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Felipe Miranda Valente

RELATÓRIO PARCIAL

Síntese e caracterização de aril-enonas como intermediários para síntese de inibidores alostéricos da fosfodiesterase-4 (PDE-4) e derivados ariloxi-BTD luminescentes.

Relatório parcial de atividades do bolsista desenvolvidas (Agosto/2016 a Julho/2017).

Orientador: Prof. Dr. Jones Limberger

Rio de Janeiro Janeiro de 2017

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ÍNDICE

1. INTRODUÇÃO --------------------------------3

2. OBJETIVOS ----------------------------------- 6

3. METODOLOGIA ----------------------------- 6

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO ---------- 6

5. CONCLUSÃO --------------------------------- 11

6. BIBLIOGRAFIA ------------------------------- 12

7. ANEXOS --------------------------------------- 13

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1. Introdução

A síntese de compostos poliarilados pode ser feita de forma relativamente

simples a partir de reações de acoplamento catalisadas por metais de transição (Heck,

Sonogashira, Negishi, Stille, Suzuki e etc). Para esta síntese pode-se utilizar como

material de partida as chalconas, sintetizadas a partir da condensação aldólica entre

um aldeído e uma cetona. Em seguida, as chalconas são poliariladas a partir de

reações de acoplamento C-C. Essa arilação pode ser feita utilizando diferentes

substituintes nos matérias de partida o que nos leva a uma grande variedade de

produtos. É importante ressaltar também que pode haver formação de estereoisômeros

E e Z do produto.

Em resumo, a rota sintética proposta é a seguinte:

Figura 1 – Rota padrão para síntese de compostos poliarilados

1.1 Fosfodiesterase- 4

A fosfodiesterase-4 (PDE-4) é uma das enzimas da família das PDEs. Esse tipo

de enzima se encontra presente principalmente em células do sistema nervoso central

e do sistema respiratório tornando-a um importante alvo molecular para diversos tipos

de doenças como a asma, doenças pulmonares crônicas obstrutivas, mal de Alzheimer,

etc.

Essas enzimas agem degradando o nucleotídeo cíclico AMPc, um mensageiro

secundário envolvido em uma ampla gama de processos celulares. Os inibidores da

PDE atuam fazendo com que os níveis de nucleotídeos cíclicos aumentem. Com esse

aumento, o AMPc e o GMPc se ligam e ativam suas enzimas alvo: a proteína quinase

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A e a proteína quinase G, respectivamente. Essas quinases fosforilam substratos como

canais de íons, proteínas contráteis e fatores de transcrição que regulam funções

celulares chave. A fosforilação altera a atividade desses substratos e

consequentemente altera a atividade celular combatendo os problemas já citados

anteriormente.

Diversos inibidores da PDE-4 já foram sintetizados e são utilizados na indústria

farmacêutica. Eles agem como inibidores competitivos se ligando com o sítio ativo da

enzima e competindo com o substrato específico da enzima, no caso o AMPc. Os

principais já sintetizados são o rolipram, o roflumilast, o filamilast e o CDP840 e suas

estruturas moleculares se encontram na figura abaixo.

Figura 2 – Estrutura dos inibidores da PDE-4

O ramo a ser desenvolvido é a síntese de inibidores alostéricos da PDE-4, ou

seja, inibidores não competitivos. Eles são apenas reguladores e, por isso, não

eliminam completamente a funcionalidade da enzima evitando os efeitos colaterais

do medicamento como diarreia, vômitos e etc.

A partir de estudos já realizados, sabe-se que tais inibidores possuem

características fundamentais para a execução de sua função nas enzimas

PDE-4.

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Figura 3 – Estrutura característica dos inibidores alostéricos da PDE-4

1.2 Ariloxi-BTD luminescente

O núcleo heterocíclico 2,1,3-benzotiadizola (BTD) é amplamente utilizado em

química orgânica graças as suas propriedades que permitem sua utilização desde

áreas biológicas (fungicidas, crescimento de plantas, etc) até a produção de compostos

luminescentes.

O uso da BTD voltado para a finalidade da luminescência se dá pelo fato de que os

seus compostos derivados normalmente possuem uma separação definida entre sua

porção doadora e sua porção aceptora gerando uma eficiência na transferência de

carga intramolecular no estado excitado. A estabilização desse estado faz com que

muitos derivados conjugados do núcleo BTD apresentem luminescência. Uma forma

fácil de funcionalizar o núcleo BTD e produzir compostos conjugados e luminescentes é

através de reações de acoplamento carbono-carbono e carbono-heteroátomo no

intermediário 4,7-dibromo-BTD .

Os OLEDs (organic light-emitting diodes) são dispositivos capazes de transformar

energia elétrica em luz. A grande maioria desses materiais produzidos faz uso, na

camada emissora, de complexos de metais pesados como a platina ou irídio, que

apresentam maior eficiência por poderem apresentar luminescência tanto a partir do

seu estado triplete quanto do singlete. Logo, o desafio seria não utilizar esse tipo de

material, por serem caros e poluentes, e substituí-los por materiais puramente

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orgânicos sem que haja uma perda na eficiência presente nos compostos que emitem

apenas no estado de singlete.

2. Objetivo

Síntese de compostos poliarilados com grande potencial para inibição alostérica das

enzimas PDE-4 a partir de reações de acoplamento C-C partindo-se de matérias-

primas baratas. Após a síntese dos compostos, a atividade farmacológica dos mesmos

será avaliada através colaboração. Sintetizar e caracterizar derivados de BTD aril-

ariloxi substituídos luminescentes através de reações de acoplamento e caracterizá-los

para futura aplicação na fabricação de OLEDs com camada emissora puramente

orgânica.

3. Metodologia

Foram utilizadas reações de substituição nucleofílica aromática, condensação

aldólica e acoplamento de Suzuki na obtenção dos compostos. As moléculas

sintetizadas foram purificadas por cromatografia em coluna e, após isolamento,

caracterizadas por GCMS, RMN de 1H e 13C. No caso dos derivados de ariloxi-BTD,

após a caracterização estrutural, foram realizados espectros de absorção e de

emissão, para caracterizar a luminescência.

4. Resultados e Discussão

4.1 Chalconas

A síntese de todas as chalconas feitas no laboratório seguiu o seguinte modelo

de reação:

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Figura 4 – Reação padrão utilizada para síntese de chalconas

A partir dessas reações de condensação aldólica proposta acima se obteve os

seguintes produtos:

Tabela 1 – Diferentes substituintes e estruturas das chalconas sintetizadas

Numeração Substituinte R1 Substituinte R2

1 H H

2 H NH2

Diversas reações foram realizadas em diferentes condições de modo a obter a

melhor condição para tais. O rendimento obtido foi à temperatura ambiente e por 4

horas de reação para a chalcona 1 obtida com alto rendimento (90%). Para a síntese

da chalcona 2, utilizou-se a mesma temperatura e tempo de reação, porém utilizou-se

excesso de benzaldeído fazendo com que toda a 4-amino-acetofenona fosse

consumida. Este método teve de ser utilizado, pois a 4-amino-acetofenona e a

chalcona formada, produto de interesse, possuem polaridade muito próxima o que

dificultaria a separação e purificação posterior do produto. Porém, houve a formação de

um subproduto imina. Para separação e purificação dessa chalcona teve-se de fazer

duas colunas cromatográficas com sílica, uma para promover a hidrólise ácida do

subproduto e outra para a separação e isolamento do produto. O produto foi então

obtido com rendimento de cerca de 40%.

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Tabela 2 – Aspecto e caracterização das chalconas

Numeração Estrutura Aspecto Caracterização RMN 1H

1

Sólido

branco

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ

7.84 (s, 5H), 7.80 (s, 6H), 7.67

– 7.65 (m, 12H), 7.64 (d, J =

2.2 Hz, 8H), 7.61 (dd, J = 3.7,

2.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 2.2 Hz,

5H), 7.57 (t, J = 1.3 Hz, 4H),

7.56 (s, 6H), 7.53 (t, J = 1.6 Hz,

7H), 7.52 – 7.51 (m, 13H), 7.49

(t, J = 1.3 Hz, 4H), 7.45 – 7.41

(m, 32H).

2

Sólido

amarelo

1H NMR (400 MHz,

CDCl3) δ 7.96 – 7.91 (m,

4H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (s,

1H), 7.66 – 7.61 (m, 2H),

7.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H),

7.43 – 7.38 (m, 3H), 6.74

– 6.67 (m, 2H).

Os RMN’s se encontram em anexo no fim do relatório.

As principais dificuldades encontradas durante a realização do projeto foram:

Síntese da chalcona 4 (substituinte NH2) – Ao fazer a reação com excesso de

benzaldeído (para consumir toda a acetofenona, como já explicado

anteriormente) houve o favorecimento da formação do subproduto imina.

Foram necessárias duas colunas para a separação e isolamento do produto

principal. A primeira coluna foi responsável por hidrolisar o subproduto imina

levando a chalcona novamente e a segunda coluna, responsável por separar

efetivamente o produto principal dos subprodutos e benzaldeído não

consumido na reação.

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Separação e purificação dos produtos de Heck – Além da formação do

produto de interesse há sempre presença de iodoanisol (que é colocado em

excesso na reação) ou a formação de outros subprodutos como adição de

Michael ou homoacoplamento. Devido a isso, é sempre necessário separar o

produto em coluna cromatográfica o que, às vezes, nos leva a baixos

rendimentos.

Encontrar as condições ótimas de reação – Foram feitas diversas outras

tentativas, até que encontrássemos as ótimas, que nos levasse a

rendimentos e estereosseletividade melhores como mudança de

temperatura, tempo de reação e base utilizada.

4.2 Ariloxi-BTD luminescente

Uma rota de duas etapas foi utilizada para obtenção dos derivados de BTD

luminescentes. Inicialmente, partindo do composto dibromo-BTD (1) foram testadas

diversas condições para a síntese mais eficiente do intermediário arilóxi-BTD

monobromado (2) (Figura 5). Utilizando-se K2CO3 como base e DMF como solvente,

esse intermediário foi obtido com 35% de rendimento. Em seguida, utilizando a reação

de acoplamento de Suzuki em (2) com os ácidos 4-metoxifenilborônico e 4-

fluorfenilborônico, os derivados de BTD luminescentes LaSOC84 e LaSOC131 foram

sintetizados com 70 e 77% de rendimento, respectivamente.

O Br

NS

N

MeO

O

NS

N

MeO

Br Br

NS

N

HO OMe

K2CO3, DMF

100 oC, 24h1

OMe

Pd(OAc)2, PPh3,

K2CO3, EtOH/PhMe

5h, 75 oC

70%

77%

2

O

NS

N

MeO

F

LaSOC84

LaSOC131

ArB(OH)2

35%

Figura 5: Estratégia sintética aplicada na obtenção e estrutura dos

novos derivados de BTD aril-ariloxi substituídos.

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Os espectros de absorção e emissão dos cromóforos LaSOC84 e LaSOC131

foram obtidos em diversos solventes. Em relação à absorção, foram determinados os

máximos em 403 nm para LaSOC84 e 390 nm para LaSOC131 em ciclohexano,

sendo que a polaridade do solvente não influenciou significativamente a intensidade

nem o máximo de absorção As absortividades molares calculadas foram 403= 5760

mol.L-1.cm-1 e ε390= 5190 mol.L-1.cm-1, respectivamente. No que diz respeito à

emissão, ambos cromóforos apresentaram intensa emissão, com os valores de

deslocamento de Stokes variando entre 103 e 106 nm para LaSOC84 e entre 95 e

125 nm para LaSOC131, dependendo do solvente. Esses valores de indicam a

alta estabilidade do estado excitado dos dois cromóforos.

Tabela 3 – Aspecto e caracterização dos derivados de BTD

Numeração Estrutura

Temperatura

de fusão Aspecto

Caracterização RMN

1H

LaSOC 81

120 oC Sólido

amarelo

1H NMR (400 MHz,

CDCl3) δ 7.66 (d, J =

8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J

= 9.1 Hz, 2H), 6.96 (d,

J = 9.1 Hz, 2H), 6.60

(d, J = 8.1 Hz, 1H),

3.84 (s, 3H).

LaSOC 84

110 oC

Sólido

amarelo

1H NMR (400 MHz,

CDCl3) δ 7.83 (d, J =

8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J

= 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d,

J = 9.1 Hz, 2H), 7.06

(d, J = 8.9 Hz, 2H),

6.97 (d, J = 9.1 Hz,

2H), 6.79 (d, J = 7.9

Hz, 1H), 3.88 (s, 3H),

3.85 (s, 3H).

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LaSOC 131

140 oC Sólido

amarelo

1H NMR (400 MHz,

CDCl3) δ 7.86 (dd, J =

8.9, 5.4 Hz, 2H), 7.50

(d, J = 7.9 Hz, 1H),

7.23-7.15= (m, 4H,

4H), 6.98 (d, J = 9.1

Hz, 2H), 6.79 (d, J =

7.9 Hz, 1H), 3.85 (s,

3H).

Os RMN’s se encontram em anexo no fim do relatório.

A principal dificuldade encontrada foi a obtenção do produto intermediário,

LaSOC81, com um rendimento mais elevado. Porém, o baixo rendimento pôde ser

contornado com a utilização do material bruto na reação de Suzuki. Assim as foram

evitadas as possíveis perdas de material durante o processo de purificação.

5. Conclusão

Parte do primeiro objetivo foi concluído, pôde-se sintetizar as primeiras chalconas

através de matéria prima barata, com rendimentos de 90 e 40%, para que as mesmas

fossem usadas como substrato nas reações de obtenção dos diferentes triarilados com

grande potencial para inibição alostérica das enzimas PDE-4. O projeto foi então

conduzido por outros participantes visando a produção de diferentes chalconas e

triarilados.

Para o segundo projeto, dois novos derivados de BTD altamente luminescentes

foram sintetizados e caracterizados em uma rota de duas etapas. A completa

caracterização fotofísica e eletroquímica dos compostos está sendo realizada

atualmente. Uma vez terminados esses testes, a produção dos dispositivos OLEDs

tendo LaSOC84 e/ou LaSOC131 como camadas emissoras será feita através de

colaboração.

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6. Bibliografia

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7. Anexos

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