TRIMESTRALE SCIENTIFICO

Anno I - n. 2, Settembre 2007

Il problema:Epidemiologia della fibrosi cistica.Un prisma dalle mille facceGuest EditorLaura VivianiIstituto di Statistica Medica e Biometria “GA Maccacaro”, Università di Milano, Milano

Incidenzaprevalenza

Genimodificatori

Analisidi

sopravvivenza

Modelli diprogressione

mutazioni prevalentiGenotipi rari

Infezioni prevalenti

eincidenti

Fattori ditrasmissione

Registri

Programmidi

screening

Associazionegenotipo/fenotipo

Genetica dipopolazione

Genetica

Studio dei fattori di rischioe prognostici

Epidemiologiamicrobiologica

Epidemiologiamolecolare dei batteri

La costellazione “epidemiologia della fibrosi cistica”

Epidemiologia della fibrosi cistica. Un prisma dalle mille facce

Analisi della sopravvivenza

Schede bibliografiche

Fattori prognostici

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Anno I, N. 2 - Settembre 2007

Periodico trimestrale a carattere scientificoRegistrazione Tribunale di Milano n. 341del 28/05/2007

EditoreSINERGIE S.r.l.Sede legale: Corso Italia, 1 - 20122 MilanoSede operativa: Via la Spezia, 1 - 20143 MilanoTel./Fax 02 58118054E-mail: sinergie.milano@virgilio.it

Direttore responsabileMauro Rissa

RedazioneSinergie S.r.l.

Finito di stampare nel mese di Settembre 2007

FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica.Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi,un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza.

FC Strumenti ed evidenze si propone quindi come strumento per la ricerca clinica e per la valutazione deisistemi assistenziali della fibrosi cistica.

La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, alivello nazionale ed internazionale.

Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza.

L’editore sarà lieto di accogliere proposte ed eventuali contributi per la redazione di numeri monograficiche verranno valutati dalla redazione.

Sono anche accettati contributi di esperti che vogliano proporsi come Guest editor di una monografia.

Le proposte possono essere inviate a sinergie.milano@virgilio.it

Guest EditorLaura VivianiIstituto di Statistica Medica e Biometria “GA Maccacaro”, Università di Milano, Milano

ImpaginazioneSinergie S.r.l.

StampaGalli Thierry Stampa S.r.l.Via Caviglia, 3 - 20139 Milano

Tiratura1.000 copie

Copyright ©2007 SINERGIE S.r.l.Tutti i diritti sono riservati.Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiatao riprodotta senza l’autorizzazione dell’Editore.

Etimologicamente, l’epidemiologia (epì-attorno,démos-popolazione, logos-studio), esprime il con-cetto di studio sulla popolazione. La sua definizionemaggiormente accettata è: studio della distribuzionee dei determinanti degli stati di salute e malattianelle popolazioni.In base agli obiettivi, l’epidemiologia può essere ditipo:

• descrittivo: descrizione delle frequenze di malattiae dei loro determinanti, descrizione delle variazioniin funzione delle caratteristiche delle persone, deltempo e dello spazio;

• analitico: analisi delle relazioni fra malattie e fat-tori di rischio che hanno un potenziale ruolo eziolo-gico;

• sperimentale: valutazione dell’efficacia di inter-venti sanitari quali campagne di prevenzione (stra-tegie vaccinali, screening..) o interventi terapeuti-ci (sperimentazione di farmaci, tecniche operato-rie…).

Rimanendo legati alle origini etimologiche e pen-sando alle prime descrizioni di malattie epidemi-che, si può dire che l’epidemiologia è una scienzache stabilisce possibili associazioni fra eventi e neipotizza nessi di causalità che cerca di verificare.

Come spesso accade, a partire da una definizioneabbastanza ristretta, il concetto di epidemiologia siè allargato a dismisura. Basterebbe, per dimostrar-lo, condurre una ricerca bibliografica su Pubmedattraverso le parole chiave “epidemiology” e“cystic fibrosis” per trovarsi di fronte a centinaia diarticoli pubblicati negli ultimi trent’anni cheabbracciano variegati argomenti. Si può pensare

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che la classificazione dei lavori attraverso “parolechiavi” non abbia ancora raggiunto un livello suffi-cientemente sofisticato e che molte di esse sianoattribuite in maniera assai arbitraria, il che rendeimpervio il lavoro di ricerca bibliografica, ancheusando le banche dati più moderne. Ma bisognaammettere che siamo di fronte a un uso quanto-meno allargato del concetto di epidemiologia, chediventa persino difficile definire.Obiettivo di questa pubblicazione è cercare didelineare quanto nella letteratura scientificadegli ultimi vent’anni è rientrato in una classifi-cazione di epidemiologia della fibrosi cistica,individuando i principali filoni di ricerca e discu-tendo quali nuove conoscenze essi abbiano pro-dotto.Data la vastità dell’argomento, a questo problemasaranno dedicati due numeri successivi della rivi-sta.

Analizzando le voci bibliografiche ricavate da unaricerca su Pubmed con le parole chiave epidemio-logia e fibrosi cistica si ricavano circa 2300 voci.Abbiamo cercato di suddividerle in gruppi omoge-nei per problemi per ricavarne un panoramagenerale di quello che le riviste e i ricercatoristessi hanno classificato come articoli di interesseepidemiologico. In questa prima parte, procederemo a una primaanalisi descrittiva.

1. Incidenza, prevalenza della fibrosi cistica in varipaesi, gruppi etnici.

2. Studio dei fattori prognostici e analisi dellasopravvivenza.

3. Genetica di popolazione, prevalenza di mutazioni.4. Registri.5. Epidemiologia genetica.

Epidemiologia della fibrosi cistica. Un prisma dalle mille facce

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La stima della prevalenza della fibrosi cistica puòessere influenzata da diversi fattori: criteri diagnosti-ci, capacità di identificazione della malattia, inciden-za, sopravvivenza. Il riconoscimento di casi di fibrosi cistica differiscemolto se sono in atto sistemi di screening neona-tali oppure se la diagnosi viene fatta per sintomitipici. D’altra parte, sono sempre più frequenti i casi classi-ficati come atipici per i quali si giunge alla diagnosiattraverso una complessa sequenza di esami geneti-ci ed elettrofisiologici. La disponibilità di esami diagnostici specialisticiinfluenza la stima della prevalenza della fibrosi cisti-ca. L’incidenza della malattia sui nati vivi può dipen-dere, oltre che dai criteri diagnostici, da fattori gene-tici e dall’abortività o dall’interruzione volontaria digravidanza. Infine, la prevalenza della malattia dipende dallasopravvivenza. Tutti questi fattori influenzano anchela distribuzione per età dei pazienti.

EPIDEMIOLOGIA DELLA FIBROSI CISTICA IN DIVERSE POPOLAZIONI

In passato, la diagnosi di FC era esclusivamente cli-nica e veniva posta in casi assolutamente tipici. Orasappiamo che esistono forme di malattia non clas-sica o con sintomatologia sfumata e che numerosicasi sono sfuggiti alla diagnosi. L’epidemiologiadella fibrosi cistica dipende quindi dall'intensitàcon la quale i casi sono ricercati. A questo si deve aggiungere la mancanza di regi-stri di malattia, introdotti, per esempio, inInghilterra solo alla fine degli anni 1970. Questeconsiderazioni spiegano, almeno in parte, perchél’incidenza stimata della malattia vari in diversipaesi. Negli ultimi anni, studi di popolazione e

studi basati sullo screening neonatale hanno per-messo una migliore comprensione dell’epidemiolo-gia della FC. La diagnosi per sintomi porta a ricono-scere solo una parte delle persone colpite da muta-zioni del gene CFTR. Negli ultimi anni, si è verificato un aumento di dia-gnosi per manifestazioni atipiche come pancreatitiisolate, acute o croniche, atresia congenita dei vasideferenti, sterilità maschile, forme lievi in cui i sin-tomi respiratori sono comparsi in età adulta.Inoltre, la recente descrizione di casi di fibrosi cisti-ca con test del sudore normale rende ancora piùproblematica la diagnosi precisa. Si può quindi ritenere che la reale epidemiologiadella malattia debba ancora essere descritta InItalia, il dato nazionale di frequenza, rilevato dalRegistro Nazionale della FC, è di 1:4700 nati vivi,ma bisogna tener presente che la stima varia daregione a regione. Per esempio nel Veneto, neglianni 1990 la stima era 1:2.650, più alta dellamedia nazionale e probabilmente più realisticagrazie a un pluridecennale programma di scree-ning neonatale.Gli studi epidemiologici dovrebbero basarsi su datirilevati in un periodo di tempo sufficientementelungo per limitare l’errore di stima dovuto a oscil-lazioni di breve periodo e comprendere un cam-pione di popolazione abbastanza ampia e real-mente rappresentativo della popolazione genera-le. Non sempre queste condizioni sono state rispetta-te, il che ha inevitabilmente condotto a errori distima. I dati presentati nella Tabella 1 sono, però,indicativi di una certa omogeneità della incidenzain paesi a popolazione caucasica. Sembra, invece, che nelle popolazioni non cauca-siche l’incidenza della fibrosi cistica sia nettamen-te diversa.

Prevalenza, incidenza e sopravvivenza

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Tabella 1. Incidenza della fibrosi cistica rilevata in diverse popolazioni

IrlandaRegno UnitoAustralia (Victoria)Ex URSSTurchiaNuova Zelanda (Auckland)FranciaUSASpagnaGreciaOlandaBelgioEx DDRDanimarcaNorvegiaItaliaCanadaEx CecoslovachiaPoloniaSveziaFinlandiaAmericani neriHawaii orientaleGiappone

Paese200024152500250030003000

2000-35003400350035003500370040004500450047005000550060008000250001700090000

320-680.000

Incidenza 1: nati vivi1234567, 8, 910111141112131114415111611171819, 20

Ref.

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Analisi della sopravvivenza

Figura 1. Tasso di mortalità per età di pazienti femmine affette da fibrosi cistica nel Regno Unito, calcolati nel 1978 (current mortality) e sopravvivenza effettiva delle pazienti nate nel 1978 e seguite per venti anni da Lewis, 2000

Sopravvivenza dei nati nel 1977-79 seguiti per 20 anni

Percentuale per età dei pazienti vivi nel 1978

100

90

80

70

60

50

40

305 10 15 20 Età

anni

Molti studi di sopravvivenza dei pazienti FC hannodimostrato un miglioramento nel tempo, con unospostamento del picco di mortalità e con l’aumentodell’età media della popolazione seguita nei centri FC.Le principali cause di mortalità negli anni 1940 eranol'ileo da meconio e la malnutrizione e solo il 20% deibambini affetti superava l’età infantile. Le ultime casi-stiche dimostrano, nei paesi industrializzati, una media-na di sopravvivenza di 30 anni e oltre. Però è ancoradifficile distinguere i diversi motivi che hanno condottoal prolungamento della sopravvivenza. Infatti, oltre almiglioramento delle cure e alla diagnosi precoce, l’au-mento della vita media dei pazienti è anche dovuto alcambiamento dei criteri di classificazione; infatti forme,lievi o atipiche, che oggi sono riconosciute come fibro-si cistica, un tempo non lo sarebbero state.Vi sono due metodi per descrivere la sopravvivenza. Ilprimo consiste nel definire una coorte di pazienti e nelseguirla longitudinalmente per registrarne tutti i deces-si. Questo approccio richiede un impiego di risorse orga-nizzative ed economiche a volte considerevoli. Inoltre, èinadatto quando vi è la necessità di ottenere dei risulta-ti in tempi brevi.Il secondo metodo è di tipo trasversale: prende in conside-razione tutti i contemporanei in una data, e ne analizza alcu-ni indicatori di sopravvivenza (es. composizione per età).Il tasso di mortalità età-specifico è un indice demograficoampiamente utilizzato nell’analisi della sopravvivenza. Aseconda che si esegua un’analisi di tipo longitudinale o

trasversale, è calcolato in uno dei seguenti modi. Si segueuna corte di soggetti nel tempo, e per ogni fascia d’etàpredefinita, si calcolano i tassi di mortalità a cui la coorteè soggetta. Altrimenti, si osserva (in una finestra tempo-rale relativamente breve) una popolazione di contempo-ranei, e si calcolano i tassi di mortalità per ogni fascia dietà, supponendo che la legge di mortalità a cui è sogget-ta la popolazione sia rimasta costante negli anni.L’immagine riportata nella Figura 1 tratta da Lewis (2000)mostra il confronto, per il Regno Unito, fra le curve di mor-talità della coorte dei pazienti FC nati nel periodo 1977-79e seguiti per 20 anni e la sopravvivenza per età deipazienti vivi nel 1978. Le curve divergono oltre il decimoanno di età. Ciò è dovuto al fatto che la sopravvivenzaeffettivamente osservata nel 1978 è andata migliorandonel periodo successivo. La mediana di sopravvivenza erastimata a 16.5 anni circa, ma la previsione fatta nel 1978era pessimistica. Essa non rifletteva quanto sarebbe real-mente accaduto ai nati dello stesso anno, che 20 annidopo, erano vivi in più del 60% dei casi. La stessa figura permette un’interessante osservazio-ne. La curva ottenuta dai dati trasversali del 1978 èconcava. Ciò indica che fino ad allora la sopravviven-za delle successive coorti era migliorata nel tempo.

Bibliografia• Lewis PA. The epidemiollgy of cystic fibrosis. In

Hodson ME and Geddes DN. Eds. Cystic Fibrosis.Arnold, London, 2000.

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EVOLUZIONE DELLA SOPRAVVIVENZA DELLA FIBROSI CISTICA NEL REGNO UNITO

Dodge JA, Lewis PA, Stanton M, Wilsher J. Cystic fibro-sis mortality and survival in the UK: 1947-2003. EurRespir J 2007; 29: 522-526

Il Regno Unito presenta una opportunità importante,se non unica, di uno studio epidemiologico di soprav-vivenza dei pazienti con fibrosi cistica. È possibile,infatti, risalire alla fibrosi cistica come causa di mortea partire dal 1968 e vi sono dati nazionali di inciden-za della malattia. Lo studio qui analizzato rappresenta la prosecuzionedi un’indagine pubblicata nel 1997. Nel periodo 1997-2003 sono stati analizzati i certificati di decesso delRegno Unito in cui erano riportate le diagnosi di FC osuoi sinonimi (International Classification of Diseases(ICD)-9 codici 2270, 7770 e 7484; e ICD-10 codiciE84.0, E84.1, E84.8 e E84.9).I risultati mostrano che la mortalità della fibrosi cisti-ca tende a diminuire nelle coorti successive e che l’ef-fetto è evidente sia per i maschi che per le femmine.

La differente sopravvivenza fra i sessi, peggiore nellefemmine, tende a scomparire. È anche stata calcolatal’aspettativa di vita a diverse età per la popolazionedel 2003.

Schede bibliografiche

Figura 2. Stime di sopravvivenza calcolate per coorti di nascita per i nati dal 1968 al 1994, calcolate tramite il metodo attuariale.

1968-19701971-1973

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.20 5 20 25

Età anni

Prop

orzi

one

di p

azie

nti

mas

chi F

C so

prav

vive

nti

10 15 30 35 40

1974-1976

1977-19791980-19821983-1985

1986-19881989-19911992-1994

Figura 3. Stime di sopravvivenza calcolate per coorti di nascita per i nati dal 1968 al 1994, calcolate tramite il metodo attuariale.

1968-19701971-1973

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1

0 5 20 25Età anni

Prop

orzi

one

di p

azie

nti

fem

min

e FC

sop

ravv

iven

ti

10 15 30 35 40

1974-1976

1977-19791980-19821983-1985

1986-19881989-19911992-1994

Figura 4. Stima della sopravvivenza (current survival) dei pazienti FC nel Regno Unito nel 2003

maschi

100

90

80

70

60

50

40

30

200 5 20 25

Età anni

Perc

entu

ale

di p

azie

nti

sopr

avvi

vent

i

10 15 30 35 40

femmine

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MORTALITÀ

La mortalità età-specifica è un altro indicatore usatonell’analisi di sopravvivenza.La Tabella 2 riporta i dati pubblicati da Kulich et al (2003).

ETÀ AL DECESSO

L’analisi dell’età al decesso fa anch’essa partedell’analisi della sopravvivenza, ma esprime unconcetto diverso da quella di probabilità di soprav-vivenza. Fogarty et al (2000) hanno condotto un confrontofra i dati di 10 paesi in Nord America, Europa eAustralasia. Sono stati analizzati i dati relativi all’etàal decesso di tutti i pazienti noti deceduti nel perio-do 1980-1994. Questo studio ha confermato unanotevole differenza fra i diversi paesi, anche se l’au-mento della mediana dell’età alla morte, da 8 anni,nel 1974, a 21 anni, nel 1994 è costante in tutti icasi. Viene anche confermata la più precoce morta-lità fra le femmine.Nel 2005 la mediana di età al decesso deipazienti inclusi nel registro Nordamericano era di25.3 anni.

VALUTAZIONE DELLA MORTALITÀ IN ITALIA

Uno studio pubblicato nel 2002 (Assael et al, 2002) hastimato la sopravvivenza dei pazienti con FC inVeneto. La mediana di età di sopravvivenza era di37.7 anni. I dati sono riportati nella Figura 5.

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Figura 5. Sopravvivenza per sesso di 593 pazienti con FC nati nel periodo 1938-2000 in Veneto e Trentino. Da Assael et al (2002)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.20 20

Age (years)

Surv

ival

pro

babi

lity

10 30

Males Females

Tabella 2. Confronto fra tasso di mortalità per classi di età (per 10000 persone/anno) in tre diversi anni di pazienti FC negli Stati Uniti (da Kulich, 2003)

4.0

3.1

11.2

20.8

26.9

36.1

48.6

64.1

1985

0-1

2-5

6-10

11-15

16-20

21-30

31-41

>40

ETÀ

7.2

2.9

5.9

15.7

21.8

40.2

50.0

54.9

1992

10.0

0.4

6.2

12.3

26.5

45.9

46.8

42.8

1999

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IL FATTORE “TEMPO”

È opinione comune, e non mancano i dati per soste-nerlo, che la sopravvivenza della fibrosi cistica sia pro-gressivamente aumentata, tanto da far dire che il fat-tore maggiormente legato all’aumentata probabilitàdi sopravvivenza sia l’anno di nascita. I nati in anni piùrecenti hanno una prolungata sopravvivenza. Le causedi questo possono essere molteplici. Si è sottolineatoche ciò dipenda dal miglioramento delle cure, dallaloro organizzazione in centri ben strutturati e dedicatialla malattia, dalla comprensione dell’importanzadella nutrizione, dalla diagnosi precoce, da strategieintensive di ricerca e controllo delle infezioni daPseudomonas aeruginosa.Tuttavia, bisogna anche ricordare che i criteri diagno-stici sono notevolmente cambiati nel corso di duedecenni. Prima della diagnosi molecolare e quando iprogrammi di screening generalizzati ala nascita nonerano diffusi, la diagnosi avveniva per sintomi.Quindi, venivano individuati, per definizione, i casi piùgravi, con sintomi respiratori precoci e insufficienzapancreatica e/o malnutrizione fin dai primi mesi oanni di vita. I dati epidemiologici disponibili oggi mettono inchiara evidenza che la sopravvivenza di pazienti conmutazioni associate a sufficienza pancreatica o,comunque, quelle comprese nei gruppi funzionali IVe V, che mantengono una funzionalità della CFTR inmembrana, sia migliore, come pure migliore è lafunzione respiratoria a lungo termine. Questi pazien-ti spesso sono diagnosticati per la comparsa di sinto-mi solo in età adulta e, se presi in carico precoce-mente, possono limitarsi a sviluppare forme lievi dimalattia. È chiaro che l’attribuzione di una diagnosidi fibrosi cistica in questi casi dipenda da nuovi cri-teri di diagnosi. Molti di questi pazienti presentanolivelli di cloro nel sudore considerati borderline emolti di essi rientrano in forme cosiddette atipiche.L’analisi della sopravvivenza indica un netto miglio-ramento, grazie al fatto che queste forme sono oggiclassificate come fibrosi cistica, mentre un temposarebbero sfuggite.

Una riprova di questi ragionamenti consiste nelfatto che, mentre la mediana di sopravvivenza èmolto aumentata in due decenni, la medianadell’età alla morte non lo è altrettanto.L’innalzamento della probabilità di sopravivenza èdovuto all’inclusione delle forme lievi, perché que-ste contribuiscono al denominatore dei tassi dimortalità, ma non al numeratore. Allo stessotempo, l’età alla morte non cambia perché se leforme lievi non muoiono, non entrano nel calcolodell’età alla morte. Quindi se si osserva un innalza-mento della probabilità di sopravvivenza e unastabilità nell’età al decesso vuol dire che i pazien-ti con forme gravi continuano a morire in età assaigiovane. Altro fattore da considerare è il ruolo del trapianto dipolmone. Da un punto di vista dell’analisi di soprav-vivenza i pazienti trapiantati non possono essereconsiderati, a rigore, come pazienti FC sopravvissuti,dato che il trapianto di polmone è un elementoestraneo alla storia naturale o clinica della fibrosicistica, che modifica la probabilità di sopravvivenzadel paziente. In conclusione, i dati epidemiologici indicano che il“fattore tempo” dipende sia dal miglioramento com-plessivo delle cure che dall’inclusione nelle analisi diforme più lievi rispetto al passato.

STUDI EPIDEMIOLOGICI E FATTORI DI RISCHIO

Molti studi hanno valutato l’importanza di singoli fat-tori nel determinare un aumento di sopravvivenzanella FC. Ne prendiamo in considerazione alcunianche se pensiamo che la discussione resti ancoraaperta e che quanto ritenuto certo alcuni anni fa,possa non esserlo più perché, intanto, si sono com-plessivamente modificati i criteri di diagnosi e i proto-colli di terapia. I principali fattori analizzati nella lette-ratura e che prenderemo in considerazione sono iseguenti:• Sesso• Età alla diagnosi

Fattori prognostici

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• Colonizzazione da Pseudomonas• Colonizzazione da Cepacia• Tipo di mutazione• Diabete.

INFLUENZA DEL GENERE SULLA SOPRAVVIVENZA

Il rapporto fra genere e mortalità nella fibrosi cisti-ca è stato esaminato in diversi lavori. Si è via viasottolineato che le femmine hanno una aumentatofabbisogno energetico, una più precoce colonizza-zione da Pseudomonas e una diagnosi più tardiva,ma la maggior mortalità delle femmine è statariportata in altri studi, anche se non se ne capiscela causa. Lo studio più ampio è quello di Rosenfelde coll. che hanno preso in esame i dati del registrodella CF Foundation nel periodo 1988-1992.L’analisi riguarda 21047 pazienti circa l’85% diquelli diagnosticati negli Stati Uniti. Nell’età 1-20anni le femmine mostravano una probabilità supe-riore del 60% di morte rispetto ai maschi (RR=1.6,IC 95% 1.4-1.8). Fuori da questa età la probabilitàdi morte era uguale fra maschi e femmine. Lamediana di sopravvivenza era di 25.3 anni nellefemmine e di 28.4 per i maschi. In questo studio,né la distribuzione dell’età alla diagnosi, né i sinto-mi alla diagnosi, né lo stato di funzionalità pan-creatica giustificavano la differente sopravvivenzadelle femmine. Invece, le femmine presentavanouna minore altezza espressa in Z-score, ma solo in

alcuni gruppi di età una peggiore funzione respira-toria (FEV1).I dati sono riportati nella figura 6.Il RR di decesso calcolato per intervalli di età di anniè riportato nella Tabella 3.Una analoga differenza è stata riportata nell’ana-lisi dei dati canadesi da Corey e Farewell e si puòvedere nella figura 7.La progressione della malattia nelle femmine sem-bra pertanto più grave e ciò si verificherebbe fin daiprimi anni di vita. Recentemente, tuttavia, questodato è stato contestato e sono state presentate ana-lisi riguardanti casistiche pediatriche che mostranouna assoluta sovrapponibilità di gravità e di morta-

Figura 6. Stima della sopravvivenza (current survival) dei pazienti FC nel Regno Unito nel 2003

male

1

.75

.50

.25

00 5 20 25

Age (years)

Surv

ival

pro

babi

lity

10 15 30 35 40

female

Tabella 3. Rischio relativo di morte calcolato per intervalli di 5 anni di età sui datidel registro americano (da Rosenfeld et al, 1997). Cox proportional hazard model con il sesso

come variabile indipendente [stime ottenute con il modello di Cox]

27

44

192

213

322

335

257

300

N di decessi

<1

1-5

6-10

11-15

16-20

21-25

25-30

>30

Età (anni)

0.6

2.0

1.6

1.6

1.5

1.2

1.0

1.2

RR (F/M)

NS

0.03

0.001

<0.001

0.001

NS

NS

NS

P

0.3-1.5

1.1-3.7

1.2-2.2

1.1-2.2

1.2-1.8

0.9-1.4

0.8-1.3

1.0-1.5

IC 95%

Anno I - n. 2, 2007

11

lità fra maschi e femmine (Verma et al, 2005 eViviani et al, 2006). Una possibile spiegazione diquesta discordanza può risiedere nel fattore tempo,dato che le casistiche che mancano di mettere inevidenza una differente gravità di malattia legata alsesso sono più recenti e potrebbero essersi giovatedi pratiche terapeutiche più efficaci che arrivano acancellare una differenza intrinseca di gravità dellafibrosi cistica fra maschi e femmine.

ETÀ ALLA DIAGNOSI

L’età a cui si fa diagnosi di fibrosi cistica può avere dueconseguenze diverse sulla sopravvivenza. Da unaparte, i pazienti con meno sintomi e quindi con formepiù lievi vengono diagnosticati a età più avanzate,dall’altra, un ritardo di diagnosi di una forma gravepuò determinare una progressione di malattia noncontrollata e peggiorare la prognosi. Non ci si può stu-pire se l’effetto dell’età alla diagnosi in diversi studiabbia portato a conclusioni opposte.Il limite minimo di età alla diagnosi si raggiunge conlo screening alla nascita. Anche in questo caso ci sipuò aspettare effetti opposti. Lo screening individuatutte le forme di fibrosi cistica, quindi anche le piùlievi. Ovviamente, le casistiche individuate per scree-ning hanno un andamento migliore. Tuttavia, con loscreening neonatale si riconoscono anche tutte le

forme gravi che avrebbero potuto sfuggire a una dia-gnosi. Non vi sono studi controllati che abbiano valu-tato la sopravvivenza a lungo termine. I dati dell’uni-co studio controllato disponibile sui vantaggi delloscreening, condotto dal gruppo di Farrell nelWisconsin, non hanno finora dimostrato un aumentodella sopravvivenza in età infantile, anche se i ricerca-tori che ne sono responsabili avanzano l’ipotesi, inuna loro recente revisione della letteratura, che loscreening neonatale della fibrosi cistica possa ridurrela mortalità nei primi anni di vita (Grosse SD, 2006). Confrontando un gruppo di pazienti con diagnosi perscreening alla nascita nel Veneto e un gruppo paralle-lo diagnosticato per sintomi Assael et al (2002) nonhanno osservato alcuna differenza sulla sopravviven-za a lungo termine.Ci si potrebbe aspettare che lo screening neonatalemigliori alcuni aspetti della malattia nei primi anni divita, e forse anche che riduca la mortalità nell’infan-zia, mentre i suoi effetti a lungo termine sono più dif-ficili da valutare.

EFFETTO DEI SINTOMI ALLA DIAGNOSI SULLA SOPRAVVIVENZA

Lai et al (2004) hanno condotto uno studio su 277023 pazienti inclusi nel registro della CF Foundationper valutare se i sintomi presenti alla diagnosi ealcuni fattori valutati alla diagnosi –genotipo, gene-re… abbiano un valore predittivo rispetto all’anda-mento della malattia e della sopravvivenza. I pazienti sono stati suddivisi in quattro gruppi dia-gnostici mutuamente esclusivi: ileo da meconio,screening, familiarità e sintomi diversi dall’ileo. Sonostati valutati altri parametri importanti per l’andamen-to della malattia, come la FEV1, l’infezione daPseudomonas. I pazienti la cui diagnosi avviene persintomi o per ileo da meconio hanno una probabilitàdi sopravvivenza ridotta rispetto ai pazienti diagnosti-cati per screening neonatale e presentano anche unapiù elevata probabilità di infezione cronica daPseudomonas e un più rapido decremento della fun-zione respiratoria. I pazienti che arrivano alla diagno-si per sintomi sia respiratori che gastrointestinali pre-sentano un andamento di malattia peggiore che nonquelli che presentano solo sintomi respiratori o inte-stinali. Nello stesso studio è anche stata valutata l’as-

Figura 7. Curve di sopravvivenza, secondo il metodo di Kaplan-Meier, osservate nei pazienti canadesi nel periodo 1970-1989. (Da Corey e Farewell, 1996)

100

75

50

25

0

Age, years

Surv

ival

%

Males Females

0 2010 30 40 50

Anno I - n. 2, 2007

12

sociazione di mutazioni F508del o mutazioni di classeI, II, III dimostrando che esse determinano una ridot-ta probabilità di sopravvivenza e un andamento dimalattia più grave rispetto alle mutazioni di classe IVo V. Come abbiamo già visto sopra, tuttavia, un forteeffetto sulla sopravvivenza è determinato dall’annodi diagnosi, sottolineando nuovamente come la dia-gnosi effettuata in tempi più recenti rappresenti unelemento fortemente positivo sulla prognosi. Ancora una volta emergono alcuni elementi peculiaridella fibrosi cistica. In tempi recenti, l’allargamentodei criteri di diagnosi, il riconoscimento di forme lievi,assieme al miglioramento delle cure, hanno determi-nato un netto miglioramento delle curve di sopravvi-venza. I pazienti che vengono diagnosticati in etàpediatrica con sintomi gravi o che presentano sintomigravi in età precoce, indipendentemente dalla moda-lità della diagnosi, sono destinati a presentare unandamento peggiore di malattia.Riportiamo qui di seguito alcune figure significativedel lavoro di Lai et al (2004) (Figura 8).

Bibliografia• Assael BM, Castelani C, Ocampo M, Iansa P, CallegaroA, Valsecchi MG. Epidemiology and survival analysis ofcystic fibrosis in an area of intense screening over 30years. Am J Epidemiol. 2002;156:397-401.• Corey M, Farewell V. Determinants of mortalityfrom cystic fibrosis in Canada, 1970-1989 Am JEpidemiol 143:1007-17.• Grosse SD, Rosenfeld M, Devine OJ, Lai HJ, FarrellPM. Potential impact of newborn screening forcystic fibrosis on child survival: a systematic reviewand analysis J Pediatr 2006;149:362-6.• Lai HJ, Cheng Y, Cho H, Kososrok MR, Farrell PM.Association between initial disease presentation,lung disease outcomes, and survival in patients withcystic fibrosis Am J Epidemiol 2004;159:537–546.• Rosenfeld M, Davis R, FitzSimmons S, et al.Gender gap in cystic fibrosis mortality. Am JEpidemiol 1997;145:794–803.• Verma N, Bush A, Buchdahl R. Is there still a gendergap in cystic fibrosis? Chest 2005;128;2824-2834. • Viviani L, Bossi A, Assael BM, Italian CF CentresDirectors. Is CF more severe in females than in males?Survival analysis from the Italian Cystic Fibrosis Registry(ICFR). Journal of Cystic Fibrosis 2006; Suppl 1.

Figura 8. Effetto di alcuni parametri sull’andamento della fibrosi cistica (probabilità di assenza dell’evento). Vengono considerati come indicatori della gravità la sopravvivenza, lo sviluppo di una FEV1<70% e la colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa. Diagnosi per ileo da meconio (MI), screening neonatale (SCREEN),familiarità (FH), sintomi (SYMPTOM). Da Lai et al (2004)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Age (years)

Even

t Fr

ee P

roba

bilit

y MISCREEN

0 2010 30 40 50

FHSYMPTOM

60

Event: FEV1 < 70% predicted

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Age (years)

Even

t Fr

ee P

roba

bilit

y MISCREEN

0 2010 30 40 50

FHSYMPTOM

60

Event: Pseudomonas acquisition

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Age (years)

Surv

ival

Pro

babi

lity

MISCREEN

0 2010 30 40 50

FHSYMPTOM

60

Event: Death

SCREEN

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

BRAMITOB 300 mg/4 ml soluzione da nebulizzare

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un contenitore monodose da 4 ml contiene Tobramicina 300 mg. Pergli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione da nebulizzare. Soluzione limpida di colore da lievementegiallo a giallo.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche Terapia prolungata dell’infezionepolmonare cronica da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosicistica, di età non inferiore ai 6 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione BRAMITOB è solo peruso inalatorio e non va utilizzato per via parenterale. La doseconsigliata per adulti e bambini è pari ad un contenitore monodose(300 mg) due volte al giorno (mattino e sera) per un periodo di 28giorni. L’intervallo tra le due dosi deve essere il più vicino possibile alle12 ore e comunque non inferiore alle 6 ore. Dopo 28 giorni di terapia ipazienti devono interrompere il trattamento con BRAMITOB per i 28giorni successivi. Si deve rispettare il regime a cicli alterni (un ciclo di28 giorni di terapia seguiti da 28 giorni di interruzione del trattamento).Il dosaggio non è stabilito in base al peso corporeo. È previsto che tuttii pazienti ricevano una fiala di BRAMITOB (300 mg di tobramicina) duevolte al giorno. In studi clinici controllati, il trattamento con BRAMITOBa cicli alterni sopradescritto ha determinato miglioramento dellafunzionalità polmonare, con risultati che si mantengono al di sopra deivalori iniziali anche nel periodo di interruzione della terapia. Negli studiclinici con BRAMITOB non ci sono dati in pazienti di età inferiore ai 6anni ed in pazienti infettati da colonie di B. cepacia. L’efficacia e lasicurezza di BRAMITOB non è stata studiata in pazienti con FEV1<40% o >80% del previsto. La terapia deve essere iniziata da unmedico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Iltrattamento con BRAMITOB deve essere continuato su base ciclicafino a che il medico curante ritenga che il paziente tragga beneficidall’inclusione di BRAMITOB nel regime di trattamento. Nel caso in cuisi presentasse un deterioramento clinico dello stato polmonare, si deveconsiderare l’opportunità di intervenire con una terapia anti-pseudomonale aggiuntiva. Studi clinici hanno dimostrato che risultatimicrobiologici indicanti resistenza al farmaco in vitro non precludononecessariamente un beneficio clinico per il paziente in termini dimiglioramento della funzionalità polmonare.

Istruzioni per l’uso BRAMITOB è una soluzione acquosa sterile,priva di conservanti, non pirogena, contenente 75 mg/ml ditobramicina. I l contenitore monodose deve essere apertoimmediatamente prima dell’uso; l’eventuale soluzione non utilizzataimmediatamente non deve essere conservata per un riutilizzo, madeve essere eliminata. La somministrazione di BRAMITOB vaeffettuata rispettando rigorosamente le norme igieniche generali.L’apparecchiatura usata deve essere pulita e funzionante; ilnebulizzatore, di uso strettamente personale, va tenuto accuratamentepulito e deve essere regolarmente disinfettato.

Istruzioni per l’apertura del contenitore: 1) Flettere ilcontenitore monodose nelle due direzioni 2) Staccare il contenitoremonodose dalla striscia prima sopra e poi al centro 3) Aprire ilcontenitore monodose ruotando l'aletta nel senso indicato dalla freccia4) Esercitando una moderata pressione sulle pareti del contenitoremonodose far uscire il medicinale e versarlo nell’ampolla delnebulizzatore. L’intero contenuto del contenitore monodose (300 mg)versato nel nebulizzatore va somministrato tramite un’inalazione delladurata di circa 10-15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabilePARI LC PLUS con un compressore adeguato. Si consideranoadeguati i compressori che, una volta attaccati ad un nebulizzatorePARI LC PLUS, emettono un flusso di 4-6 l/min e/o unacontropressione di 110-217 kPa. BRAMITOB viene inalato mentre ilpaziente è seduto o in piedi e respira normalmente attraverso ilboccaglio del nebulizzatore. Una molletta per il naso può aiutare ilpaziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare ilproprio regime standard di fisioterapia respiratoria. L’uso di

broncodilatatori appropriati va continuato a seconda della necessitàclinica. Nel caso in cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie,se ne raccomanda l’assunzione nel seguente ordine: broncodilatatore,fisioterapia respiratoria, altri farmaci per via inalatoria ed infineBRAMITOB. BRAMITOB non deve essere miscelato con altrimedicinali per uso inalatorio.

Istruzioni per la pulizia e la disinfezione del nebulizzatoreTerminata la nebulizzazione il nebulizzatore va smontato, i singoli pezzi(eccetto il tubo) vanno puliti accuratamente con acqua calda edetersivo liquido, risciacquati ed asciugati con un telo pulito, asciutto eprivo di pelucchi. Per la disinfezione del nebulizzatore, da effettuarsiregolarmente, si consiglia di immergere le singole parti (eccetto iltubo), pulite come descritto sopra, in una soluzione di una parte diaceto e tre parti di acqua molto calda, per un’ora; poi risciacquare conacqua calda ed asciugare accuratamente con un telo pulito. Terminatala disinfezione, la soluzione di aceto va immediatamente eliminata. Inalternativa la disinfezione può essere effettuata mediante bollitura inacqua per 10 minuti.

4.3 Controindicazioni La somministrazione di BRAMITOB ècontroindicata in tutti i pazienti con ipersensibilità accertata neiconfronti di qualsiasi aminoglicoside.

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Avvertenze generali Per informazioni relative alla somministrazionenel corso della gravidanza e dell’allattamento vedi il paragrafo 4.6“Gravidanza e allattamento”. BRAMITOB deve essere usato concautela nei pazienti con disfunzione renale accertata o sospetta,uditiva, vestibolare o neuromuscolare o con emottisi grave in atto.

Broncospasmo Il broncospasmo può insorgere in seguito asomministrazione di medicinali per via inalatoria ed è stato segnalatoanche con tobramicina nebulizzata. La prima dose di BRAMITOBdeve essere somministrata sotto controllo medico, usando unbroncodilatatore pre-nebulizzazione, se questo fa già parte deltrattamento in atto per il paziente. Il FEV1 (volume espiratorio forzato)deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi èevidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un paziente chenon riceve un broncodilatatore, il trattamento deve essere ripetuto inun’altra occasione usando un broncodilatatore. L’insorgenza dibroncospasmo in presenza di una terapia con broncodilatatore puòindicare una reazione allergica. Se si sospetta una reazione allergicaBRAMITOB deve essere sospeso. Il broncospasmo va trattato nelmodo clinicamente appropriato.

Disturbi neuromuscolari BRAMITOB deve essere usato congrande cautela nei pazienti affetti da disturbi neuromuscolari qualiParkinsonismo o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusala miastenia grave, poichè gli aminoglicosidi possono aggravare ladebolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curarosimilesulla funzione neuromuscolare.

Nefrotossicità Nonostante la nefrotossicità sia stata associata allaterapia con aminoglicosidi per via parenterale, non c’è stata evidenza dinefrotossicità negli studi clinici con BRAMITOB, considerata la ridottaesposizione sistemica. Il medicinale va comunque usato con cautela neipazienti con accertata o sospetta disfunzione renale e devono esserecontrollate le concentrazioni sieriche di tobramicina. I pazienti con graveinsufficienza renale non sono stati inclusi negli studi clinici. L’attualeprassi clinica prevede che sia valutata la funzionalità renale di base. Lafunzionalità renale deve inoltre essere rivalutata periodicamentecontrollando i livelli di urea e creatinina almeno ogni 6 cicli completi diterapia con BRAMITOB (180 giorni di trattamento con tobramicina pernebulizzazione). In caso di evidenza di nefrotossicità, la terapia contobramicina deve essere interrotta fino a quando le concentrazionisieriche minime di farmaco scendano al di sotto di 2 µg/ml. La terapiacon BRAMITOB può essere poi ripresa a discrezione del medico.I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapia con unaminoglicoside per via parenterale devono essere tenuti sotto strettocontrollo, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.

Ototossicità In seguito all’uso di aminoglicosidi per via parenteraleè stata riportata ototossicità che si è manifestata sia come tossicitàuditiva (ipoacusia) che come tossicità vestibolare (vertigini, atassia ocapogiri). Nel corso della terapia con BRAMITOB, nell’ambito di studiclinici controllati, sono stati osservati ipoacusia (0,5% dei casi) evertigini (0,5% dei casi), di entità modesta e reversibili. Il medico deveconsiderare la possibilità che gli aminoglicosidi causino tossicità

vestibolare e cocleare ed eseguire controlli appropriati della funzioneuditiva nel corso della terapia con BRAMITOB. Nei pazienti con unrischio predisponente, dovuto ad una precedente terapia conaminoglicosidi per via sistemica prolungata, può essere necessarioconsiderare l’opportunità di accertamenti audiologici prima dell’iniziodella terapia con BRAMITOB. La comparsa di tinnito impone cautela,poichè si tratta di un sintomo di ototossicità. Se il paziente riferiscetinnito o perdita dell’udito nel corso della terapia con aminoglicosidi, ilmedico deve considerare l’opportunità di predisporre accertamentiaudiologici. I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapiacon aminoglicosidi per via parenterale devono essere sottoposti acontrolli clinici, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.

Emottisi L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflessodella tosse. L’uso di tobramicina inalatoria nei pazienti affetti da emottisigrave in atto è consentito solamente se i benefici connessi altrattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre ulterioreemorragia.

Resistenza microbica Negli studi clinici, in alcuni pazienti trattatiper via inalatoria con BRAMITOB è stato osservato un aumento delleConcentrazioni Minime Inibitorie (MICs) di aminoglicosidi per isolati diP. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti intrattamento con tobramicina nebulizzata possano sviluppare isolati diP. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme diinterazione Nell’ambito degli studi clinici, i pazienti che hannoassunto tobramicina per via inalatoria contemporaneamente amucolitici, β agonisti, corticosteroidi per via inalatoria ed altri antibioticiantipseudomonas orali o parenterali, hanno mostrato eventi avversisimili a quelli del gruppo di controllo non trattato con tobramicina. L’usoconcomitante e/o sequenziale di tobramicina per via inalatoria con altrimedicinali potenzialmente nefrotossici o ototossici deve essere evitato.Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidialterando le concentrazioni dell’antibiotico nel siero e nei tessuti.Tobramicina per via inalatoria non deve essere somministratacontemporaneamente ad acido etacrinico, furosemide, urea omannitolo. Altri medicinali che hanno dimostrato di aumentare lapotenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per viaparenterale sono: amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus,polimixina (rischio di aumentata nefrotossicità); composti del platino(rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità); anticolinesterasici,tossina botulinica (effetti neuromuscolari).

4.6 Gravidanza ed allattamento BRAMITOB non deve essereutilizzato in corso di gravidanza e allattamento, a meno che i beneficiper la madre non siano superiori ai rischi per il feto o il neonato.

Gravidanza Non esistono adeguati dati sull’uso di tobramicinasomministrata tramite inalazione a donne gravide. Studi su animali nonindicano un effetto teratogeno della tobramicina (vedi paragrafo 5.3“Dati preclinici di sicurezza”). Tuttavia gli aminoglicosidi possonocausare danni al feto (per esempio sordità congenita) quando alteconcentrazioni sistemiche vengono raggiunte in una donna gravida.Se BRAMITOB viene usato nel corso della gravidanza, o se la pazienterimane incinta nel corso della terapia con BRAMITOB, è necessarioinformarla del rischio potenziale per il feto.

Allattamento La tobramicina somministrata per via sistemica vieneescreta nel latte materno. Non si è a conoscenza se lasomministrazione di tobramicina per via inalatoria determiniconcentrazioni nel siero sufficientemente elevate da consentire larilevazione della tobramicina nel latte materno. A causa del pericolopotenziale di ototossicità e nefrotossicità connesso all’assunzione dellatobramicina da parte dei bambini, è necessario decidere seinterrompere l’allattamento o la terapia con BRAMITOB.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso dimacchinari Sulla base delle reazioni avverse note, è da considerarsiimprobabile la possibilità che BRAMITOB influenzi la capacità diguidare e usare macchine. Ciononostante, sia pure in casi molto rari, èpossibile l’insorgenza di capogiri e/o vertigine. Di ciò dovrà tenereconto chi si accinge alla guida.

4.8 Effetti indesiderati Negli studi clinici controllati sono stati segnalatieventi avversi, non necessariamente correlati al trattamento, in unapercentuale di casi trattati con BRAMITOB non superiore a quellaosservata nei casi trattati con placebo. Gli eventi più frequenti sonostati quelli relativi al sistema respiratorio (tosse, rantoli, dispnea,

aumentata espettorazione, riduzione del FEV1). Sulla totalità deglieventi è stato dato un giudizio di correlazione positiva con iltrattamento (reazioni avverse) nel 14,7% dei casi con BRAMITOB e nel17,3% dei casi con placebo. Le reazioni avverse segnalate conBRAMITOB e con placebo nella sperimentazione clinica sono riportatedi seguito. Le reazioni avverse sono classificate in: comuni (>1/100,<1/10); non comuni (>1/1.000, <1/100); rare (>1/10.000, <1/1.000);molto rare (<1/10.000).

Con BRAMITOB: Infezioni e infestazioni Non comune: candidosiorale. Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare Non comune:vertigini, ipoacusia. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace edel mediastino Comune: dispnea, tosse, rantoli, aumentataespettorazione, raucedine, alterazioni della voce. Non comune:riduzione del FEV1 Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Comune:nausea. Non comune: ipersecrezione salivare, glossite. Alterazionidella cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: rash. Indaginidiagnostiche Non comune: aumento delle transaminasi.

Con Placebo: Infezioni e infestazioni Comune: candidosi orale. Noncomune: bronchite. Alterazioni del sistema nervoso Comune: cefalea.Alterazioni cardiache Non comune: tachicardia. Alterazionidell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune:dispnea, tosse, rantoli, aumentata espettorazione. Non comune:riduzione del FEV1

4.9 Sovradosaggio Per somministrazione inalatoria la tobramicina hauna ridotta biodisponibilità sistemica. I sintomi da sovradosaggio diaerosol possono comprendere grave raucedine. In caso di ingestioneaccidentale di BRAMITOB, la tossicità è improbabile, poichè latobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinaleintegro. In caso di somministrazione per errore di BRAMITOB per viaendovenosa è possibile che si presentino segni e sintomi di unsovradosaggio di tobramicina parenterale che comprendono capogiri,tinnito, vertigini, perdita di capacità uditiva, difficoltà respiratoria e/oblocco neuromuscolare e danno renale. La tossicità acuta va trattatainterrompendo immediatamente la somministrazione di BRAMITOB edeseguendo esami di funzionalità renale. Le concentrazioni ditobramicina nel siero possono essere utili per controllare ilsovradosaggio. In qualsiasi caso di sovradosaggio va considerata lapossibilità di interazioni tra farmaci, con alterazioni della eliminazione diBRAMITOB o di altri medicinali.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche Codice ATC: J01GB01Proprietà generali La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidicoprodotto dallo Streptomyces tenebrarius. La sostanza agisce

, raucedine. Alterazioni dell ’apparatogastrointestinale Comune: nausea, ipersecrezione salivare, vomito.Non comune: diarrea. Disordini generali e alterazioni del sito disomministrazione Non comune: dolore al torace. Indagini diagnosticheNon comune: aumento delle transaminasi. Gli esami di laboratorio edi test audiometrici, effettuati al fine di valutare possibili segni e sintomidi nefrotossicità o ototossicità, non hanno evidenziato differenzeclinicamente significative tra BRAMITOB e placebo. È noto chel’utilizzo in terapia di tobramicina per via inalatoria può determinare lacomparsa delle seguenti reazioni avverse: Infezioni e infestazioni Moltorara: infezione micotica, candidosi orale. Alterazioni del sangue esistema linfatico Molto rara: linfoadenopatia. Alterazioni delmetabolismo e della nutrizione Rara: anoressia. Alterazioni del sistemanervoso Rara: capogiri, emicrania. Molto rara: sonnolenza. Alterazionidell’apparato uditivo e vestibolare Rara: tinnito, perdita dell’udito. Moltorara: disturbi dell’orecchio, dolore all’orecchio. Alterazioni dell’apparatorespiratorio, del torace e del mediastino Non comune: alterazione dellavoce, dispnea, aumento della tosse, faringite. Rara: broncospasmo,disturbi polmonari, aumento dell’escreato, emottisi, ridotta funzionalitàpolmonare, laringite, epistassi, r inite, asma. Molto rara:iperventilazione, ipossia, sinusite. Alterazioni dell’apparatogastrointestinale Rara: nausea, ulcerazioni alla bocca, vomito,perversione del gusto. Molto rara: diarrea. Alterazioni della cute e deltessuto sottocutaneo Rara: eruzioni cutanee. Alterazioni dell’apparatomuscoloscheletrico e tessuto connettivo Molto rara: dolore allaschiena. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneRara: dolore toracico, astenia, febbre, dolore. Molto rara: doloreaddominale, malessere. Gli aminoglicosidi per via parenterale sonostati associati ad ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedi

precauzioni d’impiego”).paragrafi 4.3 “Controindicazioni”e 4.4 Speciali avvertenze e opportune“

principalmente interferendo con la sintesi delle proteine, causandocosì l’alterazione della permeabilità della membrana cellulare, laprogressiva disgregazione dell’involucro cellulare ed infine la mortedella cellula. La tobramicina svolge un’azione battericida aconcentrazioni pari o leggermente superiori rispetto a quelle chesvolgono un’azione inibitoria. La tobramicina è attiva principalmentenei confronti dei bacilli aerobi gram-negativi, mentre ha scarsa attivitàsui microrganismi anaerobi e sulla maggior parte dei batteri gram-positivi. La tobramicina è più attiva della gentamicina sulloPseudomonas aeruginosa e su alcuni ceppi di Proteus; circa il 50%dei ceppi di Pseudomonas aeruginosa che sono resistenti allagentamicina rimangono sensibili alla tobramicina. La tobramicina èrisultata efficace nell’eradicare lo Pseudomonas aeruginosa anche persomministrazione locale per aerosol e per instillazione intratracheale, inmodelli sperimentali di polmonite nella cavia e di infezione polmonarecronica nel ratto. Per somministrazione aerosolica all’uomo, i valori diMIC della tobramicina sono notevolmente superiori a quelli noti persomministrazione parenterale, a causa dell’effetto inibitorio localeesercitato dall’escreato di pazienti affetti da fibrosi cistica nei confrontidell’attività biologica dell’antibiotico aminoglicosidico somministratoper nebulizzazione. Tuttavia, negli studi controllati effettuati conBRAMITOB, le concentrazioni di tobramicina raggiunte nell’escreatosono risultate adeguate per determinare l’eradicazione delloPseudomonas aeruginosa nel 30% e oltre dei pazienti trattati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche Per via parenterale è necessariosomministrare dosi elevate di tobramicina affinchè si raggiunganonell’escreato concentrazioni inibitorie sullo Pseudomonas aeruginosa,con il rischio di reazioni avverse sistemiche. Per via inalatoria èpossibile invece somministrare concentrazioni adeguate ditobramicina direttamente a livello endobronchiale, riducendo l’esposizione sistemica e di conseguenza il rischio di ototossicità enefrotossicità. Per somministrazione inalatoria di 300 mg di BRAMITOBa pazienti con fibrosi cistica, si raggiunge nell’escreato unaconcentrazione massima di 1289 mcg/g dopo circa 30 minuti, mentrenel plasma si raggiunge una concentrazione massima pari a 758ng/ml dopo circa 1,5 ore; i livelli plasmatici si riducono con andamentomonoesponenziale, con una emivita di eliminazione terminale di 4,5ore. L’eliminazione della quota assorbita in circolo avviene perfiltrazione glomerulare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi preclinici hanno dimostratoche la somministrazione di tobramicina per via sistemica è correlata asegni e sintomi di nefrotossicità ed ototossicità. Negli studi di tossicitàper dose ripetuta, gli organi bersaglio sono i reni e le funzionivestibolari/cocleari. In generale, la tossicità si vede a livelli sistemici ditobramicina più elevati rispetto a quelli raggiungibili alle dosi utilizzatein terapia per via inalatoria. In studi preclinici, la somministrazioneprolungata di tobramicina per via inalatoria ha determinato modestisegni di irritazione a livello del tratto respiratorio, non specifici ecompletamente reversibili, e segni di tossicità renale, reversibili allasospensione del trattamento, evidenti alle dosi più alte. Non sono statieffettuati studi di tossicologia riproduttiva con tobramicinasomministrata per via inalatoria, ma la somministrazione sottocutedurante l’organogenesi e nella prima fase dello sviluppo fetale di dosifino a 100 mg/Kg/die, nel ratto, non si è rivelata teratogena. Nelconiglio dosi di 20-40 mg/Kg s.c. hanno provocato tossicità maternae aborti, ma senza evidenza di effetti teratogeni. Tenendo conto deidati disponibili sugli animali non si può escludere un rischio di tossicità(ototossicità) a livelli di esposizione prenatale. In diversi test in vitro e invivo la tobramicina non è risultata mutagena.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti Cloruro di sodio, acqua per preparazioniiniettabili, acido solforico e idrossido di sodio per aggiustare il pH.

6.2 Incompatibilità BRAMITOB non deve essere diluito o miscelato nelnebulizzatore con nessun altro medicinale.

6.3 Periodo di validità 2 anni. Il contenuto dell’intero contenitoremonodose va utilizzato immediatamente dopo la sua apertura (vediparagrafo 4.2 “Istruzioni per l’uso”). Il periodo di validità indicato siriferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamenteconservato.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare tra +2e +8° C (in frigorifero). Conservare nel contenitore originale. Una voltatolte dal frigorifero, le buste contenenti BRAMITOB possono essere

conservate (intatte o aperte) fino a 25°C per un periodo massimo di 3mesi. La soluzione del contenitore monodose di BRAMITOB ènormalmente di colore da lievemente giallo a giallo; si potrebberoosservare alcune variazioni di colore che non indicano una perdita diattività del medicinale se lo stesso è conservato in modo corretto.

6.5 Natura e contenuto del contenitore BRAMITOB viene fornitoin contenitori monodose da 4 ml di polietilene, in buste sigillatecontenenti ciascuna 4 contenitori monodose. Astucci da 16, 28 e 56contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Istruzioni per l’uso Vedi par. 4.2 “Posologia e modo disomministrazione”.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., Via Palermo 26/A - PARMA

8. NUMERO DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

036646026 - 56 contenitori monodose: 036646038

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE:

Marzo 2006

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:

Determinazione AIFA del

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90

Non soggetto.

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile inambito ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile o in ambito extra-ospedaliero, secondo le disposizioni delle regioni e delle provinceautonome.

Dep.

AIFA

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16 contenitori monodose: 036646014 - 28 contenitori monodose:

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