Fenilcetonuria Final

7/22/2019 Fenilcetonuria Final

http://slidepdf.com/reader/full/fenilcetonuria-final 1/15

Fenilcetonuria

Student: Stanca Cez

Stuparu Cosm

Zăvoianu Ramo

Seria VI, Grupa 66



Scurt istoric

Fenilcetonuria este cunoscută ca boală metabolică ereditară din

medicul norvegian Asbjorn Folling a identificat-o în cadrul Institu

al Universităţii din Oslo.

„O mamă vine să-mi arate doi copii anormali. Ea consultase deja

fără rezultat. Nu credeam că o voi putea ajuta, dar printr-o coi

eu nu sunt numai medic, ci şi chimist.Am descoperit în urina aces

şi 7 ani), o substanţă organică pe care n-am mai întâlnit-o

fenilpiruvic”.

Ceea ce i-a atras atenţia, a fost mirosul particular al urinii cel

exclus posibilitatea unei infecții a tractului urinar și a cercetat

este explicat de prezența corpilor cetonici în urină, numai că adao

ferică în urină a dat o colorație verde nemaîntâlnită în laboratoru

Prin cercetări ulterioare, Folling a dovedit că produsul anormal

acestor bolnavi, este acidul fenilpiruvic, metabolic anorm

tulburarea metabolismului fenilalaninei.



PKU - Biochimie

Fenilcetonuria (PKU) este cauzată de o deficiență de fenilalanin-hidroxilază. Din punct de vedere clinic, PKU

reprezintă cel mai frecvent întâlnit defect ereditar al metabolismului aminoacizilor. Prevalența bolii este în

medie de 1:15.000, cu valori foarte mari în Turcia (1:2.600) și foarte scăzute în Japonia și Finlanda

(<1:100.000).

Din punct de vedere biochimic, PKU se caracterizează prin acumularea de fenilalanină (și un deficit de

tirozină). Hiperfenilalaninemia poate fi cauzată și de deficiențe ale oricăreia dintre enzimele necesare

sintezei de BH4 (tetrabiopterină) sau de defectul enzimei dihidropteridin (BH2) reductază, care regenerează

BH4 din BH2. Astfel de deficiențe cresc indirect concentrațiile de fenilalanină, deoarece Phe-hidroxilaza are

nevoie de BH4 drept coenzimă.

BH4 este un cofactor necesar și enzimelor tirozin-hidroxilază și triptofan-hidroxilază, care catalizează

reacțiile ce conduc la sinteza unor neurotransmițători precum serotonina și catecolaminele. Simpla limitare

a aportului alimentar de Phe nu contractarează efectele produse de deficiențele neurotransmițătorilor la

nivelul SNC. Terapia de substituție cu BH4 sau cu L-DOPA și 5-hidroxitriptofan (produși ai reacțiilor catalizate

de Tyr-hidroxilază și Trp-hidroxilază care sunt afectate) ameliorează evoluția clinică a acestor forme de

hiperfenilalaninemie, deși răspunsul la tratament este imprevizibil.



Boala este caracterizată prin mutația genei PAH, responsabilă de sintetizarea enzimei hepatice fenilalanin-

hidroxilază implicată în transformarea aminoacidului fenilalanină, în exces, în tirozină.

Fenilcetonuria sau PKU este o boală genetică transmisă autozomal recesiv, ceea ce înseamnă că cel puțin

unul dintre părinți trebuie să aibă cel puțin o alelă mutantă a genei PAH. Gena care determină sinteza

enzimei fenilalanin-hidroxilază este localizată pe cromozomul uman 12 (12q22-q24.1), are o lungime de 90kb și conține 13 exoni separați de introni. Au fost identificate peste 500 de alele mutante ale acestei gene,

determinând astfel forme mai mult sau mai puțin grave ale bolii.

Când activitatea PAH este redusă, fenilalanina se acumulează și este convertită în acidul fenilpiruvic,

acidul fenillactic și feniletilamină (fenilcetone), ce pot fi detectate în urină (test diagnostic). Phe este

metabolizată pe calea minoră, a transaminazelor până la fenilcetone.

PKU - Genetică



PKU – Tablou Clinic

Nivel crescut de fenilalanină: Phe este prezentă în concentrații crescute în țesuturi,

plasmă: 15-63 μg/100ml (N:1-10 μg/100ml) și urină: 300-1000 μg/100ml (N: 30 μg/100ml).

Fenil-lactatul, fenil-acetatul și fenil-piruvatul, care în mod normal nu sunt produși în

cantități semnificative dacă Phe-hidroxilaza este prezenta și funcțională, sunt de asemenea

crescuți în PKU. Acești metaboliți conferă urinei un miros caracteristic “stătut” (“de șoarece”). [Notă: Denumirea bolii s-a datorat descoperirii unei fenilcetone (care a fost

identificată ca fenilpiruvat) în urină.];

Simptome SNC: retardul mintal, incapacitatea de a merge sau de a vorbi, convulsiile,

hiperactivitatea, tremorul, microcefalia și hipodezvoltarea staturo-ponderală sunt

manifestări clinice caracteristice pentru PKU. Pacientul cu PKU netratată manifestă în mod

tipic simptome de retard mintal înainte de împlinirea vârstei de un an, iar IQ-ul depășește rareori valoarea 50. [Notă: La ora actuală, ca urmare a programelor de screening neonatal,

aceste manifestări clinice sunt tot mai rar întâlnite.];

Hipopigmentare: Pacienții cu fenilcetonurie prezintă adesea un deficit de pigmentare (păr

depigmentat, tegumente de culoare deschisă și ochi albaștri). Hidroxilarea tirozinei de către

tirozinază, care este primul pas în formarea pigmentului melanină, este inhibată competitiv

de nivelurile crescute de Phe prezente la pacienții cu PKU.



PKU – concentrația crescută de Phe (scăzută de Tyr) afecteazădezvoltarea SNC. Mecanism

Enzima fenilalanin-hidroxilaza transformă Phe în Tyr. Dacă reacția nu are loc, Phe se

acumulează și Tyr devine deficitară (=>conc. scăzută de Dopa => conc. scăzută de

dopamină, catecolamine, melanină)

Manifestarea clinică majoră o reprezintă retardul mental provocat de acumularea dePhe, care devine donorul major de grupări amino în activitatea aminotransferazei

ducând la depleția țesutului nervos de α-cetoglutarat. Absența α-cetoglutaratului la

nivel cerebral blochează ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul Krebs) și deci producția

aerobă de energie, care este esențială pentru dezvoltarea cerebrală normală. Astfel,

are loc o subdezvoltare neuronală, dezvoltarea prelungirilor și sinteza de mielină fiind

afectate, având ca rezultat perturbarea transmiterii sinaptice.

În cazul pacienților cu concentrația de Phe crescută ca rezultat al deficienței de BH4

(2% din cazurile de PKU), se înregistrează un nivel foarte scăzut de dopamină cu

afectarea transmiterii sinaptice.

Alt mecanism explică competiția pentru transportor în vederea traversării barierei

hematoencefalice. Fenilalanina (aa. neutru) în exces în sânge, va satura transportorul

(LNAAT=large neutral aa. transporter), împiedicând astfel trecerea altor aa. necesari

pentru sinteza proteică și cea a neurotransmițătorilor.



Tablou Clinic Pigmentație cutanată redusă, blonzi cu ochii alba

pigment responsabil pentru culoarea pielii și

deficitară)

Abilități sociale deficitare

Mișcări necoordonate ale membrelor

Brahicefalie și microcefalie

Convulsii, tremurături

Hiperactivitate și deficit de atenție



PKU - Diagnostic

Screening-ul neonatal si diagnosticul de PKU: Depistarea precoce a fenilcetonuriei este important

deoarece boala este tratabilă prin instituirea unor restricții alimentare. Deoarece la nou-născ

simptomele sunt absente, pentru a depista boala sunt obligatorii testele de laborator care

detecteze nivelurile serice crescute de Phe. Totuși, la naștere, copilul cu PKU are niveluri sanguinormale de Phe, deoarece organismul matern filtrează prin placentă nivelurile crescute de Phe d

sângele fătului. Nivelurile normale de Phe pot persista până în momentul în care nou-născut

primește timp de 24-48 de ore o alimentație pe bază de proteine. De aceea, se recoman

efectuarea testelor screening după acest interval pentru a evita rezultatele fals-negative. Pent

nou-născuții cu rezultat pozitiv la testul screening, diagnosticul este confirmat prin determinare

cantitativă a nivelurilor plasmatice de Phe. Testul utilizat se numește testul Guthrie și constă recoltarea de sânge din călcâi și utilizarea acestuia ca mediu de cultură pentru Bacillus subtilis.

mod normal, nu apar colonii de B. subtilis în prezența inhibitorului ß2-tienialanină, iar în caz de PK

datorită prezenței Phe în exces în sângele recoltat, coloniile cresc.



Testul Guthrie



PKU - Diagnostic

Diagnosticul antenatal al PKU: PKU clasică se referă la o clasă de afecțiuni

cauzate de una din cele peste 400 de mutații diferite ale genei care codifică Phe-

hidroxilaza (PAH). Frecvența de apariție a oricărei mutații variază în rândul

populației, iar boala este adesea dublu heterozigotă, adica gena PAH prezintă o

mutație diferită a fiecăreia din cele două alele ale aceluiași locus. În pofida

acestei complexități, diagnosticul prenatal indirect este posibil prin RFLP

(polimorfismul lungimii fragmentelor de restricție). Pentru a stabili un protocol de

diagnostic al acestei afecțiuni genetice, trebuie efectuată analiza ADN la membrii

familiei persoanei afectate. Cheia constă în idenetificarea markerilor (RFLP) caresunt în strânsă asociere cu boala. După identificarea acestor markeri, metoda

RFLP poate fi folosită pentru a stabili diagnosticul prenatal.



PKU - Tratament

Cele mai multe proteine naturale conțin Phe, motiv pentru care o alimentație normală ar

conduce invariabil la depășirea nivelului normal de Phe. Ca urmare, în PKU, Phe sanguină este

menținută în limite normale printr-o dietă pe bază de aa. sintetici cu nivel scăzut de Phe, acest

regim fiind completat cu anumite alimente naturale precum fructe, legume și unele cereale,

selectate pentru conținutul scăzut de Phe. Cantitatea este ajustată în funcție de toleranța individuală, cuantificată pe baza nivelurilor serice ale Phe. Cu cât tratamentul este instituit mai

timpuriu, cu atât mai mare este șansa de a preveni leziunile neurologice. [Notă: Tratamentul

trebuie să înceapă în primele 7 până la 10 zile de viață pentru a preveni retardul mintal.].

Deoarece Phe este un aa. esențial, trebuie evitat tratamentul exagerat (limitarea prea strictă

produce scăderea nivelurilor serice de Phe sub limita normală) care determină retard de creștere

și apariția simptomelor neurologice. La pacienții cu PKU, Tyr nu poate fi sintetizată din Phe și, prin urmare, devine un aa. esențial care trebuie furnizat organismului prin aport alimentar.

Întreruperea dietei cu aport limitat de Phe înainte de vârsta de 8 ani se asociază cu performanțe

scăzute la testul IQ. La pacienții adulți cu PKU, după întreruperea dietei se constată deteriorarea

rezultatelor la testul IQ. Dietoterapia cu limitarea aportului alimentar de Phe este, prin

urmare, recomandată pe tot parcursul vieții. [Notă: Persoanele cu PKU trebuie să evite consumul

de aspartam, îndulcitor artificial ce conține Phe.].





PKU - Tratament

Lofenalac este un produs făcut special pentru copiii cu PKU. Poate fi folosit toată viața ca su

de proteine fiind sărac în fenilalanină și echilibrat în ceea ce privește restul aminoacizi

esențiali.

Suplimente precum uleiul de pește (pentru că într-o alimentație fără Phe trebuie un ap

crescut de acizi grași cu lanț lung, căci ei lipsesc) vor ajuta la îmbunătățirea dezvoltă

neurologice, inclusiv coordonarea motorie fină. Alte suplimente specifice, care pot fi necesa

sunt fierul sau carnitina.

Alte modalități de tratament sunt în studiu: încărcarea cu aminoacizi neutrii care ar permi

cel puțin teoretic, diminuarea trecerii fenilmalaninei în sistemul nervos central sau creșterdegradării fenilalaninei prin administrarea unei enzime, fenilalaninamoniuligază. Terapia gen

este o altă cale importantă, testele la modele animale fiind promițătoare.



PKU maternă

În cazul femeilor însărcinate care au fenilcetonurie dar nu respectă o dietă cu conținut scă

fătul va prezenta “sindrom PKU matern”. Nivelurile crescute ale Phe din sângele matern dete

microcefalie, retard mintal și malformații cardiace congenitale. Unele dintre aceste

dezvoltare se produc în primele luni de sarcină. Prin urmare, controlul prin dietă al nivelulu

Phe trebuie să înceapă înainte de concepție și de asemenea trebuie continuat pe tot parcursul

Atunci când concentrația fenilalaninei este menținută scăzută pe timpul sarcinii (2-6 μg/10

nou-născutului de a avea anomalii congenitale nu este mai crescut decât cel al unui nou-

mamă fără fenilcetonurie. Nou-născuții cu fenilcetonurie pot fi alăptați la sân. Unele cercet

că alimentația nou-născuților cu PKU exclusiv la sân este posibilă doar dacă în timpul p

alăptare mama respectă un regim strict pentru a conserva o concentrație scăzută a fenilalanin



Bibliografie

Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier, Lippincott BiochimieIlustrată, Ediția a 4-a, pag. 207-272, 477;

T.W. Sadler, Langman’s Embriologie Medicală, Ediția a 10-a, pag. 117;

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/phenylketonuria

http://www.ygyh.org/pku/

http://en.wikipedia.org/wiki/Phenylketonuria







Documents

Fenilcetonuria Final