41

❙  farmakoterapeutické postupy

2015;5(1):1–100

Súhrn

Wagnerová M, Garanová H. Pertuzumab v liečbe karcinómu prsníka. Farmakoterapia 2015;5(1):41–47.

Metastatický karcinóm prsníka (MKP) je morfologicky aj geneticky veľmi heterogénne ochorenie. Pri voľbe stratégie liečby pacientok s MKP treba zvážiť prežívanie bez relapsu, počet a typ predchádzajúcej liečby, viscerálne postihnutie, vek, predchádzajúcu citlivosť na liečbu, znášanlivosť, pre-ferenciu pacienta a kvalitu života. Cieľom liečby metasta-tického ochorenia, ktoré nie je kurabilné, je dosiahnuť stabilizáciu choroby, predĺžiť očakávanú dĺžku života a zlep-šiť kvalitu života. Nové liečebné možnosti pomáhajú predĺ-žiť prežívanie pacientok s MKP. Nadprodukcia humánneho epidermového rastového faktora receptora-2 (HER2) je detegovaná u približne 15–20 % pacientok s karcinómom prsníka. Revolučná zmena v prognóze tejto podskupiny pacientok nastala po zavedení trastuzumabu do bežnej klinickej praxe. Na liečbu trastuzumabom po čase vzniká rezistencia, preto sa hľadali nové molekuly s komplemen-tárnym alebo synergickým mechanizmom účinku. Pertuzu-mab je nová anti-HER2 humanizovaná monoklonová proti-látka, ktorá inhibuje dimerizáciu receptorov HER2. Mechanizmus účinku, farmakokinetika, účinnosť a bezpeč-nosť tejto novej cielenej protilátky sú komentované v tomto článku.

Kľúčové slová

metastatický karcinóm prsníka, cielená liečba, HER2, dimerizácia, pertuzumab

Summary 

Wagnerová M, Garanová H. Pertuzumab for therapy of breast cancer. Farmakoterapia 2015;5(1):41–47.

Metastatic breast cancer (MBC) is morphological and genetical very heterogenous disease. Treatment strategies for patients with MBC must consider the disease-free interval,the number and type of prior chemotherapeutic, endocrine and targeted agents, prior sensitivity to treatment, tolerability, patients preference and quality of life. In the metastatic setting where in most cases cure is not possible, the goal of treatment is to achieve stabilization, extend life expectancy and ensure quality of life is maintained. New treatment option have now helped

prolong the survival of patients with MBC. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER 2) overexpression is detected in approximately 15%-20% of all breast cancers (BC). A revolutionary change in the prognosis of this subgroup of patients has occurred since trastuzumab therapy was introduced into daily clinical practice. However, because trastuzumab resistance is common,new molecules with complementary and/or synergistic mechanisms of action have been developed. Pertuzumab is a new anti-HER2 humanized monoclonal antibody that prevents the formation of HER 2 dimers. The mechamism of action, pharmacokinetics, the efficacy and safety data of this new agent are presented in this paper.

Key words

metastatic breast cancer, targeted treatment, HER2, dimerization, pertuzumab

Úvod

Karcinóm prsníka je najčastejšie diagnostikovaný nádor a najčastejšia príčina úmrtia u žien v produktívnom veku. V západných krajinách Európy je ním postihnutá jedna z 8 žien. Ročne sa diagnostikuje 1,38 milióna nových prípa-dov a 458 400 úmrtí v dôsledku tohto ochorenia. Najváž-nejšie rizikové faktory pre karcinóm prsníka sú ženské po-

Doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc.; MUDr. Hana Garanová ❙ Klinika rádioterapie a onkológie, Východoslovenský onkologický ústav, a.s., Košice

Pertuzumab v liečbe karcinómu prsníka

obrázok 1  Prežívanie pri karcinóme prsníka podľa klinických štádií  (Podľa 14)

farmakoterapeutické postupy  ❙

42 www.farmakoterapia.sk

hlavie a zvyšujúci sa vek. 6 % všetkých karcinómov prsníka je v čase diagnózy klasifikovaných ako metastatické ocho-renie. Päťročné prežívanie sa uvádza na úrovni 22 %. Predpokladané prežívanie pri zachytení pokročilého karci-nómu prsníka predstavuje približne 18 až 36 mesiacov. Za prognostický faktor celkového prežívania (OS) pri pokro-čilom karcinóme prsníka sa považuje stupeň 3, zvyšujúci sa vek, ochorenie s negativitou hormonálnych receptorov (HR–) a stav bez chirurgickej liečby (konzervatívnej alebo mastektómie). Prežívanie pri karcinóme prsníka podľa kli-nických štádií je uvedené na obrázku 1.

Karcinóm prsníka je príkladom rýchleho rozvoja vedec-kých poznatkov, začínajúc od molekulovej diagnostiky a končiac cielenou liečbou na molekulovej úrovni. Je to nádor morfologicky aj geneticky veľmi heterogénny. Lieč-bou prvej línie metastatického karcinómu prsníka (MKP) dosahujeme len asi 10–30 % kompletných odpovedí. Hlav-nými cieľmi liečby sú predĺženie života pacientok, kontrola progresie ochorenia, zmiernenie symptómov a zlepšenie kvality života. Včasná diagnostika a nové liečebné možnos-ti zlepšili v posledných rokoch prežívanie pacientok s karci-nómom prsníka približne o 1 % ročne, päťročné prežívanie MKP je vyššie o 25 %.13,14,34

K dispozícii máme niekoľko liečebných modalít, avšak žiadny „zlatý štandard“. A aj keď ťažiskový program klinic-kých štúdií je sústredený predovšetkým na cielenú liečbu, ktorá sľubuje účinnejšiu likvidáciu nádorov s menším množ-stvom nežiaducich účinkov, v bežnej klinickej praxi sú che-moterapia a hormonálna liečba základnými liečebnými po-stupmi. V chemoterapii používame antracyklíny, taxány, kapecitabín a ďalšie cytostatiká. Návrh liečebnej stratégie vyžaduje od lekárov skúsenosť a široké znalosti. Aj keď liečba MKP je účinná, v 90 % zlyháva z dôvodov získanej rezisten-cie, a preto sa využívajú ďalšie liečebné možnosti.12–14

Pokroky v pochopení biológie karcinómov prsníka vied-li k vývoju nových účinných liekov (obrázok 2).

V súčasnosti je známe, že rôzny klinický priebeh ocho-renia u pacientov s histologicky identickými nádormi je vý-

sledkom molekulových rozdielností malígnych nádorov. Štandardy v liečbe nádorov prsníka sa tvoria na základe výsledkov rozsiahlych klinických štúdií. Každý terapeutický postup by mal byť prispôsobený potrebe jednotlivých pa-cientok, pričom hlavná je snaha o individualizáciu indikácie podávanej liečby s ohľadom na biologickú povahu nádoru a charakteristiku pacientky.

Malígne nádory prsníka sú klinicky heterogénne ocho-renie a existujúce histologické klasifikácie nie sú schopné úplne zachytiť rôznorodosť klinického priebehu tohto ochorenia. Na prognózu a pravdepodobnosť odpovede na systémovú liečbu vplývajú histologický typ, grading, veľkosť nádoru, postihnutie lymfatických uzlín, pozitivita expresie receptorov a status receptorov HER2 (nadproduk-cia alebo amplifikácia HER2).12,14

HER2-pozitívne karcinómy prsníka, t. j. karcinómy s ex-presiou tyrozínkinázového transmembránového receptora HER2, sú spojené s horšou prognózou, ale aj agresívnejším fenotypom. Receptor HER2 vytvára páry (dimerizuje) s ostatnými receptormi rodiny HER2 a aktivuje silnú vnútro-bunkovú signalizáciu, ktorá je nevyhnutná pre rast nádoru. V prípade týchto nádorov sa preukázala účinnosť trastu-zumabu (Herceptin), ktorý sa viaže na subdoménu IV v extracelulárnej časti HER2 a bráni tak proteolytickému odštiepeniu extracelulárnej domény HER2, čo je aktivačný mechanizmus HER2. Tým dochádza k inhibícii intracelulár-nej signalizácie sprostredkovanej HER2 a tiež k stimulácii bunkami sprostredkovanej cytotoxicity závislej od protilátok (ADCC – antibody-dependent cell mediated cytotoxicity). Trastuzumab, monoklonová protilátka proti HER2, bol do-nedávna v kombinácii s chemoterapiou založenou na taxá-noch štandardom 1. línie liečby pacientok s pokročilým HER2-pozitívnym karcinómom prsníka. Táto protilátka zme-nila prognózu u žien s HER2-pozitívnym MKP.30,31 Medián celkového prežívania sa po pridaní trastuzumabu k chemo-terapii predĺžil na 30–37 mesiacov. Na obrázku 3 je uvede-ný algoritmus liečby HER2-pozitívnych MKP.

U približne 50 % pacientok liečených v 1 línii dochádza aj tak k progresii do 12 mesiacov. Pomerne často sa s pro-gresiou ochorenia rozvíja rezistencia voči trastuzumabu, ktorá býva spojená najrôznejšími zmenami na molekulovej úrovni. Zo skúsenosti s liečbou trastuzumabom vyplývajú informácie o mechanizmoch, ktorými sa nádor bráni proti účinnej liečbe, preto je nanajvýš vhodné poistiť účinok

VysvetlivkyA – doxorubicín; C – cyklofosfamid; E – epirubicín; F – fluorouracil; M – metotrexát; P – prednizón; V – vinkristín

obrázok 2  Vývoj nových účinných liekov

obrázok 3  Algoritmus liečby HER2-pozitívneho metastatického karcinómu prsníka

43

❙  farmakoterapeutické postupy

2015;5(1):1–100

trastuzumabu zacielením na niektorý z ďalších kľúčových mechanizmov. Jednou z možností je použitie pertuzumabu (Perjeta).21,46

Pertuzumab je monoklonová protilátka, ktorá sa viaže na subdoménu II HER2 extracelulárnej domény a zabraňuje HER2 homo- alebo heterodimerizácii s inými receptormi rodiny HER2.1,3,28,33

V monoterapii pertuzumab vykázal len miernu protiná-dorovú účinnosť. Preklinické štúdie však ukázali, že má s trastuzumabom synergický účinok, pretože mechanizmus ich účinku je komplementárny (obrázok 4). Tým, že obe protilátky sa viažu na rôzne epitopy antigénu HER2, je blokáda HER2 komplexnejšia a možno predpokladať, že ich spoločné podanie povedie k silnejšiemu protinádorovému pôsobeniu.15,18,20,22,30,39

Pertuzumab sa podáva vo fixnej dávke 840 mg a ná-sledne 420 mg ako udržiavacia liečba. Veľkosť dávky podá-vaného liečiva sa odvíja jednak od jeho farmakodynamické-

ho profilu (od dávky závislá odpoveď s časovým priebehom + mechanizmus účinku), a jednak od jeho farmakokineti-ky.4,6,19,35 Tabuľka 1 uvádza sérovú koncentráciu pertuzu-mabu podľa farmakokinetických analýz.

Teoretický predpoklad použitia dvoch monoklonových protilátok potvrdili aj výsledky registračnej štúdie fázy III CLEOPATRA (Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastu-zumab).7,9,26

Cieľom štúdie CLEOPATRA bolo posúdiť účinnosť a bez-pečnosť kombinácie trastuzumab + pertuzumab + doceta-xel (TPD) v porovnaní s kombináciou trastuzumab + place-bo + docetaxel (TPLD) v 1. línii liečby pacientok s MKP.

CLEOPATRA bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III. Zaradených bolo 808 pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým HER2-pozitívnym karcinómom prsníka, ktoré predtým ne-boli liečené pertuzumabom. Pacientky boli v pomere 1 : 1 randomizované na liečbu do dvoch ramien. V 1. línii dostali

Dávka 420 mg Dávka 840 mg

Priemerná cmax v sére 150 µg/ml 255 µg/ml

Priemerná AUC 2 762 µg x deň/ml 2 796 µg x deň/ml

Priemerný polčas eliminácie 19,10 dňa 12,13 dňa

Priemerný klírens 169 ml/deň 329 ml/deň

Priemerný distribučný objem pri ustálenom stave 4 233 ml 5 355 ml

tabuľka 1  Farmakokinetický profil pertuzumabu  (Podľa 6)

obrázok 4  Komplementárny mechanizmus účinku trastuzumabu a pertuzumabu   (Podľa 4)

farmakoterapeutické postupy  ❙

44 www.farmakoterapia.sk

trastuzumab (8 mg/kg nasycovacia dávka a potom 6 mg/kg i. v.) a docetaxel (75 mg/m2 i. v.) s pertuzumabom (840 mg nasycovacia dávka a následne 420 mg) alebo placebo 1. deň v intervale 21 dní až do progresie alebo neúnosnej toxicity (obrázok 5).7,9,10,11

Primárnym sledovaným parametrom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS – progression-free survival) hodnotené nezávislou komisiou. Ako sekundárne paramet-re boli sledované celkové prežívanie (OS – overal survival) hodnotené výskumným tímom, počet objektívnych liečeb-ných odpovedí (ORR – objective response rate) a toxicita.

Výsledky

Medián počtu cyklov bol 18 v skupine TPD vs. 15 v sku-pine TPLD, medián trvania liečby bol 18,1 mesiaca vs. 11,8 mesiaca. V porovnaní TPD a TPLD sa ukázalo signifikantné predĺženie mediánu PFS 18,7 mesiaca vs. 12,4 mesiaca (HR: 0,69; 95% CI: 0,58–0,81), významný trend k predĺženiu OS (HR: 0,66; 95% CI: 0,52–0,84; p = 0,0008; medián OS

37,6 mesiaca) a významné zlepšenie celkovej odpovede (80 % vs. 69 %) pri rovnakom výskyte kardiálnej toxicity s poklesom ejekčnej frakcie ľavej komory (1 % vs. 2 %) (obrázok 6).16,41,43,45

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky (NÚ) akéhokoľvek stupňa patrili hnačka (66,8 % vs. 46,3 %), alopecia (69,9 % vs. 60,5 %), neutropénia (52,8 % vs. 49,6 %), nauzea (42,3 % vs. 41,6 %), únava (37,6 % vs. 36,8 %) a vyrážka (33,7 % vs. 24,2 %). Najčastejšie NÚ 3–4 stupňa boli ne-utropénia, febrilná neutropénia a hnačka. Dysfunkcia ľavej komory srdca bola hlásená častejšie u pacientok z kontrol-nej skupiny (4,4 % vs. 8,3 %). Najčastejšou príčinou úmrtia bola progresia základného ochorenia (tabuľka 2).8,16,44

Kardiotoxicita ako nežiaduci účinok nebola v žiadnom zo sledovaných parametrov po pridaní pertuzumabu spre-vádzaná zvýšeným rizikom (tabuľka 3). Všeobecne ako ri-zikové faktory pre vyššiu kardiotoxicitu boli identifikované

Nežiaduce účinky, n, G 1–5 rozdiel > 5 %

Placebo + trastuzumab + docetaxel Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel

Celkovo (n = 396)

Po CHT (n = 260)

Celkovo (n = 408)

Po CHT (n = 303)

Hnačka 191 (48,2 %) 35 (13,5 %) 278 (68,1 %) 78 (25,7 %)

Neutropénia 197 (49,6 %) 12 (4,6 %) 216 (52,9 %) 8 (2,6 %)

Rash 95 (24,0 %) 20 (7,7 %) 149 (36,5 %) 50 (16,5 %)

Mukozitída 79 (19,9 %) 4 (1,5 %) 112 (27,5 %) 10 (3,3 %)

Pruritus 40 (10,1 %) 15 (5,8 %) 68 (16,7 %) 37 (12,2 %)

Febrilná neutropénia 30 (7,7 %) 0 56 (13,7 %) 0

Systolická dysfunkcia ľavej komory 34 (8,6 %) – 22 (5,4 %) –

Nežiaduce účinky, n, G ≥ 3 rozdiel > 5 %

Febrilná neutropénia 30 (7,6 %) 0 56 (13,7 %) 0

Hnačka 20 (5,1 %) 0 37 (9,1 %) 7 (2,3 %)

tabuľka 2  Štúdia CLEOPATRA: nežiaduce účinky liečby (2. interim analýza)  (Podľa 45)

Primárne: prežívanie bez progresie hodnotené nezávislou komisiouSekundárne: celkové prežívanie, prežívanie bez progresie hodnotené výskumným tímom, počet objektívnych liečebných odpovedí, znášanlivosť

obrázok 5  Dizajn registračnej štúdie CLEOPATRA   (Podľa 9)

obrázok 6  Štúdia CLEOPATRA: prínos pertuzumabu pre prežívanie bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS)  (Podľa 9)

45

❙  farmakoterapeutické postupy

2015;5(1):1–100

predchádzajúca rádioterapia a liečba antracyklínmi. V štúdii CLEOPATRA sa nepozoroval vzťah medzi predošlou liečbou trastuzumabom a vývojom kongestívneho srdcového zlyhá-vania.23,24,37,43

Na základe týchto jednoznačných výsledkov odporučil FDA (Food and Drug Administration) v roku 2012 kombiná-ciu docetaxel + trastuzumab + pertuzumab na liečbu 1. lí-nie MKP s pozitivitou HER2 a začiatkom roku 2013 tento postup schválila aj EMA (European Medicines Agency).11

V snahe nájsť podskupinu pacientok, ktoré by mohli lepšie odpovedať na pertuzumab, sa v štúdii CLEOPATRA analyzovalo množstvo biomarkerov. Nebol však identifiko-vaný žiadny špecifický ukazovateľ pre predikciu účinku pertuzumabu na PFS. V tkanivových vzorkách sa analyzova-li markery ako IGF1R, PTEN, EGFR, TGF-α, PI3K-AKT a sa-mozrejme HER2. Prediktívna analýza nedokázala prítom-nosť markera, ktorý by určil lepšiu odpoveď na duálnu anti-HER2 liečbu.7,17

Prognostická analýza len potvrdila predpoklad, že mutá-cia kinázy PI3 je spojená s horšou prognózou (obrázok 8). Markerom lepšej odpovede na liečbu pertuzumabom bola nižšia hladina sérového HER2, alebo – naopak – vyššia hladi-na HER2, mRNA, HER3 mRNA a vysoká hladina PI3KCA wild type. Analýzy biomarkerov sú predmetom niekoľkých ďalších štúdií, s nádejou informovať o ich význame.

V analýze štúdie CLEOPATRA sa ukázali aj významné informácie o prínose a bezpečnosti duálnej blokády HER2 s docetaxelom v podskupine pacientok starších ako 65 ro-kov. Ukázalo sa, že tieto pacientky mali z experimentálnej liečby rovnaký úžitok ako pacientky mladšie. U senioriek sa však častejšie museli znížiť dávky docetaxelu. Toxicita bola u senioriek vyššia v oboch ramenách. Údaje o účinnosti a bezpečnosti liečby pertuzumabom v podskupine senio-riek nesvedčia pre to, že vek by mal byť limitáciou tejto liečby.32

Docetaxel + trastuzumab  (406 pacientok;  

397 hodnotenie bezpečnosti)

Docetaxel + trastuzumab  + pertuzumab  

(402 pacientok; 407 hodnotenie bezpečnosti; v ramene docetaxel 

+ trastuzumab dostalo 8 pacientok aj pertuzumab)

Nežiaduce účinky, všetky stupne 16,4 % 14,5 %

Systolická dysfunkcia ľavej komory, všetky stupne 8,3 % 4,4 %

Nežiaduce účinky stupňa 3/4 3,8 % 1,5 %

Systolická dysfunkcia ľavej komory stupňa 3/4 2,8 % 1,2 %

Závažné nežiaduce účinky 3,3 % 1,2 %

V ramene docetaxel + trastuzumab zomreli 2 pacientky na infarkt myokardu

tabuľka 3  Štúdia CLEOPATRA: výsledky sledovania kardiotoxicity  (Podľa 43)

obrázok 8  Štúdia CLEOPATRA: mutácie PI3KCA asociované s horšou prognózou (obe ramená)   (Podľa 9)

VysvetlivkyCR – kompletná odpoveď; PR – čiastočná odpoveď;  ORR – počet objektívnych liečebných odpovedí

obrázok 7  Štúdia CLEOPATRA: prínos pertuzumabu pre počet objektívnych liečebných odpovedí  (Podľa 9)

farmakoterapeutické postupy  ❙

46 www.farmakoterapia.sk

Pertuzumab je predmetom aj ďalších prebiehajúcich klinických štúdií. V štúdii VELVET, multicentrickej otvorenej jednoramennej štúdii fázy II, sa skúma účinnosť kombiná-cie pertuzumabu a trastuzumabu pridanej k chemoterapii vinorelbínom v 1. línii liečby pacientok s MKP alebo lokál-ne pokročilým HER2-pozitívnym karcinómom prsníka. Okrem primárne sledovaného parametra, ktorým je ORR, sú sekundárnymi parametrami PFS, OS, bezpečnosť a kvalita života. Z praktickej stránky používania sa skúma aj možnosť podávať pertuzumab a trastuzumab v jednom infúznom sete. Na základe výsledkov štúdie CLEOPATRA sa dá očaká-vať ORR okolo 70–80 %. Definitívne hodnotenie sa plánuje v decembri 2016.4,36

U pacientok HER2-pozitívnych a zároveň hormonálne pozitívnych prebieha klinická štúdia PERTAIN. Ide o rando-mizovanú klinickú štúdiu s pertuzumabom, trastuzuma-bom a inhibítorom aromatázy vo fáze II klinického skúšania zameranú na PFS.

Účinnosť a dobrý profil toxicity pri duálnej inhibícii HER2 v 1. línii liečby MKP podnietili aplikáciu duálnej inhi-bície aj vo včasnejších štádiach HER2-pozitívnych KP. V neo-adjuvancii priniesla priaznivé výsledky predovšetkým fáza II klinického skúšania v štúdii TRYPHAENA, ktorej primárnym cieľom bolo sledovanie kardiotoxicity a sekundárnymi para-metrami boli patologická kompletná remisia (pCR), toxicita a prežívanie pri sledovaní biomarkerov.27,40

V štúdii fázy III NEOSPHERE sa sledovalo dosiahnutie pCR vo vzťahu k premenným ako vek, stav uzlín, klinické

štádium a hladina receptorov. Štúdia sa venovala aj analýze jednotlivých génov a metagénov. Expresia génov je vo vzťahu s mechanizmom účinku trastuzumabu a pertuzu-mabu, ktorý zahŕňa nielen blokádu HER2, ale aj protilátka-mi navodenú cytotoxicitu. Toto predstavuje vlastne sprostredkovanú stimuláciu imunitného systému. V posled-nom čase boli publikované poznatky o protinádorovom pôsobení imunitného systému pozorovanom pri HER2-po-zitívnych nádoroch. Z výsledkov štúdie je známe, že najvyšší podiel pCR sa dosiahol v kombinácii s pertuzumabom, trastuzumabom a docetaxelom.25,38

Priaznivé výsledky spomínaných štúdii zvýšili očakávanie výsledkov ďalších prebiehajúcich štúdii. Očakáva sa, že pri-nesú významné zlepšenie liečebných výsledkov, tak ako sa potvrdila možnosť využitia pertuzumabu v adjuvancii. Vý-sledky adjuvantnej klinickej štúdie APHINITY potvrdili účin-nosť a bezpečnosť duálnej kombinácie anti-HER2 liečby pertuzumabom, trastuzumabom a štandardnou chemote-rapiou.5,29,42,47

Komentované výsledky klinických štúdií s pertuzuma-bom ukazujú, že rýchly rozvoj nových poznatkov pretrans-formovaných do liečebných možností by mohol u žien s HER2-pozitívnym MKP celkom zmeniť ich prognózu a čas prežívania, ako aj priniesť do včasnejších štádií nádej na vyliečenie.

Literatúra

1 Adams CW, Allison DE, Flagella K, et al. Humanization of a recombinant monoclonal antibody to produce a therapeutic HER dimerization inhibitor, pertuzumab. Cancer Immunol Immunother 2006;55:717–27.

2 Agus DB, Gordon MS, Taylor C, et al. Phase I clinical study of pertuzumab, a novel HER dimerization inhibitor, in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 2005;23:2534–43.

3 AgusDB, Akita RW, FowWD, et al. Targeting ligand activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth. Cancer Cell 2002;2:127–37.

4 Andersson M, Lopez-Vega JM, Del Mastro L, et al. Pertuzumab and trastuzumab in combination with vinorelbine for first-line treatment of patients with HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer (LABC/MBC): a single-arm, two-cohort, phase II study (VELVET) [abstract no. 408TiP]. Ann Oncol 2012;23(Suppl 9):ix142.

5 A randomized multicenter, double-blind, placebo controlled comparison of chemotherapy plus trastuzumab plus placebo versus chemotherapy plus trastuzumab plus pertuzumab as adjuvant therapy on patients with operable HER2-positive primary breast cancer. APHINITY trial. Available from www.clinicaltrials.gov

6 Attard G, Kitzen J, Blagden SP, et al. A phase Ib study of pertuzumab, a recombinant humanised antibody to HER2, and docetaxel in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer 2007;97:1338–43.

7 Baselga J, Cortés J, Im S-A, et al. Biomarker analyses in CLEOPATRA: a phase III, placebo-controlled study of pertuzumab in HER2-positive, first-line metastatic breast cancer (MBC). Cancer Res 2012;72(24 Suppl):Abstract nr S5–1.

8 Baselga J, Cortes J, Im S-A, et al. Adverse events with pertuzumab and trastuzumab: evolution during treatment with and without docetaxel in CLEOPATRA [abstract no. 597]. J Clin Oncol 2012;30(15 Suppl 1).

9 Baselga J, Cortes J, Kim SB, et al; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012;366:109–19. (Initial report of the pivotal CLEOPATRA trial which led to the FDA approval of pertuzumab)

10 Baselga J, Gelmon KA, Verma S, et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor-2 positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol 2010;28(7):1128–44.

11 Blumenthal GM, Scher NS, Cortazar P, et al. First FDA approval of dual anti- HER2 regimen: pertuzumab in combination with trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2013;19:4911–6.

12 Burzykowski T, Buyse M, Piccart-Gebhart MJ, et al. Evaluation of tumor response, disease control, progression-free survival, and time to progression as potential surrogate end points in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008;26:1987–92.

13 Cardoso F, Bedard PL, Winer EP, et al. International guidelines for management of metastatic breast cancer: combination vs sequential single-agent chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2009;101;1174–81.

14 Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L, et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012;23:vii11–9.

15 ClinicalTrials.gov (pertuzumab AND breast cancer). 2013. http:/ /c l inicaltr ia ls.gov/ct2/results/displayOpt?flds= a&flds=b&flds=f& flds=g&flds=k&flds=l&flds=r&flds=o&submit _fld_opt=on&term=pertuzumab?AND?breast&show_flds=Y.

16 Cort´es J, Baselga J, Im YH, Im SA, Pivot X, Ross G, Clark E, Knott A, Swain SM. Health-related quality-of-life assessment in CLEOPATRA, a phase III study combining pertuzumab with trastuzumab and docetaxel inmetastatic breast cancer. Ann Oncol 2013;24:2630–5.

17 Cortes J, Baselga J, Fumoleau P, et al. Pertuzumab and trastuzumab: exploratory biomarker correlations with clinical benefit in patients with metastatic HER2-positive breast cancer [abstract no. 1066]. J Clin Oncol 2010;28(15 Suppl 1).

18 Cortes J, Fumoleau P, Bianchi GV, et al. Pertuzumab monotherapy after trastuzumab-based treatment and subsequent reintroduction of trastuzumab: activity and tolerability in patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2012;30:1594–600.

19 Cortes J, Swain S, Kudaba I, et al. Pharmacokinetics (Pk) of

pertuzumab (P) with trastuzumab (T) and docetaxel (D) in HER2-positive first-line metastatic breast cancer (MBC): results from the phase III trial CLEOPATRA [abstract no. 344P]. 37th

Congress of the European Society for Medical Oncology, 28 Sep-2 Oct 2012, Vienna.

20 DruckerAM,Wu S,Dang CT, Lacouture ME. Risk of rashwith the anti-HER2 dimerization antibody pertuzumab: a meta- -analysis. Breast Cancer Res Treat 2012;135(2): 347–54.

21 European Medicines Agency. Perjeta (pertuzumab): summary of product characteristics. 2013. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002547/WC500140980.pdf. Accessed 8 Aug 2013.

22 Fuentes G, Scaltriti M, Baselga J, et al. Synergy between trastuzumab and pertuzumab for human epidermal growth factor 2 (Her2) from colocalization: an in silico based mechanism. Breast Cancer Res 2011;13:R54.

23 Garg A, Li J, Clark E, et al. Exposure-response (E-R) analysis of pertuzumab (PTZ) in patients with HER2-positive (HER2?) metastatic breast cancer (MBC): effect on QTc prolongation and other ECG parameters [abstract no. PI-78]. Clin Pharmacol Ther 2013;93(Suppl 1):S42.

24 Garg A, Li J, Clark E, et al. Exposure-response analysis of pertuzumab in HER2-positive metastatic breast cancer: absence of effect on QTc prolongation and other ECG parameters. Cancer Chemoth Pharmacol 2013;72:1133–41.

25 Gianni L, Bianchini G, Kiermaier A, et al. Neoadjuvant pertuzumab (P) and trastuzumab (H): biomarker analysis of a 4-arm randomized phase II study (NeoSphere) in patients (pts) with HER2-positive breast cancer (BC). Cancer Res 2011;71(24 Suppl):Abstract No S5–S1

26 Gianni L, Lladó A, Bianchi G, et al. Open-label, phase II, multicenter, randomized study of the efficacy and safety of two dose levels of pertuzumab, a human epidermal growth factor receptor 2 dimerization inhibitor, in patients with human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:1131–7.

27 Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:25–32.

47

❙  farmakoterapeutické postupy

2015;5(1):1–100

28 Gradishar WJ. HER2 therapy: an abundance of riches. N Engl J Med 2012;366:176–8.

29 Hoffman-La Roche. A study of pertuzumab in addition to chemotherapy and Herceptin (trastuzumab) as adjuvant therapy in patients with HER2-positive primary breast cancer. [Clinical-Trials.gov identifier NCT01358877]. US National Institutes of Health, ClincialTrials.gov [online]. 2013. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01358877?term=NCT01358877 &rank=1.

30 Hudis CA. Trastuzumab: mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med 2007;357:39–51.

31 Lee-Hoeflich ST, Crocker L, Yao E, et al. A central role for HER3 in HER2- amplified breast cancer: implications for targeted therapy. Cancer Res 2008;68:5878–87.

32 Miles D, Baselga J, Amadori D, et al. Treatment of older patients with HER2-positive metastatic breast cancer with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel: subgroup analysis form a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial (CLEOPATRA). Breast Cancer Res Treat 2013;142:89–99

33 Miles D, Peretz-Yablonski T, Ciruelos E, et al. Pertuzumab in combination with trastuzumab and a taxane for the first-line treatment of patients with HER2-positive advanced breast cancer: a single arm phase IIIb study (PERUSE) [abstract no. 409TiP]. 37th Congress of the European Society for Medical Oncology, 27 Sep-1 Oct 2012, Vienna.

34 National Comprehensive Cancer Network guidelines Breast Cancer (Version 3. 2014). http://www.nccn.org/professionals/ physician gls/pdf/breast.pdf. Accessed April 13, 2014

35 Ng CM, Lum BL, Gimenez V, et al. Rationale for fixed dosing of pertuzumab in cancer patients based on population pharmacokinetic analysis. Pharm Res 2006;23:1275–84.

36 Perez EA, Lopez-Vega JM, Mastro LD, et al. A combination of pertuzumab, trastuzumab and vinorelbine for first line treatment of patients with HER2-positive metastatic breast cancer: an open label, two cohort, phase II study (VELVET). 2012 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 2012;30(Suppl): Abstract TPS653.

37 Portera CC, Walshe J, Rosing D, et al. Cardiac toxicity and efficacy of trastuzumab combined with pertuzumab in patients with trastuzumab-insenstive human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2008;14:2710–6.

38 Prowell T, Pazdur R. Pathological complete response and accelerated drug approval in early breast cancer. N Eng J Med 2012;366:2438–41.

39 Ross JS, Slodkowska EA, Symmans WF, et al. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine. Oncologist 2009;14:320–68.

40 Scheeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracyclinefree chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 2013;24:2278–84.

41 Scheuer W, Friess T, Burtscher H, et al. Strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumab

combination treatment on HER2- positive human xenograft tumor models. Cancer Res 2009;69: 9330–6.

42 Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al; Breast Cancer International Research Group. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011;365:1273–83.

43 Swain SM, Ewer MS, Cortés J, et al. Cardiac tolerability of pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel in patients with HER2-positive metastatic breast cancer in CLEOPATRA: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. Oncologist 2013;18:257–64.

44 Swain SM, Im Y, Im S-A, et al. Safety of pertuzumab with trastuzumab and docetaxel in patients from Asia with HER2- -positive metastatic breast cancer: results from the phase III trial CLEOPATRA. AACR-SABCS. 2013; [P4-12-10].

45 Swain SM, Kim SB, Cortés J, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2013;14:461–71.

46 U.S. Food and Drug Administration. Drug approval package, Perjeta (pertuzumab) injection. Available from: http://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda docs/label/2013/125409s051lbl.pdf (accessed in February 2, 2014).

47 von Minckwitz G, Baselga J, Bradbury I, et al. Adjuvant Pertuzumab and Herceptin IN IniTial therapY of breast cancer: APHINITY [abstract no. OT1-02-04]. Cancer Res 2011; 71(24 Suppl 3):602S.

❙  klinické štúdie

Vismodegib v liečbe bazocelulárneho karcinómu

Vismodegib je perorálne účinný nízkomolekulový inhibítor signálnej dráhy Hedgehog (Hh) schopný inhibične sa viazať na transmembránový proteín SMO (Smoothened), čím bráni pre-nosu signálu do bunky. V Českej republike je v súčasnosti schvá-lený na použitie v prípade metastázujúceho alebo lokálne pokro-čilého bazocelulárneho karcinómu. Teraz sa o ňom diskutuje vo vzťahu k rozsahu jeho terapeutickej účinnosti v porovnaní s pla-cebom, a to predovšetkým v zmysle ovplyvnenia dĺžky celkového prežívania. Aktuálne bola tiež otvorená otázka možného vzťahu medzi jeho podávaním a výrazným úbytkom hmotnosti, alopéci-ou, očnými ťažkosťami, anémiou či rizikom vzniku sekundárnych karcinómov. V tomto kontexte by sa táto liečba mala odporúčať predovšetkým u osôb, ktorým bazocelulárny karcinóm výrazne narušuje kvalitu života, a – prirodzene – aj v rámci výskumu v kli-nických štúdiách.

LiteratúraVismodegib (ERIVEDGE degrees ) in basal cell carcinoma: too many unknowns. Prescrire Int 2015;24:11–4.

Protinádorové účinky kadidlovníka

Účinky kadidlovníka (Boswellia serrata) sú dané predovšetkým obsahom účinných látok, z ktorých sa zväčša spomínajú pentacyklické triterpenické kyseliny boswellové, sacharidy, silice a kyselina urónová. Práve kyseliny boswellové pôsobia predovšetkým ako ne-kompetitívne inhibítory 5-lipoxygenázy, kľúčového enzýmu pri syntéze leukotriénov, a sú im tak vlastné protizápalové účinky. Spomínajú sa tiež účinky imu-nomodulačné (ovplyvnenie TNF-α, interferónov a radu interleukínov). V súčasnosti sa o kadidlovníku diskutuje v súvislosti s jeho možným protinádorovým pôsobením. Až výsledky novo usporiadaných štúdií však ukážu, či táto rastlina, používaná na liečebné účely už od staroveku, nadobudne väčší význam aj v 21. storočí.

LiteratúraSatpathy R, Guru RK, Behera R, et al. Prediction of anticancer property of bow-sellic acid derivatives by quantitative structure activity relationship analysis and molecular docking study. J Pharm Bioallied Sci 2015;7:21–5.