Fernando(Lozano( - SEISIDA · • Estudio de cohorte holandés (N = 452 personas VIH-negativos y 489 VIH+). • Mayor multimorbilidad y mayor prevalencia de HTA, angor, IAM, arteriopatía

Fernando Lozano Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología

Hospital Universitario de Valme Sevilla

Relación entre la edad y la infección por el VIH

§  Retraso diagnós.co de la infección en personas mayores.

§  Envejecimiento de las personas con infección por VIH:

-  Comorbilidades

-  Envejecimiento prematuro

-  Síndrome de debilidad (frailty)

-  “Polifarmacia”

DiagnósCco de la infección en personas mayores

Edad % Tasa de incidencia por 100.000 hab.

≤19 años 1,4 0,6

20-‐24 años 9,1 15,2

25-‐29 años 15,5 20,9

30-‐34 años 19,8 20,9

35-‐49 años 41,9 14,4

≥50 años 12,3 2,9

Nuevos diagnósCcos de VIH en 2012 en España, según la edad

EEUU: 11% de los nuevos diagnós.cos en el periodo 2006-‐2009. (Prejean J, et al. PLoS One 2011; 6:e17502)

El diagnósCco tardío del VIH es más frecuente en las personas mayores de 50 años (Cohorte NA-‐ACCORD)

Althoff KN, et al. AIDS Res Ther 2010, 7:45

La edad mayor es un factor de riesgo para el diagnósCco tardío de la infección por el VIH

1.  Mugavero MJ, et al. Amer J Med 2007, 120:370-‐373. 2.  Smith RD, et al. AIDS 2010; 24:2109-‐2115. 3.  Oliva J, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2010; 28:583-‐589. 4.  Sankar A, et al. AIDS Care 2011; 23:1187-‐1207.

§  EEUU1,2:

-  OR: 1,72 (IC95%: 1,12-‐2,64; P = 0,001) con <200 CD4+/μL.

§  España (2003-‐2007)3:

-  OR: 6,77 (IC95%: 5,10-‐9,00; P <0,001) con <200 CD4+/μL.

Percepción de que la infección por el VIH es exclusiva de jóvenes y de que las personas mayores no Cenen acCvidad sexual4.

Prevención del retraso diagnósCco en los mayores

§  Los médicos también debemos preguntar por la historia sexual a los pacientes mayores.

§  Se recomienda ofrecer ru.nariamente la prueba del VIH también a las personas mayores (es coste-‐eficaz cuando la prevalencia local es >0,1%).

§  Debe tenerse en cuenta que en las personas mayores la infección por VIH se presenta a menudo de forma alpica.

Greene M, et al. JAMA 2013; 309:1397-1405

En 2015 el grupo de edad ≥50 años representará la mitad de todas las personas infectadas por el VIH en EEUU.

GMHC Report: Growing older with the epidemic. Aging and HIV.

Envejecimiento de la población VIH+

Datos de ONUSIDA, 2012. Tomada de: Costagliola D. Curr Opin HIV AIDS 2014; 9:294-‐301.

Envejecimiento de la población VIH+

(Tomada de: Costagliola D. Curr Opin HIV AIDS 2014; 9:294-‐301). Hasse B, et al. Clin Infect Dis 2011;53:1130-‐1139

Swiss HIV Cohort Study French Hospital Database on HIV ANRS CO4 (2012)

Deeks SG, et al Immunity 2013

Patogenia de las comorbilidades y el envejecimiento en la infección por VIH

Hsu C, et al. AIDS Res Ther 2013; 10:29.

Patogenia de las comorbilidades y el envejecimiento en la infección por VIH

Barret L, et al AIDS Rev 2012; 14:159-‐167.

Contribución de la infección por citomegalovirus

Appay V, et al. AIDS 2011; 25:1813-‐1822.

Smith RL, et al. FronJers in GeneJcs 2013; Arlculo 328. www.fron.ersingene.cs.org

ITIAN que causan disfunción y daño mitocondrial (Cmidínicos, etc.)

Contribución de la toxicidad por anCrretrovirales: ITIANs y toxicidad mitocondrial

•  Secuencias repe.das de ADN al final de cromosomas •  Protegen a los cromosomas. Separan un cromosoma de

otro en la secuencia de ADN •  Se acortan con cada mitosis celular •  Al llegar a un determinado nivel, la célula no se divide

más y muere (senescencia, apoptosis)

Telómeros

Telomerasa •  Es un complejo enzimá.co (RNP), con una TI celular •  Repara los telómeros •  Está ac.va en células madre, epidérmicas, neoplásicas •  Inac.va en la mayoría de las células

El VIH y los ITIAN inhiben la telomerasa en PBMC acCvados y en algunas líneas celulares

Leeansyah E et al. J Infect Dis 2013; 207: 1157

Contribución de la toxicidad por anCrretrovirales: ITIAN y telomerasa

1. Rickabaugh TM, et al. PLoS One 2012; 6:e16459; 2. Leeansyah E, et al. J Infect Dis 2014; 207:1157-‐1165.

Efecto de los ITIAN sobre la acCvidad de la telomerasa

2

1. Pacientes VIH+ sin TAR y VIH-‐ 2. Pacientes VIH+ con ITIAN y VIH-‐

Efectos tóxicos de los ARV

Factores (tabaquismo, alcoholismo, virus latentes,

etc.)

Adaptada de: Deeks SG, et al. BMJ 2009; 338:a3172.

Envejecimiento “fisiológico”

AcCvación inmunitaria e inflamación crónicas

Envejecimiento prematuro

Patogenia del envejecimiento en la infección por VIH

Adaptada de: Önen NF, et al. Curr Aging Sci 2011; 4:33-‐41.

Patogenia del envejecimiento en la infección por VIH

•  AcCvación inmune •  Inflamación crónica •  ê CD4+ e inmunosenescencia •  Procoagulación y aterogénesis

•  F. GenéCcos •  Envejecimiento •  Tabaco, alcohol, etc.. •  Obesidad •  Virus latentes (CMV….)

•  Tox. Directa •  T. Mitocondrial •  Dislipidemia •  R. Insulina •  Lipodistrofia, etc.

VIH

Huésped TAR

ENV

Appay V, et al. AIDS 2011; 25:1813-‐1822.

Impacto de la edad sobre la inmunidad: Inmunosenescencia

J Acquir Immune Defic Sindr 2014; 66:7-‐15.

Rickabaugh TM, et al. PLoS One 2012; 6:e16459.

Grabar S, et al. AIDS 2004; 18:2029-‐2038. Grabar S, et al. J AnJmicrob Chemother 2006; 57:4-‐7.

Impacto de la edad sobre la respuesta al TAR

Navarro G, et al. J Infect 2008; 57:64-‐71.

Cohorte PISCIS


Micheloud D, et al. J Infect 2008; 56:130-‐136.


Cohorte H. Gregorio Marañón

Grabar S, et al. AIDS 2004; 18:2029-‐2038.

Impacto de la edad sobre la progresión y mortalidad

Prevalencia de comorbilidades no-‐sida en función de la edad en pacientes VIH+ con TAR

0,7 0,5

3,2

1,2 1,9

3,4

1,7 3,0

6,1

0,4 0,6 1,5

5,7 4,2

5,9 5,2

7,5

22,2

1,6 2,2

5,7

0%

5%

10%

15%

20%

25%

Cerebrovascular

Diabetes

Hypertension

Myocardial infarction

Lipodystrophy

eGFR <60

Datos de la Cohorte ICONA (Italia).

Factores asociad

os con

com

orbilid

ades

en pacientes VIH+ de

la coh

orte CoR

IS

Masia M, et al. AIDS 2013; 27:181-‐189.

Guaraldi, et al. Clin Infect Dis 2011; 53:1120-‐1126.

VIH+ VIH -‐

Prevalencia de comorbilidades en pacientes con y sin infección por VIH en función de la edad

Schouten J, et al. IAS 2012. Abstract THAB0205.

Prevalencia de comorbilidades en pacientes con y sin infección por VIH en función de la edad

•  Estudio de cohorte holandés (N = 452 personas VIH-negativos y 489 VIH+). •  Mayor multimorbilidad y mayor prevalencia de HTA, angor, IAM, arteriopatía periférica,

AVC, hepatopatía, ERC y neoplasias en las personas VIH+

Envejecimiento e infección por VIH: Comorbilidades

§  Enfermedad cardiovascular ateroscleró.ca

§  Osteopenia/Osteoporosis §  Enfermedades metabólicas (dislipidemia, diabetes)

§  Enfermedad renal crónica

§  Trastornos neurocogni.vos §  Síndrome de debilidad (frailty)

Goulet JL et al. Clin Infect Dis. 2007;45:1593-‐601. Deeks SG, et al. BMJ 2009; 338:a3172.

•  Dislipidemia / DM

•  ECV •  Insuficiencia renal •  ↓ DMO / Fracturas

•  T. NeurocogniCvos

Envejecimiento

•  Dislipidemia

•  ECV •  Toxicidad renal •  ↓ DMO

•  T. Neuropsiquiátricos

TAR

Potenciación de los efectos del TAR y del envejecimiento

Triant VA, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:2506-‐12

3.851 pacientes infectados por VIH vs 1.044.589 no-‐VIH entre 1996 y 2004

11,13 6,98

Riesgo de infarto agudo de miocardio en pacientes VIH+ frente a la población general y en función de la edad

Incidencia de infarto de miocardio en pacientes VIH+ frente a la población general, en función de la edad

Freiberg MS, et al. JAMA Intern Med 2013; 173:614-‐622.

Rotger M, et al. CID 2013; 57:112-‐121

Factores implicados en la osteopenia y osteoporosis de los pacientes con infección por VIH

Del paciente

Del VIH

Del TAR

Mayor edad Mujer/menopausia Bajos peso/ IMC Sedentarismo Alcoholismo Tabaquismo Consumo opiáceos Coinfección VHC Hipogonadismo Déficit vitamina D Esteroides, etc.

CV elevada Cifra baja de CD4+ Sida Inflamación crónica Etc.

Determinados ITIAN (> otros) IP Determinados ITINN (ê vit. D) SIRI (todos)

F. Lozano, 2013

Incidencia y riesgo de fracturas en los pacientes VIH+ frente a la población general, en función de la edad

1. Triant et al. J Clin Endocrinol Metabol 2008; 93:3499-‐3504. 2. Güerri-‐Fernández R, et al. J Bone Miner Res 2013; 28:1269-‐1263. 3. Prieto-‐Alhambra D, et al. J Acquir Immune Defic Sindr 2014; 66:90-‐95.

1

1 1 3

2

Filtrado glomerular en la población general, según la edad

Hallan SI, et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:1525-‐33.

Na.onal Kidney Founda.on. K/DOQI Clinical Prac.ce Guidelines for Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2002. Wetzels JF, et al. Kidney Int 2007; 72:632–637. Glassock R. Nephrology Times 2009

Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.

Riesgo rela.vo de ERC en diversos grupos de edad, según diferentes estudios

Riesgo rela.vo de ERC por cada aumento de 10 años de edad

Riesgo de enfermedad renal crónica en pacientes VIH+ en función de la edad

Riesgo de enfermedad renal crónica en pacientes VIH+ en función de la edad

Tabla tomada y modificada de: Nadkerni NG, et al. Curr Opin HIV AIDS 2014; 9:340-‐345. Lucas GM, et al. J Infect Dis 2008; 197:1548-‐1557.

Morlat P, et al. PLoS One 2013; 8:e66223.

Trastornos neurocogniCvos en VIH+ y envejecimiento

Valcour VG, et at Neurology 2004; 63:822-‐827 Letendre S. HIV Management. The New York Course,

2012. (Unpublished data from CHARTER study).

Edad y neoplasias no definitorias de sida (NNDS)

Shield MS, et al. Ann Intern Med 2010; 153:452-‐460.

§  La incidencia de NNDS es mayor en los pacientes VIH+ (tabaquismo, VHC, VHB, HPV, el propio VIH, la ac.vación inmunitaria persistente, etc.) que en la población general.

§  Pero, la edad al diagnós.co de las NNDS es similar en VIH+ y la PG (excepto Ca de pulmón y Ca anal).

Síndrome de debilidad (frailty), envejecimiento e infección por VIH

Desquilbet L et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007;62:1279-‐86.. Önen NF, et al. Curr Aging Sci 2011; 4:33-‐41.

Comorbilidades Inmunosenescencia Estrés msico/psíquico Linfopenia CD4+/Sida E. Pro-‐inflamatorio

D. GlucocorCcoides

Daño .sular ê Peso ê Masa ósea Sarcopenia Astenia I. Funcional ê  Albúmina

Mortalidad

Prevalencia ajustada en función de la edad y la duración de la infección por el VIH

Síndrome de debilidad (frailty), envejecimiento e infección por VIH

Desquilbet L et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007;62:1279-‐86..

Lohse N , et al. J Acquir Immune Defic Syndr 20114; 57:334-‐339.

Supervivencia tras el diagnósCco de infección VIH en función del Índice de Comorbilidad de Charlson

Tomada de: Aberg JA. Topics AnJvir Med 2012; 20:101-‐105

Hasse B, et al. Clin Infect Dis. 2011;53:1130-‐1139

Hasse B et al. Clin Infect Dis. 2011;53:1130-1139

Hasse B et al. Clin Infect Dis. 2011;53:1130-1139Hasse B et al. Clin Infect Dis. 2011;53:1130-1139


Envejecimiento, comorbilidades y “polifarmacia”: Nº de fármacos no-‐ARV estraCficados por edad


0 1 2 3 ≥4

Nº Comorbilidades Nº Fármacos

Marzolini C, et al. AnJvir Ther 2010; 15:413-‐423.

Envejecimiento, comorbilidades y “polifarmacia”: Nº de fármacos no-‐ARV estraCficados por edad

Deeks SG, et al. Lancet 2013.

Incidencia de comorbilidades según el nº de CD4+ Cohortes CASCADE y D:A:D

Phillips AN, et al. AIDS 2008; 22:2409-‐2418.

Phillips AN, et al. AIDS 2008; 22:2409-‐2418.

Efecto del TAR sobre el riesgo de comorbilidades Hazard ra=os ajustadas por incremento de 100 CD4+/μL

Efecto del TAR sobre el síndrome de debilidad

Ianas V, et al. JIAPAC 2012; 12:62-‐66.

“En los pacientes con infección por VIH el síndrome de debilidad puede ser transitorio y reverCr con el TAR, especialmente en los más jóvenes”.

h|p://www.gesida-‐seimc.org/guias_clinicas

Recomendación acerca de cuándo iniciar el TAR (2014)

Hunt, et al. J Infect Dis 2003; PLoS One 2011.

Impacto del TAR sobre la acCvación inmunitaria crónica

Rajasuriar R, et al. J Infect Dis 2010; 202:1254-‐1264.

Neuhaus, et al. J Infect Dis 2010.

+ 40%

+ 60%

+ 49%

Impacto del TAR sobre el estado de inflamación crónica (Pacientes en TAR con CV <50 copias/mL)


Fármacos con potenciales efectos sobre la infección por VIH

Deeks SG, et al Immunity 2013


RCV: Medidas prevenCvas agresivas EsClo de vida saludable

Tabla SCORE para la predicción del RCV a 10 años en España

Sans S, et al Rev Esp Cardiol 2007; 60:476-‐485.

RCV: Medidas prevenCvas y terapéuCcas agresivas Impacto de dejar de fumar

Fitch KV, et al. AIDS 2013; 27:49-‐57

RCV: Tratamiento adecuado de la hipercolesterolemia EstaCnas

Recomendaciones de GEAM, SPNS y GeSIDA sobre alteraciones metabólicas en pacientes con infección por el VIH. Febrero de 2014.

RCV: Tratamiento adecuado de la diabetes

Recomendaciones de GEAM, SPNS y GeSIDA sobre alteraciones metabólicas en pacientes con infección por el VIH. Febrero de 2014.

RCV: Tratamiento adecuado de la hipertensión arterial

h|p://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf

Versión Octubre 2013

DiagnósCco de osteopenia y osteoporosis

h|p://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf Versión Octubre 2013

EsCmación del riesgo de fracturas

www.shef.ac.ukFRAX

Solo si >40 años Puede infraes.mar el riesgo en los pacientes VIH+ Considerar al VIH como causa de osteoporosis secundaria

§  Tratar las causas de osteoporosis secundarias, si las hubiera.

§  Bifosfonatos.

§  Sus.tución de determinados ARV en los casos en los que puedan estar involucrados o empeorar la ê DMO debida a otras causas

McComsey G, et al. Clin Infect Dis 2010;51:937-‐946.

Tratamiento de la osteoporosis en pacientes VIH+

Tratamiento de la osteoporosis: Bifosfonatos

Basal Semana 48 Semana 96

Cambio en densidad mineral ósea en cuello femoral

Porc

enta

je d

e ca

mbi

o (%

)

Basal Semana 48 Semana 96 -4

-2

0

4

6

8

2

Cambio en densidad mineral ósea en columna lumbar

Porc

enta

je d

e ca

mbi

o (%

) Basal Semana 48 Semana 96 -4

-2

0

4

6

8

2

1. Negredo E, et al. AIDS 2005; 19:343-‐345. 2. Negredo E. et al. 21th CROI. Boston, 3 – 6 Marzo 2014; #782

Control Anual Bianual

P=0.001 P=0.085

Prevención con calcio y vitamina D a dosis altas Estudio ACTG A5280

79 pacientes con régimen de TAR inicial con EFV/FTC/TDF

Overton ET. et al. 21th CROI; 2014. #133

FG <60 ml/min/1.73m2 y/ó

� FG > 25% y/ó

� FG > 5 ml/min/1.73m2/año, mantenido y/ó

CPCo > 0,3 g/g y/ó

Sedimento > 5 hematíes/campo

PRIMERA VISITA de paciente con INFECCIÓN

por VIH

Evaluación inicial: −  Función renal – Creatinina y FGe (CKD-EPI) −  Proteinuria – CPCo (añadir Albuminuria – CACo , si DM o HTA) −  Tira reactiva (glucosuria) / Sedimento urinario – detección de hematuria

Algoritmos 2 - 3

Control evolutivo ANUAL de: −  Función renal – Creatinina y FGe (CKD-EPI) −  Proteinuria – CPCo −  Tira reactiva / sedimento urinario −  Presión arterial

•  Si factores de riesgo: SEMESTRAL •  Si DM o HTA: SEMESTRAL

+ Albuminuria (CACo) •  Si Tenofovir: a los 1-3 MESES y SEMESTRAL

+ Concentración sérica de fosfato + Glucosuria con tira reactiva (con control de glicemia)

ALTERADO NORMAL

Análisis de factores de riesgo de enfermedad renal:

1.  Raza negra 2.  Carga viral (> 4000 copias RNA/mL) 3.  Recuento de CD4 (< 200 cél/mm3) 4.  Coinfección por VHC y/o VHB 5.  Hipertensión arterial (HTA) – grado de control 6.  Diabetes mellitus (DM) – grado de control 7.  Fármacos nefrotóxicos (TDF, ATZ, IDV) 8.  Antecedentes familiares de nefropatía 9.  Edad > 60 años

Algoritmo 3

Panel de expertos de GeSIDA, SEN y SEQC. Documento de consenso sobre sobre la evaluación y el manejo de la afectación renal en pacientes con infección por el VIH. Mayo de 2014.

Alteración de la función renal FG <60 ml/min/1.73m2 ó

� FG > 25% respecto valor previo ó � mantenido FG > 5 ml/min/1.73m2/año

−  Proteinuria (CPC) −  Sedimento urinario – detección de hematuria

Investigar proceso AGUDO o CRÓNICO 1.  Revisión analíticas previas 2.  Control analítico evolutivo precoz (<4 semanas)

ANAMNESIS 1.  Fármacos potencialmente nefrotóxicos (TDF, ATV, IDV, AINE) o

que pueden interferir en la función renal (IECA, diuréticos) 2.  Consumo reciente de drogas

EXPLORACIÓN 1.  Presión arterial, ¿hemodinamia? 2.  Estado de volemia

−  Ecograma renal •  Sensible para descartar obstrucción renal

•  Información del tamaño y ecoestructura renales (valoración de cronicidad si diámetro renal longitudinal < 9 cm y grosor de la cor.cal < 1 cm)

Hipotensión arterial Signos de depleción de volumen -  Proteinuria NEG. -  Sedimento NORMAL -  Ecografía NORMAL

Ø  Sospechar insuficiencia renal prerenal

-  Proteinuria NEFRÓTICA (≥ 3 g/g) -  Microhematuria y proteinuria de

cualquier rango

Ø  Sospechar enfermedad glomerular

-  Proteinuria LEVE (< 1 g/g) -  Sedimento NORMAL o con

leucocituria estéril

Ø  Sospechar lesión tubular o proceso tubulointersticial

-  Ecografía: ECTASIA PIELOCALICIAL

Ø  Sospechar uropatía obstructiva

VALORACIÓN NEFROLÓGICA VALORACIÓN UROLÓGICA


CAC o CPC patológica

CAC o CPC <300 mg/g Ausencia de hematuria

FG normal

CAC o CPC >300 mg/g o hematuria

o FG<60 ml/min/1.73 m2

o ecogra�a renal patológica

Repe.r CPA/CPC, Sedimento y FG en cada revisión

Considerar factores de Riesgo (HTA, DM,

sobrepeso, ingesta de sal) Considerar tratamiento con bloquedores del

SRAA, restrición de sal, evitar sobrepeso

¿Alta sospecha de NAVIH? (raza negra, síndrome nefró.co) Estudio dirigido:

Complemento ANA

Crioglobulinas VHB / VHC

Iniciar TAR Evaluar respuesta a los 3 meses

Mejoría No mejoría

Seguimiento

Considerar biopsia renal Considerar biopsia renal,

inicio de TAR y tratamiento con bloqueantes

del SRAA

Sedimento urinario

Sospecha de tubulopala proximal (Sdr de Fanconi)

Completar estudio función tubular

(estudio renal ampliado)


Neoplasias no definitorias de sida: Prevención y tratamiento

AIDS Rev 2012; 14:3-‐16

§  Abandono del tabaco y del alcohol §  Vacunación frente al VHB y HPV

§  Campañas de detección precoz: –  Cáncer anal y de cérvix uterino por HPV –  Hepatocarcinoma en coinfección por VHC o VHB

–  ¿Cáncer de pulmón?

–  Otras neoplasias: como en la población general

Neoplasias no definitorias de sida: Prevención y tratamiento

Carcinoma del canal anal en pacientes VIH+: Prevención y tratamiento

Guía de prácJca clínica sobre los tumores no definitorios de sida e infección por el VIH . Enero de 2014.

Carcinoma de pulmón en pacientes VIH+: Prevención y tratamiento


Tratamiento de las NNDS en pacientes VIH+: Consideraciones generales


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Fernando(Lozano( - SEISIDA · • Estudio de cohorte holandés (N = 452 personas VIH-negativos y 489 VIH+). • Mayor multimorbilidad y mayor prevalencia de HTA, angor, IAM, arteriopatía