バクロフェン

ギャバロンⓇ髄注

2.5 臨床に関する概括評価

第一製薬株式会社

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

i

目次

2.5 臨床に関する概括評価........................................................ 1

1. 製品開発の根拠................................................................................................................................ 1

2. 生物薬剤学に関する概括評価........................................................................................................ 7

3. 臨床薬理に関する概括評価............................................................................................................ 8

4. 有効性の概括評価.......................................................................................................................... 10

5. 安全性の概括評価.......................................................................................................................... 23

6. ベネフィットとリスクに関する結論.......................................................................................... 41

7. 参考文献.......................................................................................................................................... 48

図の目次

図 2.5.1-1 植込み型ポンプシステムの設置 ......................................... 6

図 2.5.4.4-1 Ashworth 評点の推移：国内試験（スクリーニング試験）................ 13

図 2.5.4.4-2 Ashworth 評点の推移：Protocol VI（スクリーニング試験）............. 14

図 2.5.4.4-3 脳由来（小児）における被験者ごとの投与量推移： 国内試験

（長期持続投与試験）............................................... 16

図 2.5.4.4-4 Ashworth 評点の推移：国内試験（長期持続投与試験）.................. 16

図 2.5.4.4-5 Ashworth 評点の推移：Protocol VI（長期持続投与試験）............... 18

図 2.5.4.4-6 Ashworth 評点の推移：Protocol XI（長期持続投与試験）............... 19

表の目次

表 2.5.1-1 Ashworth評点....................................................................................................................... 2

表 2.5.1-2 Spasm評点............................................................................................................................ 2

表 2.5.2-1 市販製剤 .............................................................................................................................. 7

表 2.5.4.1-1 小児に関連する臨床試験 ............................................................................................. 10

表 2.5.4.4-1 投与量別被験者数：国内試験（スクリーニング試験）.......................................... 12

表 2.5.4.4-2 投与量推移：Protocol VI、Protocol XI（長期持続投与試験）

（参考として実施した追加解析） .............................................................................. 18

表 2.5.5.4-1患者背景の比較 .............................................................................................................. 25

表 2.5.5.4-2ギャバロン髄注の平均 1日用量の要約....................................................................... 27

表 2.5.5.7-1 投与量別有害事象発現例数：国内試験...................................................................... 32

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

ii

表 2.5.5.7-2 投与量別副作用発現例数：国内試験.......................................................................... 32

表 2.5.5.7-3 投与量別副作用発現例数：海外臨床試験（脳由来）

（参考として実施した追加解析） .............................................................................. 33

表 2.5.5.8-1 時期別有害事象発現例数：国内試験.......................................................................... 34

表 2.5.5.8-2 時期別副作用発現例数：国内試験.............................................................................. 35

略号一覧

略号 名称

ADL 日常生活動作／活動（activities of daily living）

ALT（GPT） アラニンアミノトランスフェラーゼ（L-alanine aminotransferase）、グルタ

ミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（glutamic pyruvic transaminase）

Al-P アルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase）

AST（GOT） アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（L-aspartate aminotransferase）、

グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（glutamic oxaloacetic

transaminase）

BUN 血中尿素窒素（blood urea nitrogen）

CK（CPK） クレアチンキナーゼ（Creatine Kinase）、クレアチンホスホキナーゼ

（Creatine Phosphokinase）

DIC 播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation）

DL-404 開発記号：ギャバロン髄注

DL404-01 試験番号：ギャバロン髄注国内第Ⅲ相試験（スクリーニング試験、長期持

続投与試験および髄液中薬物動態試験）

DL404-02 試験番号：ギャバロン髄注国内第Ⅲ相試験（長期安全性試験）

GABA γ-アミノ酪酸 （γ-aminobutyric acid）

FDA 米国食品医薬品局（Food and Drug Administration）

LDH 乳酸脱水素酵素（lactic acid （lactate） dehydrogenase）

MDT-3101 米国メドトロニック社製造の植込み型ポンプシステム

NOS 他に特定されない （not otherwise specified）：MedDRA（ICH国際医薬用

語集）日本語版に収載されている用語（基本語）で用いられる略語

PLM 下肢の周期的不随意運動（periodic leg movement）

QOL 生活の質 （quality of life）

ROM 関節可動域 （range of motion）

USP 米国薬局方（United States Pharmacopoeia）

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

iii

専門用語一覧

略号 名称

Ashworth評点 筋緊張の程度に関する 5段階の評価尺度からなる評点。本資料中では、特

にことわりのない限り、以下の 4つの関節部位の左右下肢 8部位の

Ashworth評点を総称する。

評点 筋緊張の程度

1 筋緊張の増加なし

2 筋緊張の軽度の増加と、屈伸により引っかかる感じがする

3 筋緊張の明確な増加はあるが、他動的には動かせる

4 非常に筋緊張が増加し、他動運動は困難である

5 完全に硬直している

評価部位

〔脊髄由来の痙性〕

股関節外転、股関節屈曲、膝関節屈曲、足関節背屈

〔脳由来の痙性〕

股関節外転、膝関節屈曲、膝関節伸展、足関節背屈

Spasm評点 スパスム（筋攣縮）の頻度に関する 5段階の評価尺度からなる評点

ROM 関節の運動可能な範囲 （range of motion）

Kenny式セルフ

ケア得点

床上動作、移乗、移動、更衣、衛生、食事に関する動作について、各 5

段階の評価尺度からなる評点

Lioresal Intrathecal バクロフェンの髄腔内投与製剤（外国で市販されている商品名）

ポンプシステム 植込み型のポンプ、カテーテルおよびプログラマーから構成される、米国

メドトロニック社製造の薬液髄腔内注入装置。

スクリーニング

試験

バクロフェンの髄腔内単回投与時に抗痙縮効果を確認する試験

用量設定期

（滴定期）

長期持続投与試験において、個々の患者にとって最適な抗痙縮効果が得ら

れる至適用量（標準用量）を設定する期間

維持期 長期持続投与試験において、症状に応じて標準用量を適宜増減のうえ持続

投与する期間

化学構造式一覧

一般名（略号） 化学名 構造式

バクロフェン (RS)-4-Amino-3-(4-chlorophenyl) butanoic acid

Cl

H

CO2H

NH2

および鏡像異性体

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

1

2.5 臨床に関する概括評価

1. 製品開発の根拠

1. 痙縮の症状、問題点

痙縮（痙性、spasticity）は、中枢神経または伝導路の傷害により上位中枢からの抑

制が減少し、脊髄での反射が亢進する病態であり、筋緊張の亢進ならびにスパスム（筋

攣縮）やクローヌス（間代性痙攣）による運動障害や不随意な運動を特徴とし、脊髄

損傷、脊髄変性疾患、脳性麻痺、頭部外傷などによる痙性麻痺患者で問題となる。脊

髄損傷、脊髄変性疾患などでは、受傷（発病）時期が比較的遅いため、その多くは成

人患者であるが、脳性麻痺では受胎から新生児期または幼児期前半にかけて受傷する

ため、小児患者が多い。

痙縮を有する患者1）では、下肢をはじめとする種々の筋が硬直し、拮抗筋の共同

収縮なども生じて動きにくくなるため、日常生活動作（ADL：activities of daily living）

が困難になる。また、可能な動作が痙縮により困難になり、拘縮予防のための加療や

対応に時間を取られるなどリハビリテーションや看護の阻害因子となっている。痙縮

の病状が進展した場合は、多数の筋で強い痛みや締め付け感を伴う強直が高頻度に発

現し、単純な動作（たとえばベッドから車椅子への移動や座位保持・床上動作など）

でも困難が伴い、日常的な介護が不可欠となる。痙縮が慢性化すると、関節の可動域

は徐々に狭まり関節拘縮を招くとともに、自由な肢位が取れなくなり、痙縮に伴う痛

みや締め付け感で患者の生活の質（QOL：quality of life）は低下する。また、患者の

体位変換や会陰部衛生保持は容易ではなく、褥瘡や尿路感染症などの併発症を避ける

ための介護者の負担は大きい。小児における痙縮は、痙縮による過度のエネルギー消

費や姿勢異常による栄養摂取の困難に伴う慢性的な栄養障害の一因となり、骨に対す

る異常な応力や正常な運動発達を阻害することによる、骨・関節の形成障害、脱臼な

どの二次障害の原因となって年齢相応の ADL獲得を妨げ、さらには QOLの低下を

助長する。

以上のように、痙縮の進展・慢性化は、患者の ADL悪化、QOL低下を招くととも

に、さらに介護者の負担を増加させるなど、大きな問題を引き起こしている。

2. 痙縮の評価指標

2.1 Ashworth 評点

Ashworth評点2）は関節部位の筋緊張の程度を5段階に分類した評価尺度（表2.5.1-1）

であり、痙縮の重症度の評価に用いられる。痙縮の評価方法として簡便で使いやすい

ため、国内外で最も広く用いられている。Ashworth評点の信頼性については多くの

検討がなされており、同一評価者による測定精度が高いことが示されている3, 4）。国

内第Ⅲ相臨床試験に際しては、評価の信頼性をより一層確保するため、治験責任医師、

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

3

リドカイン16）やフェノール

17, 18）を用いた化学的な神経破壊術または外科手術として

末梢神経縮小術 19）や脊髄後根切断術 20）が適用されることがあるが、前者では治療効

果が継続しないこと、薬剤による周辺組織への損傷性により、後者では広範囲に発現

した痙縮への対応の困難さ、厳密な患者選定と高度の技術の必要性により、本邦での

実施はまだ一般化されていない。

以上のように、亢進した痙縮症状を有し抗痙縮薬の内服療法が奏効しない、いわゆ

る重度の痙縮に対して、確実な効果を示し、かつ施術・実施上の種々の制限が改善さ

れた新たな治療方法が待ち望まれている。

4. 開発の背景

バクロフェンは、中枢神経系の抑制性伝達物質である γ-アミノ酪酸（GABA）の誘

導体であり、GABAB受容体に作用して GABAと同様な抑制作用を発現する抗痙縮剤

である。日本チバガイギー社および第一製薬株式会社は、バクロフェンの経口剤を開

発し、ギャバロン錠として製造承認を取得した［1979年 8月、適応症：脳血管障害、

脳性（小児）麻痺、痙性脊髄麻痺、脊髄血管障害、頚部脊椎症、後縦靱帯骨化症、多

発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、外傷後遺症（脊髄損傷、頭部外

傷）、術後後遺症（脳・脊髄腫瘍を含む）、その他の脳性疾患、その他のミエロパチー

による痙性麻痺］。

バクロフェンの経口投与では、血液－脳関門により作用部位とされる脊髄に分布す

る GABAB受容体に十分にバクロフェンが到達せず効果発現が不十分な場合がある。

一方、髄液中濃度を上げるために投与量を増加した場合、中枢神経系をはじめとする

副作用が懸念される。そのため、Pennら 21～23）はバクロフェンの髄腔内直接投与によ

る臨床検討で良好な抗痙縮効果が確認されたことから、脊髄損傷または多発性硬化症

による重度の難治性痙性麻痺患者を対象として髄腔内単回投与によるスクリーニン

グ試験および引き続き植込み型ポンプを用いた長期持続投与試験をオープン試験で

実施した。バクロフェンの髄腔内投与はいずれの試験においても痙縮の評価指標であ

る Ashworth評点および Spasm評点を有意に改善した。

以上の知見から、米国メドトロニック社は、脊髄損傷または多発性硬化症による重

度の難治性痙性麻痺患者を対象として、スクリーニング試験におけるバクロフェンの

有効性を確認する目的でプラセボを対照とした二重盲検比較試験をクロスオーバー

法（投与量 50～100 µg）で、引き続き植込み型ポンプを用いた長期持続投与試験を

オープン試験で実施した。その結果、いずれの試験においても、バクロフェンは

Ashworth評点および Spasm評点を著明に改善し、また、長期持続投与に関する安全

性も確認された。1990年 4月、米国メドトロニック社は脊髄由来の重度痙性麻痺を

適応とした申請を同国で行い、1992年 6月に承認を取得した。

一方、4歳以上の幼児・小児を含む脳性麻痺患者による重度痙性麻痺を対象にした

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

4

バクロフェンのスクリーニング時ならびに長期持続投与の有効性および安全性も検

討され、Ashworth評点の明確な改善効果と安全性が確認された（添付資料番号：

5.3.5.1-2、試験番号：Protocol XIおよび添付資料番号：5.3.5.1-1、試験番号：Protocol VI）。

また、脳損傷による重度痙性麻痺に対してもバクロフェンの髄腔内単回投与は

Ashworth評点ならびに Spasm評点を著明に改善することが示された。1995年 5月に

米国メドトロニック社は脳由来の重度痙性麻痺を適応とした追加申請を同国で行い、

1996年 6月に承認を得た。髄腔内投与用のバクロフェンは欧米を初めとする世界 22

ヵ国で承認されている（2005年 12月現在）。

本邦においても上述した Pennらによる臨床試験成績 5, 21～23）の公表後、いくつかの

臨床成績が報告されている。吉村ら 24, 25）は脊髄損傷による痙性麻痺患者を対象にし

てバクロフェンを髄腔内単回投与（投与量 50～75 µg）した結果、Ashworth評点およ

びスパスムの著明改善に加えて、胸・腹部の締め付け感および両肩痛の改善や車椅子

の駆動、移動、自己導尿など ADL上の改善を認め、患者の満足度は高かったことを

報告した。桜井ら 26）は脊髄損傷による痙性麻痺患者を対象にしてバクロフェン髄腔

内単回投与（投与量 75～125 µg）による抗痙縮効果、痙縮の一症状としての下肢の

周期的不随意運動（PLM）および睡眠障害に対する効果を検討した。その結果、

Ashworth評点およびスパスムは著明に改善されるとともに、ADLの改善、痙縮に伴

う体幹、上肢の痛みも消失した。また、PLMおよび睡眠効率においても著明な改善

が認められた。平27）は脳出血後遺症患者による痙性麻痺患者を対象にして、カテー

テル経由によるバクロフェン髄腔内単回投与（投与量 25～75 µg）を 8日間実施した。

疼痛については 25 µgで、Ashworth評点は 50 µgで著明な改善が認められたことを報

告した。

5. 臨床開発計画

第一製薬株式会社は、髄腔内投与用のバクロフェン（以下、ギャバロン髄注と略す）

の臨床開発に際し、1）重度の痙性麻痺に対してほかに有効な治療法がなく早期導入

が医療上望まれていること、2）推定患者数が約 27000人*の規模であること、3）海

外臨床試験成績、各国での承認状況、国内での臨床研究報告から、有効性および安全

性についての知見は蓄積されており開発の可能性が十分高いことなどを勘案し、重度

の痙性麻痺［脳性（小児）麻痺、脊髄血管障害、多発性硬化症、脊髄小脳変性症（遺

伝性痙性対麻痺）、外傷後後遺症（脊髄損傷、頭部外傷）、後縦靭帯骨化症、頸部脊椎

症の計 8疾患のいずれかに由来する］に対する希少疾病用医薬品指定下（2001年 4

月）で開発を実施することとした。

*希少疾病用医薬品指定後に公表された痙縮の出現頻度 28)に基づいた再試算では、約 16000人。

第一製薬株式会社は、日本メドトロニック株式会社と共同で、2002年 2月よりギ

ャバロン髄注の国内第Ⅲ相試験［添付資料番号：5.3.5.2-1、試験番号：DL404-01、ス

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

5

クリーニング試験（検証的試験）および長期持続投与試験から構成される］を重度の

痙性麻痺を対象として開始した。また、国内第Ⅲ相試験参加患者のうち選択基準を満

たし、本剤の継続使用を希望し、文書同意の得られた患者は、長期持続投与時の安全

性および有効性を評価するために、長期安全性試験（添付資料番号：5.3.5.2-2、試験

番号：DL404-02）に移行することとした。

希少疾病用医薬品指定を受けた 8疾患のうち、多発性硬化症を除く 7疾患の成人

25名のスクリーニング試験成績および 19名の長期持続投与成績（平均 22.1ヵ月、最

長 30ヵ月時点）が集積され、欧米での治験成績を再現する高い有効性を認めるとと

もに、安全性面でも欧米における成績の範囲内の結果が得られた。本成績をもってギ

ャバロン髄注は「脳脊髄疾患に由来する重度の痙性麻痺（既存治療で効果不十分な場

合に限る）」の効能・効果で、2005年 4月に輸入承認を取得した。

一方、成人患者の中間評価成績および海外臨床試験成績を検討の上、小児への適用

を考慮した場合に問題とすべき点がないことを確認し、2003年 3月から小児脳性麻

痺患者の組み入れを開始した。小児患者 5名のスクリーニング試験および長期持続投

与試験の成績（平均 15.6ヵ月、最長 18ヵ月時点）が集積され、有効性および安全性

面で成人と類似した成績が得られた。第一製薬株式会社は、成人の国内試験成績なら

びに欧米における成人・小児の臨床成績を踏まえ、本成績を十分に検討した結果、小

児における用法・用量を新たに設定することが妥当と判断したため、本申請を行うに

至った。

その後、長期安全性試験の中間成績を 2006年 3月に追加提出した。本申請資料は

追加提出したデータに従い、2005年 5月（本一部変更申請時）に提出した資料に修

正を加えたものである。

第一製薬株式会社は今回実施した国内第Ⅲ相試験［添付資料番号：5.3.5.2-1（試験

番号：DL404-01）および添付資料番号：5.3.5.2-2（試験番号：DL404-02）］のほかに、

外国で実施された髄液中の薬物動態に関する試験データ（添付資料番号：5.3.3.2-2）

および有効性に関する 2つの治験データ（添付資料番号：5.3.5.1-2、試験番号：Protocol

XIおよび添付資料番号：5.3.5.1-1、試験番号：Protocol VI）を加え、臨床データパッ

ケージを構築した。また、安全性の評価に際しては、主として小児患者を対象として

外国で実施された治験データを使用した。

なお、治験継続中の中間評価結果による申請の考え方および海外臨床試験データの

取り扱いについては、希少疾病用医薬品指定に係わる医薬品機構との相談時の指摘も

参考にした。相談時の議事録を、第 5部 5.4.2-1～6に添付する。

［参考情報］植込み型ポンプシステムの概略

国内試験、海外臨床試験において使用され、外国において市販されている植込み型

ポンプシステムは、ギャバロン髄注の投与量および設定・変更が可能な腹部皮下への

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

6

植込み型のポンプ、カテーテル、プログラマーから構成される。

植込み型ポンプは、内部のリザーバーに薬液を貯蔵しプログラムされた投与量およ

び投与モードに従って薬液をカテーテル経由で髄腔内に注入する装置である。薬液充

填は、通常 1～3ヵ月ごとに体表から注射針を薬液注入口に挿入して行う。プログラ

マーは、薬液の投与量および投与モード（流量、投与間隔などが設定可能）などを体

外から非侵襲的に高周波信号により制御する装置である。これらの機器を体内に設置

した状態を図 2.5.1-1に示す。

これらのポンプシステムについては、国内試験を共同で実施した日本メドトロニッ

ク株式会社がシンクロメッド ELポンプ、インデュラカテーテル、シンクロメッドプ

ログラマとして 2005年 3月に輸入承認を取得した。

図 2.5.1-1 植込み型ポンプシステムの設置

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

7

2. 生物薬剤学に関する概括評価

市販製剤の一覧を表 2.5.2.-1に示す。

ギャバロン髄注は髄腔内に直接投与されるため、生物学的利用率は 100%と考えら

れる。また、市販製剤は国内試験で使用した治験用製剤と同一処方である。外国試験

で使用された 5 mLアンプル製剤（2 mg/mL）および 20 mLアンプル製剤（0.5 mg/mL）

も、本邦において市販した製剤と同一処方である（一部の外国試験のみ実施医療機関

において調製された製剤を用いた）。

表 2.5.2-1 市販製剤

販売名 1アンプル中

バクロフェン含量

1アンプル中

添加物含量 容量 用途

ギャバロン髄注

0.005% 0.05 mg/1 mL (0.005 w/v%)

塩化ナトリウム

9 mg 1 mL

単回投与用

（スクリーニング試験に使用）

ギャバロン髄注

0.05%

10 mg/20 mL

(0.05 w/v%)

塩化ナトリウム

180 mg 20 mL

持続投与用

（用量設定期（滴定期）および維

持期に、ポンプに充填して使用）

ギャバロン髄注

0.2%

10 mg/5 mL

(0.2 w/v%)

塩化ナトリウム

45 mg 5 mL

持続投与用

（用量設定期（滴定期）および維

持期に、ポンプに充填して使用）

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

8

3. 臨床薬理に関する概括評価

髄腔内投与されたバクロフェンは、髄液の移動とともに髄腔内を循環し、循環血中

へ移行し、主として腎から排泄される。循環血中におけるバクロフェンの体内動態は

ギャバロン錠で検討されているため、ギャバロン髄注の体内動態については髄液中か

らの消失に関して検討を行った。

痙性麻痺患者を対象とした国内試験の成人患者において、髄腔内単回投与（投与量

50 µg）2時間後までの髄液中バクロフェン濃度は 350～1320 ng/mL、投与 2～4時間

（4.02時間を含む）後では 29～950 ng/mLであった。同時に採取した血漿中バクロフ

ェン濃度は、測定時間に関わらずいずれも 0.4 ng/mL～0.6 ng/mL（バクロフェン内服

4名を除く）であり、髄液中濃度と比較して 10−2～10−3のレベルであった。国内試験

では髄液採取回数を限定せざるを得なかったため、データ量が十分でなく髄液中濃度

に関する生物学的半減期、クリアランス、分布容積を算出することはできなかった

（2.7.2.2.1 MDT-3101（植込み型ポンプシステム）を使用した DL-404（バクロフェン

注）の髄腔内投与による第Ⅲ相臨床試験 －脊髄由来および脳由来の重度痙性麻痺を

対象とした検証的試験－[DL404-01]の項参照）。

一方、米国における薬物動態試験（成人患者）の結果、髄腔内単回投与（投与量

50 µgまたは 100 µg）1～2時間後の髄液中バクロフェン濃度は 170 ng/mL（50 µg群）

～1830 ng/mL（100 µg群）、3～4時間後では 90 ng/mL（50 µg群）～340 ng/mL（100 µg

群）であった。生物学的半減期は 1.51時間、クリアランスは 32.1 mL/h、分布容積は

73.8 mLと算出された（2.7.2.2.2.1髄腔内単回投与後の試験の項参照）。

国内試験および米国で実施された薬物動態試験の結果を比較すると、いずれの試験

においても患者間に大きな変動（個人差）が認められたが、日本人と欧米人とで髄液

中薬物濃度推移は大きく異なるものではなく、日本人の髄液中薬物動態パラメータは

欧米人と同様であると推定された。

また、成人患者にバクロフェン 50 µg髄腔内単回投与 1～4時間後の血漿中濃度は

0.4～0.6 ng/mLであり、健康成人にギャバロン錠 5 mg、10 mgを経口投与した場合の

最高血清中濃度 82.8 ng/mL、121.8 ng/mL（2.7.2.2.3.1 血清中濃度の項参照）と比較し

て約 10−2以下のレベル（2.7.2.3全試験を通しての結果の比較と解析の項参照）であ

った。以上より、臨床用量での髄腔内投与時の循環血中への曝露量は、経口投与時に

比べて著しく低く、安全性上のメリットが考えられた。

なお、髄腔内投与時の排泄に関する臨床での検討は国内外とも行われていない。参

考として、健康成人被験者に 14C標識バクロフェン 40 mgを経口投与した場合、尿中

の代謝物は放射能量の 4～8%であった（2.7.2.2.3.2代謝の項参照）。健康成人被験者

にギャバロン錠 5 mg、10 mgを経口投与した場合、尿中排泄率は投与後 24時間でそ

れぞれ投与量の 80.8%、78.7%であった。ギャバロン錠として 1日 5 mg、10 mg、20 mg

または 30 mgを漸増法により経口連続投与した場合、累積投与量に対する尿中排泄率

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

9

は 1日目 80.8%、2日目 75.8%であり、3日目以降は 62～63%であった（2.7.2.2.3.3排

泄の項参照）。

また、ヒト CYP発現系ミクロゾームを用いた in vitro試験の結果から、バクロフェ

ンの代謝に CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4の CYP分

子種が寄与している可能性は低いことが推測された（2.7.2.2.3.4 ヒト CYP発現系ミ

クロゾームによる代謝試験の項参照）。

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

10

4. 有効性の概括評価

ギャバロン髄注の有効性の概括評価には、国内試験成績（添付資料番号 5.3.5.2-1

（試験番号 DL404-01）および添付資料番号 5.3.5.2-2（試験番号 DL404-02））ならび

に小児患者を含む 2つの海外臨床試験成績（添付資料番号 5.3.5.1-1（試験番号 Protocol

VI）および添付資料番号 5.3.5.1-2（試験番号 Protocol XI））を用いた（2.7.3.1.1臨床

試験の構成の項参照）。

なお、国内試験の成績を記述する際は、7歳以上 16歳以下の脳性麻痺を原疾患と

する被験者集団を脳由来（小児）、17歳以上の脳性麻痺および頭部外傷の被験者集団

を脳由来（成人）、脊髄損傷など脊髄疾患を原疾患とする被験者集団を脊髄由来（成

人）と表記する。また、脳由来（成人）と脊髄由来（成人）を併せた被験者集団を成

人計と表記する。

1. 対象となった患者集団の特性

有効性の概括評価に用いた試験の被験者数を表 2.5.4.1-1に示す。

国内試験で有効性評価の対象とした被験者数は 30名であり、脳由来（小児）は 5

名であった。

外国臨床試験 Protocol VIおよびXIは、いずれも脳性麻痺を対象とした試験であり、

有効性評価の対象とした被験者数はそれぞれ 64名、51名であった。そのうち、16

歳以下の小児はそれぞれ 46名、43名であった。

表 2.5.4.1-1 小児に関連する臨床試験

被験者数（有効性評価対象）

試験番号 添付資料

番号 原疾患

4歳以上

6歳以下

7歳以上

16歳以下 17歳以上 計

DL404-01 5.3.5.2-1 7種類 a) 0 5 b) 25 c) 30

DL404-02 5.3.5.2-2 7種類 a) 0 5 b) 19 d) 24 e)

Protocol VI 5.3.5.1-1 脳性麻痺 12 34 18 64

ProtocolXI 5.3.5.1-2 脳性麻痺 14 29 8 51

a) 脊髄損傷､脊髄小脳変性症(遺伝性痙性対麻痺)､脊髄血管障害､後縦靱帯骨化症､頸部脊椎症､脳性麻痺

および頭部外傷 b) すべて脳性麻痺 c) 内訳は脊髄由来 21名､脳由来 4名

d) 内訳は脊髄由来 15名､脳由来 4名 e) 24名全員が DL404-01から継続した被験者

(表 2.7.3.1-2と同一)

対象となった小児被験者の年齢は、国内試験では 7歳から 16歳、Protocol VIと

Protocol XIでは 4歳から 16歳であった。

7歳以上 16歳以下の被験者における年齢（平均値±標準偏差）は、国内試験では

10.6±3.5歳、Protocol VIでは 11.5±3.0歳、Protocol XIでは 11.3±2.6歳であった。男

性の比率は国内試験で 40.0%、Protocol VIでは 57.1%、Protocol XIでは 55.2%であっ

た。

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

11

海外臨床試験における 6歳以下の被験者における年齢（平均値±標準偏差）は、

Protocol VIでは 5.6±0.7歳、Protocol XIでは 5.5±0.8歳であった。男性の比率は

Protocol VIでは 66.7%、Protocol XIでは 71.4%であった。

2. 試験デザイン

国内試験および海外臨床試験において対象とした患者は、重度の痙性麻痺患者であ

った。これらの臨床試験における主要な患者選択基準は、下肢平均 Ashworth評点 3

以上とし、抗痙縮薬（外国では経口バクロフェンに限定している）で十分な効果が認

められていない患者とした。

主要評価項目には、痙縮の代表的な評価尺度である Ashworth評点（2.5.1.2.1

Ashworth評点の項参照）を採用した。測定部位として下肢の左右計 8部位を選択し、

スクリーニング試験における投与前と投与 4時間後の平均 Ashworth評点の差（変化

量と記載する場合あり）を主要評価項目として用いることとした。これは、バクロフ

ェンの効果は下肢全体に認められるが、患者ごとに問題となる痙縮の部位は異なるた

め、代表的な 8部位を選択したものであり、下肢平均 Ashworth評点を用いても痙縮

に対する髄腔内投与バクロフェンの薬効を評価できるものと判断した。また、脳性麻

痺および頭部外傷患者については、上肢平均 Ashworth評点についても評価した。国

内試験では、さらに痙縮に伴う痛みおよび締め付け感、腱反射、関節可動域（ROM）、

ADL評価尺度である Kenny式セルフケア得点もあわせて評価した。

試験デザインは、1）最初にスクリーニング試験（ギャバロン髄注を髄腔内単回投

与し抗痙縮効果を評価する）を行った後、2）長期持続投与試験（スクリーニング試

験で効果が確認された患者のみを対象とし、投与期間を 6ヵ月間とした）に移行する

構成をとった。なお、長期持続投与試験は、用量設定期（滴定期）（植込み型ポンプ

を用いて個々の患者にとって最適な抗痙縮効果が得られる至適用量を検索する）およ

び維持期（症状に応じて適宜増減の上、長期持続投与時の有効性と安全性を評価する）

から構成される（ここまでを試験番号 DL404-01で実施）。6ヵ月間の長期持続投与試

験終了後、効果が持続し治験の継続を希望する患者については、長期安全性試験に移

行して承認取得時まで安全性と有効性をフォローすることとした（試験番号

DL404-02で実施中）。

国内試験では、スクリーニング試験、長期持続投与試験および長期安全性試験とも

に対照群を設けずオープン試験として実施した。スクリーニング試験は 25 µgもしく

は 50 µgの髄腔内単回投与から開始し、有効と判断されない場合には増量してスクリ

ーニング試験を継続することとした（最大 100 µg）。海外臨床試験では、スクリーニ

ング試験をプラセボ対照クロスオーバー二重盲検比較試験により、長期持続投与試験

はオープン試験により実施した。

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

12

3. 統計学的手法および試験結果の解釈に影響を与えると思われる種々の問題点

本剤は希少疾病用医薬品として指定を受けたように対象患者の絶対数が少なく、国

内試験において統計学的に詳細な比較・検討が可能な例数を選択・登録することは実

施上困難であった。また、このため複数の海外臨床試験成績を、国内試験成績を補完

するために用いた。

Ashworth評点変化の解析は、国内試験では投与前値との差についての対応のある t

検定を適用したが、先行して実施されていた海外臨床試験ではWilcoxon符号付順位

和検定が適用されていた。上述のように、国内試験では、より限定された被験者数で

評価せざるを得なかったため、変化量のデータについて正規性を仮定できれば、より

高い検出力を有する t検定を採用することが望ましいと考え、海外臨床試験（Protocol

IIおよび Protocol XI）のスクリーニング試験における投与前に対する投与 4時間後の

下肢平均 Ashworth評点変化量の分布を検討した。その結果、正規性を仮定すること

が可能であると判断し、国内試験では対応のある t検定を使用した。

なお、主要評価項目または解析に係る重要な変更、追加は行わなかった。

4. 有効性と用法・用量の関係

4.1 スクリーニング（効果の確認）における用法・用量に関する有効性

4.1.1 国内試験の有効性

国内試験のスクリーニング試験における投与量を表 2.5.4.4-1に示す。

脳由来（小児）5名のうち、3名は 25 µg、2名は 50 µgからスクリーニング試験が

開始され、いずれの被験者も開始用量において有効と判断された。このため、増量し

てスクリーニング試験を継続した被験者はなかった。なお、25 µgが投与された被験

者の体重は 17.4 kg、17.8 kgおよび 20.1 kgであり、50 µgが投与された被験者の体重

は 21.3 kgと 30.0 kgであった。

表 2.5.4.4-1 投与量別被験者数：国内試験（スクリーニング試験）

投与量 脳由来（小児） 脳由来（成人） 脊髄由来（成人）

25 µg 3 1 0

50 µg 2 3a 21

75 µg 0 1 0

100 µg 0 0 0

a 3名中 1名（被験者 02007）が 75 µg投与に移行

（表 2.7.3.4-1と同一）

国内試験のスクリーニング試験における下肢平均 Ashworth評点の推移を図

2.5.4.4-1に示す。

国内試験の脳由来（小児）における下肢平均 Ashworth評点（平均値±標準誤差）

は、投与前 3.73±0.15から 4時間後 2.43±0.18に有意な低下を認めた（対応のある t

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

13

検定、P

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

14

7歳以上 16歳以下における下肢平均 Ashworth評点は、25 µg、50 µgおよび 100 µg

のいずれにおいても、投与前と比較して 4時間後には低下が認められた（Wilcoxon

符号付順位和検定、P

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

15

グ試験時と同一の投与量とした。滴定期（ポンプ植込み後 60日まで）には初回投与

の 24時間以後、下肢左右合計 8部位の平均Ashworth評点が 1～2に維持されるまで、

治験薬の 1日投与量を直前の投与量に対して脊髄由来の場合 30 %以内の範囲で、脳

由来の場合 15%以内の範囲で 24時間に 1回増量を可とした（増量の上限は 600 µg/

日）。維持期（植込み後 61日以降）には下肢左右合計 8部位の平均 Ashworth評点を

維持するため、1日投与量は直前の投与量に対して脊髄由来の場合 40 %以内の範囲

で、脳由来の場合 20%以内の範囲で 24時間に 1回の増量を可とした（増量の上限は

600 µg/日）。滴定期、維持期いずれにおいても、有害事象が認められた場合には、1

日投与量を直前の投与量の 20%以内の範囲で減量可とした。長期安全性試験では、

長期持続投与試験と同じ方法で 1日投与量を調節することとしたが、600 µg/日を超

えてもよいこととした。

脳由来（小児）における投与量の推移を図 2.5.4.4-3に示す。

脳由来（小児）におけるポンプ植込み時の投与量は、スクリーニング試験の 8時間

後の評価で有効と判定されたため、5名すべてにおいてスクリーニング試験時と同一

（25 µg/日もしくは 50 µg/日）であり、平均値±標準偏差は 35.01±13.69 µg/日であっ

た。1ヵ月後は 73.62±28.18 µg/日に増加したが、その後は安定して推移し、3ヵ月後

84.60±35.89 µg/日、6ヵ月後 87.48±32.67 µg/日、12ヵ月後は 101.68±39.40 µg/日、

18ヵ月後は 120.54±59.14 µg/日、24ヵ月後は 106.60±21.29 µg/日と著しい変動は認

められなかった。1ヵ月後以降最長 30ヵ月後までの最小投与量は 41.09 µg/日、最大

投与量は 280.00 µg/日であった。耐薬性は認められなかった。

なお、脳由来（成人）では、ポンプ植込み時の投与量は 50.00±20.41 µg/日、1ヵ

月後は 106.27±70.84 µg/日であり、36ヵ月後は 145.50±133.64 µg/日であった。成人

計においては、ポンプ植込み時の投与量は 52.50±13.81 µg/日、1ヵ月後162.64±159.69

µg/日、6ヵ月後 200.19±192.37 µg/日、36ヵ月後 248.84±226.27 µg/日と推移した。

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

16

図 2.5.4.4-3 脳由来（小児）における被験者ごとの投与量推移：

国内試験（長期持続投与試験）

（図 2.7.3.4-1と同一）

国内試験における下肢平均 Ashworth評点の推移を図 2.5.4.4-4に示す。

脳由来（小児）、脳由来（成人）ともに 1ヵ月後に低下を示した後、変動は認めら

れるものの 30ヵ月後まで低下が維持された。また、脳由来（小児）と成人計の推移

に特記すべき違いはなかった。

1

2

3

4

5

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

時期（ヵ月）

Ashworth評

点

脳由来（小児） 脳由来（成人） 成人計

(5)

(4)

(20)

(5)

(4)

(18)

(5)

(4)

(20)

(5)

(4)

(20)

(5)

(4)

(19)

(5)

(4)

(18)(5)

(4)

(18)(5)

(4)

(18)(5)

(4)

(19)

(5)

(4)

(19)

(5)

(4)

(19)(4)

(4)

(19)

(3)

(4)

(18)(1)

(4)

(18)

(　)：n

上段：脳由来（小児）

中段：脳由来（成人）

下段：成人計

図 2.5.4.4-4 Ashworth 評点の推移：国内試験（長期持続投与試験）

平均値±標準誤差（図 2.7.3.3-4と同一）

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

17

以上の成績より、小児患者においても、成人患者と同様に下肢平均 Ashworth評点

の変化を基準として 1日投与量を調節することにより、長期間にわたって効果を維持

することが可能であると考えられた。1日投与量はポンプ植込み後の初回が 25 µg/日

もしくは 50 µg/日であり、1日投与量の平均値が 27ヵ月後では 100 µg/日を超えたと

ころで調節されていたことから、小児患者における長期持続投与（滴定期・維持期）

の標準用量は 25～150 µg/日と設定することが妥当であると考えた。

4.2.2 海外臨床試験の有効性

Protocol VIにおいては、ポンプ植込み時の 1日投与量をスクリーニング試験で有効

であった投与量の 1.0～2.0倍量として髄腔内持続投与し、以降は下肢の痙縮を改善す

ることを目的として適宜増減した。

Protocol XIにおいては、ポンプ植込み時の 1日投与量をスクリーニング試験で有効

であった投与量として髄腔内持続投与し、以降は下肢平均 Ashworth評点が 1～2を維

持することを目標とし、24時間に 1度は 1日投与量を 40%まで増量可能とした。

被験者の年齢によるサブグループ解析を参考として実施し、その結果を以下に示す。

Protocol VIおよび XIにおける投与量の推移を表 2.5.4.4-2に示す。

7歳以上 16歳以下のポンプ植込み時の 1日投与量（平均値±標準偏差）は、Protocol

VIでは 99.2±30.5 µg/日、Protocol XIでは 76.3±25.3 µg/日であり、3ヵ月後にはそれ

ぞれ 213.9±142.6 µg/日、171.7±127.9 µg/日と増加したが、以降は徐々に増加したも

のの安定して推移した。3ヵ月以降の最小投与量と最大投与量は、Protocol VIが 22 µg/

日と 900 µg/日、Protocol XIが 25 µg/日と 1350 µg/日であった。

6歳以下（4歳以上）のポンプ植込み時は、Protocol VIでは 75.0±43.3 µg/日、Protocol

XIでは 85.6±22.6 µg/日であり、3ヵ月後にはそれぞれ 109.0±52.9 µg/日および 162.2

±101.7 µg/日と増加したが、以降は 7歳以上 16歳以下よりも低い投与量で安定して

推移した。3ヵ月以降の最小投与量と最大投与量は、Protocol VIが 30 µg/日と 188 µg/

日、Protocol XIが 65 µg/日と 670 µg/日であった。

17歳以上においては、Protocol VIでは 7歳以上 16歳以下と比較してやや高い投与

量で推移し、Protocol XIでは 7歳以上 16歳以下と同程度の投与量で推移した。3ヵ

月以降の最小投与量と最大投与量は、Protocol VIが 115 µg/日と 900 µg/日、Protocol XI

が 25 µg/日と 906 µg/日であった。

なお、Protocol XIにおいて耐薬性が 1例（31歳、女性）報告された。髄腔内バク

ロフェン投与量は 875 µg/日、発現までの期間はポンプ植込み後 15.6ヵ月であり、休

薬が実施された（表 2.7.3.5-1参照）。

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

18

表 2.5.4.4-2 投与量推移：Protocol VI、Protocol XI（長期持続投与試験）

（参考として実施した追加解析）

Protocol VI

6 歳以下 7 歳以上 16 歳以下 17 歳以上 全体 時期 例数 平均値 標準偏差 例数 平均値 標準偏差 例数 平均値 標準偏差 例数 平均値 標準偏差

植込み時 5 75.0 43.3 28 99.2 30.5 18 131.9 48.4 51 108.4 42.5

3 ヵ月 4 109.0 52.9 23 213.9 142.6 14 255.2 106.2 41 217.8 129.4

12 ヵ月 4 111.5 49.5 19 243.0 198.0 12 335.4 144.9 35 259.6 180.3

24 ヵ月 4 117.0 52.9 18 264.9 193.7 13 379.8 204.4 35 290.7 201.7

36 ヵ月 2 114.5 36.1 15 226.1 190.0 7 360.4 148.9 24 256.0 182.9

48 ヵ月 1 90.0 12 275.5 250.6 7 366.2 199.9 20 298.0 230.8

Protocol XI

6 歳以下 7 歳以上 16 歳以下 17 歳以上 全体 時期 例数 平均値 標準偏差 例数 平均値 標準偏差 例数 平均値 標準偏差 例数 平均値 標準偏差

植込み時 12 85.6 22.6 24 76.3 25.3 8 71.9 20.9 44 78.0 23.9

3 ヵ月 11 162.2 101.7 23 171.7 127.9 8 198.3 153.3 42 174.3 124.4

12 ヵ月 11 182.6 118.2 20 284.5 297.2 8 348.4 345.6 39 268.8 271.0

24 ヵ月 8 224.3 155.8 18 326.8 265.0 5 255.4 149.2 31 288.8 224.9

36 ヵ月 1 130.0 7 421.3 333.8 2 440.0 297.0 10 395.9 304.8

（表 2.7.3.4-3および表 2.7.3.4-4より抜粋）

Protocol VIとXIにおける下肢平均Ashworth評点の推移を図 2.5.4.4-5と図 2.5.4.4-6

に示す。

Protocol VIとXIにおける下肢平均Ashworth評点は、6歳以下、7歳以上 16歳以下、

17歳以上のいずれの年齢層においても 3ヵ月後以降さらに継続的な低下を認め、30

ヵ月後にも低下は維持された。

1

2

3

4

5

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

時期（ヵ月）

Ashworth評点

～6歳 7～16歳 17歳～

(　)：n

上段：6歳以下

中段：7歳以上16歳以下

下段：17歳以上

(5)

(28)

(18)(4)

(20)

(12)

(4)

(19)

(15)

(3)

(12)

(9)(3)

(14)

(12)

(5)

(15)

(10)

(3)

(15)

(9)

(3)

(13)

(12)

(3)

(13)

(10)(3)

(18)

(10)

(3)

(9)

(8)

図 2.5.4.4-5 Ashworth 評点の推移：Protocol VI（長期持続投与試験）

平均値±標準誤差（図 2.7.3.3-5と同一）

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

19

1

2

3

4

5

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

時期（ヵ月）

Ashworth評点

～6歳 7～16歳 17歳～

(　)：n

上段：6歳以下

中段：7歳以上16歳以下

下段：17歳以上

(11)

(24)

(8)

(11)

(23)

(7)

(12)

(21)

(7)

(11)

(22)

(8)

(11)

(20)

(8)

(11)

(18)

(6)

(10)

(20)

(7)

(8)

(18)

(3)

(8)

(17)

(5)

(7)

(14)

(2)

(4)

(14)

(2)

図 2.5.4.4-6 Ashworth 評点の推移：Protocol XI（長期持続投与試験）

平均値±標準誤差（図 2.7.3.3-6と同一）

以上の成績より、小児患者においても、成人患者と同様に下肢平均 Ashworth評点

の変化を基準として 1日投与量を調節することにより、長期間にわたって十分な抗痙

縮効果を維持することが可能であった。7歳以上 16歳以下の小児患者での長期持続

投与における投与量は、17歳以上の患者よりもやや低いか同程度で調節され、患者

によっては 1日投与量の上限値（600 µg/日）付近で調節される場合もあるものの、小

児患者の多くは成人患者よりも低い投与量で調節されることから、小児患者の 1日投

与量の上限は成人患者の 600 µg/日に対し 400 µg/日と設定することが適切であると考

えられた。

5. 長期使用における有効性の維持・耐薬性

5.1 国内試験

脳由来（小児）における長期持続投与時の下肢平均 Ashworth評点（平均値±標準

誤差）は、ポンプ植込み時 3.73±0.15から、1ヵ月後には 2.18±0.34に低下し、6ヵ

月後 2.33±0.18、27ヵ月後 1.71±0.30と安定して推移した。1ヵ月後から 27ヵ月後

までの下肢平均 Ashworth評点の低下はいずれも統計学的に有意であった（対応のあ

る t検定、P

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

20

あると考えられた。

5.2 海外臨床試験

Protocol VIの 7歳以上 16歳以下における下肢平均 Ashworth評点（平均値±標準誤

差）は、投与前が 2.86±0.14であり、3ヵ月後以降の各時点において変動はあるもの

の、投与前よりも低い値で推移した。6歳以下では、投与前 2.72±0.17に対して、18

ヵ月後に 2.87±0.93と上回ったが、他の各時点では投与前よりも低い値で推移した。

17歳以上では、7歳以上 16歳以下と同様に 3ヵ月後以降は投与前よりも低い値で推

移した。Protocol VIでは耐薬性は認められなかった。

Protocol XIの 7歳以上 16歳以下における下肢平均 Ashworth評点（平均値±標準誤

差）は、投与前が 3.45±0.11であり、3ヵ月後に 2.47±0.17と低下した後、以降の各

時点において平均値の低下は維持された。6歳以下では、投与前 3.23±0.09であり、

3ヵ月後 2.29±0.26と低下した後、各時点において変動はあるものの、投与前よりも

低い値で推移した。17歳以上においても、投与前 3.41±0.24であり、3ヵ月後に 2.24

±0.43と低下した後、各時点において変動はあるものの、投与前よりも低い値で推移

した。Protocol XIでは耐薬性が 1例報告された。

脳由来の痙性麻痺患者を対象とした海外臨床試験（長期持続投与試験に移行した

188名）において、成人 2名（1.1%）に耐薬性が報告された。耐薬性が発現した被験

者 2名における髄腔内バクロフェン投与量は、それぞれ 875 µg/日および 1184 µg/日

であり、発現までの期間はそれぞれポンプ植込み後 15.6ヵ月および 34.9ヵ月であっ

た。2名とも休薬の後に投与が再開されており、再開後の投与量はそれぞれ 200 µg/

日および 250 µg/日であった（2.7.3.5.2 海外臨床試験の項参照）。なお、脊髄由来の痙

性麻痺患者を含めた検討では、ポンプ植込みから 43.5ヵ月後以降には新たな耐薬性

は報告されていない（2.7.3.5.3 耐薬性への対処の項参照）。

以上より、小児患者においても耐薬性が発現する可能性は否定できないものの、耐

薬性の発現頻度は成人患者を上回るものではないと考えられ、また、長期間にわたっ

て効果を維持することが可能であるものと考えられた。

6. 臨床データの新地域への外挿可能性

バクロフェンの髄腔内投与については、外国において有効性および安全性に関する

検討・確認がなされた後に 1992年以降各国で承認・上市がされ、すでに国際的に十

分な使用経験がある。本邦におけるギャバロン髄注の臨床開発に際し、希少疾病用医

薬品に指定されたことからも明らかなように対象患者が少なく、したがって臨床試験

に参加可能な患者が著しく少ないことが予想されたため、臨床試験データパッケージ

として、海外臨床試験成績を参照・補完することとした。このため国内試験の立案に

あたっては、外国申請データの中核となった臨床試験 Protocol II（脊髄損傷および多

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

21

発性硬化症を対象）および Protocol XI（添付資料番号 5.3.5.1-2）の治験実施計画書に

可能な限り類似させて治験実施計画書を作成した。

なお、ギャバロン髄注は、作用部位である髄腔内に直接投与し作用させる製剤であ

り、薬効発現に吸収・分布過程の影響を受けにくいこと、バクロフェンは髄液中およ

び循環血中でほとんど代謝を受けないこと、ヒト髄液中の薬物動態は国内外の薬物動

態試験で人種間の変動よりも患者間の変動が大きいと考えられたこと、国内外とも対

象疾患の診断基準に相違がないことなどから、現時点で得られている知見の範囲で内

因性あるいは外因性民族的要因について臨床適用上問題となるような特記すべき点

はないと推察した。また限定的なデータではあるものの、国内試験において海外臨床

試験と同様に高い有効性が認められたこと、有害事象または副作用について同様のプ

ロファイルが認められたことに鑑み、本邦での臨床データパッケージに海外臨床試験

成績を含めることは妥当であると判断した。

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

22

7. 血中濃度モニタリングによる治療成績改善データおよび至適血中濃度範囲を示す

データ

ギャバロン髄注は、作用部位である髄腔内に直接投与し作用させる製剤であり、薬

効発現に対する吸収・分布過程の関連は特段考えられない。したがって、血中濃度モ

ニタリングによる治療成績改善データおよび至適血中濃度範囲に関する検討は行わ

なかった。

8. 観察された効果の臨床的意義

重度の痙性麻痺患者では、多数の筋群で有痛性の痙縮が高頻度に発現し、患者の

QOLは低下し、ADLも制限される。ギャバロン髄注が長期間持続的に示す抗痙縮効

果は、中枢性の筋緊張緩和作用によるものであり、対象とする原疾患の治療によるも

のではない。しかし、難治性の痙縮の改善により患者の QOL向上と ADL改善が期

待され、すでにそれらに関して多数報告がなされている 24～27）。国内試験では、5名

中 4名で被験者本人との意思疎通が困難であったため、小児患者における痛みおよび

締め付け感に関して評価することはできなかった。ADLの評価指標である Kenny式

セルフケア得点についても、明らかな改善を認めることはできなかったが、突発的な

四肢の伸展が見られなくなり、椅子に座って食事が最後までできるようになったとい

う報告もある 30)。また、関節可動域の改善は認められており（2.7.3.3.3.1.3および

2.7.3.3.3.2.3その他の評価項目の項参照）、関節拘縮の予防とこれに伴う QOLの悪化

を防ぐことが期待されるとともに、肢位の自由度が確保されることによって介護者の

負担軽減も期待される。さらに、痙縮の改善により成長の妨げとなる栄養障害、骨変

形や脱臼などの二次障害の予防も期待できる。

ギャバロン髄注は、抗痙縮薬の内服療法が奏効しない重度の小児痙性麻痺患者に対

して明確な痙縮改善効果を示し、さらにその効果は長期間にわたり持続した。ギャバ

ロン髄注の臨床的意義は大きいと考えた。

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

23

5. 安全性の概括評価

ギャバロン髄注の安全性の概括評価には、国内試験成績［添付資料番号：5.3.5.2-1

（試験番号：DL404-01）、添付資料番号：5.3.5.2-2（試験番号：DL404-02）］30名お

よび脳由来の重度痙性麻痺を対象とした海外臨床試験成績［添付資料番号：5.3.5.3-3

（脳由来の臨床試験の統括成績）］252名のデータを用いた（2.7.4.1.1.5安全性データ

の記載方法の項参照）。また、そのうち 68名については、引き続き米国市販後追跡試

験［添付資料番号：5.3.6-1（試験番号：D96-056）］に組み入れられ、その試験での長

期安全性についても併せて評価した（2.7.4.6市販後データの項参照）。

死亡例については、脊髄由来の海外臨床試験成績［添付資料番号：5.3.5.3-2（脊髄

由来の臨床試験の統括成績）および欧州臨床試験（Protocol VII）］693名を上記に加

えた計 945名のデータを用いた（2.7.4.2.1.2.2海外臨床試験の項参照）。

なお、国内試験において、ギャバロン髄注の投与を受けた小児患者の年齢範囲が 7

～16歳であったことから、脳由来の海外臨床試験（Protocol VI、VIII、IX、X、XI、

XII、XIVおよびNVD94-043）においてギャバロン髄注の投与を受けた患者 252名を、

6歳以下、7歳以上 16歳以下および 17歳以上の 3つの部分集団に分けた集計を参考

として米国メドトロニック社において実施した。

1. 本薬に特徴的な有害事象

バクロフェンは中枢神経系の抑制性伝達物質であるGABAの誘導体であり、GABA

と同様に中枢神経の抑制に基づいた抗痙縮作用を有する。ギャバロン髄注の国内試験

および海外臨床試験の結果、患者の年齢にかかわらず、傾眠などの中枢神経系および

筋緊張低下などの筋骨格系、嘔気／嘔吐などの消化器系の有害事象が特徴的なものと

して認められた（2.5.5.5比較的よく見られる重篤でない有害事象、2.7.4.2.1有害事象

の解析の項参照）。

また、バクロフェンに特徴的であり致死性の経過をたどる可能性のある有害事象と

して、離脱症状（Withdrawal：バクロフェンの突然の投与中断時に発現する有害事象）

および過量投与に起因する有害事象が知られている。

離脱症状は国内試験では認められなかった。米国においては市販後 12年間で 82

例の FDAへの報告があり、髄腔内投与バクロフェンの米国添付文書中に「バクロフ

ェンの髄腔内投与を受けた患者すべてに、離脱症状のリスクがあると思われる。バク

ロフェンの離脱症状の早期症状としては、投与により改善していた痙縮の増悪、そう

痒症、血圧低下および感覚異常が挙げられる。バクロフェン髄腔内投与の中断が続い

た際の離脱症候群の臨床的特徴は、自律神経過反射などの自律神経の反射異常、感染

症（敗血症）、悪性高体温症、神経遮断性悪性症候群、あるいは、代謝亢進状態や広

範な横紋筋融解症などに類似することもある。」との記載がある（2.5.5.9.3重要な基

本的注意、2.7.4.5.7離脱症状および反跳現象の項参照）。

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

24

過量投与は、国内試験では認められなかった。髄腔内投与バクロフェンの米国添付

文書では、「急激な大量の過量投与により昏睡状態になる。」との記載がある（2.5.5.12

過量投与に対する反応、2.7.4.5.5過量投与の項参照）。

2. 特定の有害事象をモニターするための方法

髄腔内投与バクロフェンの海外臨床試験の結果ならびに髄腔内投与バクロフェン

およびギャバロン錠の添付文書から、国内試験において慎重な対処が必要と予想され

た特定の有害事象として、離脱症状および過量投与が考えられる。本剤を長期連用中

に突然投与が中止・中断された際に発現する離脱症状としては、高熱、精神状態の変

化（幻覚、錯乱、興奮状態等）、けいれん発作、リバウンド症状としての痙縮の増強、

筋硬直などが認められる。また、過量投与に伴う症状として傾眠、頭のふらつき、め

まい、意識減弱、呼吸抑制、発作、緊張低下、昏睡につながる意識消失がある。臨床

使用に当たっては、これらの症状に留意して十分な観察を行う必要がある。

なお、国内試験においては、各治験実施医療機関の治験責任（分担）医師等に治験

トレーニングを行い、離脱症状や過量投与の原因、危険性などを周知させるとともに、

治験実施計画書に増量および減量規定を厳密に規定した。さらに、有害事象、副作用、

治験用具の不具合、手術・手技または薬液の充填手技に関連した併発事象、バイタル

サイン（筋弛緩作用を鑑み、呼吸数、脈拍数、血圧、心電図を経時的に評価した。）

および臨床検査の各項目について観察・測定を行い、当該有害事象のモニタリングに

努めた。その結果、離脱症状および過量投与は国内試験では認められなかった

（2.7.4.5.5過量投与、2.7.4.5.7離脱症状および反跳現象の項参照）。

3. 非臨床での毒性学的情報および製品の品質に関する情報

バクロフェンの非臨床での毒性学的情報から、特に小児患者における安全性への影

響が考えられる項目として、耐性および依存性形成が重要と考えられた。

筋弛緩を指標としたラット耐性形成試験では、10 mg/kg/day以上でバクロフェンに

対する耐性形成が認められた。

ラットを用いたモルヒネ型身体依存性試験およびバルビツール型身体依存性試験

において身体依存形成能は認められなかった。また、精神依存性試験（ヒヒ）の結果、

バクロフェンのコカインによる強化効果は極めて僅少であった（初回申請 CTD2.6.6.8

その他の毒性試験の項参照）。

なお、米国の臨床試験中、662名中 27名（4.1%）に耐薬性が認められ本剤の休薬

が行われている。本剤の連用により耐薬性が生じる可能性がある（2.7.4.5.6薬物乱用

の項参照）。

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

25

4. 投与対象となった患者集団の特徴と曝露の程度

4.1 投与対象となった患者集団の特徴

ギャバロン髄注の国内試験および米国試験において、安全性評価の対象となった患

者集団の要約を表 2.5.5.4-1に示す（試験ごとの内訳は表 2.7.4.1-1および表 2.7.4.1-2

参照）。なお、国内試験に参加した患者集団は小児（7歳以上 16歳以下）5名および

成人（17歳以上）25名、計 30名と少数であり、患者背景に関する海外臨床試験との

詳細な統計学的検討・比較は困難であった。

国内試験における男性の比率は、小児で 40.0%、成人で 80.0%であり、海外臨床試

験（脳由来）における男性の比率は、6歳以下で 66.7%、7歳以上 16歳以下で 55.3%、

17歳以上で 67.3%であった。

国内試験における小児の平均年齢（最小値、最大値）は、10.6歳（7歳、16歳）、

成人の平均年齢は 41.1歳（18歳、61歳）であった。海外臨床試験（脳由来）では、

6歳以下の平均年齢は 5.7歳（4.0歳、6.8歳）、7歳以上 16歳以下では 11.9歳（7.0

歳、16.8歳）、17歳以上では 28.1歳（17.0歳、70.4歳）であった。

表 2.5.5.4-1 患者背景の比較

国内試験 海外臨床試験（脳由来）a)

小児

（7～16歳）

成人

（17歳以上）

小児

（6歳以下）

小児

（7～16歳）

成人

（17歳以上）

評価対象症例数 5 25 39 103 110

10.6±3.5b) 41.1±14.0 b) 5.7±0.8 b) 11.9±3.0 b) 28.1±9.5 b) 年齢（歳）

7, 16c) 18, 61 c) 4.0, 6.8 c) 7.0, 16.8 c) 17.0, 70.4 c)

男 2（40.0%） 20（80.0%） 26（66.7%） 57（55.3%） 74（67.3%）性別

女 3（60.0%） 5（20.0%） 13（33.3%） 46（44.7%） 36（32.7%）

脊髄損傷 － 12（48.0%） － － －

多発性硬化症 － － － － －

脊髄小脳変性症

（遺伝性痙性対麻痺）－ 4（16.0%） － － －

脊髄血管障害 － 3（12.0%） －

後縦靱帯骨化症 － 1（4.0%） －

頸部脊椎症 － 1（4.0%） － － －

頭部外傷 － 2（8.0%） － － －

脳性麻痺 5（100.0%） 2（8.0%） 36（92.3%） 95（92.2%） 49（44.5%）

脳損傷 d) － － － 3（2.9%） 50（45.5%）

脳由来の痙性麻痺 － － 2（5.1%） 2（1.9%） 8（7.3%）

無酸素症 － 1（2.6%） － 3（2.7%）

その他 － － － 3（2.9%）

6～12ヵ月 － 4（16.0%）

13～24ヵ月 － 8（32.0%）

痙縮

罹病

期間 25ヵ月～ 5（100.0%） 13（52.0%）

－ － －

a）Protocol VI, XI, XIV, VIII, IX, X, XII, NVD94-043

b）平均値±標準偏差

c）最小値, 最大値

d）非開放性頭部外傷および脳挫傷を含む

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

26

4.2. 曝露程度

ギャバロン髄注の国内試験および脳由来の海外臨床試験（Protocol VIおよび XI）

における年齢別にサブグループ化したバクロフェンの投与後各時点別の平均 1日用

量を表 2.5.5.4-2に要約した。

国内試験の小児（7歳以上 16歳以下）におけるポンプ植込み時の平均 1日用量は

35.01 µgと、Protocol VIの 7歳以上 16歳以下における 99.2 µgおよび Protocol XIの 7

歳以上 16歳以下における 76.3 µgと比較して、約 1/3～1/2であった。1日用量の最大

値については 50.00 µgであり、Protocol VIにおける 195 µgおよび Protocol XIにおけ

る 120 µgと比較して約 1/4～1/2であった。また、国内試験の小児におけるポンプ植

込み時の平均 1日用量は 35.01 µgと、成人（52.50 µg）の約 2/3であった。1日用量

の最大値 50.00 µgは成人（17歳以上）の 1/2であった。

海外臨床試験のポンプ植込み時の平均 1日用量は、Protocol VIにおける 7歳以上

16歳以下 99.2 µgは 17歳以上 131.9 µgの約 3/4であり、Protocol XIにおける 7歳以

上 16歳以下 76.3 µgは 17歳以上 71.9 µgとほぼ同用量であった。1日用量の最大値に

ついては、Protocol VIにおける 7歳以上 16歳以下 195 µgは 17歳以上 200 µg、Protocol

XIにおける 7歳以上 16歳以下 120 µgは 17歳以上 100 µgであり、いずれもほぼ同用

量であった。

長期持続投与時の 1～6ヵ月後の各時点で最も頻度が高かった 1日用量は、国内試

験における小児では「1 µg 以上 100 µg未満」であったのに対して、海外臨床試験

（Protocol VIおよび XI）では「100 µg以上 200 µg未満」が最も頻度が高かった（付

表 2.7.4.1-1～2.7.4.1-5参照）。

長期持続投与時の平均 1日用量には経時的な漸増傾向が認められた。6ヵ月以降の

7歳以上 16歳以下の平均 1日投与量は、国内試験では 87.48 µg～136.88 µgであり、

Protocol VIの 209.0 µg～327.3 µgおよび Protocol XIの 214.1 µg～499.3 µgと比較して

約 1/4～2/5であった。長期持続投与時の 1日用量の最大値については、国内試験の小

児は 280.00 µgであり、Protocol VIおよび Protocol XIの 7歳以上 16歳以下の 900 µg、

1350 µgと比較して約 1/5～1/3であった。

27

表2.5.5.4-2ギャバロン髄注の平均

1日用量の要約

1日投与量（

µg/日）

Pro

toco

l V

I

Pro

toco

l X

I 時期

国内試験（小児）

7歳以上

16歳以下

国内試験（成人）

17歳以上

6歳以下

7歳以上

16歳以下

1

7歳以上

6歳以下

7歳以上

16歳以下

1

7歳以上

ポンプ

植込み時

35

.01

（2

5.0

0, 50

.00）

52

.50

（2

5.0

0, 10

0.0

0）

75

.0

（5

0, 1

50）

99

.2

（5

0, 1

95）

13

1.9

（5

0, 2

00）

85

.6

（5

0, 1

01）

76

.3

（5

0, 1

20）

71

.9

（5

0, 1

00）

1ヵ月後

7

3.6

2

（4

1.0

9, 10

8.0

0）

16

2.6

4

（4

0.0

9, 59

9.0

0）

－

－

－

－

－

－

2ヵ月後

8

3.6

0

（4

7.0

0, 12

4.0

0）

17

6.5

0

（3

5.9

2, 60

0.0

0）

－

－

－

－

－

－

3ヵ月後

8

4.6

0

（4

7.0

0, 12

4.0

0）

18

5.7

1

（3

3.0

3, 60

0.0

0）

10

9.0

（7

9, 1

88）

21

3.9

（2

2, 6

00）

25

5.2

（11

5, 48

0）

16

2.2

（6

5, 4

40）

17

1.7

（3

2, 4

80）

19

8.3

（5

6, 4

90）

6ヵ月後

8

7.4

8

（5

6.0

0, 12

4.3

0）

20

0.1

9

（3

5.0

4, 60

0.0

0）

13

5.0

（8

0, 1

75）

21

8.0

（2

2, 7

20）

27

2.1

（1

50, 48

0）

16

4.9

（6

5, 5

00）

21

4.1

（3

5, 1

00

0）

24

8.3

（0

, 60

0）

12ヵ月後

1

01.6

8

（7

0.2

0, 16

0.5

0）

23

3.1

5

（2

5.9

6, 80

0.0

0）

111

.5

（5

5, 1

75）

24

3.0

（6

5, 9

00）

33

5.4

（1

51, 70

0）

18

2.6

（6

9, 5

20）

28

4.5

（4

5, 1

35

0）

34

8.4

（2

5, 9

06）

18ヵ月後

1

20.5

4

（7

6.2

0, 22

0.0）

24

6.3

9

（1

9.9

5, 99

9.9

0）

11

7.0

（6

0, 1

79）

25

0.8

（8

5, 7

99）

38

1.4

（1

51, 70

0）

19

7.6

（7

1, 5

60）

28

8.5

（5

0, 1

00

0）

29

3.7

（1

04, 75

0）

24ヵ月後

1

06.6

0

（7

7.2

0, 12

4.3

0）

18

8.0

3

（1

7.0

0, 60

0.0

0）

11

7.0

（6

0, 1

79）

26

4.9

（6

5, 7

99）

37

9.8

（1

50, 90

0）

22

4.3

（8

6, 5

80）

32

6.8

（2

5, 1

00

0）

25

5.4

（11

5, 50

0）

30ヵ月後

1

43.1

0a)

20

5.9

6

（1

5.9

7, 69

0.0）

86

.3

（3

0, 1

40）

24

5.0

（2

5, 7

10）

35

9.2

（1

50, 61

0）

28

4.9

（8

6, 6

50）

37

8.7

（2

5, 1

00

0）

39

4.5

（1

89, 60

0）

上段は平均値、下段括弧（

）内は最小値

, 最大値

a）1例のみ

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

28

5. 比較的よく見られる重篤でない有害事象

5.1 国内試験

5.1.1 国内試験における有害事象

小児患者における有害事象発現率は、スクリーニング試験で 80.0%（5名中 4名 11

件）、用量設定期（滴定期、ポンプ植込み 60日以内）で 100.0%（5名中 5名 43件）、

維持期（ポンプ植込み 61～180日）で 80.0%（5名中 4名 38件）、スクリーニング試

験および長期持続投与試験の試験期間を通して 100.0%（5名中 5名 92件）であった。

主な有害事象は、結膜炎、下痢、嘔吐、気管支炎、血中クレアチンホスホキナーゼ増

加が各 60.0%（3例）、埋込み部位反応、発熱、創合併症、血圧低下、紅斑、発疹、

潮紅が各 40.0%（各 2例）であった（2.7.4.2.1.1.1.1国内試験の項参照）。

また、長期安全性試験（ポンプ植込み 6ヵ月後以降）における小児患者での有害事

象発現率は 100.0%（5名中 5名 146件）であり、主な有害事象は発熱 80.0%（4例）、

便秘、嘔吐、気管支炎、胃腸炎、皮膚裂傷、てんかん、接触性皮膚炎および湿疹が各

40.0%（各 2例）であった（2.7.4.2.1.1.1.2国内長期安全性試験の項参照）。

成人患者における有害事象発現率は、スクリーニング試験で 76.0%（25名中 19名

59件）、用量設定期（滴定期、ポンプ植込み 60日以内）で 100%（20名中 20名 148

件）、維持期（ポンプ植込み 61日以降）で 73.7%（19名中 14名 64件）であり、ス

クリーニング試験および長期持続投与試験の試験期間を通して 100.0%（25名中 25

名 271件）であった。主な有害事象は発熱 56.0%（14例）、頭痛 48.0%（12例）、創

合併症 44.0%（11例）、鼻咽頭炎、感覚減退が各 28.0%（各 7例）、便秘、悪心、紅斑

が各 24.0%（各 6例）であった（2.7.4.2.1.1.1.1国内試験の項参照）。

長期安全性試験における成人患者での有害事象発現率は 100.0%（19名中 19名 334

件）であり、主な有害事象は鼻咽頭炎 47.4%（9例）、便秘および発熱が各 31.6%（各

6例）、尿路感染、血中クレアチンホスホキナーゼ増加および褥瘡性潰瘍が各 26.3%

（各 5例）、創合併症、背部痛、感覚減退、紅斑および発疹が各 21.1%（各 4例）、下

痢、口内炎、倦怠感、疼痛、膀胱炎、頭痛および湿疹が各 15.8%（各 3例）であった

（2.7.4.2.1.1.1.2国内長期安全性試験の項参照）。

以上より、国内試験における有害事象発現率について、小児患者と成人患者の間に

違いはないものと考えられ、発現した有害事象の内容についても、大きく異なるもの

ではないと考えられた（2.7.4.2.1.1比較的よく見られる有害事象、2.7.4.5.1内因性要

因の項参照）。

5.1.2 国内試験における副作用

小児患者における副作用発現率は、スクリーニング試験で 40.0%（5名中 2名 2件）、

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

29

用量設定期（滴定期、ポンプ植込み 60日以内）で 40.0%（5名中 2名 3件）、維持期

（ポンプ植込み 61～180日）で 40.0%（5名中 2名 2件）、スクリーニング試験およ

び長期持続投与試験の試験期間を通して 80.0%（5名中 4名 7件）であった。発現し

た副作用は血中クレアチンホスホキナーゼ増加 40.0%（2例）、血中乳酸脱水素酵素

増加、血圧低下、C-反応性蛋白増加が各 20.0%（各 1例）であった（2.7.4.2.1.1.2.1国

内試験の項参照）。

長期安全性試験において小児患者には副作用は認められなかった（2.7.4.2.1.1.2.2

国内長期安全性試験の項参照）。

成人患者における副作用発現率は、スクリーニング試験で 44.0%（25名中 11名 32

件）、用量設定期（滴定期、ポンプ植込み 60日以内）で 45.0%（20名中 9名 26件）、

維持期（ポンプ植込み 61日以降）で 10.5%（19名中 2名 2件）であり、スクリーニ

ング試験および長期持続投与試験の試験期間を通して 72.0%（25名中 18名 60件）

であった。主な副作用は頭痛 28.0%（7例）、無力症、感覚減退が各 16.0%（各 4例）、

悪心、血圧低下が各 12.0%（各 3例）であった（2.7.4.2.1.1.2.1国内試験の項参照）。

国内長期安全性試験における副作用発現率は 68.4%（19名中 13名 37件）であり、

主な副作用は倦怠感 15.8%（3例）、便秘、嘔吐、血中クレアチンホスホキナーゼ増

加、頭痛、感覚減退、そう痒症、末梢冷感が各 10.5%（各 2例）であった（2.7.4.2.1.1.2.2

国内長期安全性試験の項参照）。

以上より、国内試験における副作用発現率について、小児患者と成人患者の間に違

いはないものと考えられた（2.7.4.2.1.1比較的よく見られる有害事象、2.7.4.5.1内因

性要因の項参照）。また、小児患者で認められた副作用は臨床検査値異常であったが、

いずれも一過性の変動である、または他に問題となる症状が認められないことから、

臨床的に問題となるものではないと考えられた（2.7.4.3. 臨床検査値の評価の項参照）。

5.2 海外臨床試験

ギャバロン髄注の海外臨床試験（脳由来）では有害事象の因果関係判定が行われな

かったため、すべての有害事象は副作用として取り扱った（2.7.4.2.1.1.2.3海外臨床試

験（脳由来）の項参照）。

副作用発現率は、スクリーニング試験で 25.8%（252名中 65名 127件）、用量設定

期（滴定期、ポンプ植込み 60日以内）で 37.8%（188名中 71名 146件）、維持期（ポ

ンプ植込み 61日以降）で 47.6%（170名中 81名 303件）、スクリーニング試験およ

び長期持続投与試験の試験期間を通して 56.3%（252名中 142名 576件）であった。

主な副作用は筋緊張低下 20.2%（51例）、傾眠 17.9%（45例）、頭痛 15.1%（38例）、

嘔気／嘔吐 13.9%（35例）、嘔吐 12.3%（31例）であり、器官別の発現件数では神経

2.5 臨床に関する概括評価 ギャバロン髄注

30

系障害が最も多く、全体の 52.1%（300件/576件）をしめた。

被験者の年齢によるサブグループ解析を参考として実施し、その結果を以下に示す。

7歳以上 16歳以下の患者における副作用発現率は、スクリーニング試験で 27.2%

（103名中 28名 64件）、用量設定期（滴定期、ポンプ植込み 60日まで）で 41.3%（75

名中 31名 66件）、維持期（ポンプ植込み 61日以降）で 54.2%（72名中 39名 137件）、

スクリーニング試験および長期持続投与試験の試験期間を通して 59.2%（103名中 61

名 267件）であった。主な副作用は筋緊張低下 24.3%（25例）、傾眠 19.4%（20例）、

嘔吐 18.4%（19例）、頭痛 16.5%（17例）、嘔気／嘔吐 15.5%（16例）、けいれん発作

8.7%（9例）、便秘 7.8%（8例）であり、器官別の発現件数では神経系障害が 7歳以

上 16歳以下の患者に発現した副作用の 50.9％（136件/267件）を占めた。

6歳以下の患者における副作用発現率は、スクリーニング試験で 41.0%（39名中

16名 25件）、用量設定期（滴定期、ポンプ植込み 60日まで）で 41.9%（31名中 13

名 21件）、維持期（ポンプ植込み 61日以降）で 57.7%（26名中 15名 37件）、スク

リーニング試験および長期持続投与試験の試験期間を通して 76.9%（39名中 30名 83

件）であった。主な副作用は傾眠 28.2%（11例）、筋緊張低下 25.6%（10例）、嘔吐

20.5%（8例）、けいれん発作 17.9%（7例）であり、器官別の発現件数では神経系障

害が 6歳以下の患者における副作用の 61.4％（51件/83件）を占めた。

17歳以上の患者における副作用発現率は、スクリーニング試験で 19.1%（110名中

21名 38件）、用量設定期（滴定期、ポンプ植込み 60日まで）で 32.9%（82名中 27

名 59件）、維持期（ポンプ植込み 61日以降）で 37.5%（72名中 27名 129件）、スク

リーニング試験および長期持続投与試験の試験期間を通して 46.4%（110名中 51名

226件）であった。主な副作用は頭痛 17.3%（19例）、筋緊張低下 14.5%（16例）、傾

眠 12.7％（14例）、嘔気／嘔吐 12.7%（14例）、尿閉 10.9%（12例）、嘔気 8.2%（9

例）、めまい 7.3%（8例）であり、器官別の発現件数では神経系障害が 17歳以上の

患者における副作用の 50.0％（113件/226件）を占めた。

以上より、海外臨床試験では、患者の年齢にかかわりなく、主な副作用は筋緊張低

下、傾眠、頭痛、嘔気／嘔吐、嘔吐であった。試験期間を通じての副作用発現率は、

6歳以下で 76.9%（39名中 30名）と最も高く、7歳以上 16歳以下で 59.2%（103名

中 61名）、17歳以上で 46.4%（110名中 51名）であり、小児患者においてはより慎

重かつ十分な観察を行い、安全管理を徹底することが重要であると考えられた。

6. 重篤あるいは他の重大な有害事象

6.1 国内試験

ギャバロン髄注の