Farmakoterapija u Hematologiji

AnemijaAnemija snižena koncentracija hemoglobina smanjen broj eritrocita snižen hematokrit

snižena koncentracija hemoglobina smanjen broj eritrocita snižen hematokrit

je najčešće simptom bolesti je najčešće znak bolesti De facto nije bolest za sebe

je najčešće simptom bolesti je najčešće znak bolesti De facto nije bolest za sebe

PRISTUP DIJAGNOZI ANEMIJEPRISTUP DIJAGNOZI ANEMIJE

Prvi korak – utvrditi postojanje i težinu anemije

Drugi korak – ispitivanje patogeneze anemije

Treći korak – usmeravanje terapije anemije

Prvi korak – utvrditi postojanje i težinu anemije

Drugi korak – ispitivanje patogeneze anemije

Treći korak – usmeravanje terapije anemije

Tačna definicija anemijeuključuje patogenezu

Tačna definicija anemijeuključuje patogenezu

Srednje normalne vrednosti Hb zavise od:godina starosti (mladi vs stari)pola (deca, muškarci i žene)mesta stanovanja (nadmorska visina)

Srednje normalne vrednosti Hb zavise od:godina starosti (mladi vs stari)pola (deca, muškarci i žene)mesta stanovanja (nadmorska visina)

Najniže normalne vrednosti HbNajniže normalne vrednosti Hb

Težina WHO (g/l) NCI (g/l)

0 stadijum > 110 normalno

1 stadijum (blaga) 95 - 109 100 - normalno

2 stadijum (srednja) 80 - 94 80 - 100

3 stadijum (teška) 65 - 79 65 - 79

4 stadijum (po život opasna) < 65 < 65

Težina WHO (g/l) NCI (g/l)

0 stadijum > 110 normalno

1 stadijum (blaga) 95 - 109 100 - normalno

2 stadijum (srednja) 80 - 94 80 - 100

3 stadijum (teška) 65 - 79 65 - 79

4 stadijum (po život opasna) < 65 < 65

WHO (World Health Organisation) sistem gradacije težine anemijeWHO (World Health Organisation) sistem gradacije težine anemije

Metabolizam gvožđaMetabolizam gvožđa gvožđe u ishrani u dva oblika Fe3+ i Fe2+

ukupna količina Fe u organizmu 40-50mg/kg tt (3-4 gr) prenos Fe u organizmu je uvek aktivan proces

potrebe: muškarci 1-2 mg/džene u gen. periodu 2-3mg/dtrudnoća 2mg/d/ odnosno -500mg

1 ml krvi 0.5mg Fe, 1ml konc. Er 1mg Fe!

u krvi Fe vezano za transferin, saturacija 15-30% u tkivima kao feritin (oblik ferohidroksida) ili

kao hemosiderin (patološki oblik)

gvožđe u ishrani u dva oblika Fe3+ i Fe2+

ukupna količina Fe u organizmu 40-50mg/kg tt (3-4 gr) prenos Fe u organizmu je uvek aktivan proces

potrebe: muškarci 1-2 mg/džene u gen. periodu 2-3mg/dtrudnoća 2mg/d/ odnosno -500mg

1 ml krvi 0.5mg Fe, 1ml konc. Er 1mg Fe!

u krvi Fe vezano za transferin, saturacija 15-30% u tkivima kao feritin (oblik ferohidroksida) ili

kao hemosiderin (patološki oblik)

Recirkulacija gvožđa (25-30mg/d)Recirkulacija gvožđa (25-30mg/d)

ZNACI I SIMPTOMI ANEMIJEZNACI I SIMPTOMI ANEMIJE

CNS• patološki zamor• vrtoglavica, slabost• depresija• poremećaj kognitivnih funkcija

CNS• patološki zamor• vrtoglavica, slabost• depresija• poremećaj kognitivnih funkcija

Imunološki sistem• poremećaj funkcije T limfocita

i makorfaga

Imunološki sistem• poremećaj funkcije T limfocita

i makorfaga

Kardiorespiratorni sistem• dispneja u naporu• tahikardija, palpitacije• uvećanje i hipertrofija srčanog

mišića• pojačan pulsni pritisak,

mezosistolni ejekiconi šum• rizik od pogoršanja srčane

insuficijencije

Kardiorespiratorni sistem• dispneja u naporu• tahikardija, palpitacije• uvećanje i hipertrofija srčanog

mišića• pojačan pulsni pritisak,

mezosistolni ejekiconi šum• rizik od pogoršanja srčane

insuficijencije

Gastro-intestinalni trakt• anoreksija• muka• poremećaj apetita (pika)

Gastro-intestinalni trakt• anoreksija• muka• poremećaj apetita (pika)

Genitalni trakt• problemi sa menstruacijom• gubitak libida

Genitalni trakt• problemi sa menstruacijom• gubitak libida

Vaskularni sistem• snižena temperatura kože• bledilo kože, mukoznih membrana i

konjuktiva

Vaskularni sistem• snižena temperatura kože• bledilo kože, mukoznih membrana i

konjuktiva

Adaptirano iz: Ludwig H, Fritz E. Semin Oncol 1998;25(Suppl. 7):2–6Adaptirano iz: Ludwig H, Fritz E. Semin Oncol 1998;25(Suppl. 7):2–6

posledica generalne hipoksije tkivaposledica generalne hipoksije tkiva

POVEĆAN96Makrocitna

anemija

POVEĆAN96Makrocitna

anemija

SNIŽEN < 86Mikrocitna anemija

SNIŽEN < 86Mikrocitna anemija

NORMALANNormocitna anemija

NORMALANNormocitna anemija

• Deficit B12 i/ili folata

• Alkohol/ lekovi

• Bolesti jetre

• Hemolizna anemija

• Hipotireoza, MDS

• Deficit B12 i/ili folata

• Alkohol/ lekovi

• Bolesti jetre

• Hemolizna anemija

• Hipotireoza, MDS

• Hronične bolesti

• Infekcije/maligniteti

• Bolesti metabolizma

• Akutno krvarenje

• Hematološke bolesti

• Hronične bolesti

• Infekcije/maligniteti

• Bolesti metabolizma

• Akutno krvarenje

• Hematološke bolesti

• Sideropenijskaanemija

• Hronične bolesti (retko)

• Infekcije/maligniteti GIT

• Talasemije(heterozigoti)

• Sideroblastnaanemija

• sferocitoza

• Sideropenijskaanemija

• Hronične bolesti (retko)

• Infekcije/maligniteti GIT

• Talasemije(heterozigoti)

• Sideroblastnaanemija

• sferocitoza

MCV

Morfološka klasifikacija anemijaMorfološka klasifikacija anemija

uzrok nedostatak gvožđa u organizmu

apsolutno najčešća “hematološka” bolest

klinička slika kombinacija tegoba usled anemije (hipoksije) nedostatka gvožđa u organizmu (sideropenije) u smislu

poremećaja metabolizma (poremećaji respiratornogniza, sinteze proteina...)

uzrok nedostatak gvožđa u organizmu

apsolutno najčešća “hematološka” bolest

klinička slika kombinacija tegoba usled anemije (hipoksije) nedostatka gvožđa u organizmu (sideropenije) u smislu

poremećaja metabolizma (poremećaji respiratornogniza, sinteze proteina...)

Hipohromna,sideropenijska anemija

Hipohromna,sideropenijska anemija

nedostatak gvožđa u organizmu smanjen unos ili loša resorpcija (bolesti dig. trakta) povećan gubitak (krvarenje >6ml, >3mg Fe) povećan gubitak u trudnoćama (-500mg Fe)

nedostatak gvožđa u organizmu smanjen unos ili loša resorpcija (bolesti dig. trakta) povećan gubitak (krvarenje >6ml, >3mg Fe) povećan gubitak u trudnoćama (-500mg Fe)

Hipohromna, sideropenijska anemijaHipohromna, sideropenijska anemija

uzroci povećanog gubitka FeKRVARENJE bilo koje etiologije:

meno/metroragijaerozije ili ulceracije želucapolipi i tumori debelog crevahemoroidi, hematurijaporemećaji koagulacije

uzroci povećanog gubitka FeKRVARENJE bilo koje etiologije:

meno/metroragijaerozije ili ulceracije želucapolipi i tumori debelog crevahemoroidi, hematurijaporemećaji koagulacije

Kako izgleda bolesnikKako izgleda bolesnikHipohromna, sideropenijska anemijaHipohromna, sideropenijska anemija

izrazito bledilo

angularni stomatitis

hipohromija nokatnih ležištakoilonihija, oštećenje nokatne ploče

Dijagnoza jasni anamnestički podaci anemija mikrocitnog tipa ( Hb, MCV, MCH) u hroničnom krvarenju trombocitoza sFe, TIBC, sat. transferina (Fe/TIBC) <10% feritin

Dijagnoza jasni anamnestički podaci anemija mikrocitnog tipa ( Hb, MCV, MCH) u hroničnom krvarenju trombocitoza sFe, TIBC, sat. transferina (Fe/TIBC) <10% feritin


Principi lečenjaustanoviti uzrok anemije (etiološki pristup Th)proceniti stanje bolesnika (KVS rizik)nadoknaditi gvožđe

primena transfuzije koncentrovanih Er je kontraindikovanau sideropenijskoj anemiji sem kada je

Principi lečenjaustanoviti uzrok anemije (etiološki pristup Th)proceniti stanje bolesnika (KVS rizik)nadoknaditi gvožđe

primena transfuzije koncentrovanih Er je kontraindikovanau sideropenijskoj anemiji sem kada je


anemija praćena značajnim krvarenjembolesnik kardiološki nestabilan (koronarna bolest,

miokardiopatija, značajna starost...)bolesnik kandidat za hiruršku intervenciju (vreme)

anemija praćena značajnim krvarenjembolesnik kardiološki nestabilan (koronarna bolest,

miokardiopatija, značajna starost...)bolesnik kandidat za hiruršku intervenciju (vreme)

Nadoknada gvožđanadoknada aktuelnog deficita i korekcija krvne slike (1-2

meseca)nadoknada i popuna depoa gvožđa (3-6 meseci)

Način primene gvožđaperoralno (najsigurnije, aktivan regulatorni put)parenteralno (iv/im) u posebnim indikacijama (oboljenja

digestivnog trakta, malapsorpcija i u slučajevima teškenepodnošljivosti oralnog Fe, potrebe za bržomnadoknadom Fe), zaobilazi regulatorni mehanizam

Nadoknada gvožđanadoknada aktuelnog deficita i korekcija krvne slike (1-2

meseca)nadoknada i popuna depoa gvožđa (3-6 meseci)

Način primene gvožđaperoralno (najsigurnije, aktivan regulatorni put)parenteralno (iv/im) u posebnim indikacijama (oboljenja

digestivnog trakta, malapsorpcija i u slučajevima teškenepodnošljivosti oralnog Fe, potrebe za bržomnadoknadom Fe), zaobilazi regulatorni mehanizam


preparati gvožđa ferosulfat, feroglukonat, ferofumarat... startna doza 200mg dnevno, posle mesec dana 100mg Fe stepen resorpcije 10-15% a posle oko 5% (oko 30 dana) hrana smanjuje resopciju za oko 30-50%

preparati gvožđa ferosulfat, feroglukonat, ferofumarat... startna doza 200mg dnevno, posle mesec dana 100mg Fe stepen resorpcije 10-15% a posle oko 5% (oko 30 dana) hrana smanjuje resopciju za oko 30-50%

Odgovor na terapiju gvožđemOdgovor na terapiju gvožđem

procena adekvatnosti retikulocitni odgovor:Rtc od 3/5-10 dana

Hb za >20 g/l za 3 nedelje normalizacija MCV za

3-4 meseca feritina >50 g/l posle 4-6

meseci terapije

procena adekvatnosti retikulocitni odgovor:Rtc od 3/5-10 dana

Hb za >20 g/l za 3 nedelje normalizacija MCV za

3-4 meseca feritina >50 g/l posle 4-6

meseci terapije

uzrok: neodgovarajuće iskorištavanje gvožđa u organizmu i

inhibicija odnosno nedovoljna eritropoeza

jedna od najčešćih anemija u kliničkoj praksi

klinička slika sindrom anemije simptomi i tegobe vezani za prateće oboljenje

uzrok: neodgovarajuće iskorištavanje gvožđa u organizmu i

inhibicija odnosno nedovoljna eritropoeza

jedna od najčešćih anemija u kliničkoj praksi

klinička slika sindrom anemije simptomi i tegobe vezani za prateće oboljenje

Anemijatipa hronične bolesti (inflamacija)

Anemijatipa hronične bolesti (inflamacija)

najčešća stanja sa ovim oblikom anemije hronična zapaljenja i infekcije:

subakutni bakterijski endokarditisosteomijelitisTBC infekcije raznih lokalizacija

autoimune bolesti i SBVT (kolagenoze):reumatoidni artritisSLE, sklerodermija/PSS, polimijalgija,dermatomiozitis

maligne bolesti

najčešća stanja sa ovim oblikom anemije hronična zapaljenja i infekcije:

subakutni bakterijski endokarditisosteomijelitisTBC infekcije raznih lokalizacija

autoimune bolesti i SBVT (kolagenoze):reumatoidni artritisSLE, sklerodermija/PSS, polimijalgija,dermatomiozitis

maligne bolesti

Anemija tipa hronične bolestiAnemija tipa hronične bolesti

Dijagnoza nejasni, kompleksni

anamnestički podaci anemija normocitnog tipa

( Hb, MCV N) sFe, TIBC, (Fe/TIBC)

>15% (često i >30%) normalan ili feritin reaktanti akutne faze

zapaljenja: SE, Fib, CRP,2 i globulini, haptoglobin

Dijagnoza nejasni, kompleksni

anamnestički podaci anemija normocitnog tipa

( Hb, MCV N) sFe, TIBC, (Fe/TIBC)

>15% (često i >30%) normalan ili feritin reaktanti akutne faze

zapaljenja: SE, Fib, CRP,2 i globulini, haptoglobin


Principi lečenjaproceniti težinu anemijeproceniti stanje bolesnika (KVS rizik, prateća bolest)proceniti eventualnu udruženosti sa gubitkom gvožđa

primena transfuzije koncentrovanih Er je indikovana uanemiji tipa hronične bolesti ako je Hb <80 g/l

Principi lečenjaproceniti težinu anemijeproceniti stanje bolesnika (KVS rizik, prateća bolest)proceniti eventualnu udruženosti sa gubitkom gvožđa

primena transfuzije koncentrovanih Er je indikovana uanemiji tipa hronične bolesti ako je Hb <80 g/l

terapija gvožđem nije indikovana, od male koristineophodna etiološka terapija prateće bolesti ako je to

mogućeterapija drugim hematinicima nije od koristi

terapija gvožđem nije indikovana, od male koristineophodna etiološka terapija prateće bolesti ako je to

mogućeterapija drugim hematinicima nije od koristi


uzrok (delom multifaktorijelan) neodgovarajuće stvaranje odnosno manjak eritropoetina

iz bubrega i nedovoljna eritropoeza eventualna sekundarna sideropenija usled krvarenja u

terminalnoj BI i pri HD (uremija)

klinička slika sindrom anemije simptomi i tegobe vezani za oboljenje bubrega anemija je proporcionalna stepenu BI (klirensu Cr) snižen eritropoetin u serumu

uzrok (delom multifaktorijelan) neodgovarajuće stvaranje odnosno manjak eritropoetina

iz bubrega i nedovoljna eritropoeza eventualna sekundarna sideropenija usled krvarenja u

terminalnoj BI i pri HD (uremija)

klinička slika sindrom anemije simptomi i tegobe vezani za oboljenje bubrega anemija je proporcionalna stepenu BI (klirensu Cr) snižen eritropoetin u serumu

Anemija tipa hronične bolesti (oboljenjebubrega)


Principi lečenjalečiti bubrežno oboljenje ukoliko je moguće, trasplantacijabubrega ako je u pitanju terminalna BIproceniti eventualnu mogućnost udruženosti sa gubitkomgvožđa (nadoknada Fe)

primena transfuzije koncentrovanih Er iznimno

primena egzogenog hr-EPO 2000-3000 jedinica/3xn

Principi lečenjalečiti bubrežno oboljenje ukoliko je moguće, trasplantacijabubrega ako je u pitanju terminalna BIproceniti eventualnu mogućnost udruženosti sa gubitkomgvožđa (nadoknada Fe)

primena transfuzije koncentrovanih Er iznimno

primena egzogenog hr-EPO 2000-3000 jedinica/3xn

terapija gvožđem je indikovana ako nema dobrog rasta HbEpo može dovesti do HTA i DVTterapija gvožđem je indikovana ako nema dobrog rasta HbEpo može dovesti do HTA i DVT



uzrok (multifaktorijelan) neodgovarajuća eritropoeza zbog deficita hormonamože biti maskirana promenama volumena ECT

klinička slika sindrom anemije simptomi i tegobe vezani za endokrino oboljenje

hipotireoza (anemija u miksedemu)hipokorticizam (Addisonova bolest)hipopituitarizamhipogonadizam (deficit testosterona)

uzrok (multifaktorijelan) neodgovarajuća eritropoeza zbog deficita hormonamože biti maskirana promenama volumena ECT

klinička slika sindrom anemije simptomi i tegobe vezani za endokrino oboljenje

hipotireoza (anemija u miksedemu)hipokorticizam (Addisonova bolest)hipopituitarizamhipogonadizam (deficit testosterona)

Anemija tipa hronične bolestiu sklopu endokrinoloških bolesti

Anemija tipa hronične bolestiu sklopu endokrinoloških bolesti

ANEMIJAANEMIJA

(infiltracija kostne srži)(infiltracija kostne srži)

Poremećaj distribucijegvožđaPoremećaj distribucijegvožđa

Skraćen vekeritrocitaSkraćen vekeritrocita

Depresija eritropoeze ilismanjena sinteza EPO(citokinski efekat)

Depresija eritropoeze ilismanjena sinteza EPO(citokinski efekat)Citotoksična

hemoterapijaCitotoksičnahemoterapija

Hemoliza(NHL)Hemoliza(NHL)

Bubrežna insuficijencija(multipli mijelom)Bubrežna insuficijencija(multipli mijelom)

Čista aplazijaeritrocitne loze(PRCA) (T cell NHL)

Čista aplazijaeritrocitne loze(PRCA) (T cell NHL)

Anemija hronične bolestiAnemija hronične bolesti

Patogeneza anemijeu malignim bolestima

Principi lečenjalečiti maligno oboljenje ako je to mogućeproceniti multifaktorijelne mehanizme u anemiji

primena transfuzije koncentrovanih Er za Hb <80 g/lterapija gvožđem ako postoji jasan deficitprimena hr-EPO u visokim dozama (10000 j/d)??

Principi lečenjalečiti maligno oboljenje ako je to mogućeproceniti multifaktorijelne mehanizme u anemiji

primena transfuzije koncentrovanih Er za Hb <80 g/lterapija gvožđem ako postoji jasan deficitprimena hr-EPO u visokim dozama (10000 j/d)??

rizik primene Epo i kontroverze:DVT (sklonost ka tromboembolijama postoji u malignim bolestima)moguća stimulacija maligne neoplazme (posebno pluća, germinativniTu) zbog homologije receptora

rizik primene Epo i kontroverze:DVT (sklonost ka tromboembolijama postoji u malignim bolestima)moguća stimulacija maligne neoplazme (posebno pluća, germinativniTu) zbog homologije receptora

Anemija tipa hronične bolestiu sklopu malignih bolesti

Anemija tipa hronične bolestiu sklopu malignih bolesti

uzrok poremećaj metabolizma nukleinskih kiselina odnosno

C1 jedinice (metil grupe) usled nedostatka vitaminaB12 ili folne kiseline ili kombinacija različitih faktora kojiutiču na metabolizam C1 jedinice (npr lekovi)

klinička slika posledica deficita i poremećaja metabolizma C1 hematološki, neurološki, epitelni poremećaji anemija makrocitnog tipa ( Hb, MCV >110fl) B12 u serumu (ne davati B12 pre uzorka krvi)

uzrok poremećaj metabolizma nukleinskih kiselina odnosno

C1 jedinice (metil grupe) usled nedostatka vitaminaB12 ili folne kiseline ili kombinacija različitih faktora kojiutiču na metabolizam C1 jedinice (npr lekovi)

klinička slika posledica deficita i poremećaja metabolizma C1 hematološki, neurološki, epitelni poremećaji anemija makrocitnog tipa ( Hb, MCV >110fl) B12 u serumu (ne davati B12 pre uzorka krvi)

Megloblastne anemijeMegloblastne anemije

Kako izgleda bolesnikKako izgleda bolesnik

bledilo uz subikterusatrofija sluzokože jezika

(gladak jezik)

Megaloblastna anemijaMegaloblastna anemija

Principi lečenjadoživotna nadoknada B12sprečiti nastanak neuroloških lezija jer su ireverzibilneprimena B12

100-500 g/d 7 dana ili 2500OHB12500-1000 g/d ili 2500OHB12 ned. mesec dana500-1000 g/d ili 2500OHB12 mesečno doživotno

Principi lečenjadoživotna nadoknada B12sprečiti nastanak neuroloških lezija jer su ireverzibilneprimena B12

100-500 g/d 7 dana ili 2500OHB12500-1000 g/d ili 2500OHB12 ned. mesec dana500-1000 g/d ili 2500OHB12 mesečno doživotno

terapija gvožđem je indikovana ako izostane porast Hb u tokudruge nedelje lečenja

potrebe za B12 su oko 2.5 g/d, rezerve 1000 gza neurološke poremećaje doza 2-4x većavišak B12 se izlučuje mokraćom brzo jer je t1/2 kratak

terapija gvožđem je indikovana ako izostane porast Hb u tokudruge nedelje lečenja

potrebe za B12 su oko 2.5 g/d, rezerve 1000 gza neurološke poremećaje doza 2-4x većavišak B12 se izlučuje mokraćom brzo jer je t1/2 kratak

Perniciozna anemijaPerniciozna anemija

Principi lečenja lečenje primarnog poremećaja (malapsorpcija, bolestiileuma, alkoholizam ...) ako je to moguće pri primeni hemioterapije ili lekova može se dodati folnakiselina 5mg/d pri očekivanom deficitu folne kiseline (rast, hemoliza,primena lekova, trudnoća) redovna supstitucija folatima 5mg/d

Folna kiselina nikada se ne daje kao prvi lek kodnedovoljno jasne megaloblastne anemije dok se neisključi nedostatak B12 jer ona normalizuje hematološkeali ne i neurološke poremećaje

Principi lečenja lečenje primarnog poremećaja (malapsorpcija, bolestiileuma, alkoholizam ...) ako je to moguće pri primeni hemioterapije ili lekova može se dodati folnakiselina 5mg/d pri očekivanom deficitu folne kiseline (rast, hemoliza,primena lekova, trudnoća) redovna supstitucija folatima 5mg/d

Folna kiselina nikada se ne daje kao prvi lek kodnedovoljno jasne megaloblastne anemije dok se neisključi nedostatak B12 jer ona normalizuje hematološkeali ne i neurološke poremećaje

Megaloblastne anemije druge genezeMegaloblastne anemije druge geneze

Hemostatski poremećajii farmakoterapija

Hemostatski poremećajii farmakoterapija

zaustaviti gubitak krvi iz krvnog suda iodržati vaskularni i cirkulatorni integritet

sprečiti širenje povrede i infekcije izoštećene zone tkiva

omogućiti aktivaciju reparatornihmehanizama sa fibrinskim ugruškom kaoosnovom za aktivaciju vezivne regeneracije

zaustaviti gubitak krvi iz krvnog suda iodržati vaskularni i cirkulatorni integritet

sprečiti širenje povrede i infekcije izoštećene zone tkiva

omogućiti aktivaciju reparatornihmehanizama sa fibrinskim ugruškom kaoosnovom za aktivaciju vezivne regeneracije

Razlozi za postojanje sistema koagulacijeRazlozi za postojanje sistema koagulacije

proces zaustavljanja krvarenja naziva seHEMOSTAZA

proces oporavka integriteta i prolaznostikrvnih sudova i tkiva naziva seFIBRINOLIZA

neadekvatan odgovor ovog sistema dovodido KRVARENJA

prekomeran odgovor dovodi doTROMBOZE

proces zaustavljanja krvarenja naziva seHEMOSTAZA

proces oporavka integriteta i prolaznostikrvnih sudova i tkiva naziva seFIBRINOLIZA

neadekvatan odgovor ovog sistema dovodido KRVARENJA

prekomeran odgovor dovodi doTROMBOZE

vaskularna reakcija (vazospazam...)

aktivacija i agregacija trombocita (trombocitni tromb)

aktivacija faktora koagulacije (fibrinski tromb)

aktivacija fibrinolize (uklanjanje tromba)

regulatorni mehanizmi za kontrolisanje reakcije

vaskularna reakcija (vazospazam...)

aktivacija i agregacija trombocita (trombocitni tromb)

aktivacija faktora koagulacije (fibrinski tromb)

aktivacija fibrinolize (uklanjanje tromba)

regulatorni mehanizmi za kontrolisanje reakcije

SLED DOGAĐAJA U MEHANIZMUHEMOSTAZE

SLED DOGAĐAJA U MEHANIZMUHEMOSTAZE

ULOGA TROMBOCITA U HEMOSTAZIULOGA TROMBOCITA U HEMOSTAZI

TROMBOCITI

receptori za kolagenreceptori za vWFreceptori za fibrinogenreceptori za ADP/TXA2receptori za trombin

fosfolipidna podloga za faktore koagulacije

AgregatiLeTrAgregatiTrMikro-partikule

trombin

TXA2/ADP

serotonin

adhezija, regrutovanje,aktivacija i agregacija Tr

EFEKTI TXA2

vazokonstrikcijaregrutovanje iagregacija Tr

ENDOTELNA ĆELIJA

trombociti

HEMOSTATSKITROMBOCITNI TROMB

leukociti

NAP-2

TXA2

ADPPF4

BTG

PDGF

SEROTONIN

FG

Aktivacija i aregacija trombocita

oštećenje krvnog suda

smanjenje broja trombocita (trombocitopenija)

poremećaj funkcije trombocita (stečeni/nasledni)

poremećaj/nedostak faktora koagulacije (hemofilije)

poremećaj regulatornih mehanizama dovodinajčešće do sklonosti trombozi (trombofilije)

oštećenje krvnog suda

smanjenje broja trombocita (trombocitopenija)

poremećaj funkcije trombocita (stečeni/nasledni)

poremećaj/nedostak faktora koagulacije (hemofilije)

poremećaj regulatornih mehanizama dovodinajčešće do sklonosti trombozi (trombofilije)

Glavni mehanizmi nastanka krvarenjaGlavni mehanizmi nastanka krvarenja

vrlo česti poremećaji

brojni razlozi smanjenja broja trombocita:

vrlo česti poremećaji

brojni razlozi smanjenja broja trombocita:

TrombocitopenijeTrombocitopenije

imunološki mehanizmi (idiopatska TP, SBVT...) smanjena produkcija trombocita u kostnoj srži (hematološki i

nehematološki maligniteti u kostnoj srži)

potrošna koakulopatija (DIK)

u imunološkim poremećajima primena imunosupresivne terapijekortikoidi (PRN 1mg/kg), danazol, Azatioprin 100-150 mg/d...

u drugim stanjima transfuzije koncentrovanih Tr quantum satim

imunološki mehanizmi (idiopatska TP, SBVT...) smanjena produkcija trombocita u kostnoj srži (hematološki i

nehematološki maligniteti u kostnoj srži)

potrošna koakulopatija (DIK)

u imunološkim poremećajima primena imunosupresivne terapijekortikoidi (PRN 1mg/kg), danazol, Azatioprin 100-150 mg/d...

u drugim stanjima transfuzije koncentrovanih Tr quantum satim

stečene trombocitopatije su vrlo česti poremećaji

nasledne, hereditarne su vrlo retke

brojni razlozi poremećene funkcije trombocita:

stečene trombocitopatije su vrlo česti poremećaji

nasledne, hereditarne su vrlo retke

brojni razlozi poremećene funkcije trombocita:

TrombocitopatijeTrombocitopatije

stečeni poremećaji su najčešće posledica primeneantitrombocitnih lekova, retko hematoloških bolesti

aspirin, nesteroidni antireumatici, klopidogrel, tikopidin...

terapija najčešće nije potrebna

u stanjima izraženog krvarenja (mukozna, GIT, UGT, CNS)transfuzije koncentrovanih Tr quantum satim

stečeni poremećaji su najčešće posledica primeneantitrombocitnih lekova, retko hematoloških bolesti

aspirin, nesteroidni antireumatici, klopidogrel, tikopidin...

terapija najčešće nije potrebna

u stanjima izraženog krvarenja (mukozna, GIT, UGT, CNS)transfuzije koncentrovanih Tr quantum satim

nasledni poremećaji su značajna oboljenja:hemofilije, von Willebrandova bolest

stečeni poremećaji su vrlo kompleksni (DIK)

nasledni poremećaji su značajna oboljenja:hemofilije, von Willebrandova bolest

stečeni poremećaji su vrlo kompleksni (DIK)

Poremećaji faktora koagulacijePoremećaji faktora koagulacije

najčešće hemofilije su posledica genetskih mutacijakoji pogađaju gene za sintezu VIII, IX, XI, vWF

krvarenja teškim slučajevima od detinjstva najčešće suposledica mikrotraume i lakih povreda: krvarenje u zglobove(hemartroze), meka tkiva (hematomi), ređe mukozna krvarenja(vWD), krvarenja pri operativnim zahvatima

najčešće hemofilije su posledica genetskih mutacijakoji pogađaju gene za sintezu VIII, IX, XI, vWF

krvarenja teškim slučajevima od detinjstva najčešće suposledica mikrotraume i lakih povreda: krvarenje u zglobove(hemartroze), meka tkiva (hematomi), ređe mukozna krvarenja(vWD), krvarenja pri operativnim zahvatima

nadoknada faktora (plazma, koncentrati humanihfaktora, rekombinantni faktori) prema:

incijalnom stepenu deficita faktora (težini hemofilije)

potrebom za postizanjem odgovarajuće koncentracijefaktora u krvi (60-100%)

poluvremenu eliminacije faktora koagulacije

nadoknada faktora (plazma, koncentrati humanihfaktora, rekombinantni faktori) prema:

incijalnom stepenu deficita faktora (težini hemofilije)

potrebom za postizanjem odgovarajuće koncentracijefaktora u krvi (60-100%)

poluvremenu eliminacije faktora koagulacije

Lečenje hemofilijaLečenje hemofilija

FVIII doza na 12 sati, FIX doza na 24 sata, vWF doza na 24 sata,

sveža smrznuta plazma 10mg/kg tt na 8h, krioprecipitat na 8-12h

inhibitori fibrinolize: EACA, PAMBA, Traneksamična kiselina,odlažu razgradnju ugruška i omogućavaju reparaciju

FVIII doza na 12 sati, FIX doza na 24 sata, vWF doza na 24 sata,

sveža smrznuta plazma 10mg/kg tt na 8h, krioprecipitat na 8-12h

inhibitori fibrinolize: EACA, PAMBA, Traneksamična kiselina,odlažu razgradnju ugruška i omogućavaju reparaciju

Mesto delovanja NovoSevenMesto delovanja NovoSeven

HMWK prekalikrein kalikreinHMWK prekalikrein kalikrein

FXIIa FXIIFXIIa FXII

FXI FXIa FIXFXI FXIa FIXFIXa FIXa FVa

Ca2+

FL

FVaCa2+

FLFXaFXa

protrombin (FII) trombinprotrombin (FII) trombin

fibrinogen fibrinfibrinogen fibrin

TF +FVIITF +FVII

TF/FVIIaTF/FVIIa

FVIIICa2+

FL

FVIIICa2+

FL

FXIII FXIIIa FXIII FXIIIa

Markeriaktiv. koagulacijeprotrombin F1+2

Fibrin monomeriFPA + FPBD-dimer



Inhibitori

TFPIAT IIIProt C+S

Inhibitori

TFPIAT IIIProt C+S

TFPITFPI

FXFX

direktno zaobilazi put zavistan od FVIII, IX, XI...

omogućava lečenje bolesnika sa hemofilijom kojiimaju antitela (inhibitor) na pojedine faktorekoagulacije (registrovana indikacija)

zaustavlja niz drugih krvarenja preko sistemaspoljnog puta odnosno TF+FVIIa (neregistrovanaindikacija)

direktno zaobilazi put zavistan od FVIII, IX, XI...

omogućava lečenje bolesnika sa hemofilijom kojiimaju antitela (inhibitor) na pojedine faktorekoagulacije (registrovana indikacija)

zaustavlja niz drugih krvarenja preko sistemaspoljnog puta odnosno TF+FVIIa (neregistrovanaindikacija)

primena aktiviranog FVIIprimena aktiviranog FVII

FVIIa 90 g/kg doza na 2 sata do zaustavljanja krvarenja aposle toga na 4-6h prema kliničkom stanju

FVIIa 90 g/kg doza na 2 sata do zaustavljanja krvarenja aposle toga na 4-6h prema kliničkom stanju

tromboza je stvaranje krvnog ugruška kada “muvreme nije”

embolija je zapušenje krvnog suda putujućimtrombom nasledne, hereditarne su vrlo retke

ova dva fenomena se nazivaju tromboembolijskidogađaji:

tromboza je stvaranje krvnog ugruška kada “muvreme nije”

embolija je zapušenje krvnog suda putujućimtrombom nasledne, hereditarne su vrlo retke

ova dva fenomena se nazivaju tromboembolijskidogađaji:

Tromboze i trombofilna stanjaTromboze i trombofilna stanja

arterijski (centralni: CVI, AIM..., periferni)

venski (površni i duboki, plućna embolija)

razlika u etiopatogenezi i mehanizmima

arterijski (centralni: CVI, AIM..., periferni)

venski (površni i duboki, plućna embolija)

razlika u etiopatogenezi i mehanizmima

trijada po Virchow-u (opisana još 1850 godine)trijada po Virchow-u (opisana još 1850 godine)Mehanizam nastanka trombozeMehanizam nastanka tromboze

Lezija vaskularnog zidatrauma ili hirurgijavalvularna bolestiv kanile/kateterivenepunkcijeiritacijaateroskleroza

Lezija vaskularnog zidatrauma ili hirurgijavalvularna bolestiv kanile/kateterivenepunkcijeiritacijaateroskleroza

Hiperkoagulabilnosttrudnoća/postpartum

primena estrogenatrauma ili hirugija donjihekstremiteta, abdomena

nefrotski sindrommaligniteti

sepsahereditarna trombofilija

Hiperkoagulabilnosttrudnoća/postpartum

primena estrogenatrauma ili hirugija donjihekstremiteta, abdomena

nefrotski sindrommaligniteti

sepsahereditarna trombofilija

Cirkulatorni poremećajiatrijalna fibrilacija, disfunkcija leve komore

imobilizacija ili paralizavenska insuficijencija/varikozne vene/opstrukcija venske cirkulacije

Cirkulatorni poremećajiatrijalna fibrilacija, disfunkcija leve komore

imobilizacija ili paralizavenska insuficijencija/varikozne vene/opstrukcija venske cirkulacije

podloga je u aterosklerotski izmenjenom krvnom sudu

postoje aktivirani trombociti kao i druge ćelije krvi(neutrofili, monociti...) kao i disfuncija endotela

klinički sindromi: ishemijski cerebrovaskularni insult

akutni koronarni sindrom (NAP, AIM, nagla smrt...)

infarkt perifernih krvnih sudova (gangrena)

infarkt creva, bubrega....

podloga je u aterosklerotski izmenjenom krvnom sudu

postoje aktivirani trombociti kao i druge ćelije krvi(neutrofili, monociti...) kao i disfuncija endotela

klinički sindromi: ishemijski cerebrovaskularni insult

akutni koronarni sindrom (NAP, AIM, nagla smrt...)

infarkt perifernih krvnih sudova (gangrena)

infarkt creva, bubrega....

Arterijski tromboembolizamArterijski tromboembolizam

mere za smanjivanje progresije ateroskleroze(lečenje HTA, dijabetesa, hiperlipidemije, pušenje...)

sprečavanje aktivnost aktiviranih trombocita(antitrombocitna terapija)

smanjivanje koagulacionog potencijala(antikoagulantna terapija) kod bolesnika sa AF,valvulama, graftovima

mere za smanjivanje progresije ateroskleroze(lečenje HTA, dijabetesa, hiperlipidemije, pušenje...)

sprečavanje aktivnost aktiviranih trombocita(antitrombocitna terapija)

smanjivanje koagulacionog potencijala(antikoagulantna terapija) kod bolesnika sa AF,valvulama, graftovima

Prevencija arterijskog tromboembolizmaPrevencija arterijskog tromboembolizma

inhibicija TX

ASANSAIS

blokada CAMPdipiridamolpentoksifilin

blokada ADP receptoratiklopidinklopidogrelprasugrel

direktni trombinski ihibitoriargatroban, ksimelagatran

dabigatran

inhibitori GPIIb/IIIaabciksimabtirofiban

profilaktička primena ASA 75-325mg (Antiplatelet Trialist Consortium)smanjila je incidencu vaskularnih događaja za ½. Preporuke100mg/d u svih bolesnika sa arterijskim poremećajima

u NAP, AIM, TIA: ASA 325mg po u akutnom atakutakođe i klopidogrel, tirofiban (NAP/AIM)

kod bolesnika kod kojih se planira PCI/PTCA (stent),dvojna/trojna antitrombocitna terapija:

ASA 325mg + Klopidogrel 300mg load+ 75mg održavanje

ASA+ Tiklopidin (2x250mg)... (rizik leukopenije, TTP...) ASA+ Prasugrel (60mg loading, 10mg održavanje)...

ASA/klopidogrel + abciksimab infuzija

profilaktička primena ASA 75-325mg (Antiplatelet Trialist Consortium)smanjila je incidencu vaskularnih događaja za ½. Preporuke100mg/d u svih bolesnika sa arterijskim poremećajima

u NAP, AIM, TIA: ASA 325mg po u akutnom atakutakođe i klopidogrel, tirofiban (NAP/AIM)

kod bolesnika kod kojih se planira PCI/PTCA (stent),dvojna/trojna antitrombocitna terapija:

ASA 325mg + Klopidogrel 300mg load+ 75mg održavanje

ASA+ Tiklopidin (2x250mg)... (rizik leukopenije, TTP...) ASA+ Prasugrel (60mg loading, 10mg održavanje)...

ASA/klopidogrel + abciksimab infuzija

Kliničke indikacije za antitrombocitnu terapijuKliničke indikacije za antitrombocitnu terapiju

atrijalna fibriliacija omogućava stvaranjetrombotičnih masa u pretkomorama,posebno levoj što omogućava embolijemozga po tipu multiinfarktnih promena ikortikalne redukcije

atrijalna fibriliacija omogućava stvaranjetrombotičnih masa u pretkomorama,posebno levoj što omogućava embolijemozga po tipu multiinfarktnih promena ikortikalne redukcije

Kliničke indikacije za antikoagulantnu terapijuu bolesnika sa rizikom od arterijskog TE

Kliničke indikacije za antikoagulantnu terapijuu bolesnika sa rizikom od arterijskog TE

veštački zalisci srca i vaskularni graftovinose rizik kontaktnog aktiviranjakoagulacionih sistema i nastanak TE uperifernoj arterijskoj mreži ili u CNS

kod tih bolesnika indikovana je primenadoživotne antikoagulantne terapije

veštački zalisci srca i vaskularni graftovinose rizik kontaktnog aktiviranjakoagulacionih sistema i nastanak TE uperifernoj arterijskoj mreži ili u CNS

kod tih bolesnika indikovana je primenadoživotne antikoagulantne terapije

mehanizam nastanka tromboze u celini definisan jeelementima Virchow-ljevog trijasa

najčešći uzroci su: varikozne vene

imobilizacija i trauma

dugotrajna hirurška intervencija (kuk, koleno, abdomen)

maligniteti (Trousseau sindrom, 1860)

mehanizam nastanka tromboze u celini definisan jeelementima Virchow-ljevog trijasa

najčešći uzroci su: varikozne vene

imobilizacija i trauma

dugotrajna hirurška intervencija (kuk, koleno, abdomen)

maligniteti (Trousseau sindrom, 1860)

Venski tromboembolizamVenski tromboembolizam

Incidenca VTE kod bolesnika u hirugijiIncidenca VTE kod bolesnika u hirugiji•• baza podataka (registar)baza podataka (registar)•• razlirazliččiti hiruriti hiruršški bolesnici (76 vrsta operacija)ki bolesnici (76 vrsta operacija)•• ukupno bolesnika:ukupno bolesnika: 1,653,2751,653,275 (1992(1992--19961996))•• prapraććenje tokom 3 meseca od operacijeenje tokom 3 meseca od operacije

White RH et al,White RH et al, ThrombThromb HaemostHaemost 2003;90:4462003;90:446--5555

•• IncidencIncidencaa ssiimptomatmptomatskeske VTE:VTE: 0.8%0.8% (sa(sa 3737%% jasnejasne PEPE))•• VTEVTE dijagnostifikovan posle izlaska iz bolnicedijagnostifikovan posle izlaska iz bolnice 56%56%•• prediktori VTE:prediktori VTE:

staroststarost (OR(OR == 1.11.1 // 55--god. starosnim grupamagod. starosnim grupama))

malignitetmalignitet (OR(OR = 1.7)= 1.7)

prethodna VTE/PEprethodna VTE/PE (OR(OR = 6.2)= 6.2)

cilj antikoagulantne terapije je smanjivanje koagulacionog kapacitetakrvi (stvaranja trombina) i smanjivanje mogućnosti tromboze venskihkrvnih sudova (DVT) kao i nastanka VTE (plućne embolije) i kasnihsekvela DVT (postrombotični sindrom)

cilj antikoagulantne terapije je smanjivanje koagulacionog kapacitetakrvi (stvaranja trombina) i smanjivanje mogućnosti tromboze venskihkrvnih sudova (DVT) kao i nastanka VTE (plućne embolije) i kasnihsekvela DVT (postrombotični sindrom)

Antikoagulantna terapija u prevenciji DVT/PEAntikoagulantna terapija u prevenciji DVT/PE

HMWK prekalikrein kalikreinHMWK prekalikrein kalikrein

FXIIa FXIIFXIIa FXII

FXI FXIa FIXFXI FXIa FIXFIXa FIXa FVa

Ca2+

FL

FVaCa2+

FLFXaFXa

protrombin (FII) trombinprotrombin (FII) trombin

fibrinogen fibrinfibrinogen fibrin

TF +FVIITF +FVII

TF/FVIIaTF/FVIIa

FVIIICa2+

FL

FVIIICa2+

FL

FXIII FXIIIa FXIII FXIIIa





Inhibitori

TFPIAT IIIProt C+S

Inhibitori

TFPIAT IIIProt C+S

TFPITFPI

FXFX

Unutrašnji put: APTTstrana površinaUnutrašnji put: APTTstrana površina

Spoljašnji put: PV (PT)

povreda tkiva (k.suda)

Spoljašnji put: PV (PT)

povreda tkiva (k.suda)

heparin

oralni antikoagulansi (kumarini)

heparinski derivati (LMWH)

direktni inhibitori trombina(ksimelagatran/dabigatran)

inhibitori aktiviranog FXa(fondaparin, rivaroksaban)

heparin

oralni antikoagulansi (kumarini)

heparinski derivati (LMWH)

direktni inhibitori trombina(ksimelagatran/dabigatran)

inhibitori aktiviranog FXa(fondaparin, rivaroksaban)

Izbor antikoagulantne terapijeu prevenciji i lečenju DVT i VTE/PE

Izbor antikoagulantne terapijeu prevenciji i lečenju DVT i VTE/PE

FIIa, FXa (uz ATIII)

FII, VII, IX, X, PrC, PrS

FXa > FIIa

FIIa

FXa

FIIa, FXa (uz ATIII)

FII, VII, IX, X, PrC, PrS

FXa > FIIa

FIIa

FXa

glikozaminoglikan sličan prirodnom heparan sulfatu

molekulska masa 6-40 kDa, repetitivna uronska struktura

glikozaminoglikan sličan prirodnom heparan sulfatu

molekulska masa 6-40 kDa, repetitivna uronska struktura

Heparin (nefrakcionirani heparin, UFH)Heparin (nefrakcionirani heparin, UFH)

deluje inaktivirajući aktivne faktore koagulacije FIIa i FXa

pri vezivanju za antitrombin III aktivnost se povećava 1000x

deluje inaktivirajući aktivne faktore koagulacije FIIa i FXa

pri vezivanju za antitrombin III aktivnost se povećava 1000x

prvi dobro definisani antikoagulans (1916 McLean and Howell)

klinička primena počinje negde oko 1935 godine sa nastankomsigurnih preparata iz životinjske jetre

prvi dobro definisani antikoagulans (1916 McLean and Howell)

klinička primena počinje negde oko 1935 godine sa nastankomsigurnih preparata iz životinjske jetre

doziranje heparina:

loading doza 5000-10000 j iv bolus,

potom kontinuirana iv infuzija oko 1000 j/h sa ciljem aPTT 2xN

ovakav režim (do 80-tih godina) za lečenje: DVT, PE, DIK,

prevencija tromboze u toku hemodijalize (oko 5000 jed)

primena supkutanog heparina: 5000 jed/bid-tid u prevencijivenskog tromboembolizma u ortopediji, AIM...

doziranje heparina:

loading doza 5000-10000 j iv bolus,

potom kontinuirana iv infuzija oko 1000 j/h sa ciljem aPTT 2xN

ovakav režim (do 80-tih godina) za lečenje: DVT, PE, DIK,

prevencija tromboze u toku hemodijalize (oko 5000 jed)

primena supkutanog heparina: 5000 jed/bid-tid u prevencijivenskog tromboembolizma u ortopediji, AIM...

Heparin (nefrakcionirani heparin, UFH)Heparin (nefrakcionirani heparin, UFH)

RIZICI:

krvarenje (digestivno, CNS...), trombocitopenija (HIT), anafilaksa

mobilizacija kalcijuma pri dužoj primeni, loš komfor bolesnika

RIZICI:

krvarenje (digestivno, CNS...), trombocitopenija (HIT), anafilaksa

mobilizacija kalcijuma pri dužoj primeni, loš komfor bolesnika

ispitivanje aktivne strukture heparina i odnosa sa ATIII dovelo je dootkrića heparinskih derivata, LWMH, ULMWH zasnovanih nastrukturi pentasaharidne sekvence neophodne za aktivaciju ATIII

ispitivanje aktivne strukture heparina i odnosa sa ATIII dovelo je dootkrića heparinskih derivata, LWMH, ULMWH zasnovanih nastrukturi pentasaharidne sekvence neophodne za aktivaciju ATIII

Niskomolekularni heparin(fragmentirani/frakcionisani heparin, LMWH)


ovi heparini se dobijaju frakcionisanjem i fragmentiranjem UFH iimaju masu od 4.5 kDa

deluju prvenstveno na FXa smanjujući trombinski potencijal ali bezdirektnog delovanja na trombin u smislu ihibicije hemostaze

nije potreban monitoring aPTT; pogodniji su za sc primenu

ovi heparini se dobijaju frakcionisanjem i fragmentiranjem UFH iimaju masu od 4.5 kDa

deluju prvenstveno na FXa smanjujući trombinski potencijal ali bezdirektnog delovanja na trombin u smislu ihibicije hemostaze

nije potreban monitoring aPTT; pogodniji su za sc primenu

veći broj preparata koji se međusobno razlikuju po antiXa/IIaaktivnosti, molekularnoj masi i time imaju različito doziranje pa iindikacije jer su doziranja odredjivana u kliničkim studijama

veći broj preparata koji se međusobno razlikuju po antiXa/IIaaktivnosti, molekularnoj masi i time imaju različito doziranje pa iindikacije jer su doziranja odredjivana u kliničkim studijama



A. Bogdanović, 1993

nisu idealno standardizovani pri doziranju na osnovu antiXa aktivnostinisu idealno standardizovani pri doziranju na osnovu antiXa aktivnosti

prednosti LMWH u odnosu na UFH

odlična bioraspoloživost pri supkutanoj primeni, dobar efekat i priiv primeni, produženi poluživot u odnosu na UFH

manje delovanje na FIIa, time i manji rizik krvarenja, nijepotreban monitoring aPTT, čak ni drugi terapijski monitoring

pogodni za primenu u uslovima DB, kod kuće...

manji rizik od nastanka trombocitopenije (HIT)

manji rizik od razvoja osteoporoze i mobilizacije kalcijuma

oprez kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom

prednosti LMWH u odnosu na UFH

odlična bioraspoloživost pri supkutanoj primeni, dobar efekat i priiv primeni, produženi poluživot u odnosu na UFH

manje delovanje na FIIa, time i manji rizik krvarenja, nijepotreban monitoring aPTT, čak ni drugi terapijski monitoring

pogodni za primenu u uslovima DB, kod kuće...

manji rizik od nastanka trombocitopenije (HIT)

manji rizik od razvoja osteoporoze i mobilizacije kalcijuma

oprez kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom



Indikacije

profilaksa DVT, PE posle hirurških zahvata (50-100 aXaj/kg/24h)ali i u svim drugim internističkim indikacijama

lečenje DVT i PE (100-150 aXaj/kg/24h sc ili iv)

prevencija ishemijskih komplikacija posle AIM (NAP, nonSTEMI)posebno enoksaparin (niz kardioloških protokola)

prevencija reokluzije posle fibrinolitičke terapije (AIM, CVI)

dužina trajanja terapije zavisi od indikacije (obično 5-7 dana dopunih efekata OAKT), kod trudnica, maligniteta, veštačkihvalvula, hereditarne trombofilije znatno duže (RZZO)

Indikacije

profilaksa DVT, PE posle hirurških zahvata (50-100 aXaj/kg/24h)ali i u svim drugim internističkim indikacijama

lečenje DVT i PE (100-150 aXaj/kg/24h sc ili iv)

prevencija ishemijskih komplikacija posle AIM (NAP, nonSTEMI)posebno enoksaparin (niz kardioloških protokola)

prevencija reokluzije posle fibrinolitičke terapije (AIM, CVI)

dužina trajanja terapije zavisi od indikacije (obično 5-7 dana dopunih efekata OAKT), kod trudnica, maligniteta, veštačkihvalvula, hereditarne trombofilije znatno duže (RZZO)



Način delovanja

inhibiraju enzim epoksi reduktazu i time ometaju terminalnukarboksilaciju faktora koagulacije koji se sintetišu u jetri u prisustvuvitamina K

Način delovanja

inhibiraju enzim epoksi reduktazu i time ometaju terminalnukarboksilaciju faktora koagulacije koji se sintetišu u jetri u prisustvuvitamina K

Oralni antikoagulansi (kumarinski derivati)antagonisti vitamina K


otkriveni su negde oko 1920 godine, ali su u kliničku praksu ušli teknegde oko 1950 godine kada je lečen i Ajzenhauer posle AIMotkriveni su negde oko 1920 godine, ali su u kliničku praksu ušli teknegde oko 1950 godine kada je lečen i Ajzenhauer posle AIM



X Xa

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

VIII

PROTHROMBIN THROMBIN

FIBRINOGEN FIBRIN

XIIIa

VII

TISSUE FACTOR

X

VIIa

XIIIV

PL + Ca2+

PL + Ca2+ PL + Ca2+

PL + Ca2+

INTRINSIC PATHWAY EXTRINSIC PATHWAY

FINAL COMMON PATHWAY STABLE FIBRIN CLOT

X Xa

XII XIIa

XI XIa

IX IXa

VIII

PROTHROMBIN THROMBIN

FIBRINOGEN FIBRIN

XIIIa

VII

TISSUE FACTOR

X

VIIa

XIIIV

PL + Ca2+

PL + Ca2+ PL + Ca2+

PL + Ca2+

INTRINSIC PATHWAY EXTRINSIC PATHWAY

FINAL COMMON PATHWAY STABLE FIBRIN CLOT

varfarin (SAD, UK)varfarin (SAD, UK)

Oralni antikoagulansiOralni antikoagulansi

acenokumarolacenokumarol

Algoritmi za uvođenje terapije u zavisnosti od potreba za brzinom delovanja OAKTAlgoritmi za uvođenje terapije u zavisnosti od potreba za brzinom delovanja OAKT

varfarin (SAD, UK)varfarin (SAD, UK)Oralni antikoagulansiOralni antikoagulansi

acenokumarolacenokumarol

poluživot 40 sati, efekti posle 96h poluživot 12h, efekti posle 72-96h

Algoritmi za uvođenje terapije u zavisnosti od potreba za brzinom delovanja OAKT

SPD 5mg SPD 4mg

10 ili 5mg loading doza 8-12mg loading doza

2-5 mg dnevno održavanje 4mg II dana

monitoring prema INR 1-4 mg prema INR

INR= International normalized ratio PT/PT kontrole*ISI osetljivost reagensa

za bolesnike sa DVT posle heparina i AF, AIM INR 2-3 (6 meseci osim AF)

za bolesnike sa recidivantnim DVT i PE INR 3-3.5 (doživotno)

za bolesnike sa veštačkim materijalima (valvule, graft) INR >3.5 (doživtno)

kontrole 2x nedeljno u prvih 2 nedelje, potom mesečno

poluživot 40 sati, efekti posle 96h poluživot 12h, efekti posle 72-96h

Algoritmi za uvođenje terapije u zavisnosti od potreba za brzinom delovanja OAKT

SPD 5mg SPD 4mg

10 ili 5mg loading doza 8-12mg loading doza

2-5 mg dnevno održavanje 4mg II dana

monitoring prema INR 1-4 mg prema INR

INR= International normalized ratio PT/PT kontrole*ISI osetljivost reagensa

za bolesnike sa DVT posle heparina i AF, AIM INR 2-3 (6 meseci osim AF)

za bolesnike sa recidivantnim DVT i PE INR 3-3.5 (doživotno)

za bolesnike sa veštačkim materijalima (valvule, graft) INR >3.5 (doživtno)

kontrole 2x nedeljno u prvih 2 nedelje, potom mesečno

Oralni antikoagulansiOralni antikoagulansilekovi sa najvećim brojem interakcija sa drugim lekovima zbog metabolizma prekojetre i citohromnih enzima kao što su VKORC1, CYP2C9, CYP4F2

interakcije sa svim lekovima koji deluju na citohrome u jetri ili se metabolišu kroz jetru

alkohol produžava INR, barbiturati smanjuju efikasnost OAKT, benzodiazepini ne

statini deluju dvojako, mogu da smanje ali i povećaju delovanje OAKT

antibiotici i antimikotici deluju preko jetre ali i preko supresije bakterijske flore

hrana (zeleniš sa vitaminom K) smanjuju delovanje OAKT!, pored toga: kantarionsmanjuje efikasnost direktno preko jetre, brusnica pojačava delovanje OAKT

savetuje se uzimanje stalno malih količina vit K u hrani da bi se održavao balansizmedju vitamina K iz hrane i delovanja OAKT

teratogeni; najčešći neželjeni efekat je krvarenje usled predoziranja

kod bolesnika sa deficitiom sistema proteina C/S nastanak nekroze kože pri početku

lekovi sa najvećim brojem interakcija sa drugim lekovima zbog metabolizma prekojetre i citohromnih enzima kao što su VKORC1, CYP2C9, CYP4F2

interakcije sa svim lekovima koji deluju na citohrome u jetri ili se metabolišu kroz jetru

alkohol produžava INR, barbiturati smanjuju efikasnost OAKT, benzodiazepini ne

statini deluju dvojako, mogu da smanje ali i povećaju delovanje OAKT

antibiotici i antimikotici deluju preko jetre ali i preko supresije bakterijske flore

hrana (zeleniš sa vitaminom K) smanjuju delovanje OAKT!, pored toga: kantarionsmanjuje efikasnost direktno preko jetre, brusnica pojačava delovanje OAKT

savetuje se uzimanje stalno malih količina vit K u hrani da bi se održavao balansizmedju vitamina K iz hrane i delovanja OAKT

teratogeni; najčešći neželjeni efekat je krvarenje usled predoziranja

kod bolesnika sa deficitiom sistema proteina C/S nastanak nekroze kože pri početku

Oralni antikoagulansiOralni antikoagulansipri primeni OAKT nije dozvoljenja primena IM injekcija i IM preparata samo IV

posebna priprema bolesnika za ekstrakciju zuba ili instrumentalne intervencije:

prekidanje OAKT, prevođenje bolesnika na LMWH, i posle intervencijeponovo uvođenje OAKT (savetuje se bolničko uvođenje zbog monitoringa)

U slučaju predoziranja:

INR > 8.0 Vit K 1-2mg pobez krvarenja sačekati terap. INR

INR > 6.0

sa krvarenjem Vit K 5mg iv

SSP 15ml/kg iv

pri primeni OAKT nije dozvoljenja primena IM injekcija i IM preparata samo IV

posebna priprema bolesnika za ekstrakciju zuba ili instrumentalne intervencije:

prekidanje OAKT, prevođenje bolesnika na LMWH, i posle intervencijeponovo uvođenje OAKT (savetuje se bolničko uvođenje zbog monitoringa)

U slučaju predoziranja:

INR > 8.0 Vit K 1-2mg pobez krvarenja sačekati terap. INR

INR > 6.0

sa krvarenjem Vit K 5mg iv

SSP 15ml/kg ivBr J Haematology 1998; 101, 374-387Br J Haematology 2005; 132, 277-285http://www.bcshguidelines.com/

Documents

Farmakoterapija u Hematologiji