Proc. 2003 Aug;35(5):1714–6.
111. Robson R, Cecka JM, Opelz G, Budde M, Sacks S. Prospective registry-based
observational cohort study of the long-term risk of malignancies in renal
transplant patients treated with mycophenolate mofetil. Am J Transplant Off J
Am Soc Transplant Am Soc Transpl Surg. 2005 Dec;5(12):2954–60.
112. Kauffman HM, Cherikh WS, Cheng Y, Hanto DW, Kahan BD. Maintenance
immunosuppression with target-of-rapamycin inhibitors is associated with a
reduced incidence of de novo malignancies. Transplantation. 2005 Oct
15;80(7):883–9.
113. Chapman JR, Marcen R, Arias M, Raine AE, Dunnill MS, Morris PJ.
Hypertension after renal transplantation. A comparison of cyclosporine and
conventional immunosuppression. Transplantation. 1987 Jun;43(6):860–4.
114. Gerhard Opelz, Bernd Döhler. Influence of immunosuppressive regimens on
graft survival and secondary outcomes after kidney transplantation.
Transplantation. 2009 Mar 27;87(6):795–802.
115. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/DOQI clinical
practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic
kidney disease. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 2004 May;43(5
Suppl 1):S1–290.
116. Gerhard Opelz, Bernd Döhler. Improved long-term outcomes after renal
transplantation associated with blood pressure control. Am J Transplant Off J
Am Soc Transplant Am Soc Transpl Surg. 2005 Nov;5(11):2725–31.
117. Ansell D, Udayaraj UP, Steenkamp R, Dudley CRK. Chronic renal failure in
kidney transplant recipients. Do they receive optimum care?: data from the UK
renal registry. Am J Transplant Off J Am Soc Transplant Am Soc Transpl Surg.
2007 May;7(5):1167–76.
116
118. Vincenti F, Larsen C, Durrbach A, Wekerle T, Nashan B, Blancho G, et al.
Costimulation blockade with belatacept in renal transplantation. N Engl J Med.
2005 Aug 25;353(8):770–81.
119. Webster AC, Lee VW, Chapman JR, Craig JC. Target of rapamycin inhibitors
(TOR-I; sirolimus and everolimus) for primary immunosuppression in kidney
transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev Online. 2006;(2):CD004290.
120. Tedesco-Silva H Jr, Vitko S, Pascual J, Eris J, Magee JC, Whelchel J, et al. 12-
month safety and efficacy of everolimus with reduced exposure cyclosporine in
de novo renal transplant recipients. Transpl Int Off J Eur Soc Organ Transplant.
2007 Jan;20(1):27–36.
121. Lorber MI, Mulgaonkar S, Butt KMH, Elkhammas E, Mendez R, Rajagopalan
PR, et al. Everolimus versus mycophenolate mofetil in the prevention of
rejection in de novo renal transplant recipients: a 3-year randomized,
multicenter, phase III study. Transplantation. 2005 Jul 27;80(2):244–52.
122. Vítko S, Margreiter R, Weimar W, Dantal J, Kuypers D, Winkler M, et al.
Three-year efficacy and safety results from a study of everolimus versus
mycophenolate mofetil in de novo renal transplant patients. Am J Transplant
Off J Am Soc Transplant Am Soc Transpl Surg. 2005 Oct;5(10):2521–30.
123. Weir MR, Fink JC. Risk for posttransplant Diabetes mellitus with current
immunosuppressive medications. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found.
1999 Jul;34(1):1–13.
124. Vincenti F, Friman S, Scheuermann E, Rostaing L, Jenssen T, Campistol JM, et
al. Results of an international, randomized trial comparing glucose metabolism
disorders and outcome with cyclosporine versus tacrolimus. Am J Transplant
Off J Am Soc Transplant Am Soc Transpl Surg. 2007 Jun;7(6):1506–14.
125. Cosio FG, Pesavento TE, Kim S, Osei K, Henry M, Ferguson RM. Patient
survival after renal transplantation: IV. Impact of post-transplant diabetes.
Kidney Int. 2002 Oct;62(4):1440–6.
126. Cole EH, Johnston O, Rose CL, Gill JS. Impact of acute rejection and new-
onset diabetes on long-term transplant graft and patient survival. Clin J Am Soc
Nephrol CJASN. 2008 May;3(3):814–21.
127. Arnol M, de Mattos AM, Chung JS, Prather JC, Mittalhenkle A, Norman DJ.
Late steroid withdrawal and cardiovascular events in kidney transplant
recipients. Transplantation. 2008 Dec 27;86(12):1844–8.
128. Artz MA, Boots JMM, Ligtenberg G, Roodnat JI, Christiaans MHL, Vos PF, et
al. Conversion from cyclosporine to tacrolimus improves quality-of-life indices,
renal graft function and cardiovascular risk profile. Am J Transplant Off J Am
Soc Transplant Am Soc Transpl Surg. 2004 Jun;4(6):937–45.
129. Cantarovich D, Renou M, Megnigbeto A, Giral-Classe M, Hourmant M, Dantal
J, et al. Switching from cyclosporine to tacrolimus in patients with chronic
117
transplant dysfunction or cyclosporine-induced adverse events. Transplantation.
2005 Jan 15;79(1):72–8.
130. Bouchta NB, Ghisdal L, Abramowicz D, Broeders N, Surquin M, Hoang AD, et
al. Conversion from tacrolimus to cyclosporin is associated with a significant
improvement of glucose metabolism in patients with new-onset diabetes
mellitus after renal transplantation. Transplant Proc. 2005 May;37(4):1857–60.
131. Krejci K, Tichy T, Bachleda P, Zadrazil J. Calcineurin inhibitor-induced renal
allograft nephrotoxicity. Biomed Pap Med Fac Univ Palacký Olomouc
Czechoslov. 2010 Dec;154(4):297–306.
132. Lanese DM, Conger JD. Effects of endothelin receptor antagonist on
cyclosporine-induced vasoconstriction in isolated rat renal arterioles. J Clin
Invest. 1993 May;91(5):2144–9.
133. Lamas S. Cellular mechanisms of vascular injury mediated by calcineurin
inhibitors. Kidney Int. 2005 Aug;68(2):898–907.
134. Bobadilla NA, Gamba G. New insights into the pathophysiology of
cyclosporine nephrotoxicity: a role of aldosterone. Am J Physiol Renal Physiol.
2007 Jul;293(1):F2–9.
135. Wissmann C, Frey FJ, Ferrari P, Uehlinger DE. Acute cyclosporine-induced
nephrotoxicity in renal transplant recipients: the role of the transplanted kidney.
J Am Soc Nephrol JASN. 1996 Dec;7(12):2677–81.
136. Tsao CI, Lin HY, Lin MH, Ko WJ, Hsu RB, Hwang SL, et al. Influence of
UNOS status on chance of heart transplantation and posttransplant survival.
Transplant Proc. 2004 Oct;36(8):2369–70.
137. Mihatsch MJ, Thiel G, Basler V, Ryffel B, Landmann J, von Overbeck J, et al.
Morphological patterns in cyclosporine-treated renal transplant recipients.
Transplant Proc. 1985 Aug;17(4 Suppl 1):101–16.
138. Franz M, Regele H, Schmaldienst S, Stummvoll HK, Hörl WH, Pohanka E.
Posttransplant hemolytic uremic syndrome in adult retransplanted kidney graft
recipients: advantage of FK506 therapy? Transplantation. 1998 Nov
15;66(9):1258–62.
139. Oyen O, Strøm EH, Midtvedt K, Bentdal O, Hartmann A, Bergan S, et al.
Calcineurin inhibitor-free immunosuppression in renal allograft recipients with
thrombotic microangiopathy/hemolytic uremic syndrome. Am J Transplant Off
J Am Soc Transplant Am Soc Transpl Surg. 2006 Feb;6(2):412–8.
140. Randhawa PS, Shapiro R, Jordan ML, Starzl TE, Demetris AJ. The
histopathological changes associated with allograft rejection and drug toxicity
in renal transplant recipients maintained on FK506. Clinical significance and
comparison with cyclosporine. Am J Surg Pathol. 1993 Jan;17(1):60–8.
118
141. Klein IHHT, Abrahams A, van Ede T, Hené RJ, Koomans HA, Ligtenberg G.
Different effects of tacrolimus and cyclosporine on renal hemodynamics and
blood pressure in healthy subjects. Transplantation. 2002 Mar 15;73(5):732–6.
142. Jain S, Bicknell GR, Nicholson ML. Tacrolimus has less fibrogenic potential
than cyclosporin A in a model of renal ischaemia-reperfusion injury. Br J Surg.
2000 Nov;87(11):1563–8.
143. O’Grady JG, Burroughs A, Hardy P, Elbourne D, Truesdale A. Tacrolimus
versus microemulsified ciclosporin in liver transplantation: the TMC
randomised controlled trial. Lancet. 2002 Oct 12;360(9340):1119–25.
144. Rowshani AT, Scholten EM, Bemelman F, Eikmans M, Idu M, Roos-van
Groningen MC, et al. No difference in degree of interstitial Sirius red-stained
area in serial biopsies from area under concentration-over-time curves-guided
cyclosporine versus tacrolimus-treated renal transplant recipients at one year. J
Am Soc Nephrol JASN. 2006 Jan;17(1):305–12.
145. Krejcí K, Tichý T, Hrubý M, Horák P, Ciferská H, Horcicka V, et al.
Subclinical toxicity of calcineurin inhibitors in repeated protocol biopsies: an
independent risk factor for chronic kidney allograft damage. Transpl Int Off J
Eur Soc Organ Transplant. 2010 Apr 1;23(4):364–73.
146. Hauser IA, Schaeffeler E, Gauer S, Scheuermann EH, Wegner B, Gossmann J,
et al. ABCB1 genotype of the donor but not of the recipient is a major risk
factor for cyclosporine-related nephrotoxicity after renal transplantation. J Am
Soc Nephrol JASN. 2005 May;16(5):1501–11.
147. Kuehl P, Zhang J, Lin Y, Lamba J, Assem M, Schuetz J, et al. Sequence
diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of
polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001 Apr;27(4):383–91.
148. Van de Wetering J, Weimar CHE, Balk AHMM, Roodnat JI, Holweg CTJ,
Baan CC, et al. The impact of transforming growth factor-beta1 gene
polymorphism on end-stage renal failure after heart transplantation.
Transplantation. 2006 Dec 27;82(12):1744–8.
149. Broekroelofs J, Stegeman CA, Navis G, Tegzess AM, De Zeeuw D, De Jong
PE. Risk factors for long-term renal survival after renal transplantation: a role
for angiotensin-converting enzyme (insertion/deletion) polymorphism? J Am
Soc Nephrol JASN. 1998 Nov;9(11):2075–81.
150. Sjöqvist F. Clinical Pharmacology - current importance and future perspectives.
Klin Farmakol Farm. 2009;23(1):5.
151. Maxwell SR, Webb DJ. Clinical pharmacology—too young to die? The Lancet.
11;367(9513):799–800.
152. Aronson J. When I use a word …Materia medica, clinical pharmacology, and
therapeutics. QJM. 2010 May 1;103(5):361–3.
119
153. Strojil J, Jezdinský J. The first Clinical Pharmacology unit in the world was
probably founded in Vienna in 1911. Br J Clin Pharmacol. 2014 Apr 1;n/a–n/a.
154. Grundmann Milan, Peřinová Ilona, Brozmanová Hana, Halvová Petra. Možnosti
stanovení cyklosporinu A v terapeutickém monitorování léků. Klin Farmakol
Farm. 2010;24(2):93–7.
155. Borel JF, Baumann G, Chapman I, Donatsch P, Fahr A, Mueller EA, et al. In
vivo pharmacological effects of ciclosporin and some analogues. Adv
Pharmacol San Diego Calif. 1996;35:115–246.
156. Mueller EA, Kovarik JM, van Bree JB, Grevel J, Lücker PW, Kutz K. Influence
of a fat-rich meal on the pharmacokinetics of a new oral formulation of
cyclosporine in a crossover comparison with the market formulation. Pharm
Res. 1994 Jan;11(1):151–5.
157. Friman S, Bäckman L. A new microemulsion formulation of cyclosporin:
pharmacokinetic and clinical features. Clin Pharmacokinet. 1996
Mar;30(3):181–93.
158. Akhlaghi F, Keogh AM, McLachlan AJ, Kaan A. Pharmacokinetics of
cyclosporine in heart transplant recipients receiving metabolic inhibitors. J
Heart Lung Transplant Off Publ Int Soc Heart Transplant. 2001 Apr;20(4):431–
8.
159. Kovarik JM, Mueller EA, van Bree JB, Tetzloff W, Kutz K. Reduced inter- and
intraindividual variability in cyclosporine pharmacokinetics from a
microemulsion formulation. J Pharm Sci. 1994 Mar;83(3):444–6.
160. Mueller EA, Kovarik JM, van Bree JB, Tetzloff W, Grevel J, Kutz K. Improved
dose linearity of cyclosporine pharmacokinetics from a microemulsion
formulation. Pharm Res. 1994 Feb;11(2):301–4.
161. Keown P, Landsberg D, Halloran P, Shoker A, Rush D, Jeffery J, et al. A
randomized, prospective multicenter pharmacoepidemiologic study of
cyclosporine microemulsion in stable renal graft recipients. Report of the
Canadian Neoral Renal Transplantation Study Group. Transplantation. 1996
Dec 27;62(12):1744–52.
162. Suchy D, Dostalek M, Perinova I, Brozmanova H, Grundmann M, Vyskocil V,
et al. Single-dose and steady state pharmacokinetics of csa and two main
primary metabolites, am1 and am4n in patients with rheumatic/autoimmune
diseases. Biomed Pap Med Fac Univ Palacký Olomouc Czechoslov. 2011
Sep;155(3):269–74.
163. Lindholm A, Kahan BD. Influence of cyclosporine pharmacokinetics, trough
concentrations, and AUC monitoring on outcome after kidney transplantation.
Clin Pharmacol Ther. 1993 Aug;54(2):205–18.
164. Kahan BD, Dunn J, Fitts C, Van Buren D, Wombolt D, Pollak R, et al. Reduced
inter- and intrasubject variability in cyclosporine pharmacokinetics in renal
120
transplant recipients treated with a microemulsion formulation in conjunction
with fasting, low-fat meals, or high-fat meals. Transplantation. 1995 Feb
27;59(4):505–11.
165. Kahan BD, Welsh M, Schoenberg L, Rutzky LP, Katz SM, Urbauer DL, et al.
Variable oral absorption of cyclosporine. A biopharmaceutical risk factor for
chronic renal allograft rejection. Transplantation. 1996 Sep 15;62(5):599–606.
166. Dumont RJ, Ensom MH. Methods for clinical monitoring of cyclosporin in
transplant patients. Clin Pharmacokinet. 2000 May;38(5):427–47.
167. Noble S, Markham A. Cyclosporin. A review of the pharmacokinetic properties,
clinical efficacy and tolerability of a microemulsion-based formulation (Neoral).
Drugs. 1995 Nov;50(5):924–41.
168. Nankivell BJ, Hibbins M, Chapman JR. Diagnostic utility of whole blood
cyclosporine measurements in renal transplantation using triple therapy.
Transplantation. 1994 Nov 15;58(9):989–96.
169. Belitsky P, Levy GA, Johnston A. Neoral absorption profiling: an evolution in
effectiveness. Transplant Proc. 2000 May;32(3A Suppl):45S–52S.
170. Mahalati K, Belitsky P, Sketris I, West K, Panek R. Neoral monitoring by
simplified sparse sampling area under the concentration-time curve: its
relationship to acute rejection and cyclosporine nephrotoxicity early after
kidney transplantation. Transplantation. 1999 Jul 15;68(1):55–62.
171. Mahalati K, Belitsky P, West K, Kiberd B, Fraser A, Sketris I, et al.
Approaching the therapeutic window for cyclosporine in kidney transplantation:
a prospective study. J Am Soc Nephrol JASN. 2001 Apr;12(4):828–33.
172. Amante AJ, Kahan BD. Abbreviated AUC strategy for monitoring cyclosporine
microemulsion therapy in the immediate posttransplant period. Transplant Proc.
1996 Aug;28(4):2162–3.
173. Grant D, Kneteman N, Tchervenkov J, Roy A, Murphy G, Tan A, et al. Peak
cyclosporine levels (Cmax) correlate with freedom from liver graft rejection:
results of a prospective, randomized comparison of neoral and sandimmune for
liver transplantation (NOF-8). Transplantation. 1999 Apr 27;67(8):1133–7.
174. Cantarovich M, Elstein E, de Varennes B, Barkun JS. Clinical benefit of neoral
dose monitoring with cyclosporine 2-hr post-dose levels compared with trough
levels in stable heart transplant patients. Transplantation. 1999 Dec
27;68(12):1839–42.
175. Venkataramanan R, Swaminathan A, Prasad T, Jain A, Zuckerman S, Warty V,
et al. Clinical pharmacokinetics of tacrolimus. Clin Pharmacokinet. 1995
Dec;29(6):404–30.
176. Wallemacq PE, Furlan V, Möller A, Schäfer A, Stadler P, Firdaous I, et al.
Pharmacokinetics of tacrolimus (FK506) in paediatric liver transplant
recipients. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1998 Sep;23(3):367–70.
121
177. Bekersky I, Dressler D, Mekki QA. Effect of low- and high-fat meals on
tacrolimus absorption following 5 mg single oral doses to healthy human
subjects. J Clin Pharmacol. 2001 Feb;41(2):176–82.
178. Bekersky I, Dressler D, Mekki Q. Effect of time of meal consumption on
bioavailability of a single oral 5 mg tacrolimus dose. J Clin Pharmacol. 2001
Mar;41(3):289–97.
179. Van Duijnhoven E, Christiaans M, Schäfer A, Undre N, van Hooff J.
Tacrolimus dosing requirements in diabetic and nondiabetic patients calculated
from pretransplantation data. Transplant Proc. 1998 Jun;30(4):1266–7.
180. Benet LZ, Izumi T, Zhang Y, Silverman JA, Wacher VJ. Intestinal MDR
transport proteins and P-450 enzymes as barriers to oral drug delivery. J Control
Release Off J Control Release Soc. 1999 Nov 1;62(1-2):25–31.
181. Venkataramanan R, Jain A, Warty VW, Abu-Elmagd K, Furakawa H,
Imventarza O, et al. Pharmacokinetics of FK 506 following oral administration:
a comparison of FK 506 and cyclosporine. Transplant Proc. 1991 Feb;23(1 Pt
2):931–3.
182. Jain A, Venkataramanan R, Lever J, Warty V, Fung J, Todo S, et al. FK506 and
pregnancy in liver transplant patients. Transplantation. 1993 Dec;56(6):1588–9.
183. Jain AB, Fung JJ, Tzakis AG, Venkataramanan R, Abu-Elmagd K, Alessiani M,
et al. Comparative study of cyclosporine and FK 506 dosage requirements in
adult and pediatric orthotopic liver transplant patients. Transplant Proc. 1991
Dec;23(6):2763–6.
184. Möller A, Iwasaki K, Kawamura A, Teramura Y, Shiraga T, Hata T, et al. The
disposition of 14C-labeled tacrolimus after intravenous and oral administration
in healthy human subjects. Drug Metab Dispos Biol Fate Chem. 1999
Jun;27(6):633–6.
185. Gonschior AK, Christians U, Braun F, Winkler M, Linck A, Baumann J, et al.
Measurement of blood concentrations of FK506 (tacrolimus) and its metabolites
in seven liver graft patients after the first dose by h.p.l.c.-MS and microparticle
enzyme immunoassay (MEIA). Br J Clin Pharmacol. 1994 Dec;38(6):567–71.
186. Jain AB, Venkataramanan R, Cadoff E, Fung JJ, Todo S, Krajack A, et al.
Effect of hepatic dysfunction and T tube clamping on FK 506 pharmacokinetics
and trough concentrations. Transplant Proc. 1990 Feb;22(1):57–9.
187. Satoh S, Tada H, Tachiki Y, Tsuchiya N, Shimoda N, Akao T, et al. Chrono and
clinical pharmacokinetic study of tacrolimus in continuous intravenous
administration. Int J Urol Off J Jpn Urol Assoc. 2001 Jul;8(7):353–8.
188. Eades SK, Boineau FG, Christensen ML. Increased tacrolimus levels in a
pediatric renal transplant patient attributed to chronic diarrhea. Pediatr
Transplant. 2000 Feb;4(1):63–6.
122
189. Christians U, Braun F, Schmidt M, Kosian N, Schiebel HM, Ernst L, et al.
Specific and sensitive measurement of FK506 and its metabolites in blood and
urine of liver-graft recipients. Clin Chem. 1992 Oct;38(10):2025–32.
190. Armstrong VW, Oellerich M. New developments in the immunosuppressive
drug monitoring of cyclosporine, tacrolimus, and azathioprine. Clin Biochem.
2001 Feb;34(1):9–16.
191. Kuzuya T, Ogura Y, Motegi Y, Moriyama N, Nabeshima T. Interference of
hematocrit in the tacrolimus II microparticle enzyme immunoassay. Ther Drug
Monit. 2002 Aug;24(4):507–11.
192. Christians U, Braun F, Kosian N, Schmidt M, Schiebel HM, Ernst L, et al. High
performance liquid chromatography/mass spectrometry of FK 506 and its
metabolites in blood, bile, and urine of liver grafted patients. Transplant Proc.
1991 Dec;23(6):2741–4.
193. Jørgensen K, Povlsen J, Madsen S, Madsen M, Hansen H, Pedersen A, et al. C2
(2-h) levels are not superior to trough levels as estimates of the area under the
curve in tacrolimus-treated renal-transplant patients. Nephrol Dial Transplant
Off Publ Eur Dial Transpl Assoc - Eur Ren Assoc. 2002 Aug;17(8):1487–90.
194. Cantarovich M, Fridell J, Barkun J, Metrakos P, Besner JG, Deschênes M, et al.
Optimal time points for the prediction of the area-under-the-curve in liver
transplant patients receiving tacrolimus. Transplant Proc. 1998 Jun;30(4):1460–
1.
195. Wong KM, Shek CC, Chau KF, Li CS. Abbreviated tacrolimus area-under-the-
curve monitoring for renal transplant recipients. Am J Kidney Dis Off J Natl
Kidney Found. 2000 Apr;35(4):660–6.
196. Ku YM, Min DI. An abbreviated area-under-the-curve monitoring for
tacrolimus in patients with liver transplants. Ther Drug Monit. 1998
Apr;20(2):219–23.
197. Koefoed-Nielsen PB, Jørgensen KA. Alterations in calcineurin phosphatase
activity in tacrolimus-treated renal transplant patients. Transplant Proc. 2002
Aug;34(5):1743–4.
198. Kung L, Halloran PF. Immunophilins may limit calcineurin inhibition by
cyclosporine and tacrolimus at high drug concentrations. Transplantation. 2000
Jul 27;70(2):327–35.
199. Lee WA, Gu L, Miksztal AR, Chu N, Leung K, Nelson PH. Bioavailability
improvement of mycophenolic acid through amino ester derivatization. Pharm
Res. 1990 Feb;7(2):161–6.
200. Bullingham R, Monroe S, Nicholls A, Hale M. Pharmacokinetics and
bioavailability of mycophenolate mofetil in healthy subjects after single-dose
oral and intravenous administration. J Clin Pharmacol. 1996 Apr;36(4):315–24.
123
201. Roche Registraion Limited. Souhrn údajů o přípravku - CELLCEPT 250 MG
POR CPS DUR 100X250MG [Internet]. 2009 [cited 2012 Mar 20]. Available
from:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/cellcept/cellcept.htm
202. Bullingham RE, Nicholls AJ, Kamm BR. Clinical pharmacokinetics of
mycophenolate mofetil. Clin Pharmacokinet. 1998 Jun;34(6):429–55.
203. Braun K-P, Glander P, Hambach P, Böhler T, Waiser J, Mai I, et al.
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of mycophenolate mofetil under oral
and intravenous therapy. Transplant Proc. 2002 Aug;34(5):1745–7.
204. Pescovitz MD, Conti D, Dunn J, Gonwa T, Halloran P, Sollinger H, et al.
Intravenous mycophenolate mofetil: safety, tolerability, and pharmacokinetics.
Clin Transplant. 2000 Jun;14(3):179–88.
205. Bullingham R, Shah J, Goldblum R, Schiff M. Effects of food and antacid on
the pharmacokinetics of single doses of mycophenolate mofetil in rheumatoid
arthritis patients. Br J Clin Pharmacol. 1996 Jun;41(6):513–6.
206. Novartis s.r.o. Souhrn údajů o přípravku - MYFORTIC 360 MG POR TBL
ENT 120X360MG [Internet]. 2010 [cited 2012 Mar 10]. Available from:
http://www.sukl.cz/download/spc/SPC373.pdf
207. Langman LJ, LeGatt DF, Yatscoff RW. Blood distribution of mycophenolic
acid. Ther Drug Monit. 1994 Dec;16(6):602–7.
208. Nowak I, Shaw LM. Mycophenolic acid binding to human serum albumin:
characterization and relation to pharmacodynamics. Clin Chem. 1995
Jul;41(7):1011–7.
209. Weber LT, Shipkova M, Lamersdorf T, Niedmann PD, Wiesel M, Mandelbaum
A, et al. Pharmacokinetics of mycophenolic acid (MPA) and determinants of
MPA free fraction in pediatric and adult renal transplant recipients. German
Study group on Mycophenolate Mofetil Therapy in Pediatric Renal Transplant
Recipients. J Am Soc Nephrol JASN. 1998 Aug;9(8):1511–20.
210. Atcheson BA, Taylor PJ, Kirkpatrick CMJ, Duffull SB, Mudge DW, Pillans PI,
et al. Free mycophenolic acid should be monitored in renal transplant recipients
with hypoalbuminemia. Ther Drug Monit. 2004 Jun;26(3):284–6.
211. Staatz CE, Tett SE. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of
mycophenolate in solid organ transplant recipients. Clin Pharmacokinet.
2007;46(1):13–58.
212. Sam W-J, Akhlaghi F, Rosenbaum SE. Population pharmacokinetics of
mycophenolic acid and its 2 glucuronidated metabolites in kidney transplant
recipients. J Clin Pharmacol. 2009 Feb;49(2):185–95.
213. Picard N, Ratanasavanh D, Prémaud A, Le Meur Y, Marquet P. Identification of
the UDP-glucuronosyltransferase isoforms involved in mycophenolic acid
124
phase II metabolism. Drug Metab Dispos Biol Fate Chem. 2005 Jan;33(1):139–
46.
214. Shipkova M, Armstrong VW, Wieland E, Niedmann PD, Schütz E, Brenner-
Weiss G, et al. Identification of glucoside and carboxyl-linked glucuronide
conjugates of mycophenolic acid in plasma of transplant recipients treated with
mycophenolate mofetil. Br J Pharmacol. 1999 Mar;126(5):1075–82.
215. Schütz E, Shipkova M, Armstrong VW, Wieland E, Oellerich M. Identification
of a pharmacologically active metabolite of mycophenolic acid in plasma of
transplant recipients treated with mycophenolate mofetil. Clin Chem. 1999
Mar;45(3):419–22.
216. Shipkova M, Armstrong VW, Oellerich M, Wieland E. Acyl glucuronide drug
metabolites: toxicological and analytical implications. Ther Drug Monit. 2003
Feb;25(1):1–16.
217. Lévesque E, Delage R, Benoit-Biancamano M-O, Caron P, Bernard O, Couture
F, et al. The impact of UGT1A8, UGT1A9, and UGT2B7 genetic
polymorphisms on the pharmacokinetic profile of mycophenolic acid after a
single oral dose in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2007
Mar;81(3):392–400.
218. Van Agteren M, Armstrong VW, van Schaik RHN, de Fijter H, Hartmann A,
Zeier M, et al. AcylMPAG plasma concentrations and mycophenolic acid-
related side effects in patients undergoing renal transplantation are not related to
the UGT2B7-840G>A gene polymorphism. Ther Drug Monit. 2008
Aug;30(4):439–44.
219. Woillard J-B, Rerolle J-P, Picard N, Rousseau A, Drouet M, Munteanu E, et al.
Risk of diarrhoea in a long-term cohort of renal transplant patients given
mycophenolate mofetil: the significant role of the UGT1A8 2 variant allele. Br J
Clin Pharmacol. 2010 Jun;69(6):675–83.
220. Kuypers DRJ, Naesens M, Vermeire S, Vanrenterghem Y. The impact of
uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) gene promoter
region single-nucleotide polymorphisms T-275A and C-2152T on early
mycophenolic acid dose-interval exposure in de novo renal allograft recipients.
Clin Pharmacol Ther. 2005 Oct;78(4):351–61.
221. Hesselink DA, van Gelder T. Genetic and nongenetic determinants of between-
patient variability in the pharmacokinetics of mycophenolic acid. Clin
Pharmacol Ther. 2005 Oct;78(4):317–21.
222. Shum B, Duffull SB, Taylor PJ, Tett SE. Population pharmacokinetic analysis
of mycophenolic acid in renal transplant recipients following oral
administration of mycophenolate mofetil. Br J Clin Pharmacol. 2003
Aug;56(2):188–97.
223. Shaw LM, Korecka M, Venkataramanan R, Goldberg L, Bloom R, Brayman
KL. Mycophenolic acid pharmacodynamics and pharmacokinetics provide a
125
basis for rational monitoring strategies. Am J Transplant Off J Am Soc
Transplant Am Soc Transpl Surg. 2003 May;3(5):534–42.
224. Atcheson BA, Taylor PJ, Mudge DW, Johnson DW, Hawley CM, Campbell
SB, et al. Mycophenolic acid pharmacokinetics and related outcomes early after
renal transplant. Br J Clin Pharmacol. 2005 Mar;59(3):271–80.
225. Nicholls AJ. Opportunities for therapeutic monitoring of mycophenolate mofetil
dose in renal transplantation suggested by the
pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship for mycophenolic acid and
suppression of rejection. Clin Biochem. 1998 Jul;31(5):329–33.
226. Oellerich M, Shipkova M, Schütz E, Wieland E, Weber L, Tönshoff B, et al.
Pharmacokinetic and metabolic investigations of mycophenolic acid in pediatric
patients after renal transplantation: implications for therapeutic drug
monitoring. German Study Group on Mycophenolate Mofetil Therapy in
Pediatric Renal Transplant Recipients. Ther Drug Monit. 2000 Feb;22(1):20–6.
227. Beal JL, Jones CE, Taylor PJ, Tett SE. Evaluation of an immunoassay (EMIT)
for mycophenolic acid in plasma from renal transplant recipients compared with
a high-performance liquid chromatography assay. Ther Drug Monit. 1998
Dec;20(6):685–90.
228. Filler G, Mai I. Limited sampling strategy for mycophenolic acid area under the
curve. Ther Drug Monit. 2000 Apr;22(2):169–73.
229. Budde K, Glander P, Bauer S, Braun K, Waiser J, Fritsche L, et al.
Pharmacodynamic monitoring of mycophenolate mofetil. Clin Chem Lab Med
CCLM FESCC. 2000 Nov;38(11):1213–6.
230. Van Gelder T. Mycophenolate mofetil: how to further improve using an already
successful drug? Am J Transplant Off J Am Soc Transplant Am Soc Transpl
Surg. 2005 Feb;5(2):199–200.
231. Glander P, Hambach P, Braun KP, Fritsche L, Waiser J, Mai I, et al. Effect of
mycophenolate mofetil on IMP dehydrogenase after the first dose and after
long-term treatment in renal transplant recipients. Int J Clin Pharmacol Ther.
2003 Oct;41(10):470–6.
232. Glander P, Braun KP, Hambach P, Bauer S, Mai I, Roots I, et al. Non-
radioactive determination of inosine 5’-monophosphate dehydro-genase
(IMPDH) in peripheral mononuclear cells. Clin Biochem. 2001 Oct;34(7):543–
9.
233. Glander P, Hambach P, Braun K-P, Fritsche L, Giessing M, Mai I, et al. Pre-
transplant inosine monophosphate dehydrogenase activity is associated with
clinical outcome after renal transplantation. Am J Transplant Off J Am Soc
Transplant Am Soc Transpl Surg. 2004 Dec;4(12):2045–51.
126
234. Grenier J, Fradette C, Morelli G, Merritt GJ, Vranderick M, Ducharme MP.
Pomelo juice, but not cranberry juice, affects the pharmacokinetics of
cyclosporine in humans. Clin Pharmacol Ther. 2006 Mar;79(3):255–62.
235. Nekvindová J, Anzenbacher P. Interactions of food and dietary supplements
with drug metabolising cytochrome P450 enzymes. Ceská Slov Farm Cas Ceské
Farm Spolecnosti Slov Farm Spolecnosti. 2007 Jul;56(4):165–73.
236. Tsunoda SM, Harris RZ, Christians U, Velez RL, Freeman RB, Benet LZ, et al.
Red wine decreases cyclosporine bioavailability. Clin Pharmacol Ther. 2001
Nov;70(5):462–7.
237. drugs.com. Cyclosporine Drug Interactions [Internet]. 2012 [cited 2012 Mar
16]. Available from: http://www.drugs.com/drug-interactions/cyclosporine-
index.html?filter=&generic_only=1
238. Robson RA, Fraenkel M, Barratt LJ, Birkett DJ. Cyclosporin-verapamil
interaction. Br J Clin Pharmacol. 1988 Mar;25(3):402–3.
239. Dunn CJ, Wagstaff AJ, Perry CM, Plosker GL, Goa KL. Cyclosporin: an
updated review of the pharmacokinetic properties, clinical efficacy and
tolerability of a microemulsion-based formulation (neoral)1 in organ
transplantation. Drugs. 2001;61(13):1957–2016.
240. Lam S, Partovi N, Ting LSL, Ensom MHH. Corticosteroid interactions with
cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate, and sirolimus: fact or fiction? Ann
Pharmacother. 2008 Jul;42(7):1037–47.
241. Sagedal S, Asberg A, Hartmann A, Bergan S, Berg KJ. Glipizide treatment of
post-transplant diabetes does not interfere with cyclosporine pharmacokinetics
in renal allograft recipients. Clin Transplant. 1998 Dec;12(6):553–6.
242. Chitwood KK, Abdul-Haqq AJ, Heim-Duthoy KL. Cyclosporine-amiodarone
interaction. Ann Pharmacother. 1993 May;27(5):569–71.
243. Martin JE, Daoud AJ, Schroeder TJ, First MR. The clinical and economic
potential of cyclosporin drug interactions. PharmacoEconomics. 1999
Apr;15(4):317–37.
244. Pieper A-K, Buhle F, Bauer S, Mai I, Budde K, Haffner D, et al. The effect of
sevelamer on the pharmacokinetics of cyclosporin A and mycophenolate
mofetil after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant Off Publ Eur Dial
Transpl Assoc - Eur Ren Assoc. 2004 Oct;19(10):2630–3.
245. Naderer OJ, Dupuis RE, Heinzen EL, Wiwattanawongsa K, Johnson MW,
Smith PC. The influence of norfloxacin and metronidazole on the disposition of
mycophenolate mofetil. J Clin Pharmacol. 2005 Feb;45(2):219–26.
246. Borrows R, Chusney G, Loucaidou M, James A, Van Tromp J, Cairns T, et al.
The magnitude and time course of changes in mycophenolic acid 12-hour
predose levels during antibiotic therapy in mycophenolate mofetil-based renal
transplantation. Ther Drug Monit. 2007 Feb;29(1):122–6.
127
247. WHO. Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2010 [Internet].
Available from: http://www.whocc.no/filearchive/publications/
2010guidelines.pdf
248. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Mehodology: Anatomical
Therapeutic Chemical (ATC) classification index including Defined Daily
Doses (DDDs) for plain substances, 2009. [Internet]. WHO; Available from:
http://www.whocc.no/
249. Kořístková B, Grundmann M. Metodika studia spotřeb léků. Klin Farmakol
Farm. 2006;20(4):219–22.
250. Oteo I, Lukas JC, Leal N, Suarez E, Valdivieso A, Gastaca M, et al.
Pathophysiological idiosyncrasies and pharmacokinetic realities may interfere
with tacrolimus dose titration in liver transplantation. Eur J Clin Pharmacol.
2011 Jul;67(7):671–9.
251. Urbánek K, Kolár M, Lovecková Y, Strojil J, Santavá L. Influence of third-
generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive
Klebsiella pneumoniae strains. J Clin Pharm Ther. 2007 Aug;32(4):403–8.
252. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-
term management of the transplant recipient. IV.7.2. Late infections.
Tuberculosis. Nephrol Dial Transplant Off Publ Eur Dial Transpl Assoc - Eur
Ren Assoc. 2002;17 Suppl 4:39–43.
253. Gupta D, Zachariah A, Roppelt H, Patel AM, Gruber BL. Prophylactic
antibiotic usage for Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with systemic
lupus erythematosus on cyclophosphamide: a survey of US rheumatologists and
the review of literature. J Clin Rheumatol Pract Rep Rheum Musculoskelet Dis.
2008 Oct;14(5):267–72.
254. Strojil J, Anzenbacher P, Urbánek K. Prescription of anti-infective drugs in
patients on immunosuppression - risk of interactions. Biomed Pap J Fac Med
Dent Palacky Univ Olomouc Czech Repub. 2010;154(4):S4.
255. Ax F, Ekedahl A. Electronically transmitted prescriptions not picked up at
pharmacies in Sweden. Res Soc Adm Pharm RSAP. 2010 Mar;6(1):70–7.
256. Rubin RH, Ikonen T, Gummert JF, Morris RE. The therapeutic prescription for
the organ transplant recipient: the linkage of immunosuppression and
antimicrobial strategies. Transpl Infect Dis Off J Transplant Soc. 1999
Mar;1(1):29–39.
257. Luan FL, Kommareddi M, Ojo AO. Universal prophylaxis is cost effective in
cytomegalovirus serology-positive kidney transplant patients. Transplantation.
2011 Jan 27;91(2):237–44.
258. Penninga L, Møller CH, Gustafsson F, Steinbrüchel DA, Gluud C. Tacrolimus
versus cyclosporine as primary immunosuppression after heart transplantation:
128
systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of
randomised trials. Eur J Clin Pharmacol. 2010 Dec;66(12):1177–87.
259. Treede H, Reichenspurner H, Meiser BM, Kur F, Fürst H, Vogelmeier C, et al.
Incidence and spectrum of infections in lung transplanted patients: comparison
of four different immunosuppressive protocols. Transplant Proc. 2001
Mar;33(1-2):1620–1.
260. Weimer R, Deisz S, Dietrich H, Renner F, Bödeker R-H, Daniel V, et al. Impact
of maintenance immunosuppressive regimens--balance between graft protective
suppression of immune functions and a near physiological immune response.
Transpl Int Off J Eur Soc Organ Transplant. 2011 Jun;24(6):596–609.
261. Morris LA, Halperin JA. Effects of written drug information on patient
knowledge and compliance: a literature review. Am J Public Health. 1979
Jan;69(1):47–52.
262. Stevenson FA, Wallace G, Rivers P, Gerrett D. “It”s the best of two evils’: a
study of patients’ perceived information needs about oral steroids for asthma.
Health Expect Int J Public Particip Health Care Health Policy. 1999
Sep;2(3):185–94.
263. Cavagna L, Caporali R, Trifiro G, Arcoraci V, Rossi S, Montecucco C. Overuse
of prescription and OTC non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with
rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Int J Immunopathol Pharmacol. 2013
Mar;26(1):279–81.
264. Kingsbury SR, Hensor EMA, Walsh CAE, Hochberg MC, Conaghan PG. How
do people with knee osteoarthritis use osteoarthritis pain medications and does
this change over time? Data from the Osteoarthritis Initiative. Arthritis Res
Ther. 2013;15(5):R106.
265. Ornbjerg LM, Andersen HB, Kryger P, Cleal B, Hetland ML. What do patients
in rheumatologic care know about the risks of NSAIDs? J Clin Rheumatol Pract
Rep Rheum Musculoskelet Dis. 2008 Apr;14(2):69–73.
266. Pires CM, Cavaco AM. Exploring the perspectives of potential consumers and
healthcare professionals on the readability of a package insert: a case study of
an over-the-counter medicine. Eur J Clin Pharmacol. 2014 May;70(5):583–8.
267. Watson KT, Barash PG. The new Food and Drug Administration drug package
insert: implications for patient safety and clinical care. Anesth Analg. 2009
Jan;108(1):211–8.
268. El-Dahshan KF, Bakr MA, Donia AF, Badr AE-S, Sobh MA-K. Ketoconazole-
tacrolimus coadministration in kidney transplant recipients: two-year results of
a prospective randomized study. Am J Nephrol. 2006;26(3):293–8.
269. Vidal E, Cantarell C, Capdevila L, Monforte V, Roman A, Pou L.
Mycophenolate mofetil pharmacokinetics in transplant patients receiving
129
cyclosporine or tacrolimus in combination therapy. Pharmacol Toxicol. 2000
Oct;87(4):182–4.
270. Filler G, Zimmering M, Mai I. Pharmacokinetics of mycophenolate mofetil are
influenced by concomitant immunosuppression. Pediatr Nephrol Berl Ger. 2000
Feb;14(2):100–4.
271. Zucker K, Tsaroucha A, Olson L, Esquenazi V, Tzakis A, Miller J. Evidence
that tacrolimus augments the bioavailability of mycophenolate mofetil through
the inhibition of mycophenolic acid glucuronidation. Ther Drug Monit. 1999
Feb;21(1):35–43.
272. Kagaya H, Miura M, Satoh S, Inoue K, Saito M, Inoue T, et al. No
pharmacokinetic interactions between mycophenolic acid and tacrolimus in
renal transplant recipients. J Clin Pharm Ther. 2008 Apr;33(2):193–201.
273. Pirsch J, Bekersky I, Vincenti F, Boswell G, Woodle ES, Alak A, et al.
Coadministration of tacrolimus and mycophenolate mofetil in stable kidney
transplant patients: pharmacokinetics and tolerability. J Clin Pharmacol. 2000
May 1;40(5):527–32.
274. Picard N, Cresteil T, Prémaud A, Marquet P. Characterization of a phase 1
metabolite of mycophenolic acid produced by CYP3A4/5. Ther Drug Monit.
2004 Dec;26(6):600–8.
275. Komzáková I, Safarcík K, Brozmanová H, Grundmann M. [Therapeutic
monitoring of cyclosporine A]. Ceská Slov Farm Cas Ceské Farm Spolecnosti
Slov Farm Spolecnosti. 2002 Jul;51(4):159–67.
276. Zhang S, Pillai VC, Mada SR, Strom S, Venkataramanan R. Effect of
voriconazole and other azole antifungal agents on CYP3A activity and
metabolism of tacrolimus in human liver microsomes. Xenobiotica Fate Foreign
Compd Biol Syst. 2012 May;42(5):409–16.
130
9 SEZNAM PUBLIKOVANÝCH PRACÍ
9.1 Práce související s disertační prací
9.1.1 Původní vědecké publikace
1. Strojil J, Vojtová V, Anzenbacher P. Předpis antimikrobiálních přípravků
pacientům na chronické imunosupresivní léčbě. Klin Farmakol Farm. 2011;
25(2): 53–58
2. Krejčí K , Tichý T, Horák P, Ciferská H, Smržová A, Hrubý M, Žamboch K,
Strojil J, Bachleda P, Zadražil J. Comparison of cyclosporine and tacrolimus
nephrotoxicity in repeated protocol biopsies of transplanted kidneys Aktuality
v Nefrologii 17(4): 142-148
3. Urbánek K, Strojil J, Horák P, Konečný M, Procházka V, Marečková J.
Informovanost, percepce rizik a compliance pacientů léčených systémovými
glukokortikoidy: dotazníková studie. Klin Farmakol Farm 2008; 22 (4): 132–
135
4. Strojil J, Orság J, Fürst T, Urbánek K, Anzenbacher P, Krejčí K. Interaction
between mycophenolate mofetil and tacrolimus in kidney transplant patients.
odesláno do European Journal of Clinical Pharmacology (IF 2,7)
9.1.2 Přehledné vědecké práce uveřejněné v časopisech s IF
1. Strojil J, Jezdinský J. The first clinical pharmacology department in the world
was probably founded in Vienna in 1914. Brit J Clin Pharm, DOI:
10.1111/bcp.12395 – IF 3,6
9.1.3 Přehledné/souborné vědecké práce uveřejněné v recenzovaných
časopisech
1. Strojil J, Ciferská H. Certolizumab pegol. Klin Farmakol Farm 2010; 24(3):
155–16
131
2. Strojil J, Ciferská H. Vybrané aktuality v indikacích imunosupresiv. Interní
Med. 2009; 11(9): 402–404
3. Strojil J. Biosimilars - Specifika schvalovacího procesu v EU. Klin Farmakol
Farm. 28(1):14-18
4. Ciferská H, Horák P, Strojil J, Skácelová M. Biologická terapie
v revmatologii Klin Farmakol Farm 2010; 24(4): 197–206
5. Ciferská H, Horák P, Strojil J, Skácelová M, Smržová A. Biologická terapie
v revmatologii. Med. praxi 2011; 8(12)
9.1.4 Publikovaná abstrakta v časopisech s IF
1. Strojil J, Urbánek K, Horák P. Immunosupressive agent prescription study in
the university hospital Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 2007
101 (Suppl. 1), 158–207 – IF 1,8
2. Strojil J, Langerová P, Anzenbacher P, Urbánek K. Prescription of Anti-
Infective Drugs in Patients On Chronic Immunosuppression Therapy Basic &
Clinical Pharmacology & Toxicology, 109 (Suppl. 1), 56–164. – IF 2,1
3. Strojil J, Langerová P, Urbánek K. Antimicrobial consumption and
polypharmacy in patients on immunosuppressive therapy Basic and Clinical
Pharmacology and Toxicology, July 2010, vol./is. 107/(594-595), 1742-7835
(July 2010) – IF 2,4
4. Strojil J, Suchánková H, Müllerová A. Polypharmacy And Risk Perception In
Rheumatologic Patients On Immunosuppressive Therapy Basic & Clinical
Pharmacology & Toxicology 2009 105 Pages: 88-88 - IF 2,3
5. Strojil J., Anzenbacher P, Urbanek K. Prescription Of Anti-Infective Drugs In
Patients On Immusuppression – Risk Of Interactions. Biomed Pap Med Fac
Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2010 Dec; Supplementum 154(4):S1–
S8. – IF 0,7
9.1.5 Seznam přednášek/posterů přednesených na veřejném odborném fóru
1. Přednáška „Interaction Between Mycophenolate Mophetil and Tacrolimus in
Kidney Graft Recipients“ (Strojil J, Urbánek K, Anzenbacher P, Orság J,
132
Krejčí K), 11th Conference of the European Association for Clinical
Pharmacology and Therapeutics, 30. 8. 2013, Ženeva, Švýcarsko.
2. Přednáška „Předpis ATB u pacientů léčených imunosupresivy – riziko
interakcí“ (Strojil J, Anzenbacher P, Urbánek K), Seminář řešitelů grantu
GAČR H048, 22. 10. 2010, Drnovice.
3. Přednáška „Vliv antiinfekční terapie na hladiny inhibitorů kalcineurinu u
pacientů po transplantaci ledvin“ (Strojil J, Kolář M, Anzenbacher P,
Urbánek K), 15. konference klinické farmakologie, 19. česká konference TDM
a 16. česká konference DURG, 29. 6. 2012, Štiřín.
4. Přednáška „Pravděpodobně první oddělení klinické farmakologie na světě“
(Strojil J, Jezdinský J), 63. Česko-slovenské farmakologické dny, 12. 9. 2013,
Olomouc
5. Poster „Prescription of Anti-Infective Drugs in Patients on Chronic
Immunosuppression Therapy“ (Strojil J, Langerová P, Anzenbacher P,
Urbánek K), 10th Conference of the European Association for Clinical
Pharmacology and Therapeutics, 28. 6. 2011, Budapešť, Maďarsko.
6. Poster „Polypharmacy And Risk Perception In Rheumatologic patients on
immunosuppressive Therapy“ (Strojil J, Müllerová A, Suchánková H,
Urbánek K). 9th Conference of the European Association for Clinical
Pharmacology and Therapeutics, 14. 7. 2009, Edinburgh, Skotsko
7. Poster „Immunosuppressive Agent Prescription Study In a University
Hospital“ (Strojil J, Urbánek K, Horák P, Balboneová D) 8th Conference of
the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics, 30. 7.
2007, Amsterdam, Nizozemí
8. Poster „Kvantifikace lékových interakcí takrolimu u pacientů po transplantaci
ledvin v rutinní klinické praxi“ (Strojil J, Orság J, Anzenbacher P, Urbánek K,
Krejčí K), 63. Česko-slovenské farmakologické dny, 12. 9. 2013, Olomouc
133
9.2 Ostatní publikace
9.2.1 Vědecké práce v časopisech s IF
1. Lipš M, Šiller M, Strojil J, Urbánek K, Balík M, Suchánková H.
Pharmacokinetics of imipenem in critically ill patients during empirical
treatment of nosocomial pneumonia: a comparison of 0.5-h and 3-h infusions.
Int J Antimicrob Ag – přijato k publikaci – IF 4,4
2. Geier P, Strojil J*, Kutrová K. Therapeutic delay in infant urinary tract
infection: does it really have no impact? Pediatrics. 2008 Jul;122(1):215-6 – IF
4,8
3. Geier P, Strojil J, Kutrova K, Potomkova J, Feber J. Diuretics for treating
oedema in nephrotic syndrome (Protocol). Cochrane Database of Systematic
Reviews 2010(9). – IF 6,2
4. Večeřa R, Zachařová A, Orolin J, Strojil J, Skottová N, Anzenbacher P.
Fenofibrate-induced decrease of expression of CYP2C11 and CYP2C6 in rat.
Biopharm Drug Dispos. 2011 Nov;32(8):482-7. – IF 1,4
5. Urbánek K, Kolár M, Lovecková Y, Strojil J, Santavá L. Influence of third-
generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive
Klebsiella pneumoniae strains. J Clin Pharm Ther. 2007 Aug;32(4):403-8. – IF
1,7
6. Urbánek K, Kolář M, Strojil J, Koukalová D, Čekanová L, Hejnar P.
Utilization of fluoroquinolones and Escherichia coli resistance in urinary tract
infection: inpatients and outpatients. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005
Oct;14(10):741-5. – IF 1,8
9.2.2 Původní vědecké práce v recenzovaných časopisech
1. Zahálková J, Strojil J, Petejová N, Urbánek K, Grundmann M, Kacířová I.
Dávkování vankomycinu při kontinuální náhradě funkce ledvin. Klin Farmakol
Farm 2011; 25(3) 116-121
2. Strojil J, Horák F, Ürge J. Polypragmázie u 67letého diabetika. Klin Farmakol
Farm 2007; 21: 43–45
134
3. Ürge J, Strojil J, Utikal P. Pharmacotherapeutical approaches to decreasing
hematocrit and increasing claudication distance in diabetic patients with
peripheral vascular disease. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc
Czech Repub. 2005 Dec;149(2):267-70.
4. Strojil J, Urbánek K, Sobolová L. Compliance při léčbě hypolipidemiky, Klin
Farmakol Farm, 2005; 19
9.2.3 Přehledné/souborné vědecké práce v recenzovaných časopisech
1. Strojil J. Sulodexid. Remedia. 2006 16(4), 376-381.
2. Ürge J, Strojil J. Early diagnosis of DIC development into the overt phase.
Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2006; 150(2):
267-9.
3. Ehrmann J, Strojil J. Current concepts and morphological aspects of drug
induced liver injury Cesk Patol. 2008 44(1):4-7.
4. Strojil J, Maxwell S. Can the stars be protected from their medicines? Expert
Rev. Clin. Pharmacol. 3(4), 433–435 (2010)
5. Widimský J, Strojil J. Betaxolol, Farmakoterapie, 2005(2), 149-157
9.2.4 Publikovaná abstrakta v časopisech s IF
1. Urbánek K, Zahálková J, Metelka R, Strojil J. Gentamicin pre-dialysis dosing
in patients receiving extended intermittent high-flux hemodialysis for acute
kidney injury in sepsis Therapeutic Drug Monitoring 2011 33(4) 516-517 – IF
3,1
2. Zahalkova J, Taborsky P, Petejova N, Urbánek K, Strojil J, Kacířova I.
Vancomycin Dose Adjustment Using Pharmacokinetic Analysis in Critically Ill
Patients Receiving High Volume Continuous Renal Replacement Therapy
Blood Purification 2010 30(3) 237-238 – IF 1,5
3. Suchánková H, Lipš M, Šiller M, Strojil J, Urbánek K. Pharmacokinetics of
Imipenem in the Treatment of Nosocomial Pneumonia: Comparison of 0.5 Hr
and 3 Hr Infusion. Clinical Therapeutics 2013 35(8) e79 – IF 2,2
135
9.3 Školitelská činnost
9.3.1 Bakalářské práce
1. Bc. Lenka Brychtová. Informovanost pacientů užívajících glukokortikoidy
z pohledu všeobecné sestry. Lékařská fakulta UP. Olomouc, 2007.
2. Bc. Drahomíra Krampolová. Léčba vysokých hladin lipidů v těhotenství.
Fakulta zdravotnických věd UP. Olomouc, 2011.
9.3.2 Absolventské práce
1. Veronika Tychlerová. Moderní léčba dny. Vyšší odborná škola zdravotnická
Emanuela Pöttinga. Olomouc, 2012.
9.3.3 Studentská vědecká činnost
1. Vedoucí 4 úspěšně obhájených prací SVOČ (Müllerová 2008, Suchánková
2009, Burdová 2013, 2014)
136
10 SUMMARY
This thesis focuses on four individual aspects affecting efficacy and safety of chronic
immunosuppressive treatment – patient education, risk perception and adherence, drug
interactions and their quantification and efficacy of therapeutic drug monitoring.
In each of its parts, the thesis aims to use analysis of real-life clinical practice to help
clinicians make informed decision and improve patient outcomes and treatment safety.
Results of our study of patients treated with systemic glucocorticoids and disease
modifying antirheumatic drugs bring new information concerning patient education
and their perception of treatment affecting adherence. Our results show that physicians
remain the main source of information with very few patients being educated about
their treatment by nurses or pharmacists. Only 58% of patients taking
immunosuppressive medication consult buying over-the-counter medication with their
doctor or pharmacist. This is especially alarming in patients on high risk medication,
such as calcineurin inhibitors with significant interaction potential. Identifying patients
with unfavourable risk/benefit perception can help physicians intervene in those at risk
of non-adherence.
Analysis of anti-infective utilization in immunosuppressed patients showed that these
patients are more likely to be prescribed interacting anti-infective agents with the
potential to affect therapeutic levels of calcineurin inhibitors and potentially also
clinical outcome.
The main part of our study therefore set to identify and quantify the factors that predict
plasma levels following calcineurin dose in kidney transplant patients. Besides
expected predictors (age, presence of a CYP inhibitor, hematocrit), our results also
confirmed a drug-drug interaction between mycophenolate and tacrolimus which was
previously described only in liver transplant patients. Our results are the first to
confirm its presence in kidney transplant recipients.
Our results allow for quantification of individual predictors and thus, in the presence
of significant intra- and inter-individual variability allow the clinical to use our model
as a tool for informing dose adjustments and improve efficacy of therapeutic drug
137
monitoring. Results available for both calcineurin inhibitors also allow prediction
when switching from one to the other, e.g. due to toxicity.
Analysis of efficacy of therapeutic monitoring showed that patients prescribed
interacting anti-infective drugs are at a higher risk of exceeding the maximum
recommended therapeutic levels. In the next step, we aim to prospectively validate our
model to make it available for clinical use.
Immunosuppressive therapy using drugs with low therapeutic index is a prime
example of an area of pharmacotherapy where clinical pharmacology can offer
patients significant benefits, both related to treatment safety and efficacy.