Rezistencia k antihelmintikám:minulosť, prítomnosť, budúcnosť

Várady M.

Parazitologický ústav SAV, Košice

Rozvrh

Základné pojmy Rozšírenie rezistencie vo svete Rozšírenie rezistencie na Slovensku Detekcia rezistencie Mechanizmus vzniku rezistencie Predchádzanie vzniku rezistencie Riešenia už vzniknutej rezistencie

Rezistencia

Dedičná zmena v schopnosti jednotlivých parazitov prežiť terapiu doporučenou dávkou antihelmintika

Rezistencia

vedľajšia

skrížená

polyrezistencia

Vedľajšia rezistencia

Zahrňa rezistenciu k liečivám rovnakej farmakologickej skupiny antihelmintík a je výsledkom pôsobenia aspoň dvoch liečív z tejto skupiny (benzimidazoly)

Skrížená rezistencia

Rezistencia k dvom liečivám s rozdielnym mechanizmom účinku (benzimidazoly a levamizol)

Polyrezistencia

Rezistencia k dvom alebo viacerym antihelmintikám rôznych chemických skupín. Je výsledkom selektívnej činnosti každej skupiny liečív nezávisle alebo ako výsledok skríženej rezistencie

Vývoj rezistencie voči liečivám

1930

1940

1950

1960

1970

1980

1990

2000

Sul

Pen St

r

DD

T

Cyc SP AH

DO

D BZ

DC

B

BZ

LE

V

IVM

Antimikrobiká

FungicídyInsekticídy

Antihelmintiká

Druhy resp. rody nematódov s najčastejším výskytom rezistencie

Haemonchus contortus Ostertagia spp. Trichostrongylus spp. Nematodirus spp. malé strongylidy (kone)

Rezistencia parazitov k liečivám

HOSTITEĽ PARAZIT BZ LEV AVM SAL ORG

ovce , kozy H. contortus

Ostertagia spp. Trichostrongylus spp. Fasciola hepatica

ošípané Oesophagostomum. spp kone Cyathostomes h. dobytok Cooperia spp.

Haemonchus placei Ostertagia ostertagi

Trichostrongylus axei

Prevalencia rezistencie vo svete u malých prežúvavcov

Austrália BZ 90 % LEV 80 % kombinácia

BZ+LEV 60 % IVM nízky

Veľká Británia BZ 50 % LEV 20 % kombinácia

BZ+LEV ? IVM ojedinelý

Prevalencia benzimidazolovej rezistencie v Slovenskej

republike

ovce - 9 % (88 chovov) kone - 73 % (21 chovov) kozy - 60 % (11 chovov)

Detekcia rezistencie In vivo metódy:

test redukcie počtu vajíčok v truse

kontrolný test

In vitro metódy:

test liahnutia vajíčok test larválneho vývoja test larválnej paralýzy test larválnej

mikromotility

Detekcia rezistencie In vivo metódy

kontrolný test - pitevný nález test redukcie počtu vajíčok v truse:

- percento redukcie (epg) pred a 10-14 dní po liečbe

- úspešná liečba: min. 95% účinnosť (WAAVP)

90 % (kone)

Detekcia rezistencie In vitro metódy

test liahnutia lariev (Egg hatch test)

- ovocídna vlastnosť BZ rez. kmene nematódov sa liahnu a embryonujú pri vyššej koncentrácii antihelmintika

- ED50 - 0.1 µg.ml-1 TBZ (WAAVP) test vývinu lariev (Larval development test)

- prežívanie a vývoj lariev (7 dní, ATH, zdroj potravy)

- MIC, LD50

- BZ, LEV, IVM Drench Rite

Detekcia rezistencie

In vitro metódy test paralýzy lariev (Larval paralysis test)

- paralýzy lariev rez. kmene nematódov paralyzujúú pri vyššej koncentrácii antihelmintika

test pohyblivosti lariev (Larval micromotility test)

- mikromotility meter test naviazania larválneho tubulín biochemické testy

Mechanizmus antihelmintickej rezistencie (BZ)

u nematóda Haemonchus contorus je benzimidazolová rezistencia spojená s úbytkom počtu receptorov s vysokou afinitou pre naviazanie benzimidazolov na tubulín helmintov

konštanta pre naviazanie (binding constant) sa nemení a je rovnaká u citlivých aj u rezistentných helmintov

Genetická príčina benzimidazolovej rezistencie

benzimidazolová rezistencia u nematóda Haemonchus contortus je spojená s konzervovanou mutáciou aminokyselín (fenylalanín na tyrozín) v pozícii 200 -tubulínu izotop 1 (Kwa a kol. 1994)

Mechanizmus antihelmintickej rezistencie (imidazotiazoly)

u nematóda H. contorus a T. colubriformis je rezistencia spojená s zmenou vo farmakológii Ach receptorov

rezistentné a citlivé kmene majú rovnaký počet väzobných miest s vysokou afinitou pre naviazanie liečiva, ale R majú vyšší počet väzobných miest s nízkou afinitou

Mechanizmus antihelmintickej rezistencie (avermektíny)

Rezistencia na ivermektín a moxidektín u H. contortus je vyvolaná mutáciou 3 génov kódujúcich:

P-glykoproteín

„glutamate gated“ chloridové kanály

Predchádzanie vzniku rezistencie

správne dávkovanie frekvencia podávania antihelmintika rotácia antihelmintík s rôznym

mechanizmom účinku presuny zvierat včasná detekcia rezistencie

Riešenia už vzniknutej rezistencie

použiť liečivo s iným mechanizmom účinku - dočasné

použiť súčasnú aplikáciu dvoch liečív s odlišným mech. účinku - dočasné

nové liečiva (?) zlepšiť účinnosť prostredníctvom vyššej

dostupnosti liečiva v organizme

Ovplyvnenie farmakokinetiky

úprava kŕmnych dávok Rozdelenie liečebných

dávok