Fett im Blut

Stefan Bilz

Schwyz, 26.Oktober 2017

Fett im Blut = Chylomikronämie

32jährige Patientin mit schwerer, akuter Pankreatitis in der 37. SSW, Notfallsectio, 6monatiger Spitalaufenthalt,...

• Chylomikronen-Syndrom• Chylomikronämie , Triglyzeride > 10-20

mmol/l

• Akute Pankreatitis

• Paraesthesien

• Neuropsychiatrische Symptome

• Eruptive Xanthome

• Lipaemia retinalis

Eruptive Xanthome

Hypertriglyzeridämie - Definition

Plasmakonzentration Definition Klinische Bedeutung

< 1.7 – 2.0 mmol/l normal

1.7/2.0 – 10 mmol/lMilde/moderate

HypertriglyzeridämieErhöhtes kv Risiko

> 10 mmol/lSchwere

HypertriglyzeridämiePankreatitisrisiko

Sekundäre Hypertriglyzeridämieursachen

Begleiterkrankungen und Noxen

• Ernährung mit pos. Kalorienbilanz, hohem Fett- und Fructoseanteil

• Alkohol

• Adipositas

• Typ 2 DM

• Nierenerkrankungen

• Paraproteinämien

• SLE

• Hypothyreose

• SS, ibs. 3. Trimenon

Medikamente

• Orale Östrogene & Antiöstrogene (Clomiphen, Tamoxifen)

• Antipsychotika (v.a. Olanzapin und Clozapin)

• Glucocorticoide

• Everolimus > Sirolimus, CyA

• Interferon

• HAART, v.a. Proteasehemmer

• Thiazide > 25 mg tgl.

• Nicht-selektive Betablocker

Monogene vs. polygene Hypertriglyzeridämie

• Milde & moderate Hypertriglyzerid-

ämie ist entweder die Folge von (i)

heterozygoten Mutationen in 1 oder

mehreren Genen mit einem starken

Effekt oder (ii) der Akkumulation von

genetischen Varianten mit einem

schwachen Effekt.

• Exogene Faktoren – v.a. die

Ernährung sind für die Ausprägung

sehr wichtig

Merkmale der monogenen vs. polygenen Hypertriglyzeridämie bzw. Chylomikronämie

Monogene Polygene Formen

Erbgang Autosomal-rezessivFamiliäre Häufung ohne

eigentlichen Erbgang

Häufigkeit 1:105-1:106 1:600

Manifestationsalter Kindheit-Adoleszenz Erwachsenenalter

Lipidphänotyp CM ↑ CM, VLDL und Remnants ↑

Einfluss exogener Faktoren auf das Ausmass der Hypertriglyzeridämie

mitttelmässig Sehr stark

KHK-Risiko minimal erhöht

Pankreatitisrisiko Sehr hoch Hoch (1% pro Jahr)

Therapie Fettrestriktion, MCT Fettrestriktion, ev. Medikamente

Therapie der Hypertriglyzeridämie

Plasmatriglyzeride 2 – 10 mmol/l > 10 mmol/l

Priorität • Kardiovaskuläre Risikoprävention • Pankreatitisprävention

Primäres Therapieziel • LDL-Cholesterin gem. Risikosituation • Triglyzeride

Sekundäres Therapieziel • Apo B 100 < 0.8 g/l, • LDL-Ziel gemäss weiteren RF

Ernährung

• Kalorienreduktion• Fettreduktion, Ersatz gesättigter und

Transfette durch einfach- und mehrfach ungesättigte Fette

• Omega-3-Fette ↑• Alkohol ↓• Fructosekonsum (Süssgetränke) ↓

• Kalorienreduktion• Fettreduktion (20-25% kcal), Ersatz

gesättigter und Transfette durch einfach- und mehrfach ungesättigte Fette

• Ev. MCT• Omega-3-Fette ↑• Alkohol ↓• Fructosekonsum (Süssgetränke) ↓

Medikamente• Statine gemäss LDL-C-Ziel• Fibrate (?) – ev. bei TG > 5 mmol/l ?

• Fibrate, Omgea-3-FS• Statine gem. KV Risiko/LDL-Ziel

Therapie des Chylomikronensyndroms

1. Nahrungskarenz

2. GIK (Glucose-Insulin-[Kalium]-Infusion): 1-2 E/Std., ev.höhere Dosierung bei BZ (BZ-Ziel 4-6 mmol/l), z.B. 8-10 E Actrapid ad 1000 ml G5%

3. Liquemininfusion: 10‘000 E/24 Std.

4. Ev. Plasmapherese bei initial schwerer Pankreatitis

5. Lipidfreie TPE bei protrahiertem Verlauf

Herr A.M., Jg 1972Zuweisung Kardiologie mit Bitte um Einschluss in PCSK9-Hemmer-Studie

Diagnoseliste

• Koronare 3-Gefäss-Erkrankung, ED 5/2006 • St.n. PCI und 3 x Stent 5/2006

• St.n. NSTEMI 6/2015

• St.n. mehrfacher PCI/DES 6/2015

• St.n. mehrfacher PCI/DES 8/2015

• kvRF: Hypertonie, DM Typ 2, Hypercholesterinämie, Adipositas

• Diabetes mellitus Typ 2, ED 1/2015• HbA1c 7.0% unter Metformin

• V.a. diabetische Nephropathie bei Albuminurie

• Adipositas Grad II, BMI 34 kg/m2

• Hypercholesterinämie• LDL-Cholesterin 3.3 mmol/l unter Atorvastatin 80 mg

Lipidwerte

5/2006 8/2015

TC 9.0 6.4

TG 4.0 6.1

LDL-C 6.7 3.3

HDL-C 0.8 1.0

Lp (a) 954

Therapie keineAtorva 80 mgEzetrol 10 mg

Dutch Lipid Network Score zur Diagnosestellung einerheterozygoten Familiären Hypercholesterinämie

1. Familienanamnese (max. 2 Punkte): Erstgradig Verwandter mita. Frühzeitiger (m < 55 , f < 60 ) Koronarer Herzkrankheit 1b. Plasma LDL-C >95. Perzentile

• Bei Erwachsenen > 18 Jahren (5.5 mmol/l in CH) 1• Bei < 18 jährigen 2

c. Sehnenscheidenxanthomen oder Arcus lipoides 2

2. Persönliche Anamnese (max. 2 Punkte): Patient mit frühzeitiger (m < 55, f < 60)a. Koronarer Herzkrankheit 2b. PAVK oder zerebrovaskulärer Erkrankung 1

3. Klinische Untersuchung (max. 6 Punkte)a. Sehnenscheidenxanthome 6b. Arcus cornealis (lipoides) vor dem 45. Lebensjahr 4

4. LDL-Cholesterin, mmol/la. > 8.5 8b. 6.5 – 8.4 5c. 5.0 – 6.4 3d. 4.0 – 4.9 1

5. Molekulargentischer Nachweis einer Mutation im LDLR, APOB oder PCSK9-Gen8

Definitve Di. einer HeFH > 8 Pkte. Wahrscheinliche Di. HeFH 6-8 Pkte. Mögliche Di. einer HeFH 3-5 Pkte.

LDL-C > 5 mmol/l bzw. > 3.5 mmol/l unter Statintherapie→ V.a. Familiäre Hypercholesterinämie → FH-Score (AGLA-Score nicht geeignet !!!, Diagnosestellung entscheidend !!!)

LDL-Rezeptor-Stoffwechsel in der Leberzelle

Mutationen im LDL-Rezeptor-, Apo B und PCSK9-Gen führen zur Familiären Hypercholesterinämie

Familiäre Hypercholesterinämie

GenLDLR

Familiäre Hyperchole-sterinämie (FH)

APOB Familiär Defektives

ApoB(FDB)

PCSK9 GOF Mutation

ApoEp.Leu167del

Polygene FH

Het Hom Het Hom Het Het --

Frequency(%) 1:250 selten 1:200 selten ? selten

Wenige Familien

20% der Pat. mit klin. FH

TC (mmol/L) 9-13 15-30 7-10 8.5-12 13-14 ca. 11 ⌀ 9.16

LDL-C (mmol/l)

6-11 13-20 5-8 6.7-8.5 11-12 ca. 9 ⌀ 5.87

Tendon Xanthoma

30-40%(> 40 J)

>90% <FH-Het 1/5 Pat FH-Het FH-Het FH-Het

CVD risk++

10-15 fach

++++Kindheit,

40% < 20 J++ +++ +++ ++ ++

1. Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie haben ein stark erhöhtes kardiovaskuläres Risiko

Benn et al., JCEM 97: 3956, 2012Nordestgaard et al., Eur Heart J 34: 3478, 2013

2. Eine primärpräventive Statintherapie* reduziert das KHK-Risiko bei Heterozygoter FH um 76% !

Simva; ⌀ Dosis 33 mg, LDL-C ↓ 44%; Atorva ⌀ Dosis 49 mg, LDL-C ↓ 49%;

Versmissen et al., BMJ 337: a2423, 2008

ED KHK 34. Lj; LDL-C 6.7 mM

3. Autosomal-dominanter Erbgang – 50% der erstgradigVerwandten sind betroffen, Familienuntersuchung –Kaskadenscreening obligat !!!

4J 5J 9J

Guidelines AGLA (2011-15)Hoch Risiko Kategorien

SEHR HOHES RISIKO HOHES RISIKO

Bekannte KHK/Atherosklerose

Type 2 DM, Type 1 DM + Endorganschaden

Chronische Niereninsuffizienz(eGFR < 30 ml/min)

10 Jahres Risiko für kardiovaskuläres Ereignis > 20%

Familiäre Hyperlipidämien

(HeFH, FCHL,); AGLA LDL-C>4.9 mmol/l

Schwere Hypertonie(>160/100 mmHg)

Chronische Niereninsuffizienz (eGFR 30-60 ml/min)

10 Jahres Risiko für kardiovaskuläres Ereignis 10-20%

Reduktion der Gesamtmortalität und kardiovaskulären Mortalität bei mit einem Statin behandelten PatientenMetaanalyse von 26 randomisiert kontrollierten Studien, n = 172‘925

-16%

-4%

-14%

-3%

-10%

-20%

-15%

-10%

-5%

0%

Any cardiac Stroke Any vascularAny

nonvascular Overall

MORTALITÄTSREDUKTIONPRO MMOL/L LDL-SENKUNG

Cholesterol Treatment Trialists‘ Collaborators, Lancet 376: 1670, 2010

Guidelines AGLA/EAS/ESCRisikokategorien und LDL-C-Ziele

Sehrhoch

Hoch

Intermediär

Tief

< 1.8 mmol/l u/o50% Reduktion

< 2.5 mmol/l

< 3.0 mmol/l

Lebensstil-optimierung

SAMS – Statin-assoziierte Muskel Symptome (Myalgie – Myopathie – Rhabdomyolyse –asymptomatische CK-Erhöhung)

• Unter einer Statintherapie neuaufgetretene oder in der Intensität zunehmende Muskelschmerzen, - krämpfe, -steifigkeit oder -schwäche• Typischerweise symmetrische Beteiligung proximaler, grosser Muskeln (Hüfte,

Gesäss, Oberschenkel, Schulter) innerhalb von 4-6 Wochen nach Therapiebeginn, oft rascher nach Reexposition, häufig nach körperlicher Aktivität

• CK < 10fach erhöht: Myalgie 7-29%

• CK 10 – 40fach erhöht: Myopathie 1/10‘000 pro Jahr

• CK > 40fach erhöht: Rhabdomyolyse 1/100‘000 pro Jahr

• Asymptomatische CK-Erhöhung

Stroes ES et al., Europ Heart Journal 36:1012, 2015

SAMS – Prävalenz in Beobachtungsstudien und Datenbanken

Retrospektive Analyse von 32‘225 Patienten einer HMO, Beobachtungszeitraum 9 Jahre

% mit Myopathie Statin Kein Statin p

DM 7.9 5.5 < 0.001

Kein DM 9.0 3.7 < 0.001

Prospektive Beobachtungsstudie bei 7924 mit hochdosierten Statinen behandelten Patienten

% mit Myopathie 10.5 %

Myalgien unter Lipidsenker in der Anamnese OR 10.1 (8.2-12.5)

Unerklärte Muskelkrämpfe in der Anamnese OR 4.1 (3.5-5.0)

CK-Erhöhung in der Anamnese OR 2.0 (1.6-2.7)

Nichols et al., Clin Ther 29: 1761, 2007, Bruckert et al., Cardiovasc Drugs Ther 19: 403, 2005

Effect of STatins On Muscle PerformanceDoppelblinde, randomisiert-kontrollierte Studie Atorvastatin 80 mg q.d. vs. Placebo über 6 Monate mit primärem Endpunkt Statin-assoziierte Muskelbeschwerden

Atorvastatin 80 mg (n=203)

Placebo(n=217)

p

Muskelbeschwerden 23 (11.3%) 14 (6.5%) p=0.05

Statin-assoziierte Myalgie (prim. Endpunkt)

19 (9.4%) 10 (4.6%) p=0.05

Patienten mit CK > ULN 40 (19.7%) 29 (13.4%) p=0.08

Zeit bis zum Auftreten von Symptomen (Tage)

35 ± 31 61 ± 33 p=0.045

Muskelkraft N-m alle (6Mo-baseline)

BeinstreckungArmbeugung

-2.1 (-5.1-0.9)-0.5 (-2.1-1.1)

-0.4 (-3.4-2.6)-0.2 (-1.1-0.7)

p=n.s.

Muskelkraft N-m mit Myalgie (6Mo-baseline)

BeinstreckungArmbeugung

-17.3 (-25.1- -9.5)*-3.2 (-4.2-3.4)

-21.5 (-30.6- -12.4)*0.7 (-3.6-5.0)

*p=<0.05 vs. baseline

Parker et al., Circulation 127: 96, 2013

Risikofaktoren für das Auftreten einer Statin-assoziierten Myopathie

Endogene Risikofaktoren Exogene RisikofaktorenAlter ( > 65 Jahre), Frauen Körperliche Arbeit, Sport

Tiefer BMI, «Frailty» Gesteigerter Alkoholkonsum

Muskelbeschwerden in der persönlichen oder Familienanamnese

MedikamenteninteraktionenAzol-AntimykotikaMakrolideAmiodaron, Verapamil, DiltiazemCyclosporin, TacrolimusProteasehemmerFibrate, NikotinsäureGrapefruitsaft (>1l)

Hypothyreose

Vitamin D-Mangel

Niereninsuffizienz, Lebererkrankung

Vorbestehende Muskelerkrankung

Genetische PolymorphismenCYP P450, OATP1B1, UGT1A1, ABCB1

Statindosis – «high dose»Myopathie unter anderem Statin/ Lipidsenker

EthnizitätAUC Rosuvastatin ↑ bei Asiaten

Vorgehen bei Statin-Intoleranz

Unveränderte Therapie bei asymptomatischer CK-Erhöhung < 1000 U/l, Suche nach alternativen Ursachen

(Makro-CK), Verlaufskontrolle

Suche nach Medikamenteninteraktionen

Suche nach anderen Ursachen einer Myopathie (ibs. Hypothyreose, Polymyalgie, Polymyositis,

Medikamente usw.)

Wechsel auf ein Statin mit anderen pharmakokinetischen Eigenschaften (Simvastatin, Atorvastatin ersetzen

durch Pravastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin und umgekehrt)

Dosisreduktion, ggf. Kombination mit Ezetrol

Gabe eines Statins mit langer Halbwertszeit (Atorvastatin, Rosuvastatin) jeden 2. Tag

Absetzen der Statintherapie. Es gibt Hinweise, dass es nach Absetzen einer Statintherapie im Sinne eines

Reboundphänomens vermehrt zu kardiovaskulären Ereignissen kommt, weshalb dieser Schritt bei Patienten

mit KHK und tolerablen Symptomen nur gemacht werden soll, wenn die anderen Massnahmen nicht

erfolgreich sind.

Einsatz alternativer Lipidsenker

Rolle von PCSK9 im LDL-Rezeptor-Stoffwechsel

„loss-of-function“ Varianten des PCSK9-Gens sind mit tiefen LDL-C-Werten und einem tiefen kardiovaskulären Risiko assoziiert

Cohen JC, et al, NEJM 354: 1264, 2006, Schulz R, Basic Res Cardiol 110: 4, 2015

PCSK9 - Antikörper

LDL-C-Effekt der Zugabe von Alirocumab vs. Ezetrol vs. Wechselauf Rosuvastatin bei mit Atorvastatin 20/40 mg behandeltenPatienten

Bays H et al, JCEM epub 2015

FOURIER-StudieRepatha 140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg monatlich vs. Placebo bei Patienten mit klinischer arteriosklerotischer Erkrankung und hohem kardiovaskulären Risiko unter Statinen

Sabatine et al., NEJM 376:1713, 2017

LDL-Cholesterinwerte in der Fourier-Studie in der Evolocumab- und Placebo-Gruppe

Giugliano et al., Lancet, epub August 28, 2017

FOURIER-StudieRepatha 140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg monatlich vs. Placebo bei Patienten mit klinischer arteriosklerotischer Erkrankung und hohem kardiovaskulären Risiko unter Statinen

Primärer Endpunkt:Kardiovaskulärer Tod, MI, Instable Angina, Koronare Revaskularisation, oder Stroke ARR 1.6%, NNT = 63

Sekundärer Endpunkt:Kardiovaskulärer Tod, MI, oder Stroke

ARR 1.4%, NNT=70

Sabatine et al., NEJM 376:1713, 2017

EndpunktePlacebo

n=13‘780Repatha

n=13‘784P

Primärer Endpunkt (KardiovaskulärerTod, MI, Instable Angina, Koronare Revaskularisation, oder Stroke)

11.3 9.8 <0.001

Todesfall 3.1 3.2 0.54

MI 3.6 3.4 <0.001

Schlaganfall 1.9 1.5 0.001

Ischämischer Schlaganfall 2.1 1.7 0.003

Instabile Angina 1.7 1.7 ns

Koronare Revaskularisation 7.0 5.5 <0.001

LDL-Cholesterin (mmol/l) 2.40 0.78

FOURIER-StudieRepatha 140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg monatlich vs. Placebo bei Patienten mit klinischer arteriosklerotischer Erkrankung und hohem kardiovaskulären Risiko unter Statintherapie

Cannon et al., N Engl J Med epub Jun 2015

Fourier-Studie Nebenwirkungen

Sabatine et al., NEJM 376:1713, 2017

Kardiovaskuläre Ereignisse und Nebenwirkungen in Abhängigkeit vom LDL-C in der Fourier-Studie

LDL-C (mmol/l) nach 4 Wo

< 0.5 0.5 - <1.3 1.3 - <1.8 1.8 - <2.6 ≥ 2.6 p (Trend)

n 2669 8003 3444 7471 4395

Evolocumab 99.6 96 41 10 10

1° Endpunkt* (%) 10.3 12.4 13.6 13.7 15.5 <0.0001

1° Endpunkt*(Hazard Ratio, 95% CI)

0.76 (0·64–0·90)

0.85(0·76–0·96)

0.94(0·82–1·09)

0.97(0·86–1·09)

1.0 <0.0001

Schwere Nebenwirkungen(Odds-ratio, 95% CI)

0·97 (0·86–1·10)

1·01 (0·92–1·11)

1·01 (0·90–1·13)

0·93 (0·84–1·02)

1.00 0.30

Neudiagnose DM(Odds-ratio, 95% CI)

1·06 (0·83–1·35)

1·00 (0·83–1·20)

1·03 (0·83–1·30)

0·95 (0·78–1·14)

1.00 0.48

Neurokognitives Ereignis(Odds-ratio, 95% CI)

1·28 (0·84–1·96)

1·10 (0·78–1·55)

1·10 (0·73–1·65)

0·97 (0·68–1·39)

1.00 0.15

*Kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Koronare Revaskularisierung, Hospitalisation wegen instabiler AP

Giugliano et al., Lancet, epub August 28, 2017

Aktuelle Empfehlungen ESC/EAS zum Einsatz von PCSK9-Hemmern (ESC/EAS

Landmesser et al. Europ Heart J, epub Sep 2017

Limitatio für PCSK9-Hemmer gemäss BAG - SL

• Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie mit einem LDL-C > 5 mmol/l in der Primärprävention oder mit

einem LDL-C > 4.5 mmol/l mit mindestens einem der folgenden zusätzlichen Risikofaktoren:

• Diabetes Mellitus,

• erhöhtes Lipoprotein (a) > 50 mg/dL,

• ausgeprägte arterielle Hypertonie oder

• vorzeitige klinisch manifeste familiäre atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung ASCVD (<55 Jahre bei

Männern, <60 Jahre bei Frauen)

• Klinischer atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung in der Sekundärprävention und einem LDL-C >3.5

mmol/l

• Progrediente klinische atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (wiederholt akutes Koronarsyndrom,

Myokardinfarkt, Schlaganfall, oder ungeplante wiederholte koronare Revaskularisierung innerhalb von 5

Jahren nach dem ersten kardiovaskulären Ereignis) mit einem LDL-C > 2.6 mmol/l

Fragen in Zsh. mit PCSK9-Hemmern

• LDL-Cholesterin: „the lower – the better“ – gibt es eine LDL-C-Schwelle, unterhalb der keine weitere Risikoreduktion erreicht werden kann ?• Auch bei einem LDL-C < 0.5 mmol/l kann eine zusätzliche (sehr kleine) RR

nachgewiesen werden.

• Kardiovaskuläre Risikoreduktion vs. Mortalitätsreduktion bei intensiver LDL-Cholesterin-Senkung.• Bei mit einem potenten Statin behandelten Patienten führt eine zusätzliche

medikamentöse LDL-C-Reduktion (Ezetimibe – Improve-it-Studie, Evolocumab –Fourier-Studie) zu einer Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte, nicht der kardiovaskulären Mortalität.

• Langfristige Sicherheit sehr tiefer LDL-C-Werte ?• 10% der Patienten in der Fourier-Studie hatten LDL-C-Werte < 0.5 mmol/l, der

Beobachtungszeitraum ist 2.2 Jahre, es gibt keine Langzeitdaten.

• Substanzspezifische Nebenwirkungen der PCSK9-Hemmer ?• Bisher nicht nachgewiesen (neurokognitive Ereignisse und erhöhtes Diabetesrisiko

werden diskutiert).

• Kosten-Nutzen-Verhältnis ?• Mit aktuellen Preisen (ca. CHF 7‘000).- ungünstig.

PCSK-9-Hemmer ....

• Innovative, hochwirksame LDL-C-senkende Therapie mit bislang günstigem NW-Profil

• s.c. Selbstinjektion mit einfach zu handhabenden Fertigpens

• Limitatio beachten, Kostengutsprache durch „Spezialisten“ notwendig

• Einsatz bei Patienten in der Sekundärprävention bei ungenügender Statinwirkung oder Statinintoleranzsinnvoll

Vielen Dank !