TRIMESTRALE SCIENTIFICO

Anno I - n. 3, Novembre 2007

Epidemiologia clinica delle infezioni da Pseudomonas aeruginosa

IL PROBLEMALe infezioni da Pseudomonas aeruginosa rappresentano una delle principali cause di progressione della malattia polmonare nella fibrosi cistica e vengono considerate la principale causa di mortalità. Secondo alcuni studi, i pazien-ti con infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa presentano un rischio di morte 2.6 volte più elevato rispetto a pazienti con fibrosi cistica non cronicamente colonizzati da questo germe (Emerson et al, 2002). L’infezione da P aeruginosa può essere acquisita più o meno presto nel decorso della malattia. Le prime infezioni possono essere eradicate poichè i germi sono generalmente sensibili ai trattamenti antibiotici, ma successivamente la colonizzazione tende a diventare cronica e i ceppi di P aeruginosa acquisiscono caratteristiche che li rendono resistenti sia agli antibiotici che ai meccanismi di difesa immunitaria dell’ospite.P aeruginosa è un patogeno opportunista presente nell’ambiente dove viene generalmente acquisito dai pazienti. Il muco presente nelle vie aeree di pazienti con fibrosi cistica predispone alla colonizzazione da P aeruginosa ed alla formazione di biofilm dove i germi iniziano a modificare le loro caratteristiche fenotipiche e genotipiche diventando resistenti ad antibiotici e acquisendo caratteristiche di trasmissibilità da paziente a paziente. È, quindi, importante conoscerne l’epidemiologia per individuare le vie di trasmissione, controllare le prime infezioni e cercare di evitare la colonizzazione cronica.

I problemi aperti, oggi maggiormente trattati in letteratura, sono:• Esistono ceppi epidemici di P aeruginosa con caratteristiche specifiche che ne determinano la trasmissibilità? • Qual è il contributo della biologia molecolare alla conoscenza dell’epidemiologia clinica della P aeruginosa nella FC?• Quali sono i serbatoi ambientali, le principali vie di trasmissione fra pazienti e come possono essere controllate?• I ceppi epidemici sono più patogeni?• Si possono sviluppare metodi rapidi e utilizzabili clinicamente per identificare i ceppi epidemici?• Evitando, o ritardando, la colonizzazione da P aeruginosa si migliora la prognosi della malattia?• Quali sono le strategie di controllo ottimali?

Guest EditorAlessandra BragonziRicercatrice - Istituto Europeo per la Ricerca sulla Fibrosi CisticaIstituto Scientifico San Raffaele, Milano

Età del primo contagio

Trasmissione e Genopatizzazione

Riconoscimento di ceppi problematici. Il ceppo Manchester

Fonti di infezioni crociate in centri FC

Sorveglianza e strategie di controllo. Il caso di Melbourne

3699

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Periodico trimestrale a carattere scientificoRegistrazione Tribunale di Milano n. 341del 28/05/2007

EditoreSINERGIE S.r.l.Sede legale: Corso Italia, 1 - 20122 MilanoSede operativa: Via la Spezia, 1 - 20143 MilanoTel./Fax 02 58118054E-mail: sinergie.milano@virgilio.it

Direttore responsabileMauro Rissa

RedazioneSinergie S.r.l.

Finito di stampare nel mese di Novembre 2007

Alessandra Bragonzi è ricercatrice dell’Istituto Europeo per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica presso l’Istituto

Scientifico San Raffaele di Milano. Durante la sua carriera scientifica si è dedicata allo studio della patoge-

nesi di infezioni polmonari causate da Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia e Staphylococcus

aureus in pazienti con fibrosi cistica, prima presso l’Università Eberhard Karls di Tuebingen (Germania) e

poi a Milano. I suoi attuali campi di studio sono tutti attinenti all’infezione in fibrosi cistica e finalizzati alla

caratterizzazione di cambiamenti fenotipici e genotipici durante l’adattamento di P. aeruginosa al polmo-

ne di pazienti con fibrosi cistica, meccanismi di resistenza agli antibiotici e all’immunità innata e sviluppo

di modelli animali di infezione acuta e cronica da utilizzare come modelli pre-clinici.

Guest EditorAlessandra BragonziRicercatrice - Istituto Europeo per la Ricerca sulla Fibrosi CisticaIstituto Scientifico San Raffaele, Milano

ImpaginazioneSinergie S.r.l.

StampaGalli Thierry Stampa S.r.l.Via Caviglia, 3 - 20139 Milano

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Non esistono modelli che descrivano le varie fasi diinfezione/colonizzazione da P aeruginosa nella fibro-si cistica ma in base all’analisi della letteratura ed aesperienze consolidate possono essere riconosciutetre fasi. Nella maggioranza dei casi la prima infezioneè inizialmente occasionale e può anche scomparire dase, essa è seguita da una infezione intermittente esolo in una percentuale limitata di casi la prima infe-zione corrisponde a colonizzazione cronica. La faseintermittente è più o meno prolungata, con periodianche di diversi mesi negativi. Una percentuale dipazienti, infine, viene cronicamente colonizzata. Inalcuni pazienti le fasi di intermittenza e colonizzazio-ne cronica si distinguono, ma talora possono esserericonosciute fasi intermedie di colonizzazione probabi-le, anche se non del tutto accertata. In effetti, la defi-nizione di cronicità richiederebbe, secondo la defini-zione più accettata, la dimostrata presenza nellebasse vie aeree di P aeruginosa in tre campioni con-secutivi ottenuti nell’arco di sei mesi, ma nella praticaclinica vi sono situazioni chiaramente intermedie.Questa definizione soffre di alcuni limiti. Le tecnichedi campionamento sono diverse e vanno dal tampo-ne faringeo profondo, allo sputo indotto, al campiona-mento da lavaggio broncoalveolare e rilevano germiresidenti in diversi distretti delle vie aeree. È quindi

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possibile che i ceppi di P aeruginosa che colonizzanole alte vie aeree non siano rappresentativi delle por-zioni più distali del polmone e l’applicazione di diver-se tecniche può dare esiti diversi. Altro limite risiedenella frequenza delle osservazioni, dato che non tuttii pazienti sono sottoposti a regolari controlli mensili.La Figura 1 presenta un tentativo di modellizzazionedell’infezione da P aeruginosa nella fibrosi cistica.Sono state descritte diverse casistiche e l’età dellaprima infezione è assai variabile, essendo legata acondizioni locali, alle pratiche di segregazione deipazienti e all’aggressività di trattamento della primainfezione.Il dato epidemiologicamente più rilevante, perchéottenuto sulla più ampia casistica oggi disponibile, èquello del registro della Cystic Fibrosis Foundation eviene periodicamente aggiornato.La Figura 2 riguarda il dato pubblicato nel 2005 eriporta la prevalenza di infezione da diversi germi rile-vanti per la fibrosi cistica nei pazienti recensiti dalregistro CFF. Il 25-30% circa dei pazienti ha colturepositive nel primo anno di vita. La forza di questo dato dipende dalla numerositàdella casistica, il suo limite, però, è dovuto alla gran-de disomogeneità di procedure adottate dai diversicentri americani per definire l’infezione.

Età del primo contagio

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Figura 1. Modello di fasi di infezioni da P aeruginosa nella fibrosi cistica.Fonte: (I dati numerici sono stati forniti da BM Assael, comunicazione personale, dati non pubblicati riguardanti la casistica del Centro FC di Verona)

Positivitàintermittente

Probabile colonizzazione

1a positivitànegative Colonizzazione

70-80% 20%

20%

10%

25%

25%

10%

100

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West et al nel 2002 hanno pubblicato uno studio la cuiimportanza sta nell’aver seguito una casistica moltoomogenea, diagnostica per screening neonatale, inmaniera longitudinale confrontando tre elementi:positività alla coltura orofaringea o dell’espettorato,ottenuta semestralmente, positività anticorpale neiconfronti di vari antigeni di P aeruginosa, fra cui l’eso-tossina A e comparsa di sintomi. I pazienti erano tuttiliberi da infezione all’inizio del periodo di osservazio-ne e la positività immunitaria è stata considerata

come indicativa di prima infezione. I segni clinici con-siderati sono stati radiologici, secondo un punteggioelaborato dagli autori (Wisconsin Cystic FibrosisRadiograph-WCFR- Scoring System) o la comparsa disintomi (tosse) rilevata dai genitori.I dati dimostrano che l’aumento del titolo anticorpa-le, come pure i segni e sintomi clinici sono rilevabiliben prima della positività della coltura microbiologi-ca. I titoli anticorpali nei confronti dell’esotossina Aerano significativamente elevati mediamente 5.6

Figura 2. Prevalenza delle infezioni da Pseudomonas aeruginosa e da altri germi riportata dal registro americano.Fonte: Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry 2005 Annual Report, Bethesda, Maryland. © 2006 Cystic Fibrosis Foundation. Disponibile sul sito www.cff.org

Overall Percentage in 2005:

P. aeruginosa 56.4%

S. aerus 51.8%

H. influeza 17.0%

S. maltophilia 12.3%

B. cepacia complex 3.1%

MRSA 17.2%

Perc

ent

of p

atie

nts

100

80

60

40

20

0

P. aeruginosa

B. cepacia

S. maltophilia

S. aerus

MRSA

H. influeza

25 to 34 45+35 to 4418 to 2411 to 176 to 102 to 50 to 1

Respiratory Infections vs Age

Figura 3. Prevalenza dell’infezione da P aeruginosa a diverse età (Li et al, 2005) nella casistica del Wisconsin diagnosticata alla nascita e seguita longitudinalmente.

Age, Y

Age

-Spe

cific

Prev

alen

ce, %

1009080706050403020100

0 2 1615141311 1210987653 41

56 52 1317203039 3444444443464748 4953

No P aeruginosa

Age, Y

1009080706050403020100

0 2 1615141311 1210987653 41

56 52 1317203039 3444444443464748 4953

Nonmucoid P aeruginosa

Age, Y

1009080706050403020100

0 2 1615141311 1210987653 41

56 52 1317203039 3444444443464748 4953

Mucoid P aeruginosa

No.

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mesi prima della positività delle colture. Inoltre, laprobabilità di infezione era associata ad un più pro-lungato contatto con bambini, più grandi, con infe-zione cronica e a un più prolungato trattamento conantibiotici non efficaci contro P aeruginosa. Questostudio dimostra che l’infezione precede di vari mesila positività della coltura orofaringea o dell’escreatoe che i bambini con positività colturale per P aerugi-nosa sviluppano sintomi respiratori più precoci. Sipuò anche concludere che l’esposizione a bambinicon infezione cronica è un fattore di rischio per con-trarre una prima infezione. Di particolare interesserisulta essere il punteggio radiologico elevato secon-do una scala di gravità elaborata dagli autori, asso-ciato alla presenza di P aeruginosa.La Figura 3 riporta un altro aspetto dell’epidemiologiadelle infezioni da P aeruginosa, sempre ottenuto dairicercatori del Wisconsin relativo al follow up longitu-dinale di pazienti con diagnosi da screening neonata-le. In questo caso oltre all’età della prima infezione èstata valutata la prevalenza per età di ceppi mucoididi P aeruginosa, in grado cioè di sintetizzare alginato,caratteristica ritenuta importante nel determinare laformazione di colonie resistenti all’eradicazione e altrattamento antibiotico. La Figura 4 riporta le curve diKaplan-Meier per gli stessi eventi.La Figura 5 mostra il rapporto fra punteggio radiologi-co (punteggio più elevato = peggiore) e tipo di infe-

zione e sottolinea l’importanza epidemiologica e cli-nica dei ceppi mucoidi di P aeruginosa nel decorsodella malattia respiratoria nella fibrosi cistica.

Figura 4. Intervallo di tempo tral’infezione da P aeruginosa non mucoide e mucoide e durata del periodo di transizione nella casistica del Wisconsin con diagnosi per screening neonatale. I pazienti presentano una prima infezione da ceppo non mucoide a un’età mediana di 1-0 anni e un’infezione da ceppo mucoide a un’età mediana di 13 anni con una mediana di tempo di transizione di 10.9 anni.(da Li et al 2005)

Age, Y0 2 16151413111210987653 41

56 16 00001 11123348 424No. at Risk

Prop

orti

on

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Timing of Nonmucoid P aeruginosaInfection

A

Age, Y0 2 16151413111210987653 41

56 50 1271318 1426323637404348 4655No.

Timing of Mucoid P aeruginosa InfectionB

Time, Y0 2 16151413111210987653 41

53 45 014712 1017222529343742 4050No.

Transition Time From Nonmucoidto Mucoid P aeruginosa Infection

C

Figura 5. Andamento del punteggio radiologico in pazienti con infezione da ceppo mucoide di P. aeruginosa (linea continua spessa) con infezione da ceppo di P. aeruginosa non mucoide (linea continua sottile) e senza infezione da P. aeruginosa (linea tratteggiata) nel follow up dello studio del Wisconsin sullo screening neonatale. Un punteggio più elevato indica una radiologia peggiore.

Wisconsin Chest Radiograph Score35

30

25

20

15

10

5

00 3 16151312 141110986 75421

45 0 0000 001113 3431003 0 0168 41515183032 2631373520 0 2278 69131274 64100

Age, y

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Trasmissione e Genotipizzazione

ti era colonizzata da un singolo genotipo, 48 pazientine presentavano due e cinque pazienti ne presenta-vano tre. Sono stati identificati 13 “cluster” definiticome gruppi di pazienti con lo stesso genotipo.Escludendo i fratelli, 66 pazienti sono risultati coloniz-zati da genotipi condivisi da altri. Cinque pazienti pre-sentavano due genotipi condivisi con altri. I “cluster”erano costituiti da un numero di pazienti variabile dadue (sei diversi cluster) a 12 (un cluster). Alcuni clu-ster erano costituiti da pazienti appartenenti a diversicentri. In questi casi, si è accertata un’esposizionecomune dei pazienti in luoghi di riabilitazione o diincontro.È stato elaborato un punteggio per valutare la fre-quenza di esposizione fra pazienti e, confrontando ipazienti colonizzati da ceppi condivisi con quelli chealbergavano ceppi geneticamente unici e distinti, si èstabilita una differenza significativa. La condivisionedi ceppi di P aeruginosa era, come ci si poteva aspet-tare, più elevata fra i fratelli.Nessuno dei ceppi isolati in Belgio era sovrapponibilea quelli epidemici individuati nel Regno Unito.Questo studio è il primo condotto a livello naziona-le e dimostra la possibilità di trasmissione di germifra pazienti anche non appartenenti agli stessi cen-

DIZIONARIO DI GENOTIPIZZAZIONE

Pulsed field gel electrophoresis (PFGE): è una tecnica standard per la separazione di ampi frammenti di DNA attra-verso elettroforesi in campo pulsato. Due ceppi si considerano correlati se differiscono per meno di 2-3 frammenti.Possono essere identificati grandi riarrangiamenti genomici ma la tecnica non identifica mutazioni su singoli geni.Randomly amplification of polymorphic DNA (RAPD): amplificazione casuale di frammenti di DNA genomi-co tramite PCR utilizzando primers con sequenza nucleotidica arbitraria. La presenza di mutazioni nel DNA pre-viene il riconoscimento del primer e il risultato del RAPD diventa così di difficile interpretazione.Amplified fragment length polymorphism (AFLP): è un metodo molto sensibile per riconoscere simultanea-mente polimorfismi in differenti regioni del DNA genomico. Il metodo è utilizzato per identificare variazionigenetiche in ceppi geneticamente correlati e appartenenti alla stessa specie.

La conoscenza del genoma di P aeruginosa permette-rà di stabilire meglio aspetti patogenetici ed epide-miologici. Oggi sono disponibili tecniche di genotipiz-zazione che permettono di stabilire le vie di trasmis-sione dei germi e anche di individuare meglio i moti-vi di maggiore patogenicità apparentemente legataad alcuni ceppi.Una ricerca condotta in Belgio ha particolare rilevanza daun punto di vista epidemiologico. (Van daele et al 2006) In Belgio sono 840 circa i pazienti inclusi nel registronazionale. Sono stati raccolti campioni di escreato, oaspirato nasofaringeo o tampone faringeo, da 276pazienti colonizzati da P aeruginosa e seguiti nei varicentri del paese. In tutti i centri, tranne uno, vieneseguita una politica di segregazione dei pazienti colo-nizzati. La genotipizzazione veniva eseguita a partireda colonie cresciute su agar McConckey e fenotipica-mente diverse ad occhio nudo. Una prima analisi èstata eseguita utilizzando il metodo Randomly ampli-fication of polymorphic DNA (RAPD) ed una secondaanalisi, su un numero più limitato di campioni, ha uti-lizzato la fAFLP (fluorescent amplified fragmentlength polymorphism). Su 213 ceppi di P aeruginosa isolati sono stati identi-ficati 163 diversi genotipi. La maggioranza dei pazien-

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tri, quando vi sia stata una condivisione di esposi-zione.Tuttavia, bisogna riconoscere che i metodi di identi-ficazione genotipica possono identificare con certez-za ceppi diversi della stessa specie, ma non possonoescludere differenze in ceppi clonali. Infatti, i varimetodi si basano su analisi di solo alcune parti digenoma e ad esempio non identificano mutazioni alivello di singoli geni. Alcuni autori hanno confronta-to la concordanza di diversi metodi (RAPD, fALP,PFGE) arrivando a sostenere che i risultati sono suf-ficientemente paragonabili. Restano, tuttavia, realirischi sia di sottostima che di sovrastima della tra-smissibilità di ceppi di P aeruginosa, con importantiricadute pratiche.Le più significative analisi di trasmissibilità dei ceppiall’interno di singoli centri sono state condotte inAustralia, a Manchester e a Liverpool e hanno dimo-strato che la percentuale di pazienti colonizzati daceppi condivisi variava da 14 a 60% (Cheng et al,1996; Jones e al 2001; Armstrong et al. 2002).Nuove tecniche di genotipizzazione prevedono l’uti-lizzo di kit diagnostici basati su DNA spottati. È statorecentemente sviluppato un kit che utilizza 77 speci-fici oligonucleotidi per P aeruginosa. Parte di questioligonucleotidi sono stati disegnati per riconosceresingoli polimorfismi nucleotidici (SNPs) nelle regioniconservate del genoma del germe e discriminanodiversi ceppi della stessa specie con una specificitàdel 99,7%. La restante porzione di oligonucleotidiriconosce invece geni accessori del genoma e pre-senti nelle isole di patogenicità. Il metodo è statorecentemente testato su 240 ceppi di P aeruginosadi diverse origini (ambientali, pazienti FC e pazientinon FC con infezione da P aeruginosa) e confrontatocon il metodo classico di genotipizzazione tramitePFGE. Il confronto tra DNA spottato e PFGE ha dimo-strato la sovrapposizione completa di risultato(Wiehlmann et al 2007). Rispetto ai metodi classiciquesto metodo ha la possibilità non solo di genoti-

pizzare i ceppi di P aeruginosa e definire quindiaspetti epidemiologici, ma anche di avere informa-zioni sulla presenza di geni correlati alla virulenza equindi stabilire aspetti patogenetici.

CEPPI EPIDEMICI

Il primo ceppo epidemico di P aeruginosa in pazienticon fibrosi cistica è stato identificato a Liverpool e fuquella segnalazione a indicare la possibilità di tra-smissione di ceppi fra i pazienti e la necessità di stret-te regole di segregazione. Oggi questo ceppo è larga-mente diffuso in alcuni centri del Regno Unito.Una delle questioni dibattute in infettivologia è se iceppi di patogeni con maggior tendenza alla trasmis-sione da uomo a uomo siano anche maggiormentepatogeni. Trasmissibilità e patogenicità potrebberoessere biologicamente legate. Si potrebbe ipotizzareche un ceppo più patogeno abbia maggior facilità adaderire alle cellule della mucosa bronchiale e a for-mare colonie permanenti (biofilm). Da questo punto di vista lo studio di Al-Aloul et al(2004) presenta una particolare importanza anche perle sue rilevanti conseguenze sul piano pratico delle poli-tiche di segregazione attuate nei centri di riferimento.Questo studio si basa sull’analisi dell’andamento clini-co di pazienti seguiti nel centro di Liverpool risultatipositivi o meno per il ceppo epidemico LES (LiverpoolEpidemic Strain) descritto per la prima volta nel 1996(Cheng et al, 1996).I ceppi di P aeruginosa isolati nel centro sono statigenotipizzati e i pazienti sono stati suddivisi in basealla continua positività o meno per il ceppo LES nelperiodo 1998-2002.Sono stati analizzati i dati clinici di 12 pazienti pergruppo simili per condizioni cliniche ed età all’iniziodel periodo. Sono stati esclusi i pazienti positivi per Bcepacia e sono stati valutati i parametri spirmetrici,nutrizionali e clinici dal 1998 al 2002.I dati dimostrano che i pazienti colonizzati da LES

Al-Aloul M, Crawley J, Winstanley C, Hart CA, Ledson, MJ, Walshaw MJ. Increased morbidity associated withchronic infection by an epidemic Pseudomonas aeruginosa strain in CF patients. Thorax 2004;59:334–336.

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hanno avuto un maggior declino di funzione polmo-nare nel periodo dello studio con una FEV1% finalesignificativamente diverse (media 65.0% v 82.6%,p,0.03). Anche lo stato nutrizionale è risultato peggio-re (Differenza media di BMI 19.4 v 22.7, p,0.02).Questo studio dimostra, con dati clinici, che esiste unrapporto fra trasmissibilità e patogenicità, fatto pre-cedentemente poco chiaro. Inoltre viene dimostratoin questo studio che i ceppi trasmissibili tendonoanche ad avere una maggior resistenza agli antibio-tici. Il ceppo LES può superinfettare anche pazientigià colonizzati da altri ceppi non trasmissibili e ciòpone problemi per l’attuazione di politiche di segre-gazione. Infatti, tali strategie tendono, al più, ma nonin tutti i centri, a tenere separati i pazienti con infe-zione da P aeruginosa al fine di ridurre il rischio dicontagio per pazienti non colonizzati. Questo studio

inglese dimostra anche che esistono ceppi trasmissi-bili e ceppi che non lo sono e sarebbero solo i primia dover essere oggetto di una stretta politica disegregazione e che ogni paziente colonizzato da unceppo epidemico deve essere isolato perché potreb-be provocare una superinfezione di pazienti già colo-nizzati da ceppi P aeruginosa non epidemici.Purtroppo, però solo la genotipizzazione permette diriconoscere i ceppi epidemici che non sono distingui-bili né in base alle caratteristiche morfologiche né inbase alla loro sensibilità agli antibiotici. La Fig. 6 riporta l’andamento del BMI dei pazientiinfettati da ceppo LES e da ceppi non epidemici nelcentro FC di Liverpool e la Fig. 7 l’andamento dellafunzione respiratoria. La Tabella 1 dimostra che a que-sto si associava una maggior necessità di trattamentoper i pazienti infettati da ceppo epidemico.

Figura 6. Valori medi di BMI in un gruppo di pazienti con infezione cronica da ceppo non epidemico di P aeruginosa (Unique Pa) e con infezione cronica da ceppo epidemico (Epidemic Pa) seguiti nel Centro FC di Liverpool.(Da Al-Aloul et al, 2004)

252423222120191817

1998 20011999 2000 2002

Unique PA Epidemic PA

BMI (

kg/m

2 )

Figura 7. Andamento della funzione respiratoria in un gruppo di pazienti con infezione cronica da ceppo non epidemico di P aeruginosa (Unique Pa) e con infezione cronica da ceppo epidemico (Epidemic Pa) seguiti nel Centro FC di Liverpool.(Da Al-Aloul et al, 2004)

Unique PA Epidemic PA

95908580757065605550

1998 20011999 2000 2002

FEV 1

% p

redi

cted

Tabella 1. Necessità di trattamento di pazienti del Centro FC di Liverpool con infezione cronica da P aeruginosa da ceppo epidemico (ceppo LES) o non epidemico (da Al-Aloul et al, 2004). Media, DS e range

1.6 (1.4; 0.2-4.4)

6.3 (1.3; 3.8-8.0)

4.1 (1.9; 1.8-7.8)

39.0 (26.5; 4.4-150.8)

Ceppo epidemicon=12

Ricoveri

Visite ambulatoriali

Esacerbazioni polmonari con trattamenti EV

Giorni complessivi di terapia antibiotica

0.7 (0.5; 0-1.6)

6.1 (1.4: 4.0-9.4)

3.1 (1.0; 1.4-4.6)

23.1 (13.2; 0.0-42.2)

Ceppo non epidemicon=12

0.07

0.51

0.24

0.09

Valore di p

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Mettendo insieme dati clinici, microbiologici e gene-tici è possibile ottenere importanti informazioni sul-l’epidemiologia della P aeruginosa e questo permet-te di identificare precisi meccanismi patogenetici.Come detto precedentemente il ceppo identificatoper la prima volta a Liverpool nel 1996 ha particola-ri caratteristiche: si trasmette da un paziente all’al-tro, provoca superinfezione e può sostituire ceppinon epidemici in un paziente, può trasmettersianche a familiari sani ed è più patogeno. Un altroceppo critico è stato isolato poco più tardi aManchester (il ceppo detto MA). Esso non è chiara-mente associato a maggiore patogenicità ma i

pazienti da esso colonizzati richiedono un numero ditrattamenti antibiotici superiori a quanto necessarioper i pazienti colonizzati da ceppi unici e non condi-visi.Il problema dei ceppi trasmissibili e della loro poten-ziale maggiore patogenicità rende necessaria la loroidentificazione. Questo può solo avvenire usandometodi di tipizzazione genetica che non sono suffi-cientemente rapidi per un’applicazione di utilità cli-nica. Per questo si cerca di sviluppare dei metodiche permettano di riconoscere rapidamente markersdi DNA come è stato fatto per il ceppo MA da Lewiset al (2005).

Riconoscimento di ceppi problematici. Il ceppo Manchester

La maggior parte dei pazienti contrae l’infezione daP aeruginosa prima dell’età adulta. In generale lecoppie di fratelli sono colonizzati da ceppi uguali,mentre negli altri casi si tratta di ceppi diversi.Tuttavia, sono state descritti molti casi di infezionicrociate quando i pazienti hanno stretti contatti, inparticolare quando si organizzavano campeggi perfavorire l’incontro fra i pazienti., ma diffusioni diceppi epidemici sono anche state descritte nell’am-bito dei centri per la cura della fibrosi cistica.Nello studio di Jones et al. (2003) sono state ricerca-te le vie di diffusione di ceppi trasmessi fra pazientieseguendo una serie di rilevazioni ambientali, com-presi campionamenti di aria ambiente dalle stanzedei degenti. I singoli ceppi di P aeruginosa sono stati

idenificati con la tecnica del fingerprinting. Gli autorihanno individuato proprio nell’aria ambientale, prele-vata dalle sedi in cui venivano eseguite le spirometrio le terapie nebulizzanti o esercizi di fisioterapia, lafonte di diffusione dei ceppi trasmessi fra pazienti,mentre non sono risultate contaminate le superfici dimobili o oggetti. Essi concludono che la diffusioneaerosolica rappresenta la principale fonte di rischioper la trasmissione di ceppi di P aeruginosa all’inter-no di un centro fibrosi cistica. Gli autori raccomandano che i pazienti siano ricovera-ti in stanze singole per eseguire la spirometria, lafisioterapia respiratoria e le terapie nebulizzanti e disegregare per coorti i pazienti portatori di ceppi epi-demici.

Fonti di infezioni crociate in centri FC

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Sorveglianza e strategie di controllo. Il caso di Melbourne

L’effetto devastante di ceppi trasmissibili e le pos-sibili misure di sorveglianza e controllo sono benillustrati dal caso del Centro pediatrico diMelbourne. Dal 1991 al 1996, si sono verificati cin-que decessi di bambini di meno di cinque anni. Essierano colonizzati da ceppi di P aeruginosa mucoidie multiresistenti che all’analisi con PFGE avevanoun pattern di macrorestrizione non distinguibile,quindi si poteva trattare di un ceppo epidemico. Ilsistema di sorveglianza iniziato nel 1999 ha messoin luce che il 55% dei pazienti con infezione croni-ca era colonizzato da ceppi identici o strettamentecorrelati con quelli identificati in questi cinque

bambini. Non sono state riconosciute fonti ambien-tali e si è supposto che si trattasse di una trasmis-sione da persona a persona. Era probabile che que-sti ceppi fossero fortemente patogeni dato che ipazienti da essi colonizzati necessitavano tratta-menti antibiotici più aggressivi. A partire dal 2000,sono state prese misure di stretta sorveglianza,organizzati incontri con pazienti e operatori e si èricorso a una stretta segregazione dei pazienti cheprevedeva la suddivisione in colonizzati da ceppiepidemici, non epidemici e altri.Queste misure hanno portato a una significativa ridu-zione della prevalenza di ceppi epidemici. (Tabella 2).

Griffiths AL, Jamsen K, Carlin JB, et al. Effects of segregation on an epidemic Pseudomonas aeruginosa strainin a cystic fibrosis clinic. Am J Resp Crit Care Med 2005; 171: 1020–1025.

Armstrong DS, Nixon GM, Carzino R, Bigham A, Carlin JB, Robins-Browne RM, Grimwood K. Detection of aWidespread Clone of Pseudomonas aeruginosa in a Pediatric Cystic Fibrosis Clinic Am J Respir Crit Care Med2002; 166:983–987.

Ceppo epidemico

Tabella 2. Prevalenza di P aeruginosa nel centro FC di Melbourne prima (1999) e dopo (2000) l’istituzione di strette misure di segregazione (Griffiths et al 2005)

0.26 (39)

0.47 /34)

0.45 (42)

0.58 (38)

Prevalenza nel 1999 (numerosità del gruppo)

<10

10-12

13-15

≥ 16

0.07 (41)

0.18 (34)

0.39 (36)

0.45 (38)

Prevalenza nel 2002(numerosità del gruppo)

0.29

0.38

0.86

0.77

Rischio relativo

Gruppo di età (anni)

(0.08, 0.96)

(0.17, 0.84)

(0.51, 1.46)

(0.49,1.21)

IC 95%

0.03

0.01

0.57

0.25

P

Anno I - n. 3, 2007

11

Questo lavoro, basato su un’osservazione di 4anni delle infezioni crociate da P aeruginosa inun singolo centro adulti mostra come misuresemplici di seregazione non permettano da

sole di prevenire la diffusione di ceppi, mentresi dimostrano efficaci regole di stretta segrega-zione. I dati significativi sono riportati nellaTabella 3.

Jones AM, Dodd ME, Govan JRW, Doherty CJ, Smith CM, Isalska BJ, Webb AK. Prospective Surveillance forPseudomonas aeruginosa Cross-Infection at a Cystic Fibrosis Center. Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp257–260, 2005.

Tabella 3. Incidenza e prevalenza di infezioni da ceppi di P aeruginosa trasmissibile nel Centro Adulti CF di Manchester in un periodo di 4 anni

216

156

28

Non rilevato

Non rilevato

1999

N totale di pazienti

N dipazienti con infezione cronica da PA

Pazienti colonizzati da ceppi trasmissibili

Nuovi casi di superinfezione da ceppi trasmissibili

Decessi di pazienti colonizzati da ceppi trasmissibili

221

164

31

6

2

2000

228

184

35

5

0

2001Anno

250

186

40

7

2

2002

243

176

45

8

5

2003

Conclusioni e prospettive di ricerca

L’infezione cronica da P aeruginosa rappresenta un punto di svolta nella storia naturale della fibrosi cisticaed è legata a un peggioramento delle condizioni respiratorie, in ultima analisi con un maggior rischio di insuf-ficienza respiratoria e di morte.Ogni sforzo deve essere quindi rivolto al controllo dell’infezione.La P aeruginosa è presente nell’ambiente e non sono ancora chiari i meccanismi attraverso cui un ceppoambientale tenda a infettare l’uomo e a colonizzare cronicamente i pazienti con fibrosi cistica. Una rispostaa questi quesiti verrà dall’epidemiologia molecolare di P aeruginosa ambientale, ospedaliere e colonizzanti ipazienti. Si potrà così forse identificare il fattore o la combinazione di fattori che porta alla colonizzazione ea una maggiore patogenicità di alcuni ceppi di P aeruginosa rispetto ad altri.Nel frattempo, l’epidemiologia molecolare permette di sviluppare strategie di controllo nell'ambito dei cen-tri. Si possono riconoscere ceppi epidemici, valutare la trasmissione da un paziente all'altro e, quindi, l'effi-cacia delle misure di prevenzione.L’epidemiologia molecolare permetterà forse anche di capire se, nel corso della progressione della malattia,i ceppi colonizzanti di P aeruginosa acquisiscano caratteristiche diverse, per esempio quali siano i meccani-smi di acquisizione di resistenza agli antibiotici e alle difese immunitarie dell'ospite, quali quelli che li ren-dono capaci di formare biofilm e se questi siano fra essi correlati. Si potranno poi caratterizzare fattori di viru-lenza non ancora noti, ma che possono essere fondamentali nel determinare la patogenicità del germe e uti-lizzarli come potenziali bersagli per lo sviluppo di nuove terapie antimicrobiche. Si aprono, così, importantiprospettive di ricerca che si dovranno basare sulla raccolta sistematica di ceppi da ambienti clinici e daipazienti e sulla capacità di studiarli in stretto rapporto con le storie cliniche dei pazienti.

Anno I - n. 3, 2007

12

• Al-Aloul M, Crawley J, Winstanley C, Hart CA, Ledson,MJ, Walshaw MJ. Increased morbidity associated withchronic infection by an epidemic Pseudomonas aeru-ginosa strain in CF patients. Thorax 2004;59:334-336.

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Bibliografia

FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica.Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi,un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza.

FC Strumenti ed evidenze si propone quindi come strumento per la ricerca clinica e per la valutazione deisistemi assistenziali della fibrosi cistica.

La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, alivello nazionale ed internazionale.

Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza.

L’editore sarà lieto di accogliere proposte ed eventuali contributi per la redazione di numeri monograficiche verranno valutati dalla redazione.

Sono anche accettati contributi di esperti che vogliano proporsi come Guest editor di una monografia.

Le proposte possono essere inviate a sinergie.milano@virgilio.it

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

BRAMITOB 300 mg/4 ml soluzione da nebulizzare

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Un contenitore monodose da 4 ml contiene Tobramicina 300 mg. Pergli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione da nebulizzare. Soluzione limpida di colore da lievementegiallo a giallo.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche Terapia prolungata dell’infezionepolmonare cronica da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosicistica, di età non inferiore ai 6 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione BRAMITOB è solo peruso inalatorio e non va utilizzato per via parenterale. La doseconsigliata per adulti e bambini è pari ad un contenitore monodose(300 mg) due volte al giorno (mattino e sera) per un periodo di 28giorni. L’intervallo tra le due dosi deve essere il più vicino possibile alle12 ore e comunque non inferiore alle 6 ore. Dopo 28 giorni di terapia ipazienti devono interrompere il trattamento con BRAMITOB per i 28giorni successivi. Si deve rispettare il regime a cicli alterni (un ciclo di28 giorni di terapia seguiti da 28 giorni di interruzione del trattamento).Il dosaggio non è stabilito in base al peso corporeo. È previsto che tuttii pazienti ricevano una fiala di BRAMITOB (300 mg di tobramicina) duevolte al giorno. In studi clinici controllati, il trattamento con BRAMITOBa cicli alterni sopradescritto ha determinato miglioramento dellafunzionalità polmonare, con risultati che si mantengono al di sopra deivalori iniziali anche nel periodo di interruzione della terapia. Negli studiclinici con BRAMITOB non ci sono dati in pazienti di età inferiore ai 6anni ed in pazienti infettati da colonie di B. cepacia. L’efficacia e lasicurezza di BRAMITOB non è stata studiata in pazienti con FEV1<40% o >80% del previsto. La terapia deve essere iniziata da unmedico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Iltrattamento con BRAMITOB deve essere continuato su base ciclicafino a che il medico curante ritenga che il paziente tragga beneficidall’inclusione di BRAMITOB nel regime di trattamento. Nel caso in cuisi presentasse un deterioramento clinico dello stato polmonare, si deveconsiderare l’opportunità di intervenire con una terapia anti-pseudomonale aggiuntiva. Studi clinici hanno dimostrato che risultatimicrobiologici indicanti resistenza al farmaco in vitro non precludononecessariamente un beneficio clinico per il paziente in termini dimiglioramento della funzionalità polmonare.

Istruzioni per l’uso BRAMITOB è una soluzione acquosa sterile,priva di conservanti, non pirogena, contenente 75 mg/ml ditobramicina. I l contenitore monodose deve essere apertoimmediatamente prima dell’uso; l’eventuale soluzione non utilizzataimmediatamente non deve essere conservata per un riutilizzo, madeve essere eliminata. La somministrazione di BRAMITOB vaeffettuata rispettando rigorosamente le norme igieniche generali.L’apparecchiatura usata deve essere pulita e funzionante; ilnebulizzatore, di uso strettamente personale, va tenuto accuratamentepulito e deve essere regolarmente disinfettato.

Istruzioni per l’apertura del contenitore: 1) Flettere ilcontenitore monodose nelle due direzioni 2) Staccare il contenitoremonodose dalla striscia prima sopra e poi al centro 3) Aprire ilcontenitore monodose ruotando l'aletta nel senso indicato dalla freccia4) Esercitando una moderata pressione sulle pareti del contenitoremonodose far uscire il medicinale e versarlo nell’ampolla delnebulizzatore. L’intero contenuto del contenitore monodose (300 mg)versato nel nebulizzatore va somministrato tramite un’inalazione delladurata di circa 10-15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabilePARI LC PLUS con un compressore adeguato. Si consideranoadeguati i compressori che, una volta attaccati ad un nebulizzatorePARI LC PLUS, emettono un flusso di 4-6 l/min e/o unacontropressione di 110-217 kPa. BRAMITOB viene inalato mentre ilpaziente è seduto o in piedi e respira normalmente attraverso ilboccaglio del nebulizzatore. Una molletta per il naso può aiutare ilpaziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare ilproprio regime standard di fisioterapia respiratoria. L’uso di

broncodilatatori appropriati va continuato a seconda della necessitàclinica. Nel caso in cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie,se ne raccomanda l’assunzione nel seguente ordine: broncodilatatore,fisioterapia respiratoria, altri farmaci per via inalatoria ed infineBRAMITOB. BRAMITOB non deve essere miscelato con altrimedicinali per uso inalatorio.

Istruzioni per la pulizia e la disinfezione del nebulizzatoreTerminata la nebulizzazione il nebulizzatore va smontato, i singoli pezzi(eccetto il tubo) vanno puliti accuratamente con acqua calda edetersivo liquido, risciacquati ed asciugati con un telo pulito, asciutto eprivo di pelucchi. Per la disinfezione del nebulizzatore, da effettuarsiregolarmente, si consiglia di immergere le singole parti (eccetto iltubo), pulite come descritto sopra, in una soluzione di una parte diaceto e tre parti di acqua molto calda, per un’ora; poi risciacquare conacqua calda ed asciugare accuratamente con un telo pulito. Terminatala disinfezione, la soluzione di aceto va immediatamente eliminata. Inalternativa la disinfezione può essere effettuata mediante bollitura inacqua per 10 minuti.

4.3 Controindicazioni La somministrazione di BRAMITOB ècontroindicata in tutti i pazienti con ipersensibilità accertata neiconfronti di qualsiasi aminoglicoside.

4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego

Avvertenze generali Per informazioni relative alla somministrazionenel corso della gravidanza e dell’allattamento vedi il paragrafo 4.6“Gravidanza e allattamento”. BRAMITOB deve essere usato concautela nei pazienti con disfunzione renale accertata o sospetta,uditiva, vestibolare o neuromuscolare o con emottisi grave in atto.

Broncospasmo Il broncospasmo può insorgere in seguito asomministrazione di medicinali per via inalatoria ed è stato segnalatoanche con tobramicina nebulizzata. La prima dose di BRAMITOBdeve essere somministrata sotto controllo medico, usando unbroncodilatatore pre-nebulizzazione, se questo fa già parte deltrattamento in atto per il paziente. Il FEV1 (volume espiratorio forzato)deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi èevidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un paziente chenon riceve un broncodilatatore, il trattamento deve essere ripetuto inun’altra occasione usando un broncodilatatore. L’insorgenza dibroncospasmo in presenza di una terapia con broncodilatatore puòindicare una reazione allergica. Se si sospetta una reazione allergicaBRAMITOB deve essere sospeso. Il broncospasmo va trattato nelmodo clinicamente appropriato.

Disturbi neuromuscolari BRAMITOB deve essere usato congrande cautela nei pazienti affetti da disturbi neuromuscolari qualiParkinsonismo o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusala miastenia grave, poichè gli aminoglicosidi possono aggravare ladebolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curarosimilesulla funzione neuromuscolare.

Nefrotossicità Nonostante la nefrotossicità sia stata associata allaterapia con aminoglicosidi per via parenterale, non c’è stata evidenza dinefrotossicità negli studi clinici con BRAMITOB, considerata la ridottaesposizione sistemica. Il medicinale va comunque usato con cautela neipazienti con accertata o sospetta disfunzione renale e devono esserecontrollate le concentrazioni sieriche di tobramicina. I pazienti con graveinsufficienza renale non sono stati inclusi negli studi clinici. L’attualeprassi clinica prevede che sia valutata la funzionalità renale di base. Lafunzionalità renale deve inoltre essere rivalutata periodicamentecontrollando i livelli di urea e creatinina almeno ogni 6 cicli completi diterapia con BRAMITOB (180 giorni di trattamento con tobramicina pernebulizzazione). In caso di evidenza di nefrotossicità, la terapia contobramicina deve essere interrotta fino a quando le concentrazionisieriche minime di farmaco scendano al di sotto di 2 µg/ml. La terapiacon BRAMITOB può essere poi ripresa a discrezione del medico.I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapia con unaminoglicoside per via parenterale devono essere tenuti sotto strettocontrollo, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.

Ototossicità In seguito all’uso di aminoglicosidi per via parenteraleè stata riportata ototossicità che si è manifestata sia come tossicitàuditiva (ipoacusia) che come tossicità vestibolare (vertigini, atassia ocapogiri). Nel corso della terapia con BRAMITOB, nell’ambito di studiclinici controllati, sono stati osservati ipoacusia (0,5% dei casi) evertigini (0,5% dei casi), di entità modesta e reversibili. Il medico deveconsiderare la possibilità che gli aminoglicosidi causino tossicità

vestibolare e cocleare ed eseguire controlli appropriati della funzioneuditiva nel corso della terapia con BRAMITOB. Nei pazienti con unrischio predisponente, dovuto ad una precedente terapia conaminoglicosidi per via sistemica prolungata, può essere necessarioconsiderare l’opportunità di accertamenti audiologici prima dell’iniziodella terapia con BRAMITOB. La comparsa di tinnito impone cautela,poichè si tratta di un sintomo di ototossicità. Se il paziente riferiscetinnito o perdita dell’udito nel corso della terapia con aminoglicosidi, ilmedico deve considerare l’opportunità di predisporre accertamentiaudiologici. I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapiacon aminoglicosidi per via parenterale devono essere sottoposti acontrolli clinici, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.

Emottisi L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflessodella tosse. L’uso di tobramicina inalatoria nei pazienti affetti da emottisigrave in atto è consentito solamente se i benefici connessi altrattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre ulterioreemorragia.

Resistenza microbica Negli studi clinici, in alcuni pazienti trattatiper via inalatoria con BRAMITOB è stato osservato un aumento delleConcentrazioni Minime Inibitorie (MICs) di aminoglicosidi per isolati diP. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti intrattamento con tobramicina nebulizzata possano sviluppare isolati diP. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme diinterazione Nell’ambito degli studi clinici, i pazienti che hannoassunto tobramicina per via inalatoria contemporaneamente amucolitici, β agonisti, corticosteroidi per via inalatoria ed altri antibioticiantipseudomonas orali o parenterali, hanno mostrato eventi avversisimili a quelli del gruppo di controllo non trattato con tobramicina. L’usoconcomitante e/o sequenziale di tobramicina per via inalatoria con altrimedicinali potenzialmente nefrotossici o ototossici deve essere evitato.Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidialterando le concentrazioni dell’antibiotico nel siero e nei tessuti.Tobramicina per via inalatoria non deve essere somministratacontemporaneamente ad acido etacrinico, furosemide, urea omannitolo. Altri medicinali che hanno dimostrato di aumentare lapotenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per viaparenterale sono: amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus,polimixina (rischio di aumentata nefrotossicità); composti del platino(rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità); anticolinesterasici,tossina botulinica (effetti neuromuscolari).

4.6 Gravidanza ed allattamento BRAMITOB non deve essereutilizzato in corso di gravidanza e allattamento, a meno che i beneficiper la madre non siano superiori ai rischi per il feto o il neonato.

Gravidanza Non esistono adeguati dati sull’uso di tobramicinasomministrata tramite inalazione a donne gravide. Studi su animali nonindicano un effetto teratogeno della tobramicina (vedi paragrafo 5.3“Dati preclinici di sicurezza”). Tuttavia gli aminoglicosidi possonocausare danni al feto (per esempio sordità congenita) quando alteconcentrazioni sistemiche vengono raggiunte in una donna gravida.Se BRAMITOB viene usato nel corso della gravidanza, o se la pazienterimane incinta nel corso della terapia con BRAMITOB, è necessarioinformarla del rischio potenziale per il feto.

Allattamento La tobramicina somministrata per via sistemica vieneescreta nel latte materno. Non si è a conoscenza se lasomministrazione di tobramicina per via inalatoria determiniconcentrazioni nel siero sufficientemente elevate da consentire larilevazione della tobramicina nel latte materno. A causa del pericolopotenziale di ototossicità e nefrotossicità connesso all’assunzione dellatobramicina da parte dei bambini, è necessario decidere seinterrompere l’allattamento o la terapia con BRAMITOB.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso dimacchinari Sulla base delle reazioni avverse note, è da considerarsiimprobabile la possibilità che BRAMITOB influenzi la capacità diguidare e usare macchine. Ciononostante, sia pure in casi molto rari, èpossibile l’insorgenza di capogiri e/o vertigine. Di ciò dovrà tenereconto chi si accinge alla guida.

4.8 Effetti indesiderati Negli studi clinici controllati sono stati segnalatieventi avversi, non necessariamente correlati al trattamento, in unapercentuale di casi trattati con BRAMITOB non superiore a quellaosservata nei casi trattati con placebo. Gli eventi più frequenti sonostati quelli relativi al sistema respiratorio (tosse, rantoli, dispnea,

aumentata espettorazione, riduzione del FEV1). Sulla totalità deglieventi è stato dato un giudizio di correlazione positiva con iltrattamento (reazioni avverse) nel 14,7% dei casi con BRAMITOB e nel17,3% dei casi con placebo. Le reazioni avverse segnalate conBRAMITOB e con placebo nella sperimentazione clinica sono riportatedi seguito. Le reazioni avverse sono classificate in: comuni (>1/100,<1/10); non comuni (>1/1.000, <1/100); rare (>1/10.000, <1/1.000);molto rare (<1/10.000).

Con BRAMITOB: Infezioni e infestazioni Non comune: candidosiorale. Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare Non comune:vertigini, ipoacusia. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace edel mediastino Comune: dispnea, tosse, rantoli, aumentataespettorazione, raucedine, alterazioni della voce. Non comune:riduzione del FEV1 Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Comune:nausea. Non comune: ipersecrezione salivare, glossite. Alterazionidella cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: rash. Indaginidiagnostiche Non comune: aumento delle transaminasi.

Con Placebo: Infezioni e infestazioni Comune: candidosi orale. Noncomune: bronchite. Alterazioni del sistema nervoso Comune: cefalea.Alterazioni cardiache Non comune: tachicardia. Alterazionidell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune:dispnea, tosse, rantoli, aumentata espettorazione. Non comune:riduzione del FEV1

4.9 Sovradosaggio Per somministrazione inalatoria la tobramicina hauna ridotta biodisponibilità sistemica. I sintomi da sovradosaggio diaerosol possono comprendere grave raucedine. In caso di ingestioneaccidentale di BRAMITOB, la tossicità è improbabile, poichè latobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinaleintegro. In caso di somministrazione per errore di BRAMITOB per viaendovenosa è possibile che si presentino segni e sintomi di unsovradosaggio di tobramicina parenterale che comprendono capogiri,tinnito, vertigini, perdita di capacità uditiva, difficoltà respiratoria e/oblocco neuromuscolare e danno renale. La tossicità acuta va trattatainterrompendo immediatamente la somministrazione di BRAMITOB edeseguendo esami di funzionalità renale. Le concentrazioni ditobramicina nel siero possono essere utili per controllare ilsovradosaggio. In qualsiasi caso di sovradosaggio va considerata lapossibilità di interazioni tra farmaci, con alterazioni della eliminazione diBRAMITOB o di altri medicinali.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche Codice ATC: J01GB01Proprietà generali La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidicoprodotto dallo Streptomyces tenebrarius. La sostanza agisce

, raucedine. Alterazioni dell ’apparatogastrointestinale Comune: nausea, ipersecrezione salivare, vomito.Non comune: diarrea. Disordini generali e alterazioni del sito disomministrazione Non comune: dolore al torace. Indagini diagnosticheNon comune: aumento delle transaminasi. Gli esami di laboratorio edi test audiometrici, effettuati al fine di valutare possibili segni e sintomidi nefrotossicità o ototossicità, non hanno evidenziato differenzeclinicamente significative tra BRAMITOB e placebo. È noto chel’utilizzo in terapia di tobramicina per via inalatoria può determinare lacomparsa delle seguenti reazioni avverse: Infezioni e infestazioni Moltorara: infezione micotica, candidosi orale. Alterazioni del sangue esistema linfatico Molto rara: linfoadenopatia. Alterazioni delmetabolismo e della nutrizione Rara: anoressia. Alterazioni del sistemanervoso Rara: capogiri, emicrania. Molto rara: sonnolenza. Alterazionidell’apparato uditivo e vestibolare Rara: tinnito, perdita dell’udito. Moltorara: disturbi dell’orecchio, dolore all’orecchio. Alterazioni dell’apparatorespiratorio, del torace e del mediastino Non comune: alterazione dellavoce, dispnea, aumento della tosse, faringite. Rara: broncospasmo,disturbi polmonari, aumento dell’escreato, emottisi, ridotta funzionalitàpolmonare, laringite, epistassi, r inite, asma. Molto rara:iperventilazione, ipossia, sinusite. Alterazioni dell’apparatogastrointestinale Rara: nausea, ulcerazioni alla bocca, vomito,perversione del gusto. Molto rara: diarrea. Alterazioni della cute e deltessuto sottocutaneo Rara: eruzioni cutanee. Alterazioni dell’apparatomuscoloscheletrico e tessuto connettivo Molto rara: dolore allaschiena. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneRara: dolore toracico, astenia, febbre, dolore. Molto rara: doloreaddominale, malessere. Gli aminoglicosidi per via parenterale sonostati associati ad ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedi

precauzioni d’impiego”).paragrafi 4.3 “Controindicazioni”e 4.4 Speciali avvertenze e opportune“

principalmente interferendo con la sintesi delle proteine, causandocosì l’alterazione della permeabilità della membrana cellulare, laprogressiva disgregazione dell’involucro cellulare ed infine la mortedella cellula. La tobramicina svolge un’azione battericida aconcentrazioni pari o leggermente superiori rispetto a quelle chesvolgono un’azione inibitoria. La tobramicina è attiva principalmentenei confronti dei bacilli aerobi gram-negativi, mentre ha scarsa attivitàsui microrganismi anaerobi e sulla maggior parte dei batteri gram-positivi. La tobramicina è più attiva della gentamicina sulloPseudomonas aeruginosa e su alcuni ceppi di Proteus; circa il 50%dei ceppi di Pseudomonas aeruginosa che sono resistenti allagentamicina rimangono sensibili alla tobramicina. La tobramicina èrisultata efficace nell’eradicare lo Pseudomonas aeruginosa anche persomministrazione locale per aerosol e per instillazione intratracheale, inmodelli sperimentali di polmonite nella cavia e di infezione polmonarecronica nel ratto. Per somministrazione aerosolica all’uomo, i valori diMIC della tobramicina sono notevolmente superiori a quelli noti persomministrazione parenterale, a causa dell’effetto inibitorio localeesercitato dall’escreato di pazienti affetti da fibrosi cistica nei confrontidell’attività biologica dell’antibiotico aminoglicosidico somministratoper nebulizzazione. Tuttavia, negli studi controllati effettuati conBRAMITOB, le concentrazioni di tobramicina raggiunte nell’escreatosono risultate adeguate per determinare l’eradicazione delloPseudomonas aeruginosa nel 30% e oltre dei pazienti trattati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche Per via parenterale è necessariosomministrare dosi elevate di tobramicina affinchè si raggiunganonell’escreato concentrazioni inibitorie sullo Pseudomonas aeruginosa,con il rischio di reazioni avverse sistemiche. Per via inalatoria èpossibile invece somministrare concentrazioni adeguate ditobramicina direttamente a livello endobronchiale, riducendo l’esposizione sistemica e di conseguenza il rischio di ototossicità enefrotossicità. Per somministrazione inalatoria di 300 mg di BRAMITOBa pazienti con fibrosi cistica, si raggiunge nell’escreato unaconcentrazione massima di 1289 mcg/g dopo circa 30 minuti, mentrenel plasma si raggiunge una concentrazione massima pari a 758ng/ml dopo circa 1,5 ore; i livelli plasmatici si riducono con andamentomonoesponenziale, con una emivita di eliminazione terminale di 4,5ore. L’eliminazione della quota assorbita in circolo avviene perfiltrazione glomerulare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi preclinici hanno dimostratoche la somministrazione di tobramicina per via sistemica è correlata asegni e sintomi di nefrotossicità ed ototossicità. Negli studi di tossicitàper dose ripetuta, gli organi bersaglio sono i reni e le funzionivestibolari/cocleari. In generale, la tossicità si vede a livelli sistemici ditobramicina più elevati rispetto a quelli raggiungibili alle dosi utilizzatein terapia per via inalatoria. In studi preclinici, la somministrazioneprolungata di tobramicina per via inalatoria ha determinato modestisegni di irritazione a livello del tratto respiratorio, non specifici ecompletamente reversibili, e segni di tossicità renale, reversibili allasospensione del trattamento, evidenti alle dosi più alte. Non sono statieffettuati studi di tossicologia riproduttiva con tobramicinasomministrata per via inalatoria, ma la somministrazione sottocutedurante l’organogenesi e nella prima fase dello sviluppo fetale di dosifino a 100 mg/Kg/die, nel ratto, non si è rivelata teratogena. Nelconiglio dosi di 20-40 mg/Kg s.c. hanno provocato tossicità maternae aborti, ma senza evidenza di effetti teratogeni. Tenendo conto deidati disponibili sugli animali non si può escludere un rischio di tossicità(ototossicità) a livelli di esposizione prenatale. In diversi test in vitro e invivo la tobramicina non è risultata mutagena.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti Cloruro di sodio, acqua per preparazioniiniettabili, acido solforico e idrossido di sodio per aggiustare il pH.

6.2 Incompatibilità BRAMITOB non deve essere diluito o miscelato nelnebulizzatore con nessun altro medicinale.

6.3 Periodo di validità 2 anni. Il contenuto dell’intero contenitoremonodose va utilizzato immediatamente dopo la sua apertura (vediparagrafo 4.2 “Istruzioni per l’uso”). Il periodo di validità indicato siriferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamenteconservato.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare tra +2e +8° C (in frigorifero). Conservare nel contenitore originale. Una voltatolte dal frigorifero, le buste contenenti BRAMITOB possono essere

conservate (intatte o aperte) fino a 25°C per un periodo massimo di 3mesi. La soluzione del contenitore monodose di BRAMITOB ènormalmente di colore da lievemente giallo a giallo; si potrebberoosservare alcune variazioni di colore che non indicano una perdita diattività del medicinale se lo stesso è conservato in modo corretto.

6.5 Natura e contenuto del contenitore BRAMITOB viene fornitoin contenitori monodose da 4 ml di polietilene, in buste sigillatecontenenti ciascuna 4 contenitori monodose. Astucci da 16, 28 e 56contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Istruzioni per l’uso Vedi par. 4.2 “Posologia e modo disomministrazione”.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., Via Palermo 26/A - PARMA

8. NUMERO DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO

036646026 - 56 contenitori monodose: 036646038

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE:

Marzo 2006

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:

Determinazione AIFA del

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90

Non soggetto.

REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile inambito ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile o in ambito extra-ospedaliero, secondo le disposizioni delle regioni e delle provinceautonome.

Dep.

AIFA

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14/0

2/06

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Cod.

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16 contenitori monodose: 036646014 - 28 contenitori monodose:

3

CHI

SOFFRE

DI FIBROSI

CISTICA

HA BISOGNO

DI UN

SOSTEGNO

CONTINUO.

CHIESI

SARÀ SEMPRE

AL VOSTRO FIANCO. Dep.

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