FARMAKOTERAPIAFARMAKOTERAPIAPORODU PORODU

PRZEDWCZESNEGOPRZEDWCZESNEGO

Dr n. farm. Jacek SapaDr n. farm. Jacek SapaKATEDRA FARMAKODYNAMIKI UJ CMKATEDRA FARMAKODYNAMIKI UJ CM

jajnik

szyjkapochwa

mięsieńmięsieńmacicznymaciczny

endometrium

macicajajowódwiązadłojajnikowe

jajnik

macicamacicaciężarnaciężarnapłód

układ przywspółczulnyukład przywspółczulny → z nerwu miednicowego

układ współczulnyukład współczulny → z zwoju kreskowego dolnego

MACICA MACICA – – RECEPTORY ADRENERGICZNERECEPTORY ADRENERGICZNE

ααSKURCZ

ββROZKURCZ

blokery blokery αα -receptorów-receptorówhamują aktywność hamują aktywność

samoistnąsamoistnąmacicy i znosząmacicy i znoszą

skurczowe skurczowe działanie amindziałanie aminkatecholowychkatecholowych

blokada blokada ββ -receptorów-receptorów↓↓

działanie skurczowedziałanie skurczoweamin katecholowychamin katecholowych

silniejszesilniejsze

REGULACJA REGULACJA HORMONALNAHORMONALNA CZYNNOŚCI SKURCZOWEJ MACICYCZYNNOŚCI SKURCZOWEJ MACICY

ESTROGENYESTROGENY↓↓

↑↑ aktywnościaktywności

skurczowejskurczowej

↑ synteza białek

kurczliwych

↑ uwalnianieoksytocynyz przysadki

↑uwalnianieprostaglandyn

w macicy

uwrażliwienieα-receptorów

macicy

PROGESTERONPROGESTERON↓↓

↓↓ aktywnościaktywności

skurczowejskurczowej

↑ ESTROGENÓW

↑ liczby receptorówdla oksytocyny

w mięśniówce macicy

↑↑ SKURCZU SKURCZU MACICYMACICY

↑ bodźców rozciągającychw macicy i pochwie

↑ uwalnianiaOKSYTOCYNY

↑ uwalnaniaPROSTAGLANDYN

++

+

W OKRESIE CIĄŻY MACICAW OKRESIE CIĄŻY MACICAZNAJDUJE SIĘ GŁÓWNIE ZNAJDUJE SIĘ GŁÓWNIE

PO WPŁYWEMPO WPŁYWEMRELAKSACYJNYM :RELAKSACYJNYM :

ββ -receptorów-receptorów

++↑↑ stężenia progesteronustężenia progesteronu

W KOŃCU CIĄŻYW KOŃCU CIĄŻYI W PORODZIEI W PORODZIE

↓↓dominują dominują αα -receptory-receptory

ISTOTNE ZNACZENIE W INDUKCJI ISTOTNE ZNACZENIE W INDUKCJI SKURCZU MACICY MAJĄ SKURCZU MACICY MAJĄ

PROSTAGLANDYNYPROSTAGLANDYNY(uczulają macicę na oksytocynę i rozwierają szyjkę)(uczulają macicę na oksytocynę i rozwierają szyjkę)

↓↓MIEJSCOWE STANY ZAPALNE - MIEJSCOWE STANY ZAPALNE - ↑↑ prostaglandyn prostaglandynmogą indukować przedwczesną akcję porodową !mogą indukować przedwczesną akcję porodową !

STABILIZATOREM SKURCZÓW MIĘŚNIA STABILIZATOREM SKURCZÓW MIĘŚNIA MACICZNEGO PODCZAS CIĄŻY JEST:MACICZNEGO PODCZAS CIĄŻY JEST:

NONO → ↑ cGMP → relaksacja macicy

indukcja skurczów prowadzi do indukcja skurczów prowadzi do ↓↓ wpływu NO wpływu NO

PORÓD PRZEDWCZESNYPORÓD PRZEDWCZESNY↓↓

ZAKOŃCZENIE CIĄŻY W OKRESIEZAKOŃCZENIE CIĄŻY W OKRESIE23-37 TYGODNIA TRWANIA23-37 TYGODNIA TRWANIA

ISTOTNA PRZYCZYNA ZACHOROWALNOŚCI ISTOTNA PRZYCZYNA ZACHOROWALNOŚCI I UMIERALNOŚCI NOWORODKÓWI UMIERALNOŚCI NOWORODKÓW

(60-90% zgonów okołoporodowych)(60-90% zgonów okołoporodowych)

↑↑ ryzyka :ryzyka :

opóźnienia rozwoju psychomotorycznegoopóźnienia rozwoju psychomotorycznego porażenia mózgowegoporażenia mózgowego

ślepoty i głuchotyślepoty i głuchoty przewlekłych chorób dróg oddechowychprzewlekłych chorób dróg oddechowych

NAJISTOTNIEJSZE CZYNNIKI RYZYKA PORODU NAJISTOTNIEJSZE CZYNNIKI RYZYKA PORODU PRZEDWCZESNEGOPRZEDWCZESNEGO

DEMOGRAFICZNODEMOGRAFICZNO-SPOŁECZNESPOŁECZNE

złe warunki materialne

niski poziom wykształcenia

niedostateczna opiekaprzedporodowa

wiek < 18 lub > 35 lat

niewłaściwa dieta

palenie papierosów

narkomania

stresy

matki samotne

CHOROBY MATKICHOROBY MATKI

zakażenie : pochwy,szyjki macicy

wady anatomicznemacicy

mięśniaki

zakażenia dróg moczowychi nerek

choroby serca, wątroby

cukrzyca

OBCIĄŻONYOBCIĄŻONYWYWIADWYWIAD

przebyte porodyprzedwczesne

poronienia samoistnelub sztuczne

ciąża obumarła

leczenie niepłodności

NAJISTOTNIEJSZE CZYNNIKI RYZYKA PORODU NAJISTOTNIEJSZE CZYNNIKI RYZYKA PORODU PRZEDWCZESNEGOPRZEDWCZESNEGO

POWIKŁANIAPOWIKŁANIACIĄŻYCIĄŻY

łożysko przodujące

przedwczesneoddzielenie

łożyska

krwawieniew ciąży

pęknięcie błonpłodowych

zakażeniewewnątrzmaciczne

CIĄŻACIĄŻAMNOGAMNOGA

50 – 60 % PORODÓW50 – 60 % PORODÓWPRZEDWCZESNYCHPRZEDWCZESNYCH

↓↓nie można wyjaśnić

przyczyny !!!

POSTĘPOWANIE W ZAGRAŻAJĄCYM PORODZIEPOSTĘPOWANIE W ZAGRAŻAJĄCYM PORODZIEPRZEDWCZESNYMPRZEDWCZESNYM

• zminimalizowanie aktywności fizycznej i czynników stresujących

• leczenie zakażeń – antybiotykoterapiaprzy etiologii bakteryjnej

• TOKOLIZA FARMAKOLOGICZNATOKOLIZA FARMAKOLOGICZNA

LEKI LEKI TOKOLITYCZNETOKOLITYCZNE

ANTAGONIŚCI ANTAGONIŚCI KANAŁÓWKANAŁÓW

WAPNIOWYCHWAPNIOWYCH

ββ -ADRENOMIMETYKI-ADRENOMIMETYKI

MgSOMgSO44

INHIBITORYINHIBITORYSYNTEZYSYNTEZY

PROSTAGLANDYNPROSTAGLANDYN

ANTAGONIŚCI ANTAGONIŚCI OKSYTOCYNYOKSYTOCYNY

INNE :INNE :

PROGESTERONPROGESTERONALKOHOL ETYLOWYALKOHOL ETYLOWY

ANTYBIOTYKI ANTYBIOTYKI LEKI PSYCHOTROPOWELEKI PSYCHOTROPOWE

SPAZMOLITYKISPAZMOLITYKIDONORY NODONORY NO

??

ββ -adrenomimetyki – -adrenomimetyki – stosowane w hamowaniustosowane w hamowaniuczynności skurczowej macicy od 20 – 36 tyg. Ciążyczynności skurczowej macicy od 20 – 36 tyg. Ciąży

gdy :gdy :

płód rozwija siępłód rozwija sięprawidłowoprawidłowo

nie przeciwwskazańnie przeciwwskazańdo stosowania u matkido stosowania u matki

POBUDZENIE RECEPTORÓW

β2 – ADRENERGICZNYCHW MACICY

RELAKSACJARELAKSACJAMACICYMACICY

↓ NAPIĘCIANAPIĘCIAMIĘŚNIMIĘŚNI

GŁADKICHGŁADKICH

najczęściej stosowane : fenoterol, ritodryna, salbutamol,heksoprenalina, klenbuterol, terbutalina

AGONIŚCI receptora AGONIŚCI receptora ββ 22 -adrenergicznego-adrenergicznego skutecznie, skutecznie,

lecz krótkotrwale hamują czynność skurczowąlecz krótkotrwale hamują czynność skurczowąmacicy (24-48 godz.)macicy (24-48 godz.)

najczęściej stosowany FENOTEROLFENOTEROL

wlew dożylny3,5 µg/minprzy użyciu

pomp infuzyjnych

doustnie → tab. 5 mg

początkowo – 8 tab./dnastępnie – 3-6 tab./d

dawkę redukuję się w zależności od nasilenia czynności dawkę redukuję się w zależności od nasilenia czynności skurczowej macicy i występowania objawów niepożądanych ! skurczowej macicy i występowania objawów niepożądanych !

ββ -adrenomimetyki – -adrenomimetyki – działania niepożądanedziałania niepożądane

objawy sercowoobjawy sercowo-naczyniowenaczyniowe

hipotonia

zaburzenia rytmu

uszkodzeniemięśnia sercowego

ryzyko obrzękupłuc

zaburzeniazaburzeniametabolicznemetaboliczne

Węglowodanów :Węglowodanów :↑ glukozy o 40%

↑ insuliny

Lipidów :Lipidów :↑ lipolizy → ryzyko

kwasicy metabolicznej

Elektrolitów :Elektrolitów :zmiany stężenie K+

początkowo ↓

Monitorownie pacjentek w ciąży stosującychMonitorownie pacjentek w ciąży stosującychββ -adrenomimetyki-adrenomimetyki

przeciwwskazaniaprzeciwwskazaniado stosowaniado stosowania

choroby serca i płuc

jaskra

nadczynność tarczycy

niewydolność nerek

cukrzyca

nadciśnienie bądźhipotonia

hipokaliemia

badanie EKG u matki

kontrola ciśnienia

kontrola podaży płynów

kontrola glikemii

kontrola stężenia elektrolitów

w surowicy krwi

badania i wywiad badania i wywiad

subiektywnesubiektywneobjawyobjawy

niepożądane :niepożądane :

kołatanie sercaucisk w klatce

niepokój, drżenianudności

bóle głowyzaczerwienienie twarzy

potyzaparcia

ŁOŻYSKO

ββ -adrenomimetyki szybko i łatwo -adrenomimetyki szybko i łatwo przechodzą przez łożysko !!!przechodzą przez łożysko !!!

podobne efekty niepożądane podobne efekty niepożądane u płodu jak i u matki, głównie :u płodu jak i u matki, głównie :

• tachykardia • ↑ pojemności minutowej serca

• zmiany redystrybucji krwi

u noworodków :u noworodków :• tachykardia nadkomorowa

• niedotlenienie serca• hipoglikemia i hiperinsulinemia

• hipokaliemia• hipotonia

• niedrożność jelit

MgSOMgSO4 4 →→ w wyższych dawkach antagonizowaniew wyższych dawkach antagonizowanie

działania Cadziałania Ca2+2+ w mięśniach gładkich, w mięśniach gładkich, ↓↓ acetylocholiny acetylocholiny

→→ RELAKSACJA MACICYRELAKSACJA MACICY

dożylnie w dawce 3 g/godz. (12 mmol Mg2+/godz.)do 24 g/d

PODAWANY W PRZECIWWSKAZANIACH DO STOSOWANIA β-ADRENOMIMETYKÓW

MAGNEZ DOUSTNIE + MAGNEZ DOUSTNIE + ββ -ADRENOMIMETYK -ADRENOMIMETYK = SYNERGIZM DZIAŁANIA= SYNERGIZM DZIAŁANIA

EFEKT TOKOLITYCZNY DUŻO SŁABSZYEFEKT TOKOLITYCZNY DUŻO SŁABSZYPRZEZ NIEKTÓRYCH AUTORÓWPRZEZ NIEKTÓRYCH AUTORÓW

KWESTIONOWANY ?KWESTIONOWANY ?

MgSOMgSO4 4 →→ działanie niepożądanedziałanie niepożądane

• nudności i wymioty

• niedrożność jelit

• zaburzenie widzenia

• bóle głowy

• osłabienie, śpiączka

• duszność, obrzęk płuc

• retencja moczu

• niewydolność nerek

PRZEDAWKOWANIEPRZEDAWKOWANIE

• osłabienie odruchu kolanowegoosłabienie odruchu kolanowego

• zmniejszenie liczby oddechów zmniejszenie liczby oddechów < 12/min.< 12/min.

• zaburzenia rytmu sercazaburzenia rytmu serca

• spadek diurezy < 25 ml/godz. spadek diurezy < 25 ml/godz.

antidotumGLUKONIAN WAPNIAGLUKONIAN WAPNIA

BLOKERY KANAŁÓW WAPNIOWYCH BLOKERY KANAŁÓW WAPNIOWYCH →→ hamowaniehamowaniedopływu jonów Cadopływu jonów Ca2+2+ do komórki mięśniowej do komórki mięśniowej

↓↓hamowanie :hamowanie :

skurczów spontanicznych macicyskurczów spontanicznych macicy skurczów indukowanych oksytocyną skurczów indukowanych oksytocyną

lub prostaglandynami Elub prostaglandynami E22 i F i F22αα

nifedypina, nikardypina, werapamilnifedypina, nikardypina, werapamil

od 30-160 mg/dobę

mogą być kojarzone z mogą być kojarzone z ββ -mimetykami-mimetykami łagodzą niekorzystny wpływ łagodzą niekorzystny wpływ ββ -mimetyków -mimetyków

na układ krążeniana układ krążenia

BLOKERY KANAŁÓW WAPNIOWYCH –BLOKERY KANAŁÓW WAPNIOWYCH –istotne działania niepożądaneistotne działania niepożądane

spadek ciśnienia – zawroty głowy, omdleniaspadek ciśnienia – zawroty głowy, omdlenia

bóle głowybóle głowy

zaczerwienienie twarzy i uczucie gorącazaczerwienienie twarzy i uczucie gorąca

obrzęki kostekobrzęki kostek

przyspieszenie pracy serca lub zwolnienieprzyspieszenie pracy serca lub zwolnienie

zmęczenie i osłabieniezmęczenie i osłabienie

ANTAGONIŚCI OKSYTOCYNY – ANTAGONIŚCI OKSYTOCYNY – BLOKADABLOKADARECEPTORÓW DLA OKSYTOCYNYRECEPTORÓW DLA OKSYTOCYNY

↓↓RELAKSACJA MACICYRELAKSACJA MACICY

ATOSIBAN ATOSIBAN (TRACTOCILE) – (TRACTOCILE) – stosowany we wlewiestosowany we wlewiedożylnym (< 48 godz. maks. dawka 330 mg)dożylnym (< 48 godz. maks. dawka 330 mg)

podczas wlewu nie obserwuje się zmianpodczas wlewu nie obserwuje się zmianciśnienia krwi oraz pracy serca matki i płodu !ciśnienia krwi oraz pracy serca matki i płodu !

Efekty niepożądane : nudności, wymioty, bóle głowyEfekty niepożądane : nudności, wymioty, bóle głowy

w fazie badań – BARUSIBANBARUSIBAN – 3-4 x silniejsze działaniei dłuższy czas działania > 13-15 godz. (atosiban 1-3 godz.)

INHIBITORY SYNTEZY PROSTAGLANDYNINHIBITORY SYNTEZY PROSTAGLANDYN↓↓

ZAHAMOWANIE SYNTEZY PROSTAGLANDYN PROWADZĄCEZAHAMOWANIE SYNTEZY PROSTAGLANDYN PROWADZĄCEDO ZMNIEJSZENIA SKURCZÓW MACICYDO ZMNIEJSZENIA SKURCZÓW MACICY

INDOMETACYNA, NAPROKSEN, KWAS ACETYLOSALICYLOWYINDOMETACYNA, NAPROKSEN, KWAS ACETYLOSALICYLOWY- nie są lekami I rzutu, stosowane gdy innenie są lekami I rzutu, stosowane gdy inne

leki są nieskuteczne lub p/wskazaneleki są nieskuteczne lub p/wskazane

przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego ?przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego ?nadciśnienie płucne ?nadciśnienie płucne ?osłabienie czynności płytek osłabienie czynności płytek →→ wydłużenie krwawień wydłużenie krwawień

krwawienia z przewodu pokarmowego, krwawienia z przewodu pokarmowego, trombocytopenia, uczulenie, nudności wymiotytrombocytopenia, uczulenie, nudności wymioty

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE U MATKI I PŁODUDZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE U MATKI I PŁODU

kwas acetylosalicylowy 75 mg/d → w ciąży wysokiegoryzyka u pacjentek z mikrozakrzepicą

GESTAGENY – PROGESTERON –GESTAGENY – PROGESTERON –PODTRZYMANIE CIĄŻY – HAMOWANIE CZYNNOŚCI SKURCZOWEJPODTRZYMANIE CIĄŻY – HAMOWANIE CZYNNOŚCI SKURCZOWEJ

MACICYMACICY

progesteron i jego pochodne (17progesteron i jego pochodne (17αα -progesteron)-progesteron)- substytucyjne leczenie ciąży zagrożonejsubstytucyjne leczenie ciąży zagrożonej

Podawanie małych dawek 17Podawanie małych dawek 17αα -progesteronu domięśniowo -progesteronu domięśniowo lublub

mikronizowanego progesteronu dopochwowomikronizowanego progesteronu dopochwowo

może być skuteczną metodą farmakologicznejmoże być skuteczną metodą farmakologicznej

profilaktyki porodu przedwczesnegoprofilaktyki porodu przedwczesnego

długoterminowa ocena bezpieczeństwa – ryzyko cukrzycy ?

ALKOHOL ETYLOWYALKOHOL ETYLOWY – hamowanie uwalniania oksytocyny,

antagonizm do prostaglandyn, depresja myometrium

SCHEMAT LECZENIASCHEMAT LECZENIA – dożylnie 10% roztwóretanolu w 5% roztworze glukozy (kilka godzin)

dawki podtrzymujące – doustnie

STOSOWANY BARDZO RZADKO !!!STOSOWANY BARDZO RZADKO !!!

??

u matki :u matki :

zespoły alkoholowenietrzeźwość,

depresja oddechowa, nudności wymioty

zapalenie płuc, hipoglikemia

u płodu :u płodu :

zatrucie, depresja OUN,

hipotonia mięśniowa

??

PRZECIWWSKAZANIA DO TOKOLIZYPRZECIWWSKAZANIA DO TOKOLIZY

• Obfite krwawienie• Przedwczesne odklejenie łożyska

• Rzucawka• Śmierć wewnątrzmaciczna płodu

• zapalenie błon płodowych• Nietolerancja leków tokolitycznych

• Dojrzałość płodu• Letalna wada płodu

• Ciężka postać wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu

PORÓD PRZEDWCZESNYPORÓD PRZEDWCZESNY↓↓

niedobór surfaktantu – zapadanie się pęcherzyków płucnychniedobór surfaktantu – zapadanie się pęcherzyków płucnych

↓↓u wcześniaków : ostra niewydolność oddechowa,u wcześniaków : ostra niewydolność oddechowa,choroby serca, opóźnienie wzrostu, niedorozwójchoroby serca, opóźnienie wzrostu, niedorozwój

FARMAKOLOGICZNA STYMULACJA ROZWOJU PŁUCI PRODUKCJI SURFAKTANTU

glikokortykosteroidyglikokortykosteroidy

TRH – hormon uwalniający tyreotropinęTRH – hormon uwalniający tyreotropinę

ambroksolambroksol

działanie prewencyjnedziałanie prewencyjne

GLIKOKORTYKOSTEROIDYGLIKOKORTYKOSTEROIDY↓↓

stymulacja w płucach płodu zmian strukturalnych stymulacja w płucach płodu zmian strukturalnych i biochemicznychi biochemicznych

stymulacja fibroblastów stymulacja fibroblastów →→ ↑↑ czynnika czynnikafibroblastyczno-pneumocytowego fibroblastyczno-pneumocytowego

→→ ↑↑ produkcji surfaktantuprodukcji surfaktantu

podanie GKS przed porodem przedwczesnym

↓↓ ryzyka niewydolnościryzyka niewydolnościoddechowej i zgonuoddechowej i zgonu

BETAMETAZONBETAMETAZON – 12 mg co 24 godz. przez 2 kolejne dni, leczeniepowtarza się po 7-8 dniach ( od 24-34 tyg. ciąży)

monitorowanie leczenia ze względu na działaniamonitorowanie leczenia ze względu na działania

niepożądaneniepożądane – retencja wody, hiperglikemia, immunosupresja, nadciśnienie,zahamowanie osi P-P-N

GLIKOKORTYKOSTEROIDYGLIKOKORTYKOSTEROIDY - WSKAZANIAWSKAZANIA

• Zagrażający poród przedwczesna między 25 a 34 tyg.

• Zagrażający poród przedwczesny po 34 tyg. jeśli badania wskazują na niedojrzałość płuc płodu

•Uzasadnione poważne wskazania do ukończenia ciąży przed 35 tyg.

• Choroba hemolityczna płodu

• Ciąża wielopłodowa

TRHTRH (Protilerina)podwzgórzowy hormon uwalniający tyreotropinę

↓PRZENIKA PRZEZ BARIERĘ ŁOŻYSKOWĄPRZENIKA PRZEZ BARIERĘ ŁOŻYSKOWĄ

I POBUDZA WYDZIELANIE TYREOTROPINYI POBUDZA WYDZIELANIE TYREOTROPINYW PRZYSADCE PŁODUW PRZYSADCE PŁODU

AMBROKSOLAMBROKSOLMUKOLITYK

↓PRZYSPIESZENIE DOJRZEWANIA PRZYSPIESZENIE DOJRZEWANIA

UKŁADU ODDECHOWEGO U PŁODUUKŁADU ODDECHOWEGO U PŁODU↑↑ PRODUKCJI SURFAKTANTUPRODUKCJI SURFAKTANTU

okres stosowania 28-34 tyg. lub 1000 mg/d przez 5 dniokres stosowania 28-34 tyg. lub 1000 mg/d przez 5 dni

FARMAKOTERAPIA PORODU PRZEDWCZESNEGOFARMAKOTERAPIA PORODU PRZEDWCZESNEGO

BRAK IDEALNEGO LEKU !!!BRAK IDEALNEGO LEKU !!!

ZDROWIEMATKI

ZDROWIE DZIECKA