シンポニー皮下注 50mg シリンジ...シンポニー皮下注50mg シリンジ第2部：CTD の概要 2.7 臨床概要－2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法－

シンポニー皮下注 50mg シリンジ

第２部：CTD の概要

2.7 臨床概要

－2.7.1 生物薬剤学試験及び

関連する分析法－

ヤンセンファーマ株式会社

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ゴリムマブ 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法

3

目次 2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法 .................................................................................... 5

2.7.1.1 背景及び概観 .................................................................................................................... 5 2.7.1.2 個々の試験結果の要約 .................................................................................................. 15 2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析 .......................................................................... 16 2.7.1.4 付録 .................................................................................................................................. 17

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略号一覧表

略号又は略称名称及び内容 ADA 抗体薬に対する抗体（anti-drug antibody）

AUC10day 0 から 10 日目までの血清中濃度－時間曲線下面積（area under the serum concentration-time curve from time zero to 10 day）

AUC∞ 0 時間から無限大時間までの血清中濃度－時間曲線下面積（area under the serum concentration-time curve from time zero to infinite time）

BAP 骨型アルカリホスファターゼ（bone alkaline phosphatase） BSA ウシ血清アルブミン（bovine serum albumin）

CL/F 血管外投与後のみかけの全身クリアランス（apparent total body clearance after extravascular administration）

Cmax 最高血清中濃度（maximum serum concentration） COL 2-3/4C (C2C) C2C ネオエピトープ（Collagen Type II Cleavage 2-3/4C long neoepitope） CV% 変動係数（coefficient of variation） DPD デオキシピリジノリン（deoxypyridinoline） ECLIA 電気化学発光免疫測定法（electrochemiluminescent immunoassay） EIA 酵素免疫測定法（enzyme immunoassay） ELISA 酵素免疫吸着測定法（enzyme-linked immunosorbent assay） HA ヒアルロン酸（hyaluronic acid） Hp ハプトグロビン（haptoglobin） IgG1 免疫グロブリン G1（immunoglobulin G1）IL インターロイキン（interleukin） LIV バイアルに充填した液剤（liquid in vial） LLOQ 定量下限（lower limit of quantification） MMP-3 マトリックスメタロプロテアーゼ-3（matrix metalloproteinase-3） MRD 最小必要希釈度（minimum required dilution） MTX メトトレキサート（methotrexate）

NHS [ゴリムマブを投与されたことのないヒトの]ヒト血清（normal human serum from naïve subjects）

OD 光学濃度（optical density） PBS リン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline） PFS プレフィルドシリンジ（prefilled syringe）

PINP Ⅰ型プロコラーゲン N 端末プロペプチド（N-terminal propeptide of type I procollagen）

PPK 母集団薬物動態（population pharmacokinetics） PYD ピリジノリン（pyridinoline） QC 品質管理（quality control） RA 関節リウマチ（rheumatoid arthritis） SD 標準偏差（standard deviation） sICAM-1 可溶性細胞間接着分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1） tmax 最高血清中濃度到達時間（time to reach the maximum serum concentration） TNFα 腫瘍壊死因子 α（tumor necrosis factor α）

Vd/F 血管外投与後のみかけの分布容積（apparent volume of distribution after extravascular administration）

VEGF 血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor）

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2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法

2.7.1.1 背景及び概観

2.7.1.1.1 製剤開発過程

ゴリムマブは米国 Centocor 社（現 Centocor Ortho Biotech Inc.）で開発された腫瘍壊死因子 α

（以下，TNFα）に対する完全ヒト型 IgG1κモノクローナル抗体である。海外の開発過程では，2

種類の細胞株により作製されたゴリムマブが使用された【2.3.P.2.2 参照】。国内及び海外臨床試

験で使用したゴリムマブ製剤の一覧を表 2.7.1-1 に示す。また，各試験で使用した製剤のロット

番号を表 2.7.1-10 に示す。

表 2.7.1-1 国内及び海外臨床試験で使用したゴリムマブ製剤

細胞株（培地）

製剤剤型治験実施計画書

番号 [資料番号]

開発の相

国内/海外

投与方法試験対象集団

（動物由来成分を

含有する培地）

凍結乾燥製剤

C0466T02 [5.3.3.2.3]

I

海外単回/反復皮下投与関節リウマチ

患者

（化学的に組成が

明らかな培地）

凍結乾燥製剤 C0524T02 [5.3.5.1.3]

II

海外反復皮下投与関節リウマチ

患者

液剤（バイアル製

剤）

C0524T05 [5.3.5.1.4-1] [5.3.5.1.4-2] [5.3.5.1.4-3]

III 海外反復皮下投与

関節リウマチ

患者

C0524T06 [5.3.5.1.5-1] [5.3.5.1.5-2] [5.3.5.1.5-3]


関節リウマチ

患者

C0524T11 [5.3.5.1.6]

III 海外反復皮下投与関節リウマチ

患者 C0524T15 [5.3.1.1.1]

I 海外単回皮下投与/静脈

内投与健康成人

C0524T23 [5.3.3.1.1]

I 海外単回皮下投与健康成人（日

本人/外国

人） JNS012-JPN-01 [5.3.3.2.1]

I 国内単回皮下投与関節リウマチ

患者 JNS012-JPN-02 [5.3.3.2.2]

I 国内反復皮下投与関節リウマチ

患者液剤（プレフィル

ドシリンジ製

剤）

C0524T15 [5.3.1.1.1]

I 海外単回皮下投与/静脈

内投与健康成人

C0524T05 [5.3.5.1.4-3]


関節リウマチ

患者 C0524T06 [5.3.5.1.5-3]


関節リウマチ

患者 JNS012-JPN-03 [5.3.5.1.1]

II/III 国内反復皮下投与関節リウマチ

患者 JNS012-JPN-04 [5.3.5.1.2]

II/III 国内反復皮下投与関節リウマチ

患者

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*:新薬情報公開時に置き換え


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開発初期の海外臨床試験（C0466T02 試験）では，動物由来成分を含有する培地で培養した

細胞株から作製したゴリムマブを使用した。その後の海外臨床試験（C0524T02 試験，

C0524T05 試験，C0524T06 試験，C0524T11 試験，C0524T15 試験及び C0524T23 試験）及び国内

臨床試験（JNS012-JPN-01 試験，JNS012-JPN-02 試験，JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試

験）では，化学的に組成が明らかな培地（動物由来成分を含有しない化学的に合成された培地）

で培養した細胞株から作製したゴリムマブを使用した。

また，C0466T02 試験及び C0524T02 試験では，ゴリムマブを凍結乾燥製剤として，JNS012-

JPN-01 試験，JNS012-JPN-02 試験，C0524T05 試験，C0524T06 試験，C0524T11 試験，C0524T15

試験（静脈内投与）及び C0524T23 試験ではバイアルに充填した液剤（liquid in vial，以下 LIV）

として，JNS012-JPN-03 試験，JNS012-JPN-04 試験，C0524T15 試験（皮下投与）並びに

C0524T05 試験及び C0524T06 試験の後期には，プレフィルドシリンジ（prefilled syringe，以下

PFS）製剤として使用した。なお，LIV 及び PFS は組成が同じであり，容器のみが異なる製剤で

ある【2.3.P.2 参照】。

2 種類の異なる細胞株から作製したゴリムマブを用いた凍結乾燥製剤間，及び液剤と凍結乾燥

製剤の製剤間での血清中ゴリムマブの薬物動態を，カニクイザルを用いた非臨床試験において比

較した。その結果，細胞株間の血清中ゴリムマブの薬物動態は同様であることが示された。また，

液剤と凍結乾燥製剤の間の同等性／同質性が示された【2.6.4.3.1.2 参照】。

外国人健康成人にゴリムマブを単回皮下及び静脈内投与したときの血清中ゴリムマブの AUC∞

比より，ゴリムマブを皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは 52.09%（中央値）

と算出された。また，上腕部，腹部及び大腿部にゴリムマブを単回皮下投与したときの絶対的バ

イオアベイラビリティは，投与部位間で差は認められなかった【2.7.6.1 参照】。

国内市販予定製剤は，PFS 50 mg 製剤の 1 剤型である。

2.7.1.1.2 生体試料分析法及び測定法バリデーションの概観

国内及び海外臨床試験で使用した血清中ゴリムマブ濃度，抗ゴリムマム抗体，中和抗体及び薬

力学バイオマーカーの測定法並びに関連するバリデーション報告書の一覧を表 2.7.1-2，表 2.7.1-

11 及び表 2.7.1-12 に示す。

表 2.7.1-2 ゴリムマブの臨床試験で使用した測定法及び関連するバリデーション報告書の

一覧治験実施計画書

番号血清中ゴリムマブ濃度

の測定（ECLIA）抗ゴリムマブ抗体の検出薬力学バイオマーカー EIA バイオアッセイ*

C0466T02 CP20 V-059 CP20 V-081 NE NA C0524T02 CP20 V-022 CP20 V-081 CP20 V-055

CP20 T-049 NA

C0524T05

CP20 V-022 CP20 V-043

CP20 V-081 CP20 V-055 CP20 T-049

V-484, V-482, V-616, V-617, V-618, V-619, 30120, 30157, 30272, 30607, 30608, 30452, 30624

C0524T06

CP20 V-022 CP20 V-043

CP20 V-081 CP20 V-055 CP20 T-049

V-484, V-482, V-616, V-617, V-618, V-619, 30120, 30157, 30272, 30607, 30608, 30452, 30624

C0524T11 CP20 V-022

CP20 V-081 NE V-484, V-482, V-616, V-617, V-618, V-619

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治験実施計画書

番号血清中ゴリムマブ濃度

の測定（ECLIA）抗ゴリムマブ抗体の検出薬力学バイオマーカー EIA バイオアッセイ*

C0524T15 CP20 V-022 CP20 V-081 NE NE C0524T23 CP20 V-022 CP20 V-081 NE NE JNS012-JPN-01 CP20 V-022 CP20 V-081 NE CP20 V-012, CP20 V-

026, CP20 V-046 JNS012-JPN-02 CP20 V-043 CP20 V-081 NE CP20 V-026, CP20 V-

046, CP20 V-053 JNS012-JPN-03 CP20 V-043 CP20 V-081 NE CP20 V-026, CP20 V-

046, CP20 V-053, BM20 V-004

JNS012-JPN-04 CP20 V-043 CP20 V-081 NE CP20 V-026, CP20 V-046, CP20 V-053, BM20 V-004

NE: 評価せず，NA: 該当なし（市販の測定キットを用い in-house で測定したため） *: 中和抗体の測定

2.7.1.1.2.1 血清中ゴリムマブ濃度の測定

血清中ゴリムマブ濃度の測定には，3 種類の電気化学発光免疫測定法（以下，ECLIA）を使用

した。すなわち，本剤の開発初期の臨床試験での血清中ゴリムマブ濃度測定には，競合的 ECLIA

（報告書番号 CP20 V-059）を使用した。しかしながら，本測定法は血清試料中抗ゴリムマブ抗

体のゴリムマブ濃度測定値に対する影響の予測性がサンドイッチ ECLIA に比べて低いと考えら

れたことから，サンドイッチ ECLIA（報告書番号 CP20 V-022）に変更した。その後，ECLIA

で使用している電気化学発光検出器を社製のものから社製のもの

に変更した（報告書番号 CP20 V-043）。

(1) 競合的 ECLIA 【参考資料 5.3.1.4.1】

競合的 ECLIA のバリデーション結果を表 2.7.1-3 に示す。

ゴリムマブの検量標準曲線は，ロジスティック回帰により求めた。プールしたヒト血清

（normal human serum，以下 NHS）で作成したゴリムマブの検量線の濃度範囲は，300 ng/mL～

50000 ng/mL であり，定量下限（lower limit of quantification，以下 LLOQ）は 300 ng/mL であった。

プールした NHS にゴリムマブを添加し 500 ng/mL～500000 ng/mL の濃度に調製した QC 試料を 8

回測定（100000 ng/mL～500000 ng/mL は，プールした NHS で 10 倍希釈）したときの測定内真度

は 95.63%～113.35%，測定内精度は 2.85%～12.46%であった。QC 試料をプールした NHS で希釈

し，希釈の影響を検討した結果，10 倍希釈までは希釈の影響を受けず，測定値の直線性が示され

た。

本測定法の特異性を検討したところ，1 種の抗 TNFα抗体を含む 6 種の抗体は免疫反応性を示

さなかった。更に，7 例の NHS 及び 7 例の関節リウマチ（以下，RA）患者血清を用いて，500

ng/mL～100000 ng/mL のゴリムマブ濃度範囲の試料を作成し，真度を算出した。その結果，真度

は，NHS については 98.76%～118.88%，RA 患者の血清については 87.97%～121.12%であった。

これらの結果より，本測定法のゴリムマブに対する特異性及び選択性が高いことが示唆された。

500 ng/mL～500000 ng/mL のゴリムマブ濃度範囲の試料で，凍結融解サイクルを 3 回繰り返し

たときのヒト血清中ゴリムマブの回収率は 80.23%～111.16%であり，凍結融解を 3 サイクル繰り

返したときの安定性が示された。

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表 2.7.1-3 競合的 ECLIA のバリデーション結果報告書番号 CP20 V-059, -A1 測定法の種類競合的 ECLIA 標準曲線 4 係数ロジスティック曲線標準曲線の範囲 300～50000 ng/mL 最小必要希釈度 (MRD) 希釈なし定量下限 (LLOQ) 300 ng/mL QC 試料：真度及び精度

対照：500，1000，2000，5000，10000，50000 ng/mL 測定内真度：95.63%～113.35% 測定内精度：2.85%～12.46%

対照：100000，500000 ng/mL（プールした NHS で 10 倍希釈）測定内真度：99.61%～110.44% 測定内精度：3.25%～6.11%

希釈直線性プールした NHS で 10 倍希釈したときの回収率は 95.86%～98.93%

特異性 1 種の抗 TNFα抗体を含む 6 種の抗体と交差性を示さなかった選択性各 7 例の NHS 及び RA 患者血清にゴリムマブを添加したときの

真度は，それぞれ 98.76%～118.88%及び 87.97%～121.12% 安定性凍結融解：3 サイクルまで安定 RA: 関節リウマチ

(2) サンドイッチ ECLIA（社製電気化学発光検出器使用，以下）

【評価資料 5.3.1.4.2】

C0524T02 試験，C0524T05 試験（投与 52 週まで），C0524T06 試験（投与 52 週まで），

C0524T11 試験，C0524T15 試験，C0524T23 試験及び JNS012-JPN-01 試験では，血清中ゴリムマ

ブ濃度を，サンドイッチ ECLIA（）で測定した。バリデーション結果を表 2.7.1-4 に示す。

ゴリムマブの検量標準曲線は，ロジスティック回帰により求めた。10%の NHS を含む緩衝液

を用い，最小必要希釈度（以下，MRD）（10 倍希釈）で希釈したゴリムマブの検量線の濃度範

囲は 15.63～1000 ng/mL であり，LLOQ は 20 ng/mL であった。したがって，定量可能な最低血清

中ゴリムマブ濃度は，MRD で補正することにより 200 ng/mL と算出された。プールした NHS に

ゴリムマブを 200，25000，200000 及び 375000 ng/mL の濃度になるように添加した QC 試料を 6

回定量したときの測定間真度は 94.5%～114.9%，測定間精度は 7.0%～19.9%であった。

ゴリムマブを添加した NHS を緩衝液で希釈したとき，10～10000 倍希釈までの範囲で測定値の

直線性が示された。

5 種の抗体薬を用い本測定法の特異性を検討したところ，いずれも免疫反応性を示さなかった

ことより，本測定法のゴリムマブに対する特異性が高いことが示唆された。

血清中ゴリムマブの保存安定性を検討した結果，-70℃で 36 カ月，-20℃で 8 週間，4℃で 4 週

間，室温で 24 時間安定であった。

なお，サンプルの調整及び希釈には自動液体処理装置（社，）も使用した

【参考資料 5.3.1.4.3】。

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表 2.7.1-4 サンドイッチ ECLIA（）のバリデーション結果報告書番号 CP20 V-022, -A1, -A2, -A3, -A4 測定法の種類 ECLIA（）標準曲線 4 係数ロジスティック曲線標準曲線の範囲 15.63～1000 ng/mL 最小必要希釈度 (MRD) 緩衝液（PBS，2% BSA，1% Tween 20）で 10 倍希釈定量下限 (LLOQ) 200 ng/mL（MRD で 20 ng/mL） QC 試料：真度及び精度対照： 200，25000，200000，375000 ng/mL

測定間真度：94.5%～114.9% 測定間精度：7.0%～19.9%

希釈直線性緩衝液で 10～10000 倍希釈まで直線性が認められた特異性 5 種の抗体薬と交差性を示さなかった安定性室温：24 時間安定

4℃：4 週間安定 -20℃：8 週間安定 -70℃：36 カ月安定

選択性 6 例の個別ヒト血清試料にゴリムマブを添加したときの回収率は，109.18%～123.40%

PBS: リン酸緩衝生理食塩水 BSA: ウシ血清アルブミン

(3) 競合的 ECLIA とサンドイッチ ECLIA（）の比較【評価資料 5.3.1.4.2】

競合的 ECLIA とサンドイッチ ECLIA（）の測定値が同等であることを確認するために，

300，25000，100000 及び 300000 ng/mL の濃度となるようにゴリムマブを添加したヒト血清対照

試料を用いて，両測定法を比較した。競合的 ECLIA で測定した対照試料の真度は 103.41%～

130.65%であり，精度は 0.54%～46.04%であった。同じ対照試料をサンドイッチ ECLIA

（BioVeris）で測定したときの真度は 85.19%～114.54%，精度は 0.74%～15.28%であった。これ

らの結果より，サンドイッチ ECLIA（）による測定結果は競合的 ECLIA と同等であるこ

とが示された。

(4) サンドイッチ ECLIA（社製電気化学発光検出器使用，以下）

【評価資料 5.3.1.4.20】

C0524T05 試験（投与 76 週以降），C0524T06 試験（投与 76 週以降）， JNS012-JPN-02 試験，

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験では，血清中ゴリムマブ濃度をサンドイッチ ECLIA

（）で測定した。バリデーション結果を表 2.7.1-5 に示す。

ゴリムマブの検量標準曲線は，ロジスティック回帰により求めた。MRD（5 倍希釈）で希釈し

たゴリムマブの検量線の濃度範囲は 7.81～500 ng/mL であり，LLOQ は 7.81 ng/mL であった。し

たがって，定量可能な最低血清中ゴリムマブ濃度は，MRD で補正することにより 39.05 ng/mL と

算出された。ゴリムマブを 7.81，20，100，375 及び 500 ng/mL（緩衝液で希釈した濃度値）の濃

度に調製した QC 試料を，6 回定量したときの測定間真度は 80.49%～98.21%，測定間精度は

3.13%～5.12%であった。

ゴリムマブを添加したヒト血清試料を緩衝液で希釈したとき，5～12500 倍希釈までの範囲で測

定値の直線性が示された。

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ゴリムマブ（39.05 ng/mL，LLOQ 濃度）を添加した NHS に，TNFαを 4.55～227.50 ng/mL の

濃度（ゴリムマブ: TNFαモル比，1:1～1:50）となるように添加し，本測定法に対する TNFαの影

響（特異性）について検討した。その結果，等モル比以上の TNFαが血清中に存在した場合，ゴ

リムマブの測定値（LLOQ 濃度値）に影響を与えることが示唆された。

10 例（男女各 5 例）の各血清にゴリムマブ（39.05 ng/mL）を添加し，回収率を求めることに

より選択性（内因性物質の影響）を検討した。9 例の血清試料で，事前に規定した基準範囲（100

±25%以内）を満たした。

表 2.7.1-5 サンドイッチ ECLIA（）のバリデーション結果

報告書番号 CP20 V-043, -A1, -A2, -A3 測定法の種類 ECLIA（）標準曲線 4 係数ロジスティック曲線標準曲線の範囲 7.81～500 ng/mL 最小必要希釈度 (MRD) 緩衝液（PBS，2% BSA，1% Tween 20）で 5 倍希釈定量下限 (LLOQ) 39.05 ng/mL（MRD で 7.81 ng/mL） QC 試料：真度及び精度対照：7.81，20，100，375，500 ng/mL（緩衝液で希釈した QC

試料）測定間真度：80.49%～98.21% 測定間精度：3.13%～5.12%

希釈直線性緩衝液で 5～12500 倍希釈まで直線性が認められた特異性ゴリムマブと等モル比以上の TNFαの存在は，ゴリムマブの測

定値（LLOQ 濃度値）に影響を与えたパラレリズム緩衝液で 100，250 及び 500 倍に希釈した 3 種類のプールした

ヒト血清試料で，良好なパラレリズムが認められた選択性 10 例中 9 例のヒト血清試料で，事前に規定した基準範囲（100

±25%以内）を満たした PBS: リン酸緩衝生理食塩水 BSA: ウシ血清アルブミン

(5) サンドイッチ ECLIA（）とサンドイッチ ECLIA（）の比較

【評価資料 5.3.1.4.20】

ヒト血清試料を 30 試料（6 例，5 時点）及び NHS で作成した QC 試料を 30 試料（400～

100000 ng/mL）の計 60 試料を用い，サンドイッチ ECLIA（）とサンドイッチ ECLIA

（）を比較した。

60 試料中 54 試料で，両測定法による測定値の差が事前に規定した基準範囲（±30%）内であ

ったことから，サンドイッチ ECLIA（）による測定結果は，サンドイッチ ECLIA

（）と同等であることが示された。

(6) サンドイッチ ECLIA に対する抗ゴリムマブ抗体の影響【評価資料 5.3.1.4.2】

C0524T02 試験から得られた，抗ゴリムマブ抗体の抗体価が 1:640 から 1:1280 の抗ゴリムマブ

抗体陽性被験者 3 例の血清試料に，ゴリムマブを 1000，3000 及び 10000 ng/mL の濃度になるよ

うに添加した。これらの試料についてサンドイッチ ECLIA（）によりゴリムマブ濃度を

測定した結果，ゴリムマブ濃度 1000 ng/mL 及び 3000 ng/mL の試料ではそれぞれ期待濃度と比較

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11

して 14.60%～22.18%及び 60.08%～63.93%の回収率であった。一方，10000 ng/mL の試料では期

待濃度と比較して 101.03%～103.81%の回収率であった。以上，ゴリムマブ濃度が 10000 ng/mL

未満であった場合，抗ゴリムマブ抗体の存在が，ゴリムマブ濃度測定値の真度及びゴリムマブの

みかけの定量値を低下させる可能性が示唆された。

2.7.1.1.2.2 血清中抗ゴリムマブ抗体の検出とその特性検討のための生体試料測定

(1) ヒト血清中の抗ゴリムマブ抗体を検出するための酵素免疫測定法【評価資料 5.3.1.4.4】

血清中の抗ゴリムマブ抗体の検出には酵素免疫測定法（以下，EIA）を用いた。バリデーショ

ン結果を表 2.7.1-6 に示す。

測定法のカットオフ値は，RA 患者由来の抗ゴリムマブ抗体陰性血清，RA 以外の本剤の適応と

なりうる疾患（乾癬等）患者由来の血清及び健康被験者由来の血清を測定することにより確定し

た。すなわち，これら血清を用い測定したベースラインの光学濃度（以下，OD）値は，各被験

者間で差がなかったことから，本測定法のカットオフ値（OD 値）は，測定したすべての結果の

総平均値+3 SD（0.143）と設定した。カットオフ値を超える OD 値を示した場合には抗ゴリムマ

ブ抗体陽性，カットオフ値以下の場合を抗ゴリムマブ抗体陰性と定義した。

測定感度は，カットオフ値より一貫して高い OD 値を示す陽性抗体の最低濃度より決定した。

すなわち，MRD で希釈した試料を本測定法で測定した場合，マウス陽性抗体及びカニクイザル

陽性抗体はそれぞれ 1.2 ng/mL 及び 4.9 ng/mL で一貫して高い OD 値を示した。よって，測定感度

は，12～49 ng/mL と設定された。

なお，カットオフ値についてはその後再評価し，臨床試験の血清を用いて測定したベースライ

ンの OD 値から，混合効果回帰モデルにより 0.106（OD 値）に変更した。

8 例のヒト抗ゴリムマブ抗体陽性血清試料を連続して順次 2 倍に希釈して測定することにより

希釈可能性を検討した。希釈度を増していくと OD 値が規則的に減少した。

1 ～100000 ng/mL のゴリムマブを，マウスの陽性対照モノクローナル抗体，カニクイザルの陽

性対照ポリクローナル抗体又はプールしたヒト抗ゴリムマブ抗体陽性血清と混合し，OD 値を減

少又はカットオフ値以下にさせるのに必要なゴリムマブ濃度を調べることにより，本測定法に対

するゴリムマブの影響を検討した。その結果，1 ng/mL のゴリムマブにより 2 ng/mL のカニクイ

ザル陽性対照の OD 値は 32%阻害され，50 ng/mL のカニクイザル陽性対照は 12%阻害された。10

ng/mL のゴリムマブにより 50 ng/mL のカニクイザル陽性対照は 66%阻害された。

測定内精度の平均値は，プールしたヒト陽性血清で 2.91%，プールした NHS で 12.92%であり，

測定間精度の平均値はプールしたヒト陽性血清で 5.68%，プールした NHS で 23.64%であった。

プールしたヒト陽性血清において 4 回の凍結融解サイクル後の安定性が示された。プールした

ヒト陽性血清は-20℃で 62 日間，個別のヒト陽性血清は-70℃で 47 カ月間安定であった。

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12

表 2.7.1-6 ヒト血清中の抗ゴリムマブ抗体測定法（EIA）のバリデーション結果報告書番号 CP20 V-081, -A1 測定法の種類 EIA 対照試料 • 陰性対照：プールした NHS

• 陽性対照：－ 50 ng/mL のアフィニティー精製したカニクイザル抗ゴリムマブ抗体

（ポリクローナル抗体）－ 8 例のヒト血清のプール－個別のヒト血清 42 試料－ CNTO 8370（マウス抗ゴリムマブモノクローナル抗体）

カットオフ値 0.106 OD 以下を抗体陰性とした最小必要希釈度(MRD) 1% BSA を含む PBS で 10 倍希釈回収率 • ヒト血清中 2.4～156.3 ng/mL のゴリムマブ濃度で，カニクイザル抗ゴリ

ムマブ抗体の平均回収率 84.18% • ヒト血清中 2.4～156.3 ng/mL のゴリムマブ濃度で，マウス抗ゴリムマブ

モノクローナル抗体の平均回収率 89.18% 感度マウス抗ゴリムマブモノクローナル抗体について 12 ng/mL (MRD で 1.2

ng/mL) 及びカニクイザル抗ゴリムマブ抗体について 49 ng/mL (MRD で 4.9 ng/mL)

希釈性個別ヒト陽性血清を 1：2 で順次希釈したとき OD 値が規則的に減少精度測定内：

プールしたヒト陽性血清で 2.91%（平均値）プールした NHS で 12.92%（平均値）

測定間：プールしたヒト陽性血清で 5.68%（平均値）プールした NHS で 23.64%（平均値）

特異性 • 陽性対照のシグナルはゴリムマブにより阻害されたが，他の IgG1 抗体では阻害されなかった

• 抗ゴリムマブ抗体は検出されたが他の抗 IgG1 抗体は検出されなかった

測定の妨害（阻害） • 1 ng/mL のゴリムマブにより 2 ng/mL のカニクイザル陽性対照は 32%阻害された

• 1 ng/mL のゴリムマブにより 50 ng/mL のカニクイザル陽性対照は 12%阻害された

• 10 ng/mL のゴリムマブにより 50 ng/mL のカニクイザル陽性対照は 66%阻害された

安定性凍結融解：4 サイクルまで安定（プールしたヒト陽性血清試料） -20℃，4℃：62 日間安定（プールしたヒト陽性血清試料） -70℃：47 カ月間安定（個別のヒト陽性血清試料）

BSA: ウシ血清アルブミン PBS: リン酸緩衝生理食塩水

(2) 臨床試験試料の評価【評価資料 5.3.1.4.4】

EIA による抗ゴリムマブ抗体の評価には 3 段階の評価法を用いた。最初に，被験者の血清試料

のスクリーニングを MRD 濃度で行い，カットオフ値を超えた場合に陽性と推定した。次に，ゴ

リムマブとの競合阻害により，陽性と推定された試料が陽性であることを確認した。最後に，陽

性血清を順次希釈して分析し，カットオフ値より大きい測定値を示す最大希釈度を抗体価とした。

測定結果は次の 3 カテゴリーに分類した。

陽性：ゴリムマブの存在の有無にかかわらず抗ゴリムマブ抗体が検出された試料

陰性：抗ゴリムマブ抗体もゴリムマブも検出されなかった試料

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13

検出不能（又は判定保留）：

抗ゴリムマブ抗体は検出されなかったが，ゴリムマブが検出された試料（すなわち，

ゴリムマブによる抗ゴリムマブ抗体の検出の妨害の可能性を示す）

一般的に抗体薬は抗体薬に対する抗体（以下，ADA）に競合するため，抗体薬により ADA の

検出が妨害されると考えられる 1）。したがって，ADA は抗体薬の濃度が十分に低下した状態に

おいてのみ評価可能と考えられることから，開発初期では 3 段階の評価法としていた。しかしな

がら，試料中に抗体薬が存在する場合であっても，ADA が検出されなかった場合は陰性と判定

することが FDA より推奨された 2）3）。FDA の推奨に基づき，JNS012-JPN-02 試験，JNS012-JPN-

03 試験及び JNS012-JPN-04 試験並びに C0524T05 試験及び C0524T06 試験の 104 週以降では，陽

性，陰性及び検出不能（又は判定保留）の 3 カテゴリーによる評価から陽性及び陰性の 2 カテゴ

リーによる評価に変更した。

陽性：抗ゴリムマブ抗体が検出された試料

陰性：抗ゴリムマブ抗体が検出されなかった試料 3 カテゴリー及び 2 カテゴリーのいずれにおいても治験薬投与後，陽性が 1 回でも認められた

被験者は抗体陽性被験者とした。

2.7.1.1.2.3 抗ゴリムマブ中和抗体を検出するための細胞による測定法【参考資料 5.3.1.4.5】

EIA により免疫反応陽性と確認されたヒト血清の抗ゴリムマブ抗体の中和能を測定するために，

WEHI 細胞を使用したバイオアッセイを用いた。この測定法は，遊離 TNF の存在下で WEHI 細

胞死が起こることを利用する。ゴリムマブは遊離の TNF を中和し，一方ゴリムマブは抗ゴリム

マブ中和抗体により中和される。したがって，抗ゴリムマブ中和抗体存在下では TNF は試料中

に遊離型として残存し，濃度依存的に WEHI 細胞の死を誘発する（図 2.7.1-1）。WEHI 細胞の生

存細胞数は代謝試薬（）の代謝変換により定量化される。すなわちは

代謝変換の際に生存細胞数に比例して発光することから，ルミノメーターで相対発光強度単位

（RLU）を測定することにより，ゴリムマブによる TNF 生物活性の阻害率が算出できる。

図 2.7.1-1 細胞による中和抗体測定法の模式図

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14

測定試料に関しては，中和抗体の測定値についてベースライン（被験者の投与前試料）からの

変化率を計算した。カットオフ値は，ベースラインでの試料測定値から±2 SD の変化を基準に

して，13%に設定した。したがって，投与後試料のベースライン値からの変化率が 13%以上であ

った場合は，その試料は中和能陽性であるとした【参考資料 5.3.1.4.19 参照】。測定法のバリデ

ーション結果を表 2.7.1-7 に示す。

抗ゴリムマブ中和抗体の測定感度は血清中で 150 ng/mL，また，中和抗体測定に対する血清中

ゴリムマブの最低妨害濃度は，1.43 μg/mL と算出された。

測定内精度は 1.56%～4.61%，測定間精度は 6.64%～14.60%であった。5 つの異なる

細胞間の精度は 3.00%～6.34%であった。

陽性対照試料において 3 回の凍結融解サイクル後の安定性が示された。陽性対照試料は 4℃で

28 日間，-70℃で 28 日間安定であった。

表 2.7.1-7 ヒト血清の抗ゴリムマブ中和抗体測定法のバリデーション結果

報告書番号 CP20 V-055

測定法の種類細胞によるバイオアッセイ対照

測定のベースラインをモニターするための陰性対照中和抗体測定能をモニターするための陽性対照試料成分による妨害をモニターするための特定試料対照

最小必要希釈度（MRD） cRPMI 培地液で 20 倍希釈測定カットオフ値ベースラインからの阻害率の変化が 13%以上を陽性とする a 感度試料中の抗ゴリムマブ中和抗体 150 ng/mL (MRD で 7.5 ng/mL) 精度陽性対照試料：

• 測定内 1.56%～4.61% • 測定間 6.64%～14.60% • 測定者間 0.71%～3.63% • 細胞の 5 つの継代数（4，6，8，14 及び 17 回）間

3.00%～6.34%

特異性 • 他の既知の抗サイトカイン抗体に対する反応はカットオフ値未満

であった。 • 親和性が高い抗体の中和能を完全に失わせるゴリムマブの最低濃度は 1.43 μg/mL であった。

安定性希釈した陽性対照試料： • 4℃：overnight で安定

陽性対照試料： • 凍結融解：3 サイクルまで安定 • 4℃：28 日間安定 • -70℃：28 日間安定

a : 【参考資料 5.3.1.4.19 参照】

2.7.1.1.2.4 薬力学バイオマーカーの分析方法

(1) 炎症及び骨・軟骨代謝マーカー

炎症及び骨・軟骨代謝の血清中マーカーのバリデートされた測定法の概観を表 2.7.1-11 及び表

2.7.1-12 に示す。

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H*



15

C0524T05 試験，C0524T06 試験及び C0524T11 試験（炎症マーカーのみ）から得られた血清に

ついて，マトリックスメタロプロテアーゼ-3 (MMP-3)，可溶性細胞間接着分子-1 (sICAM-1)，骨

型アルカリホスファターゼ (BAP)，オステオカルシン，ピリジノリン (PYD) ，デオキシピリジノ

リン (DPD)，C2C ネオエピトープ(COL 2-3/4C (C2C)) 及びヒアルロン酸 (HA) の濃度を，EIA 又は

酵素免疫吸着測定法（以下，ELISA）で測定した。また，IL-6，血管内皮増殖因子 (VEGF)，

TNFα及び IL-8 の濃度を，蛍光ビーズアレイシステム（Luminex）を用いて測定した。I 型プロコ

ラーゲン N 末端プロペプチド (PINP) は，放射免疫測定法（RIA）を用いて測定した。

MMP-3，sICAM-1，IL-6，VEGF，TNFα及び IL-8 に対する LLOQ は，それぞれ 0.34 ng/mL，

6.6 ng/mL，0.89 pg/mL，2.42 pg/mL，1.99 pg/mL 及び 2.72 pg/mL であった。BAP，オステオカル

シン，PINP，PYD，DPD，COL 2-3/4C (C2C)及び HA に対する LLOQ は，それぞれ 0.4 U/L，

0.50 ng/mL，5 ng/mL，0.6 nmol/L，1.1 nmol/L，17.5 ng/mL 及び 8.1 ng/mL であった。

JNS012-JPN-01 試験，JNS012-JPN-02 試験，JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験では，

血清中 MMP-3 及びハプトグロビン (Hp) （JNS012-JPN-01 試験及び JNS012-JPN-02 試験を除く）

を ELISA で，sICAM-1（JNS012-JPN-01 試験を除く），IL-6，IL-8（JNS012-JPN-03 試験及び

JNS012-JPN-04 試験を除く），TNFα及び VEGF を又はを用いて測定した。

なお JNS012-JPN-01 試験の sICAM-1 は，ELISA（LLOQ: 45.20 ng/mL）を用いて測定した。

MMP-3，Hp，sICAM-1（JNS012-JPN-01 試験を除く），IL-6，IL-8，TNFα及び VEGF に対する

LLOQ は，それぞれ 1.56 ng/mL，156.25 μg/mL，7.8 ng/mL，1.22 pg/mL，0.60 pg/mL，2.44 pg/mL

及び 19.53 pg/mL であった。

全体として，標準曲線の精度は 15%以内であった。また，NHS に添加した各分析対象物質の

回収率は 52%～120%の範囲内であった。

2.7.1.2 個々の試験結果の要約

皮下投与時と静脈内投与時の血清中ゴリムマブの AUC∞比より，ゴリムマブを皮下投与したと

きの絶対的バイオアベイラビリティを算出した【2.7.1.2.1 参照】。また，ゴリムマブ産生細胞株

間及び液剤と凍結乾燥製剤間の薬物動態の比較は，カニクイザルを用いた非臨床試験にて実施し

た【2.6.4.3.1.2 参照】。

2.7.1.2.1 C0524T15 試験【参考資料 5.3.1.1.1】

外国人健康成人男性 78 例を 2 群にランダム割付し，ゴリムマブ 100 mg を，単回静脈内投与

（1 群，23 例），又は上腕部（18 例），腹部（18 例）あるいは大腿部（19 例）のいずれかに単

回皮下投与（2 群）した。

その結果，単回静脈内及び皮下投与したときの血清中ゴリムマブの AUC∞比より，ゴリムマブ

を皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは，52.09%（中央値）と算出された。また，

上腕部，腹部及び大腿部にゴリムマブを単回皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティ

は，それぞれ 53.04%，49.71%及び 54.79%（中央値）であり，投与部位間で差は認められなかっ

た【2.7.6.1 参照】。

これらは，他の治療用 IgG1 モノクローナル抗体の皮下投与後の標準的な報告値（50%～

100%）4）と同程度であった。

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16

2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析

2.7.1.3.1 食事の影響

本剤は皮下投与製剤であるため，食事の影響は検討していない。

2.7.1.3.2 産生細胞株間及び製剤間でのゴリムマブの薬物動態の比較

細胞株間及び液剤と凍結乾燥製剤間でのゴリムマブの薬物動態については，臨床試験において

は検討しなかったが，カニクイザルを用いた非臨床試験において検討した【2.6.4.3.1.2 参照】。

2 種類の細胞株及び由来のゴリムマブを，雄性カニクイザルに 10 mg/kg の用量

で単回皮下投与したときの血清中ゴリムマブの薬物動態を比較した（表 2.7.1-8）。その結果，薬

物動態パラメータに統計学的な有意差が認められなかった（両側 t-検定，p>0.05）ことから，両

細胞株から作製したゴリムマブは薬物動態学的に同様であることが示された。

表 2.7.1-8 雄性カニクイザルに及び細胞株由来のゴリムマブを 10 mg/kg の

用量で単回皮下投与したときの血清中ゴリムマブの薬物動態パラメータ並びに両側 t-検定

で検定したときの p 値【表 2.6.4-3 を一部改編して再掲】薬物動態パラメータ細胞株細胞株 p 値 Cmax（µg/mL） 54.26 (16.13) 55.63 (17.58) 0.8657 tmax（day） 2.20 (0.79) 2.80 (1.69) 0.4048 AUC10day（µg·day/mL） 438.84 (139.47) 403.29 (117.98) 0.6864 AUC∞（µg·day/mL） 571.69 (229.50) 447.61 (129.42) 0.1180 CL/F (mL/day/kg) 20.74 (9.79) 24.17 (7.16) 0.4073 平均値（標準偏差），n=10

液剤及び凍結乾燥製剤（いずれも細胞株から作製）のゴリムマブを，雄性カニクイザ

ルに 3 mg/kg の用量で単回皮下投与し，血清中ゴリムマブの薬物動態を比較した（表 2.7.1-9）。

その結果，凍結乾燥製剤に対する液剤の Cmax及び AUC10dayの幾何平均値の比の 90%信頼区間

はそれぞれ 0.84～1.29 及び 0.82～1.19 と，いずれも 0.75～1.33 の範囲内であり，両製剤は薬物動

態学的に同等／同質であることが示された。

表 2.7.1-9 雄性カニクイザルに液剤及び凍結乾燥製剤のゴリムマブを 3 mg/kg の用量で単

回皮下投与したときの血清中ゴリムマブの薬物動態パラメータの比較【表 2.6.4-5 を一部

改編して再掲】

薬物動態パラメータ凍結乾燥製剤液剤幾何平均値の比

（90%信頼区間）

同等性／同質性基準*

Cmax（µg/mL） 21.14 22.04 1.04 (0.84～1.29) 0.75～1.33 AUC10day（µg·day/mL） 152.54 150.38 0.99 (0.82～1.19) 0.75～1.33 幾何平均値，n=15 * : 欧州医薬品委員会の基準 5）を引用

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A* B*

A* B*

A* B*

B*



17

2.7.1.3.3 ゴリムマブの薬物動態における個体内変動及び個体間変動【評価資料 5.3.3.5.1】

日本人 RA 患者にメトトレキサート（以下，MTX）併用下（JNS012-JPN-03 試験）及び非併用

下（JNS012-JPN-04 試験）でゴリムマブを反復皮下投与したとき，血清中ゴリムマブ濃度の個体

間変動（CV%）はそれぞれ 50.8%～75.5%及び 65.8%～117.6%であった。

外国人 RA 患者を対象とした第 III 相試験 2 試験（C0524T05 試験及び C0524T06 試験）の 24 週

までに得られた血清中ゴリムマブ濃度データ（解析対象例数：594 例，測定ポイント数：3411）

を用いて，非線形混合効果モデル（NONMEM）により母集団薬物動態（以下，PPK）解析を実

施し，みかけの全身クリアランス（CL/F）及びみかけの分布容積（Vd/F）を推定した【2.7.2.3.6

参照】。

CL/F に対する有意な共変量は，ベースライン時の体重，MTX 併用の有無，抗ゴリムマブ抗体

陽性／陰性及びベースライン時の C-反応性たん白（CRP），Vd/F に対して有意な共変量はベー

スライン時の体重であった。また，CL/F 及び Vd/F に対する個体間変動（CV%）はそれぞれ

41.7%及び 48.9%，個体内変動（比例誤差，CV%）は 27.8%であった。

2.7.1.3.4 生物薬剤学試験の結論

· ゴリムマブを静脈内投与及び皮下投与したときの血清中ゴリムマブの AUC∞比より，皮下

投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは 52.09%（中央値）であった。

· 日本人 RA 患者に MTX 併用下及び非併用下でゴリムマブを反復皮下投与したとき，血清中

ゴリムマブ濃度の個体間変動（CV%）は，それぞれ 50.8%～75.5%及び 65.8%～117.6%であ

った。また，外国人 RA 患者にゴリムマブを反復皮下投与したときの血清中ゴリムマブ濃

度データを用いて，PPK 解析を実施した結果，ゴリムマブを皮下投与したときの CL/F 及び

Vd/F に対する個体間変動（CV%）はそれぞれ 41.7%及び 48.9%，個体内変動（比例誤差，

CV%）は 27.8%であった。

· カニクイザルを用いた非臨床試験において，2 種類の細胞株及びから作製し

たゴリムマブは，薬物動態学的に同様であることが示された。また，液剤及び凍結乾燥製

剤のゴリムマブは薬物動態学的に同等／同質であることが示された。

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1 12

:13

B*A*



18

2.7.1.4 付録

表 2.7.1-10 ゴリムマブの臨床試験で使用した製剤及びロット番号

治験実施計画書番号

使用した製剤の剤型細胞株（培地）

製剤のロット番号（製造記号）

C0466T02 凍結乾燥製剤（1 mL の注射用

滅菌水で溶解） 100 mg GLM/vial

（動物由来成分を

含有する培地）

, , , ,

, C0524T02 凍結乾燥製剤（1 mL の注射用

滅菌水で溶解） 100 mg GLM/vial



,

C0524T05

LIV（0.5 又は 1 mL） 50 又は 100 mg GLM/vial PFS（0.5 又は 1 mL） 50 又は 100 mg GLM/syringe



LIV , , , , , , , , , ,

PFS , , , , , , , ,

C0524T06

LIV（0.5 又は 1 mL） 50 又は 100 mg GLM/vial PFS（0.5 又は 1 mL） 50 又は 100 mg GLM/syringe



LIV , , , , , , , ,

, PFS

, , , ,

, , , , , ,

C0524T11 LIV（0.5 又は 1 mL） 50 又は 100 mg GLM/vial



, , , , , , ,

C0524T15 LIV（1 mL）

100 mg GLM/vial PFS（1 mL） 100 mg GLM/syringe



LIV

PFS

C0524T23 LIV（1 mL） 100 mg GLM/vial



JNS012-JPN-01 LIV（1 mL） 100 mg GLM/vial



,

JNS012-JPN-02 LIV（1 mL） 100 mg GLM/vial



, , ,

JNS012-JPN-03 PFS（0.5 又は 1 mL） 50 又は 100 mg GLM/syringe



( ), ( ), ( ), ( ), ( , , ), ( , ), ( , ), ( )

JNS012-JPN-04 PFS（0.5 又は 1 mL） 50 又は 100 mg GLM/syringe



( ), ( ), ( ), ( , ), ( ), ( , ) , ( ), ( ) ( ), ( )

GLM: ゴリムマブ LIV: バイアルに充填した液剤 PFS: プレフィルドシリンジ

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B*

B*

B*

B*

B*

B*

B*

B*

B*

A*


ゴリ

ムマブ


19

表 2.7.1-11 薬力学バイオマーカーの測定法及びバリデーション結果（炎症マーカー） MMP-3 sICAM-1

報告書番号【資料番号】

V-484 【5.3.1.4.6】

CP20 V-026 【5.3.1.4.21】

V-482 【5.3.1.4.7】

CP20 V-012 【5.3.1.4.25】

CP20 V-053 【5.3.1.4.23】

測定法の種類 ELISA ELISA ELISA ELISA ELISA ( )標準曲線 N/A Log-Log N/A 4 係数ロジスティック曲

線 Log-Log

標準曲線の範囲 0.017 - 10 ng/mL 0.156 - 10.00 ng/mL 0.33 - 32.47 ng/mL 2.26 - 45.25 ng/mL 0.078 - 10 ng/mL 標準曲線の精度 N/A N/A N/A 3.03 - 14.28% 1.85 - 6.81% 最小必要希釈度

（MRD） 1:20 1:10 1:20 1:20 1:100

定量下限* 0.34 ng/mL 1.56 ng/mL 6.6 ng/mL 45.20 ng/mL 7.8 ng/mL 定量上限* 200 ng/mL N/A 649.4 ng/mL 905 ng/mL 2000 ng/mL 希釈直線性 N/A N/A N/A N/A 200 倍精度測定内：2.9 - 3.6%

測定間：3.7 - 4.9% 測定内：4.82 - 11.48% 測定間：9.08 - 26.34%

測定内：5.2% 測定間：10.9%

測定内：1.46 - 2.83% 測定間：0.91 - 8.91%

測定内：1.32 - 3.14% 測定間：10.46 - 34.18%

真度（回収率） 98.0% 92.57 - 118.00% N/A 77.69 - 85.78%

76.82 - 95.46%

安定性凍結融解 5 回まで安定凍結融解 3 回まで安定 MMP-3: マトリックスメタロプロテアーゼ-3 sICAM-1: 可溶性細胞間接着分子-1 MSD: （）社の電気化学発光法 N/A: 該当データなし *: 試料の希釈前濃度

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ゴリ

ムマブ


20

表 2.7.1-11 薬力学バイオマーカーの測定法及びバリデーション結果（炎症マーカー）（続き） IL-6 TNFα VEGF


V-616 【5.3.1.4.8】

CP20 V-046 【5.3.1.4.24】

V-618 【5.3.1.4.10】

CP20 V-046 【5.3.1.4.24】

V-619 【5.3.1.4.11】

CP20 V-046 【5.3.1.4.24】

測定法の種類 Luminex MSD multi plex Luminex MSD multi plex Luminex 標準曲線 N/A Log-Log N/A Log-Log N/A Log-Log 標準曲線の範囲 N/A 0.60 - 2500 pg/mL N/A 0.60 - 2500 pg/mL N/A 19.53 - 10000 pg/mL 標準曲線の精度 N/A 1.83 - 9.78% N/A 3.04 - 10.74% N/A 3.74 - 14.33% 最小必要希釈度

（MRD） N/A 希釈なし N/A 希釈なし N/A 希釈なし

定量下限* 0.89 pg/mL 1.22 pg/mL 1.99 pg/mL 2.44 pg/mL 2.42 pg/mL 19.53 pg/mL 定量上限* N/A 2500 pg/mL N/A 2500 pg/mL N/A 10000 pg/mL 希釈直線性 N/A N/A N/A N/A N/A N/A 精度測定内：4.1 - 5.4%

測定間：9.6 - 13.5%測定内：1.43 - 7.97% 測定間：3.73 - 16.22%

測定内：4.2 - 6.3% 測定間：9.1 - 9.4%

測定内：3.99 - 9.69% 測定間：3.74 - 14.91%

測定内：4.6 - 6.1% 測定間：4.5 - 6.2%

測定内：4.56 - 10.98% 測定間：4.43 - 16.65%

真度（回収率） N/A 86.79 - 96.02%

N/A 70.51 - 96.62% N/A 104.79 - 118.80%

安定性凍結融解 3 回まで安定凍結融解 3 回まで安定凍結融解 3 回まで安定 IL-6: インターロイキン 6 TNFα : 腫瘍壊死因子 α VEGF: 血管内皮増殖因子 Luminex: 蛍光ビーズアレイシステム MSD: （）社の電気化学発光法 N/A: 該当データなし *: 試料の希釈前濃度

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ゴリ

ムマブ


21

表 2.7.1-11 薬力学バイオマーカーの測定法及びバリデーション結果（炎症マーカー）（続き） IL-8 Hp


V-617 【5.3.1.4.9】

CP20 V-046 【5.3.1.4.24】

BM20 V-004 【5.3.1.4.22】

測定法の種類 Luminex ELISA 標準曲線 N/A Log-Log 4 係数ロジスティック

曲線標準曲線の範囲 N/A 0.60 - 2500 pg/mL 3.125 - 200 ng/mL 標準曲線の精度 N/A 1.65 – 4.78% 1.30 - 8.96% 最小必要希釈度

（MRD） N/A 希釈なし 1:50000

定量下限* 2.72 pg/mL 0.60 pg/mL 156.25 μg/mL 定量上限* N/A 2500 pg/mL 160000 μg/mL 希釈直線性 N/A N/A 800000 倍精度測定内：4.8 - 6.6%

測定間：6.8 - 7.4% 測定内：1.91 – 10.46% 測定間：3.47 – 11.07%

測定内：4.18 - 7.58% 測定間：2.40 - 7.41%

真度（回収率） N/A 52.13 – 101.67%

93.03 - 106.38%

安定性凍結融解 3 回まで安定凍結融解 5 回まで安定 IL-8: インターロイキン 8 Hp: ハプトグロビン Luminex: 蛍光ビーズアレイシステム N/A: 該当データなし *: 試料の希釈前濃度

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ゴリ

ムマブ


22

表 2.7.1-12 薬力学バイオマーカーの測定法及びバリデーション結果（骨・軟骨代謝マーカー） BAP オステオカルシン PINP PYD DPD HA COL2-3/

4C (C2C) 報告書番号【資料番号】

30120 【5.3.1.4.12】

30157 【5.3.1.4.13】

30272 【5.3.1.4.14】

30607 【5.3.1.4.15】

30608 【5.3.1.4.16】

30452 【5.3.1.4.17】

30624 【5.3.1.4.18】

測定法の種類 EIA ELISA RIA EIA EIA ELISA ELISA 標準曲線 N/A N/A N/A 4 係数ロジスティ

ック曲線 4 係数ロジスティ

ック曲線 N/A 4 係数ロジスティッ

ク曲線標準曲線の範囲 0 - 140 U/L BAP 0.50 - 80.6 ng/mL 1 - 250 ng/mL 0.75 - 12.0 nmol/L 1.0 - 96.0 nmol/L 0 - 800 ng/mL 10.0 - 1000.0 ng/mL 標準曲線の精度 N/A N/A N/A 1.3 - 4.0% 3.8 - 9.9% N/A 2.1 - 4.6% 最小必要希釈度

（MRD） N/A N/A N/A N/A N/A N/A N/A

定量下限* 0.4 U/L 0.50 ng/mL 5 ng/mL 0.6 nmol/L 1.1 nmol/L 8.1 ng/mL 17.5 ng/mL 定量上限* 140 U/L 80.6 ng/mL 250 ng/mL 12.0 nmol/L 96.0 nmol/L 800 ng/mL 1000.0 ng/mL 希釈直線性 10 - 85% N/A N/A 10 - 75% N/A N/A N/A 精度測定内：

2.0 - 3.4% 測定間： 2.4 - 7.9%

測定内： 3.41 - 4.06%測定間： 3.36 - 3.49%

測定内： 1.7 - 10.5% 測定間： 1.5 - 11.9%

測定内： 3.2 - 11.4% 測定間： 5.6 - 11.2%

測定内： 2.3 - 9.1% 測定間： 5.2 - 17.8%

測定内： 2.5 - 23.1% 測定間： 9.1 - 18.5%

測定内： 5.8 - 11.1% 測定間： 18.2 - 19.8%

真度（回収率） 99.2 - 101.9% 92.4 - 95.5% 102.7% 87.0 - 107.3% 115.8 - 119.2% 85.5 - 100.8% 94.1 - 101.8% 安定性 N/A N/A N/A N/A N/A 凍結融解 2 回まで

安定凍結融解 3 回まで

安定 BAP: 骨型アルカリホスファターゼ PINP: I 型プロコラーゲン N 末端プロペプチド PYD: ピリジノリン DPD: デオキシピリジノリン HA: ヒアルロン酸 COL 2-3/4C (C2C): C2C ネオエピトープ N/A: 該当データなし *: 試料の希釈前濃度

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23

参考文献

1） Mire-Sluis AR, et al. Recommendations for the design and optimization of immunoassays used in

the detection of host antibodies against biotechnology products. J Immunol Methods. 2004; 289: 1-

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2） Geng D, et al. Validation of immunoassays used to assess immunogenicity to therapeutic

monoclonal antibodies. J Pharm Biomed Anal. 2005; 39: 364-75.

3） Shankar G, et al. Recommendations for the validation of immunoassays used for detection of host

antibodies against biotechnology products. J Pharm Biomed Anal. 2008; 48: 1267-81.

4） Mascelli MA, et al. Molecular, biologic, and pharmacokinetic properties of monoclonal antibodies:

impact of these parameters on early clinical development. J Clin Pharmacol. 2007; 47: 553-65.

5） The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Committee for proprietary

medicinal products (CPMP). Note for guidance on the investigation of bioavailability and

bioequivalence. 2001.

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シンポニー皮下注 50 mg シリンジ


2.7 臨床概要

－2.7.2 臨床薬理試験－


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ゴリムマブ 2.7.2 臨床薬理試験

3

目次 2.7.2 臨床薬理試験 ............................................................................................................................ 5

2.7.2.1 背景及び概観 .................................................................................................................... 5 2.7.2.2 個々の試験結果の要約 .................................................................................................... 8 2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析 .......................................................................... 12 2.7.2.4 特別な試験 ...................................................................................................................... 12 2.7.2.5 臨床薬理に関する結論 .................................................................................................. 12 2.7.2.6 付録 .................................................................................................................................. 12

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略号一覧表略号又は略称名称及び内容

ACR アメリカリウマチ学会（American College of Rheumatology） ALB アルブミン（albumin） ALT アラニン･アミノトランスフェラーゼ（alanine aminotransferase） A-SAA 急性期血清アミロイド A（acute-phase serum amyloid A） AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartate aminotransferase） AUC0-t day 0 から t 日目までの血清中濃度－時間曲線下面積（area under the serum concentration-

time curve from time zero to t day） AUClast 0 時間から最終定量可能時間までの血清中濃度－時間曲線下面積（area under the

serum concentration-time curve from time zero to the last quantifiable time） AUC∞ 0 時間から無限大時間までの血清中濃度－時間曲線下面積（area under the serum

concentration-time curve from time zero to infinite time） BAP 骨型アルカリホスファターゼ（bone alkaline phosphatase） CCP 環状シトルリン化ペプチド（cyclic citrullinated peptide） CL 全身クリアランス（total body clearance） CL/F 血管外投与後のみかけの全身クリアランス（apparent total body clearance after

extravascular administration） Cmax 最高血清中濃度（maximum serum concentration） COL 2-3/4C COL 2-3/4C long neoepitope CRP C-反応性たん白（C-reactive protein） Ctrough トラフにおける血清中濃度（trough serum concentration） CV% 変動係数（coefficient of variation） DAS disease activity score DMARD 疾患修飾性抗リウマチ薬（disease-modifying antirheumatic drug） DPD デオキシピリジノリン（deoxypyridinoline） ECLIA 電気化学発光免疫測定法（electrochemiluminescent immunoassay） EE early escape EIA 酵素免疫測定法（enzyme immunoassay） HA ヒアルロン酸（hyaluronic acid） ICAM-1 細胞間接着分子-1（intercellular adhesion molecule-1） IgG1 免疫グロブリン G1（immunoglobulin G1） IL インターロイキン（interleukin） ka 吸収速度定数（absorption rate constant） MMP マトリックスメタロプロテアーゼ（matrix metalloproteinase） MRT 平均滞留時間（mean residence time） MTX メトトレキサート（methotrexate） NONMEM 非線形混合効果モデル（non-linear mixed effects model） NSAID 非ステロイド性消炎鎮痛薬（nonsteroidal anti-inflammatory drug） PINP I 型プロコラーゲン N 末端プロペプチド（N-terminal propeptide of type I procollagen）PPK 母集団薬物動態（population pharmacokinetics） PYD ピリジノリン（pyridinoline） Q1 第 1 四分位（25th percentile） Q3 第 3 四分位（75th percentile） RF リウマチ因子（rheumatoid factor） SD 標準偏差（standard deviation） t1/2 消失半減期（elimination half-life） TIMP 組織マトリクスメタロプロテアーゼ阻害物質（tissue inhibitor of matrix

metalloproteinase） tmax 最高血清中濃度到達時間（time to reach the maximum serum concentration） TNFα 腫瘍壊死因子 α（tumor necrosis factor α） Vd 分布容積（volume of distribution） Vd/F 血管外投与後のみかけの分布容積（apparent volume of distribution after extravascular

administration） Vdz 最終相における分布容積（volume of distribution at the terminal phase） Vdz/F 血管外投与後の最終相におけるみかけの分布容積（apparent volume of distribution at

the terminal phase after extravascular administration） VEGF 血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor）

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2.7.2 臨床薬理試験


2.7.2.1.1 臨床薬理試験の概観

ゴリムマブ（開発番号：CNTO 148）は，生理活性を有する可溶性 TNFα及び膜結合型 TNFα

の両方に高親和性を有する完全ヒト型 IgG1κモノクローナル抗体である。TNFαと受容体との結

合を阻害し，過剰な TNFα に起因する有害作用を防ぐことが期待できることから，海外において，

関節リウマチ，乾癬性関節炎，強直性脊椎炎を含む炎症性疾患の適応症として開発されてきた。

ゴリムマブの薬物動態，薬力学及び免疫原性について，国内では，日本人関節リウマチ患者を

対象とした第Ⅰ相試験 2 試験（JNS012-JPN-01 試験及び JNS012-JPN-02 試験）及び第Ⅱ/Ⅲ相試験

2 試験（JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験）で検討した。海外では，外国人関節リウ

マチ患者を対象とした第Ⅰ相試験 1 試験（C0466T02 試験），第Ⅱ相試験 1 試験（C0524T02 試

験）及び第Ⅲ相試験 3 試験（C0524T05 試験，C0524T06 試験及び C0524T11 試験）並びに健康成

人を対象とした第Ⅰ相試験 2 試験（C0524T23 試験及び C0524T15 試験）で検討した。

また，ゴリムマブを皮下投与したときの薬物動態，有効性及び免疫原性の関連性について，国

内第Ⅱ/Ⅲ相試験（JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験）及び海外第Ⅲ相試験

（C0524T05 試験，C0524T06 試験及び C0524T11 試験）の成績を基に評価した。更に，海外臨床

試験成績を用い，母集団薬物動態（以下，PPK）解析を実施し，本剤の薬物動態に影響を及ぼす

因子を検討した。

ゴリムマブの薬物動態，薬力学及び免疫原性を検討した臨床試験の一覧を表 2.7.2-1 に示す。

また，各試験の要約を表 2.7.2-17～表 2.7.2-20（2.7.2.6 付録）に示す。

表 2.7.2-1 ゴリムマブの薬物動態を検討した臨床試験一覧

実施地域

開発の相 (評価/参考)

治験実施計画書番号 [資料番号]

対象試験目的（薬物動態，薬力学，免疫原性）

日本人関節リウマチ患者を対象とした試験国内第Ⅰ相

（評価） JNS012-JPN-01 [5.3.3.2.1]

関節リウマチ患者生物学的製剤 naive

ゴリムマブ 0.6, 1.0 又は 3.0 mg/kg を単回皮下投与したと

きの薬物動態，薬力学及び免疫原性の検討第Ⅰ相

（評価） JNS012-JPN-02 [5.3.3.2.2] [5.3.3.2.4]

関節リウマチ患者 JNS012-JPN-01 試験

の継続被験者

JNS012-JPN-01 試験の継続投与試験 JNS012-JPN-01 試験と同一用量（0.6, 1.0 又は 3.0 mg/kg）を 4 週間隔で反復皮下投与（投与 20 週以降は可変用

量）したときの薬物動態，薬力学及び免疫原性の検討

第Ⅱ/Ⅲ相（評価）

JNS012-JPN-03 [5.3.5.1.1] [5.3.5.1.7]

関節リウマチ患者 MTX 効果不十分

MTX 併用投与試験ゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週間隔で反復皮下投

与したときの薬物動態，薬力学及び免疫原性の検討第Ⅱ/Ⅲ相

（評価） JNS012-JPN-04 [5.3.5.1.2] [5.3.5.1.8]

関節リウマチ患者 DMARD 効果不十分

単剤投与試験ゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週間隔で反復皮下投

与したときの薬物動態，薬力学及び免疫原性の検討

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実施地域

開発の相 (評価/参考)

治験実施計画書番号 [資料番号]

対象試験目的（薬物動態，薬力学，免疫原性）

外国人関節リウマチ患者を対象とした試験海外第Ⅰ相

（参考） C0466T02 [5.3.3.2.3]

関節リウマチ患者ゴリムマブを単回及び反復皮下投与したときの薬物動

態，薬力学及び免疫原性の検討単回：0.3, 0.6, 1.0, 3.0 mg/kg 反復：0.3, 1.0 mg/kg，2 週間隔×3

第Ⅱ相（参考）

C0524T02 [5.3.5.1.3]


MTX 併用投与試験ゴリムマブ 50 mg又は 100 mg を 2 週又は 4 週間隔で反

復皮下投与したときの薬物動態，薬力学及び免疫原性の

検討第Ⅲ相

（評価） C0524T05 [5.3.5.1.4-1] [5.3.5.1.4-2] [5.3.5.1.4-3]

関節リウマチ患者 MTX naive

単剤・MTX 併用投与試験ゴリムマブ 100 mg 単剤又は 50 mg, 100 mg を MTX 併用

にて，4 週間隔で反復皮下投与したときの薬物動態，薬

力学及び免疫原性の検討第Ⅲ相

（評価） C0524T06 [5.3.5.1.5-1] [5.3.5.1.5-2] [5.3.5.1.5-3]


単剤・MTX 併用投与試験ゴリムマブ 100 mg 単剤又は 50 mg, 100 mg を MTX 併用

にて，4 週間隔で反復皮下投与したときの薬物動態，薬

力学及び免疫原性の検討第Ⅲ相

（参考） C0524T11 [5.3.5.1.6]

関節リウマチ患者抗 TNFα製剤使用経

験あり・効果不十分

MTX を含む DMARDs 併用投与試験ゴリムマブ 50 mg又は 100 mg を 4 週間隔で反復皮下投

与したときの薬物動態，薬力学及び免疫原性の検討健康成人を対象とした試験海外第Ⅰ相

（評価） C0524T23 [5.3.3.1.1]

健康成人（日本人，外国人）

ゴリムマブ 50 mg又は 100 mg を単回皮下投与したとき

の薬物動態及び免疫原性，並びに薬物動態に対する人種

の影響の検討第Ⅰ相

（参考） C0524T15 [5.3.1.1.1]

外国人健康成人ゴリムマブを皮下投与したときの絶対的バイオアベイラ

ビリティの検討（静脈内: 100 mg，皮下: 100 mg）

なお，海外では，関節リウマチに加えて，乾癬性関節炎（PsA），強直性脊椎炎（AS），ブド

ウ膜炎，重症持続性喘息及び潰瘍性大腸炎（UC）患者を対象とした臨床試験が実施されており，

米国では関節リウマチ，PsA 及び AS に対する適応症が 2009 年 4 月に承認されている。国内では，

関節リウマチを適応症として 2006 年 6 月から開発に着手した。

2.7.2.1.2 ヒト生体試料を用いた in vitro 試験

ゴリムマブは，完全ヒト型 IgG1κモノクローナル抗体であることから，たん白結合試験は実施

しなかった。また，ゴリムマブは，主に内因性 IgG1と同様の分解経路 1）を介して低分子ペプチ

ド及び構成アミノ酸に分解されると考えられることから，ヒト肝細胞又は肝ミクロソームを用い

た in vitro 代謝試験についても実施しなかった。

2.7.2.1.3 母集団薬物動態解析

海外第Ⅲ相試験（C0524T05 試験及び C0524T06 試験）で得られた血清中ゴリムマブ濃度デー

タを用いて PPK 解析を実施し，外国人関節リウマチ患者におけるゴリムマブの母集団薬物動態

パラメータを算出し，それら薬物動態パラメータの個体間変動及び個体内変動を推定した。更に，

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被験者の人口統計学的特性及び他の内因性又は外因性要因がゴリムマブの薬物動態に及ぼす影響

を検討した。

PPK 解析を実施するにあたり，第Ⅰ相試験 2 試験（C0466T02 試験及び C0524T13 試験1）及び

第Ⅱ相試験 1 試験（C0524T02 試験）で得られた頻回採血時の血清中ゴリムマブ濃度-時間データ

を用いて基本となる薬物動態モデルを構築し，PPK モデルの参考とした。PPK 解析には，外国人

関節リウマチ患者を対象とした海外第Ⅲ相試験 2 試験（C0524T05 試験及び C0524T06 試験）の

24 週までの 3,411 ポイントの血清中ゴリムマブ濃度データ［C0524T05 試験：315 例，C0524T06

試験：279 例］を用いた。

1 C0524T13 試験：本 CTD には未収載の健康成人を対象とした第Ⅰ相試験

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6 \ 2

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8


日本人関節リウマチ患者（JNS012-JPN-01 試験，JNS012-JPN-02 試験，JNS012-JPN-03 試験及び

JNS012-JPN-04 試験），外国人関節リウマチ患者（C0466T02 試験，C0524T02 試験，C0524T05 試

験，C0524T06 試験及び C0524T11 試験），日本人又は外国人の健康成人（C0524T23 試験及び

C0524T15 試験）を対象とした臨床試験の要約を以下に示す。

2.7.2.2.1 関節リウマチ患者における薬物動態，薬力学及び免疫原性

(1) 日本人関節リウマチ患者を対象とした試験

1) JNS012-JPN-01 試験【評価資料 5.3.3.2.1】

日本人関節リウマチ患者 29 例［男性 2 例/女性 27 例，年齢中央値 49.0 歳，体重中央値

51.40 kg］を対象に，ゴリムマブ 0.6 mg/kg，1.0 mg/kg 又は 3.0 mg/kg を単回皮下投与したときの

血清中ゴリムマブの薬物動態，薬力学及び免疫原性（抗ゴリムマブ抗体産生）を検討した。

ゴリムマブを単回皮下投与したとき，血清中ゴリムマブは投与後 2.990～4.990 日（中央値）に

Cmaxに達した後，7.951～11.069 日（中央値）の t1/2で低下した（表 2.7.2-2）。血清中ゴリムマブ

の Cmax及び AUC∞は，0.6 mg/kg と 1.0 mg/kg では用量に比例して増加したが，3.0 mg/kg では用量

比以下の増加であった。しかしながら，血清中ゴリムマブの Cmax及び AUC∞の個体間変動

（CV%）はそれぞれ 37.8～56.5%及び 31.5～51.7%と比較的大きく，ゴリムマブの薬物動態の用

量比例性について結論づけることはできなかった。

表 2.7.2-2 日本人関節リウマチ患者にゴリムマブを単回皮下投与したときの

血清中ゴリムマブの薬物動態パラメータ［JNS012-JPN-01 試験］用量

(mg/kg) t1/2 tmax Cmax AUClast AUC∞ Vdz/F CL/F MRT

(day) (day) (µg/mL) (µg·day/mL) (µg·day/mL) (mL/kg) (L) (mL/day/kg) (L/day) (day)0.6 例数 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

平均値 8.023 3.252 1.812 23.651 26.798 343.29 17.514 30.029 1.527 12.429SD 1.522 1.785 0.911 12.053 12.442 228.70 12.299 19.320 1.056 2.342

中央値 7.951 2.990 1.837 25.455 31.583 272.19 14.127 18.998 1.069 12.149CV% 19.0 54.9 50.3 51.0 46.4 66.6 70.2 64.3 69.2 18.8 最小値 5.74 0.33 0.47 7.03 9.59 141.0 6.22 14.26 0.54 9.36 最大値 10.79 7.00 2.98 38.25 42.07 814.8 39.60 62.59 3.45 15.91

1.0 例数 10 11 11 11 10 10 10 10 10 10 平均値 9.837 4.633 2.442 38.651 47.775 326.44 16.726 22.747 1.159 15.345

SD 1.774 1.965 0.922 14.610 15.071 126.71 6.562 6.721 0.311 2.933中央値 8.999 4.990 2.392 36.100 44.027 313.49 14.812 22.714 1.177 14.337CV% 18.0 42.4 37.8 37.8 31.5 38.8 39.2 29.5 26.9 19.1 最小値 8.00 1.96 1.38 17.82 29.61 163.4 8.58 12.63 0.66 12.05最大値 12.66 7.00 4.55 69.03 79.19 583.6 31.28 33.77 1.71 20.39

3.0 例数 7 9 9 9 7 7 7 7 7 7 平均値 10.104 3.774 6.854 86.027 93.409 534.19 27.518 40.815 2.125 14.562

SD 2.593 1.724 3.872 42.585 48.249 169.56 9.166 21.481 1.202 2.747中央値 11.069 4.040 5.122 71.704 90.125 471.06 26.536 33.287 1.684 14.823CV% 25.7 45.7 56.5 49.5 51.7 31.7 33.3 52.6 56.6 18.9 最小値 7.09 1.00 2.68 38.52 41.43 327.6 17.82 17.03 0.93 10.90最大値 13.34 6.01 12.08 167.89 176.18 772.7 43.75 72.41 4.28 18.83

参照元：JNS012-JPN-01 薬物動態解析報告書表 5

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薬力学の検討のため，TNFα，IL-6，IL-8，ICAM-1，VEGF 及び MMP-3 の血清中濃度を測定し

た。血清中 TNFα濃度は，ほとんどの被験者で定量下限未満であった。TNFα以外の薬力学マー

カーの血清中濃度はゴリムマブ投与により投与前値と比べて低値を示した。

また，いずれの被験者も抗ゴリムマブ抗体陰性であり，陽性の被験者は認められなかった。

2) JNS012-JPN-02 試験【評価資料 5.3.3.2.2，5.3.3.2.4】

JNS012-JPN-01 試験（16 週間の観察終了後）の継続投与試験として，日本人関節リウマチ患者

に JNS012-JPN-01 試験と同用量（0.6 mg/kg，1.0 mg/kg 又は 3.0 mg/kg，なお投与 20 週からは可変

用量）のゴリムマブを 4 週間隔で反復皮下投与したときの血清中ゴリムマブの薬物動態，薬力学

及び免疫原性を検討した。

a) 血清中ゴリムマブ濃度

ゴリムマブ 0.6 mg/kg，1.0 mg/kg 又は 3.0 mg/kg を反復皮下投与したとき，個体間変動は大きか

ったが（CV%: 36.8～107.6%），いずれの投与群も，血清中ゴリムマブ濃度（中央値）は投与 4

週から，最終投与 4 週までほぼ一定の濃度で推移した（図 2.7.2-1）。このことから，ゴリムマブ

を反復皮下投与したとき，投与 4 週にはほぼ定常状態に達していることが示唆された。

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 90 94 98 102

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3 . 0 m g /k g1 . 0 m g /k g0 . 6 m g /k g

4 8 12 16

Last Dosing 参照元：JNS012-JPN-02 薬物動態解析報告書補遺図 1

図 2.7.2-1 日本人関節リウマチ患者にゴリムマブを 4 週間隔で反復皮下投与したときの

血清中ゴリムマブ濃度-時間曲線（中央値±四分位範囲）［JNS012-JPN-02 試験］

b) 薬力学及び免疫原性

ゴリムマブを反復皮下投与したとき，投与 52 週の血清中 IL-6，ICAM-1 及び MMP-3 濃度は投

与前値（0 週）と比べて低値であった。

また，ゴリムマブを反復皮下投与した 28 例において，評価期間中に抗ゴリムマブ抗体陽性の

被験者は認められなかった。

3) JNS012-JPN-03 試験【評価資料 5.3.5.1.1，5.3.5.1.7】

日本人関節リウマチ患者［メトトレキサート（以下，MTX）治療にもかかわらず活動性を有

する患者，261 例（男性 37 例/女性 224 例），年齢中央値 52.0 歳，体重中央値 53.00 kg］を対象

に，MTX（1 週平均投与量の中央値 8.00 mg）併用下で，ゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週間

(n=6~9) (n=6~11)(n=1~9)

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隔で反復皮下投与したときの血清中ゴリムマブの薬物動態，薬力学及び免疫原性を検討した

【2.7.6.6 表 2.7.6.6-1 参照】。なお，本試験は現在継続中であり，本 CTD では 52 週（中止時を

含む）までの成績を評価した。


MTX 併用下でゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週間隔で反復皮下投与したとき，個体間変動

は大きかったが（CV%: 50.8～75.5%），血清中ゴリムマブ濃度（中央値）は用量の増加にほぼ比

例して上昇した（図 2.7.2-2）。ゴリムマブ 50 mg 群及び 100 mg 群の投与 12 週の血清中ゴリムマ

ブ濃度はそれぞれの投与 16 週と同程度であり，投与 12 週には血清中ゴリムマブ濃度は定常状態

に達していることが示唆された。また，ゴリムマブ 50 mg 群及び 100 mg 群ともに血清中ゴリム

マブのトラフ濃度は投与 52 週まで，ほぼ一定の濃度で推移した。

なお，9 例と限られていたものの，ゴリムマブ 50 mg 群において，EE 登録被験者1（投与 16 週

より 100 mg に増量）の投与 16 週まで（EE 登録前）の血清中ゴリムマブ濃度は，EE 非登録被験

者（50 mg 継続投与）と比較して低値（0.45～0.82 倍）を示した。

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Tim e (Week)

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L)

CNTO 148 100 m g + MTX

CNTO 148 50 m g + MTX

参照元：JNS012-JPN-03 薬物動態解析報告書補遺 1 Figure 1

図 2.7.2-2 日本人関節リウマチ患者に MTX 併用下でゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週間隔

で反復皮下投与したときの血清中ゴリムマブ濃度-時間曲線（中央値±四分位範囲）

［JNS012-JPN-03 試験：52 週まで］ 50 mg+MTX 群: n=62~86，100 mg+MTX 群: n=69~87 投与 0，4，8，12，16，20，24 及び 52 週：ゴリムマブ投与前投与 14 週；ゴリムマブ 4 回目投与後 2 週

b) 薬力学

いずれの投与群も，投与開始前の血清中 TNFα濃度は半数超の被験者において定量下限未満

（< 2.44 pg/mL）であった。ゴリムマブ 50 mg 群及び 100 mg 群において，投与 4 週から 24 週ま

で，IL-6，haptoglobin，ICAM-1，VEGF 及び MMP-3 の血清中濃度は，投与前値（0 週）と比べて

全般的に低値を示し，その低下率はプラセボ群と比較して大きかった。なお，IL-6，haptoglobin，

ICAM-1，VEGF 及び MMP-3 の血清中濃度の低下率に 50 mg 群と 100 mg 群との間で用量相関は

認められなかった。投与 52 週においても，IL-6，haptoglobin，ICAM-1 及び MMP-3 の血清中濃

1 投与14週評価で圧痛関節数及び腫脹関節数のベースラインからの改善が20%未満の被験者をEarly Escape (EE)

登録し，投与16週直前まではゴリムマブ50 mgを，16週以降は100 mgを皮下投与した。

Golimumab

Golimumab

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度は，投与前値（0 週）と比べて低値を示した。投与 52 週における血清中 VEGF 濃度は投与前

値（0 週）よりも上昇した。

c) 免疫原性

MTX 併用下でゴリムマブを反復皮下投与した 201 例［プラセボ（EE）群1 28 例，50 mg 群 86

例及び 100 mg 群 87 例］において，投与 52 週までに抗ゴリムマブ抗体陽性の被験者は認められ

なかった。

4) JNS012-JPN-04 試験【評価資料 5.3.5.1.2，5.3.5.1.8】

日本人関節リウマチ患者［疾患修飾性抗リウマチ薬（以下，DMARD）治療にもかかわらず活

動性を有する患者，308 例（男性 56 例/女性 252 例），年齢中央値 54.0 歳，体重中央値

53.00 kg］を対象に，ゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週間隔で反復皮下投与したときの血清中

ゴリムマブの薬物動態，薬力学及び免疫原性を検討した【2.7.6.7 表 2.7.6.7-1 参照】。なお，本

試験は現在継続中であり，本 CTD では 52 週（中止時を含む）までの成績を評価した。


MTX 非併用下でゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週間隔で反復皮下投与したとき，個体間変

動は大きかったが（CV%: 65.8～117.6%），血清中ゴリムマブ濃度（中央値）は用量の増加にほ

ぼ比例して上昇した（図 2.7.2-3）。ゴリムマブ 50 mg 群及び 100 mg 群の投与 12 週の血清中ゴリ

ムマブ濃度はそれぞれの投与 16 週と同程度であり，投与 12 週には血清中ゴリムマブ濃度は定常

状態に達していることが示唆された。また，ゴリムマブ 50 mg 群及び 100 mg 群ともに血清中ゴ

リムマブのトラフ濃度は投与 52 週まで，ほぼ一定の濃度で推移した。

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Tim e (Week)

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ntr

ati

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(μg

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L)

CNTO 148 100 m gCNTO 148 50 m g

参照元：JNS012-JPN-04 薬物動態解析報告書補遺 1Figure 14.4-1

図 2.7.2-3 日本人関節リウマチ患者に MTX 非併用下でゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週

間隔で反復皮下投与したときの血清中ゴリムマブ濃度-時間曲線（中央値±四分位範囲）

［JNS012-JPN-04 試験：52 週まで］ 50 mg 群: n=84~101，100 mg 群: n=92~102 投与 0，4，8，12，16，20，24 及び 52 週：ゴリムマブ投与前投与 14 週；ゴリムマブ 4 回目投与後 2 週

1 投与14週評価でEE登録し，投与16週直前までプラセボを，16週以降はゴリムマブ50 mgを皮下投与した。

GolimumabGolimumab

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b) 薬力学

いずれの投与群も，投与開始前の血清中 TNFα濃度は半数超の被験者において定量下限未満

（< 2.44 pg/mL）であった。ゴリムマブ 50 mg 群及び 100 mg 群において，投与 4 週から 14 週ま

で，IL-6，haptoglobin，ICAM-1，VEGF 及び MMP-3 の血清中濃度は，投与前値（0 週）と比べて

全般的に低値を示し，その低下率はプラセボ群と比較して大きかった。血清中 MMP-3 濃度は投

与 4 週及び 14 週ともに 100 mg 群の方が 50 mg 群と比較して低下率が大きかったが，他の薬力学

マーカーの血清中濃度には，投与 4 週及び 14 週の両時点ともに明確な用量相関は認められなか

った。投与 52 週においても，IL-6，haptoglobin，ICAM-1 及び MMP-3 の血清中濃度は，投与前

値（0 週）と比べて低値を示した。投与 52 週における血清中 VEGF 濃度は投与前値（0 週）より

も上昇した。

c) 免疫原性

プラセボ群（投与 16 週からゴリムマブを投与），ゴリムマブ 50 mg 群及び 100 mg 群における

投与 52 週までの抗ゴリムマブ抗体陽性率は，それぞれ 3.3%（3/92 例），4.0%（4/101 例）及び

3.9%（4/102 例）であり，両投与群を併合したゴリムマブ群では 3.7%（11/295 例）であった。当

該 11 例の抗体価は，1:40～1:20480 であった。

(2) 外国人関節リウマチ患者を対象とした試験

1) C0466T02 試験【参考資料 5.3.3.2.3】

外国人関節リウマチ患者［活動性（発症から 3 カ月以上持続する滑膜炎）を有する患者，第Ⅰ

期：29 例（男性 3 例/女性 26 例），年齢中央値 60.0 歳，体重中央値 75.5 kg，第Ⅱ期：24 例（男

性 3 例/女性 21 例），年齢中央値 54.0 歳，体重中央値 79.9 kg］を対象に，ゴリムマブを単回皮下

投与（第Ⅰ期）並びに 2 週間隔で 3 回反復皮下投与（第Ⅱ期）したときの血清中ゴリムマブの薬

物動態，薬力学及び免疫原性を検討した。なお，関節炎治療のため，2 剤までの DMARD，コル

チコステロイド（プレドニゾン 1 日 10 mg 以下又はそれと同等の薬剤）又は非ステロイド性消炎

鎮痛薬（以下，NSAID）による一定の治療を可とした。

a) 血清中ゴリムマブ濃度［単回投与（第Ⅰ期）］

ゴリムマブ 0.3 mg/kg，0.6 mg/kg，1.0 mg/kg 又は 3.0 mg/kg を単回皮下投与したとき，ゴリムマ

ブは約 2～5 日（中央値）の tmaxで吸収された。血清中ゴリムマブの Cmax及び AUC∞は，

1.0 mg/kg の用量を除き 0.3～3.0 mg/kg の範囲で用量とともに増加した。血清中ゴリムマブの t1/2

は 13.83～19.97 日（中央値）であった【2.7.6.5 図 2.7.6.5-5 及び表 2.7.6.5-21 参照】。

b) 血清中ゴリムマブ濃度［反復投与（第Ⅱ期）］

ゴリムマブ 0.3 mg/kg 又は 1.0 mg/kg を 2 週間隔で 3 回反復皮下投与したとき，血清中ゴリムマ

ブは 3.00 日～3.12 日（初回投与時の tmax，中央値）で Cmaxに達した。最終投与時の t1/2は，各用

量群でそれぞれ 15.16 日及び 17.63 日（中央値）であった。初回投与時の Cmaxは各用量群でそれ

ぞれ 1.43 µg/mL 及び 3.47 µg/mL（中央値），最終投与時の Cmaxはそれぞれ 1.37 µg/mL 及び

7.05 µg/mL（中央値）であった。AUC（初回投与時の投与間隔 AUC0-14day及び AUC∞）は，用量

の増加に伴い増加した【2.7.6.5 図 2.7.6.5-6 及び表 2.7.6.5-22 参照】。

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c) 薬力学及び免疫原性

ゴリムマブを単回皮下投与したとき，投与 4 週の血清中 MMP-3 濃度（1.0 mg/kg 群のみ）及び

血清中 ICAM-1 濃度（0.3 mg/kg 群及び 3.0 mg/kg 群）は，投与前値と比べて著明な低値を示した。

また，ゴリムマブを反復皮下投与したとき，初回投与後 5 週の血清中 MMP-3 濃度（1.0 mg/kg

群）及び血清中 ICAM-1 濃度（0.3 mg/kg 群及び 1.0 mg/kg 群）は，投与前値（0 週）と比べて著

明な低値を示した【2.7.6.5 図 2.7.6.5-7 及び図 2.7.6.5-8 参照】。

抗ゴリムマブ抗体陽性の被験者は，第Ⅰ期（単回投与）0.3 mg/kg 群の 1 例のみであった。

2) C0524T02 試験【参考資料 5.3.5.1.3】

外国人関節リウマチ患者［MTX 治療にもかかわらず活動性を有する患者，172 例（男性 40 例/

女性 132 例），年齢中央値 53.5 歳，体重中央値 73.8 kg］を対象に，ゴリムマブ 50 mg 又は

100 mg を 2 週又は 4 週間隔で反復皮下投与（固定用量の MTX 併用）したときの血清中ゴリムマ

ブの薬物動態，薬力学及び免疫原性を検討した【2.7.6.8 表 2.7.6.8-1 参照】。


ゴリムマブを反復皮下投与したとき，血清中ゴリムマブ濃度は用量の増加に伴い上昇した。ゴ

リムマブを 50 mg 4 週間隔，50 mg 2 週間隔，100 mg 4 週間隔及び 100 mg 2 週間隔で投与したと

き，いずれの用法・用量でも，血清中ゴリムマブ濃度は投与 12 週までにほぼ定常状態に達した。

定常状態における Ctroughはそれぞれ 0.48，1.16，1.20 及び 3.37 μg/mL（中央値），Cmaxはそれぞ

れ 1.71，3.82，4.08 及び 7.78 μg/mL（中央値）であった【2.7.6.8 図 2.7.6.8-4 及び表 2.7.6.8-25 参

照】。

b) 薬力学

ゴリムマブを反復皮下投与したとき，投与 16 週の炎症マーカー（IL-6，VEGF，IL-8，ICAM-1，

MMP-1，MMP-9，MMP-3，TIMP-1，A-SAA 及び E-セレクチン）の血清中濃度は，投与前値（0

週）と比べて低値を示し，その低下率はプラセボ群と比較して大きかった。

c) 免疫原性

併合したゴリムマブ群における抗ゴリムマブ抗体陽性率は，投与 52 週までで 8.2%（9/110

例），68 週（最終投与後 20 週）までで 17.3%（19/110 例）であった。68 週時の陽性率は 50 mg 4

週/4 週群 14.8%（4/27 例），50 mg 2 週/4 週群 15.4%（4/26 例），100 mg 4 週/4 週群 12.5%（3/24

例）及び 100 mg 2 週/4 週群 24.2%（8/33 例）であり，抗ゴリムマブ抗体陽性率とゴリムマブの用

量との間に相関は認められなかった。

3) C0524T05 試験【評価資料 5.3.5.1.4-1, -2, -3】

外国人関節リウマチ患者［MTX 未治療患者，637 例（男性 109 例/女性 528 例），年齢中央値

50.0 歳，体重中央値 69.00 kg］を対象に，MTX 併用又は非併用下でゴリムマブ 50 mg 又は

100 mg を 4 週間隔で反復皮下投与したときの血清中ゴリムマブの薬物動態，薬力学及び免疫原性

を検討した【2.7.6.9 表 2.7.6.9.1-1 参照】。

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ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 50 mg＋MTX 群において，個体間変動は大きかっ

たが，血清中ゴリムマブ濃度は用量の増加にほぼ比例して上昇した。血清中ゴリムマブ濃度は投

与 12 週までに定常状態に達し，投与 104 週まで維持された【2.7.6.9 図 2.7.6.9.2-2 参照】。また，

ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の血清中ゴリムマブのトラフ濃度は，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ

群と比較して高値であり，MTX 併用はゴリムマブのクリアランスを低下させることが示唆され

た。なお，いずれの群においても，血清中ゴリムマブのトラフ濃度が投与 12 週及び 24 週に比べ

28 週以降で若干高くなる傾向がみられたが，この原因については明確になっていない。

投与 52 週までの血清中ゴリムマブ濃度は ECLIA ( ) により，投与 76 週及び 104 週の血

清中ゴリムマブ濃度は ECLIA [ ]により測定した。

b) 薬力学

いずれの投与群においても，投与 4 週の炎症マーカー（MMP-3，ICAM-1，IL-6，VEGF，

TNFα及び IL-8）の血清中濃度は，投与前値（0 週）と比べて低値であった。併合したゴリムマ

ブ＋MTX 群で，投与 4 週の MMP-3，ICAM-1，IL-6 及び VEGF 並びに投与 24 週の ICAM-1，IL-

6，VEGF，TNFα及び IL-8 の血清中濃度の投与前値からの低下率が，プラセボ＋MTX 群と比較

して大きかった（p≤0.049）。また，併合したゴリムマブ＋MTX 群では投与 24 週の血清中 RF 濃

度の投与前値からの低下率についてもプラセボ＋MTX 群と比較して大きかった（p=0.005）。

骨・軟骨代謝マーカー（BAP，オステオカルシン，PINP，PYD，DPD，COL 2-3/4C 及び HA）

の血清中濃度の投与前値からの変化率には，併合したゴリムマブ＋MTX 群とプラセボ＋MTX 群

とで統計学的に有意な差は認められなかった。

c) 免疫原性

併合したゴリムマブ群において，投与 24 週までの抗ゴリムマブ抗体陽性率は 6.3%（20/315

例）であった［ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群 13.5%（14/104 例），ゴリムマブ 50 mg＋MTX

群 3.7%（4/107 例），ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群 1.9%（2/104 例）］。

また，投与 52 週及び 104 週までの抗ゴリムマブ抗体陽性率は 6.5%（31/478 例）及び 7.1%

（42/588 例）であった。

4) C0524T06 試験【評価資料 5.3.5.1.5-1, -2, -3】

外国人関節リウマチ患者［MTX 治療にもかかわらず活動性を有する患者，444 例（男性 86 例/

女性 358 例），年齢中央値 51.0 歳，体重中央値 70.15 kg］を対象に，MTX 併用又は非併用下で

ゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週間隔で反復皮下投与したときの血清中ゴリムマブの薬物動

態，薬力学及び免疫原性を検討した【2.7.6.10 表 2.7.6.10.1-1 参照】。


ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 50 mg＋MTX 群において，個体間変動は大きかっ

たが，血清中ゴリムマブ濃度は用量の増加にほぼ比例して上昇した。血清中ゴリムマブ濃度は投

与 12 週までに定常状態に達し，104 週まで維持された【2.7.6.10 図 2.7.6.10.2-2 参照】。また，

ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の血清中ゴリムマブのトラフ濃度は，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ

群と比較して概ね高値であり，MTX 併用はゴリムマブのクリアランスを低下させることが示唆

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された。なお，いずれの群においても，血清中ゴリムマブのトラフ濃度は投与 12 週から 52 週に

比べ 76 週及び 104 週で若干高値であり，104 週では，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群とゴリムマブ

100 mg＋プラセボ群で同程度であったが，原因については特定できなかった。

また，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群において，EE 登録被験

者1（投与 16 週より 100 mg に増量及び MTX 併用）の投与 16 週まで（EE 登録前）の血清中ゴリ

ムマブ濃度は，EE 非登録被験者（50 mg 継続投与及び MTX 非併用下でゴリムマブ 100 mg 投

与）と比較してほぼ低値を示した【2.7.6.10 表 2.7.6.10.1-32 参照】。

投与 52 週までの血清中ゴリムマブ濃度は ECLIA ( ) により，投与 76 週及び 104 週の血

清中ゴリムマブ濃度は ECLIA ( ) により測定した。

b) 薬力学

併合したゴリムマブ＋MTX 群で，炎症マーカー（MMP-3，ICAM-1，IL-6 及び VEGF）の血清

中濃度の投与 4 週及び 14 週の投与前値（0 週）からの低下率は，プラセボ＋MTX 群と比較して

統計学的に有意に大きかった（p≤0.007）。また，投与 14 週の血清中 RF 濃度の投与前値からの

低下率がプラセボ＋MTX 群と比較して統計学的に有意に大きかった（p<0.001）。

骨・軟骨代謝マーカー（オステオカルシン，PINP，DPD，HA，BAP，PYD 及び COL 2-3/4C）

の血清中濃度の投与前値からの変化率は，プラセボ＋MTX 群と比較し，併合したゴリムマブ＋

MTX 群で投与 4 週のオステオカルシン及び PINP が有意に上昇し，投与 4 週の DPD 及び 14 週の

HA がそれぞれ有意に低下した（p≤0.046）。

c) 免疫原性

併合したゴリムマブ群（プラセボ群の 16 週 EE 登録被験者を除く）において，投与 24 週まで

の抗ゴリムマブ抗体陽性率は 2.1%（5/236 例）であった。陽性であった 5 例はゴリムマブ 100 mg

群に割り付けられた被験者であった［ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ継続（非 EE）群 2.9%（2/70

例），ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ→ゴリムマブ 100 mg＋MTX（EE）群で 10.3%（3/29 例）］。

ゴリムマブ＋MTX 群に割り付けられた被験者に抗ゴリムマブ抗体陽性は認められなかった。

また，投与 52 週及び 104 週までの抗ゴリムマブ抗体陽性率は 4.0%（17/428 例）及び 6.3%

（27/428 例）であった。

5) C0524T11 試験【参考資料 5.3.5.1.6】

外国人関節リウマチ患者［少なくとも 1 回の抗 TNFα抗体（エタネルセプト，アダリムマブ又

はインフリキシマブ）投与経験がある活動性を有する患者，461 例（男性 94 例/女性 367 例），

年齢中央値 54.0 歳，体重中央値 75.45 kg］を対象に，ゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週間隔

で反復皮下投与したときの血清中ゴリムマブの薬物動態，薬力学及び免疫原性を検討した

【2.7.6.11 表 2.7.6.11-1 参照】。なお，MTX，サラゾスルファピリジン若しくは hydroxy-

chloroquine を使用中の場合，ゴリムマブ初回投与の 4 週間以上前から一定用量を使用しているこ

と（選択基準），また，投与 52 週まで一定用量であること（併用制限薬）とした。本試験はプ

1 投与14週評価でEE登録し，投与16週直前までゴリムマブ50 mg投与を16週以降は100 mg，及び投与16週直前

までプラセボ投与を16週以降はMTXを併用して皮下投与した。

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ラセボ対照期（0～24 週）と長期投与期（24～268 週）で構成されているが，本 CTD では 24 週

までに得られた成績（ランダム化された被験者の約 75%）を評価した。


ゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週間隔で反復皮下投与したとき，個体間変動は大きかった

が，血清中ゴリムマブ濃度は用量の増加にほぼ比例して上昇した。血清中ゴリムマブ濃度は 12

週までに定常状態に達した【2.7.6.11 図 2.7.6.11-4 参照】。

なお，ゴリムマブ 50 mg 群において，EE 登録被験者1（投与 16 週より 100 mg に増量）の投与

16 週まで（EE 登録前）の血清中ゴリムマブ濃度は，EE 非登録被験者（50 mg 継続投与）と比較

して概ね低値を示した【2.7.6.11 表 2.7.6.11-34 参照】。

b) 薬力学

ゴリムマブ群において，投与 4 週の炎症マーカー（MMP-3，ICAM-1，IL-6，VEGF，TNFα及

び IL-8）の血清中濃度は投与前値（0 週）と比べて低値であった。併合したゴリムマブ群で，投

与 4 週の ICAM-1，TNFα及び VEGF，並びに投与 14 週の MMP-3，TNFα，ICAM-1 及び IL-8 の

血清中濃度の投与前値からの低下率が，プラセボ群と比較して有意に大きかった（p≤0.046）。

また，併合したゴリムマブ群の投与 14 週の血清中 RF 濃度の投与前値からの低下率はプラセボ群

と比較して有意に大きかった（p=0.007）。

c) 免疫原性

併合したゴリムマブ群（プラセボ群 16 週 EE 登録例を除く）において，投与 24 週までの抗ゴ

リムマブ抗体陽性率は 3.7%（8/215 例）であり，ゴリムマブ 50 mg 群及び 100 mg 群でそれぞれ

3.7%（3/82 例）及び 2.8%（3/106 例）と同程度であった。また，ゴリムマブ 50 mg 群の EE 登録

被験者（投与 16 週より 100 mg に増量）の抗ゴリムマブ抗体陽性率は 7.4%（2/27 例）であった。

プラセボ群の EE 登録被験者（投与 16 週から 50 mg 反復皮下投与）で，投与 24 週までに抗ゴリ

ムマブ抗体陽性であった被験者はいなかった。

2.7.2.2.2 健康被験者における薬物動態

(1) C0524T23 試験【評価資料 5.3.3.1.1】

日本人及び外国人の健康成人男性 51 例［年齢中央値 24 歳，体重中央値 67.0 kg］を対象にゴリ

ムマブ 50 mg 又は 100 mg を単回皮下投与したときの血清中ゴリムマブの薬物動態を検討した。

本試験では人種間で体重をマッチング（外国人の体重は日本人の体重の±20%）した（表 2.7.2-

3）。

1 投与14週評価でEE登録し，投与16週直前までゴリムマブ50 mgを，16週以降は100 mgを皮下投与した。

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表 2.7.2-3 被験者背景データ（平均値）［C0524T23 試験］人種用量例数 a) 年齢 (歳) a) 体重 (kg) a) 日本人 50 mg 12 26.2 65.25

100 mg 12 24.7 65.08 外国人 50 mg 14 27.6 70.29

100 mg 13 28.9 70.92 全被験者 51 26.9 68.04 a) 安全性解析対象集団

血清中ゴリムマブ濃度は，投与後約 4～6 日（中央値）で Cmaxに達し，その後は一相性の消失

を示した。50 mg を投与した日本人の平均血清中ゴリムマブ濃度は外国人に比べてわずかに高か

ったが，平均値の人種間差はバラツキの範囲内であった。100 mg では日本人と外国人の平均血

清中濃度は同様に推移した（図 2.7.2-5）。日本人及び外国人ともに，50 mg から 100 mg の用量

の増加に伴い，Cmax及び AUC∞は増加した。t1/2及び Vdz/F は用量によらず一定であった【2.7.6.2

表 2.7.6.2-9 参照】。

以上の結果より，ゴリムマブの体内動態は日本人と外国人で同様と考えられた。なお，両用量

群ともに AUC∞の個体間変動（CV%）は日本人（24.53%～27.86%）より外国人（36.33%～

36.67%）の方が大きかった。

本試験期間中，抗ゴリムマブ抗体陽性の被験者は認められなかった。

(2) C0524T15 試験【参考資料 5.3.1.1.1】

外国人健康成人男性 78 例［年齢中央値 28 歳，体重中央値 80.0 kg］を対象に，ゴリムマブ

100 mg を静脈内投与（30 分間持続投与）及び皮下投与（上腕部，腹部又は大腿部）したときの

薬物動態を検討し，皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティを算出した【2.7.6.1 参

照】。

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2.7.2.3.1 吸収

日本人又は外国人の関節リウマチ患者並びに健康成人にゴリムマブを皮下投与及び静脈内投与

したときの吸収に関する薬物動態パラメータを表 2.7.2-4 に示す。

表 2.7.2-4 ゴリムマブを単回又は反復投与したときの吸収に関する

薬物動態パラメータ（上段: 平均値(SD)，下段: 中央値(範囲)）被験者投与方法

試験番号（被験者）

用量 Cmax

(µg/mL) 例

数tmax (day)

例

数 AUC∞

(µg·day/mL) 例

数

関節リウマチ患者皮下 JNS012- 0.6 mg/kg 1.812 (0.911) 9 3.252 (1.785) 9 26.798 (12.442) 9単回 JPN-01 1.837 2.990 (0.33~7.00) 31.583 （日本人） 1.0 mg/kg 2.442 (0.922) 11 4.633 (1.965) 11 47.775 (15.071) 10 2.392 4.990 (1.96~7.00) 44.027 3.0 mg/kg 6.854 (3.872) 9 3.774 (1.724) 9 93.409 (48.249) 7 5.122 4.040 (1.00~6.01) 90.125 C0466T02 0.3 mg/kg 0.96 (0.18) 2 5.04 (2.89) 2 29.10 1 （外国人） 0.96 5.04 (3.00~7.08) 0.6 mg/kg 2.55 (2.07） 5 4.06 (2.21) 5 71.20 (47.79) 4 2.16 3.09 (3.03~8.02) 59.20 1.0 mg/kg 2.03 (1.03) 5 3.05 (2.46) 5 65.34 (60.21) 5 1.70 2.99 (1.00~7.06) 37.56 3.0 mg/kg 14.88 (8.71) 5 3.26 (2.17) 5 303.95 (155.69) 5 14.14 2.06 (2.01~7.04) 330.12 皮下 C0466T02 0.3 mg/kg 1.10 (0.75) 6 3.89 (1.79) 5 10.41 (6.24) 6反復 a) （外国人） q2 weeks 1.43 3.12 (2.95~7.09) 12.28 1.0 mg/kg 4.81 (3.81) 8 3.91 (2.41) 8 43.06 (26.74) 8 q2 weeks 3.47 3.00 (1.05~8.22) 36.23 健康被験者皮下 C0524T23 50 mg 2.82 (0.97) 12 5.51 (1.90) 12 53.25 (13.06) 12単回（日本人） 2.53 5.50 (3.00~10.07) 49.42 100 mg 6.72 (2.35) 12 4.00 (1.95) 12 121.63 (33.89) 12 5.90 3.50 (2.00~7.01) 110.64 C0524T23 50 mg 2.48 (0.77) 11 4.82 (1.78) 11 47.69 (17.49) 10 （外国人） 2.52 4.00 (3.00~7.00) 43.94 100 mg 7.21 (2.31) 12 4.25 (1.55) 12 129.72 (47.12) 12 6.81 4.00 (2.00~7.00) 125.47 C0524T15 100 mg 6.34 (2.75) 54 4.42 (1.84) 52 100.11 (29.24) 52 （外国人） 5.36 4.00 (1.00~7.00) 102.02 静脈内 C0524T15 100 mg 29.54 (5.81) 22 NC 195.89 (48.93) 21単回（外国人） 30.91 NC 200.24 参照元：各治験総括報告書 a)：0.3 及び 1.0 mg/kg, 2 週間隔で 3 回反復皮下投与。Cmax及び tmax; 初回投与時，AUC∞; 初回投与時の投与間隔 2 週 AUC0-14day NC：算出せず

日本人（JNS012-JPN-01 試験）及び外国人（C0466T02 試験）の関節リウマチ患者にゴリムマブ

を単回皮下投与したとき，ゴリムマブは緩徐に循環血中に移行し，血清中ゴリムマブは投与後

2.06～5.04 日（tmax，中央値）に Cmaxに達した。同様に，日本人（C0524T23 試験）及び外国人

（C0524T15 試験及び C0524T23 試験）の健康成人にゴリムマブを単回皮下投与したとき，血清

中ゴリムマブは投与後 3.50～5.50 日（tmax，中央値）に Cmaxに達した。

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外国人健康成人にゴリムマブ 100 mg を単回皮下及び静脈内投与したときの血清中ゴリムマブ

の AUC∞比から，ゴリムマブを皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは 52.09%（中

央値）と算出された（C0524T15 試験）【2.7.6.1 参照】。また，上腕部，腹部及び大腿部に単回

皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティはそれぞれ 53.04，49.71 及び 54.79%（中央

値）であり，投与部位の違いはゴリムマブの吸収に影響しないと考えられた【2.7.6.1 参照】。

2.7.2.3.2 分布

日本人関節リウマチ患者又は健康成人にゴリムマブを単回皮下投与したとき，並びに外国人関

節リウマチ患者又は健康成人にゴリムマブを単回静脈内投与及び単回皮下投与したときの Vd

（静脈内投与時：最終相の分布容積 Vdz，皮下投与時：最終相のみかけの分布容積 Vdz/F）を表

2.7.2-5 に示す。

外国人健康成人にゴリムマブ 100 mg を単回静脈内投与したときの Vdzは 118.88 mL/kg（中央

値）であった（C0524T15 試験）。このことから，ゴリムマブは主として循環血中に局在してお

り，血管外への分布が少ないことが示唆された。

日本人関節リウマチ患者にゴリムマブを 0.6～3.0 mg/kg の用量で単回皮下投与したときの

Vdz/F は，272.19～471.06 mL/kg（中央値）と大きな変動がみられた（JNS012-JPN-01 試験）。同

様に，外国人関節リウマチ患者にゴリムマブを 0.3～3.0 mg/kg の用量で単回皮下投与したときの

Vdz/F は 203.96～648.42 mL/kg（中央値）と大きな変動がみられた（C0466T02 試験）。日本人

（C0524T23 試験）及び外国人（C0524T15 試験及び C0524T23 試験）の健康成人にゴリムマブを

単回皮下投与したときの Vdz/F は 211.34～247.79 mL/kg（中央値）の範囲とほぼ一定であった。

また，ゴリムマブを皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティが約 50%であったことを

考慮すると，皮下投与時の Vdz/F は静脈内投与時の Vdzにほぼ一致した。

表 2.7.2-5 ゴリムマブを単回投与したときの分布容積（Vdz又は Vdz/F，mL/kg）a)

被験者試験番号用量投与経路例数平均値 (SD) 中央値 RA 患者 JNS012- 0.6 mg/kg 皮下 9 343.29 (228.70) 272.19 JPN-01 1.0 mg/kg 皮下 10 326.44 (126.71) 313.49 （日本人） 3.0 mg/kg 皮下 7 534.19 (169.56) 471.06 C0466T02 0.3 mg/kg 皮下 1 244.79 - 244.79 （外国人） 0.6 mg/kg 皮下 4 213.98 (84.49) 203.96 1.0 mg/kg 皮下 5 736.69 (335.15) 648.42 3.0 mg/kg 皮下 5 408.22 (333.57) 275.25 健康成人 C0524T23 (日本人) 50 mg 皮下 12 256.73 (60.94) 247.79 100 mg 皮下 12 237.00 (57.98) 221.98 (外国人) 50 mg 皮下 11 262.16 (81.98) 239.56 100 mg 皮下 12 224.18 (48.62) 211.34 C0524T15 100 mg 皮下 52 219.14 (65.07) 223.30 （外国人） 100 mg 静脈内 21 115.13 (19.43) 118.88 参照元：各治験総括報告書 a)：皮下投与時; 体重で補正した最終相のみかけの分布容積 (Vdz/F)，RA：関節リウマチ

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011-

04-0

5 14

:35


20

2.7.2.3.3 消失（代謝及び排泄）

日本人及び外国人の関節リウマチ患者並びに健康成人にゴリムマブを単回静脈内，又は単回及

び反復皮下投与したときの消失に関する薬物動態パラメータ（t1/2及び CL 又は CL/F）を表 2.7.2-

6 に示す。

日本人関節リウマチ患者（JNS012-JPN-01 試験）にゴリムマブを 0.6～3.0 mg/kg の用量で単回

皮下投与したときの消失半減期（t1/2）は，7.951～11.069 日（中央値）であった。また，日本人

（C0524T23 試験）及び外国人（C0524T15 試験及び C0524T23 試験）の健康成人にゴリムマブ

50 mg 又は 100 mg を単回皮下又は静脈内投与したときの t1/2は，10.85～12.54 日（中央値）であ

った。外国人関節リウマチ患者（C0466T02 試験）にゴリムマブを 0.3～3.0 mg/kg の用量で単回

皮下投与したときの t1/2は，13.83～19.97 日（中央値）であった。なお，外国人関節リウマチ患

者を対象とした第Ⅲ相試験（C0524T05 試験及び C0524T06 試験）で得られた血清中ゴリムマブ

濃度データ（解析対象例数：594 例，測定ポイント数：3,411）を用いて，PPK 解析を実施した結

果，ゴリムマブを反復皮下投与したときの t1/2の母集団推定値は，MTX 併用群及び非併用群でそ

れぞれ 11.7 日及び 9.7 日であった。

外国人健康成人にゴリムマブを単回静脈内投与したときの血清中ゴリムマブの全身クリアラン

ス（CL）は 6.49 mL/day/kg（中央値）であった（C0524T15 試験）。ゴリムマブを単回皮下投与

したときのみかけの全身クリアランス（CL/F）は，日本人関節リウマチ患者（JNS012-JPN-01 試

験）では 18.998～33.287 mL/day/kg（中央値）であり，日本人（C0524T23 試験）及び外国人

（C0524T15 試験及び C0524T23 試験）の健康成人では，12.28～15.20 mL/day/kg（中央値）であ

った。また，外国人関節リウマチ患者に 0.3～3.0 mg/kg の用量で単回皮下投与したときの CL/F

は，1.0 mg/kg の用量では 26.79 mL/day/kg（中央値）と高値を示したが，他の用量では 9.09～

11.03 mL/day/kg（中央値）であった（C0466T02 試験）。

ゴリムマブの代謝及び排泄経路については検討していないが，ゴリムマブは完全ヒト型 IgG1κ

モノクローナル抗体であることから，主に内因性 IgG1と同様に 1）低分子ペプチドと構成アミノ

酸に分解されると考えられる。

J

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5 14

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21

表 2.7.2-6 ゴリムマブを皮下又は静脈内に単回及び反復投与したときの消失に関する

薬物動態パラメータ被験者試験

用量投与 t1/2 (day) CL 又は CL/F (mL/day/kg) a)

番号経路平均値 (SD) 中央値例数平均値 (SD) 中央値例数

RA JNS012- 0.6 mg/kg 皮下 8.023 (1.522) 7.951 9 30.029 (19.320) 18.998 9患者 JPN-01 1.0 mg/kg 皮下 9.837 (1.774) 8.999 10 22.747 (6.721) 22.714 10単回（日本人） 3.0 mg/kg 皮下 10.104 (2.593) 11.069 7 40.815 (21.481) 33.287 7

C0466T02 0.3 mg/kg 皮下 16.79 - 16.79 1 10.11 - 10.11 1 （外国人） 0.6 mg/kg 皮下 14.90 (5.68) 15.34 4 11.63 (6.96) 11.03 4 1.0 mg/kg 皮下 45.67 (63.34) 13.83 5 22.09 (11.57) 26.79 5 3.0 mg/kg 皮下 24.16 (12.70) 19.97 5 12.71 (7.39) 9.09 5

反復 b) C0466T02 0.3 mg/kg 皮下 18.02 (9.71) 15.16 5 - - - - （外国人） 1.0 mg/kg 皮下 29.18 (24.35) 17.63 8 - - - -

健康 C0524T23 (日本人) 50 mg 皮下 11.92 (2.32) 11.33 12 15.21 (3.88) 14.08 12成人 100 mg 皮下 12.56 (2.41) 12.54 12 13.41 (3.74) 12.96 12単回 (外国人) 50 mg 皮下 11.06 (2.69) 11.26 10 18.78 (12.90) 15.20 11

100 mg 皮下 13.28 (2.31) 12.39 12 12.04 (3.12) 12.28 12 C0524T15 100 mg 皮下 11.39 (3.42) 10.85 52 13.82 (4.12) 12.63 52 （外国人） 100 mg 静脈内 12.23 (2.90) 11.81 21 6.86 (1.99) 6.49 21

参照元：各治験総括報告書 a)：皮下投与時; 体重で補正した最終相のみかけのクリアランス (CL/F) b)：0.3 及び 1.0 mg/kg を 2 週間隔で 3 回反復皮下投与。t1/2; 最終（3 回目）投与時の消失半減期，RA：関節リウマチ

2.7.2.3.4 用量比例性

日本人又は外国人の関節リウマチ患者及び健康成人にゴリムマブを皮下投与及び静脈内投与し

たときの Cmax及び AUC∞を表 2.7.2-4 に示す。

日本人関節リウマチ患者にゴリムマブを 0.6～3.0 mg/kg の用量で単回皮下投与したとき，

0.6 mg/kg 群及び 1.0 mg/kg 群の血清中ゴリムマブの Cmax並びに AUC∞は，ほぼ用量に比例して増

加した。しかしながら，3.0 mg/kg 群の Cmax並びに AUC∞は 0.6 及び 1.0 mg/kg 群と比較して用量

比以下の増加であった（JNS012-JPN-01 試験，図 2.7.2-4）。これは，3.0 mg/kg 群の個体間変動

（CV%）が比較的大きかった（Cmax：56.5%，AUC∞：51.7%）ことから，バラツキによるものと

考えられた。

また，外国人関節リウマチ患者にゴリムマブ 0.3，0.6 及び 3.0 mg/kg を単回皮下投与したとき

の Cmax及び AUC∞はいずれも用量にほぼ比例して増加したが，1.0 mg/kg 群は低値であった

（C0466T02 試験）。これは，各群の例数が少なかったこと及びゴリムマブの薬物動態の個体間

変動が大きかったことから，バラツキによるものと考えられた。

日本人及び外国人の健康成人にゴリムマブを 50 mg 又は 100 mg の用量で単回皮下投与したと

き，Cmax及び AUC∞はいずれも用量にほぼ比例して増加した（C0524T23 試験）。

国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び海外第Ⅲ相試験において，関節リウマチ患者にゴリムマブを 50 mg 又

は 100 mg の用量で反復皮下投与したときの定常状態における血清中ゴリムマブのトラフ濃度に

は用量にほぼ比例した増加が認められた（表 2.7.2-7）。

J

ED

I_D

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22

参照元：JNS012-JPN-01 薬物動態解析報告書図 3 及び図 4

図 2.7.2-4 関節リウマチ患者にゴリムマブを単回皮下投与したときの用量と

Cmax及び AUC∞の関係［JNS012-JPN-01 試験］ Cmax：0.6 及び 3.0 mg/kg; n=9，1.0 mg/kg; n=11 AUC∞：0.6 mg/kg; n=9，1.0 mg/kg; n=10，3.0 mg/kg; n=7

2.7.2.3.5 反復投与したときの血清中ゴリムマブ濃度

日本人（JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験）並びに外国人（C0524T05 試験，

C0524T06 試験及び C0524T11 試験）の関節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与したとき

の血清中ゴリムマブのトラフ濃度を表 2.7.2-7 に示す。なお，MTX 併用は血清中ゴリムマブ濃度

に影響を及ぼすことが示されていることから（2.7.2.3.7(7)1)），MTX 併用の有無で層別して，各

投与群の記述統計量を算出した。

関節リウマチ患者にゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週間隔で反復皮下投与したとき，血清

中ゴリムマブのトラフ濃度は用量の増加にほぼ比例して上昇した。血清中ゴリムマブのトラフ濃

度は投与 12 週までに定常状態に達し，投与 52 週まで，ほぼ一定の濃度で推移した。また，外国

人関節リウマチ患者にゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 24 週以降継続して反復皮下投与したとき，

投与 104 週にわたり，血清中ゴリムマブ濃度の低下は認められなかった（C0524T05 試験及び

C0524T06 試験）。

日本人及び外国人の関節リウマチ患者を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相試験及び第Ⅲ相試験のいずれに

おいても，ゴリムマブ＋MTX 群の定常状態における血清中ゴリムマブのトラフ濃度（中央値）

は，MTX 非併用群と比較して高値であった。

AUC∞

AU

C∞

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23

表 2.7.2-7 関節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与したときの

血清中ゴリムマブのトラフ濃度（µg/mL）用量 MTX 週国内試験海外試験

JPN-03 JPN-04 C0524T05 C0524T06 C0524T11 50 mg 非併用 12 例数 97 21

平均値 (SD) NA 0.64 (0.57) NA NA 0.28 (0.378) 中央値 0.52 0.00 24 例数 92 17 平均値 (SD) NA 0.55 (0.50) NA NA 0.39 (0.483) 中央値 0.43 0.23 52 例数 84 平均値 (SD) NA 0.71 (0.66) NA NA NA 中央値 0.51

50 mg 併用 12 例数 81 112 48 51 平均値 (SD) 0.80 (0.51) NA 0.34 (0.330) 0.60 (0.436) 0.50 (0.520) 中央値 0.72 0.29 0.59 0.35 24 例数 69 100 49 55 平均値 (SD) 0.95 (0.49) NA 0.44 (0.496) 0.65 (0.438) 0.50 (0.552) 中央値 0.98 0.37 0.58 0.41 52 例数 62 86 42 平均値 (SD) 0.94 (0.59) NA 0.70 (0.556) 0.62 (0.437) NA 中央値 0.84 0.59 0.61 76 例数 61 37 平均値 (SD) NA NA 0.82 (0.616) 0.82 (0.443) NA 中央値 0.68 0.78 104 例数 51 36 平均値 (SD) NA NA 0.75 (0.461) 1.17 (0.992) NA 中央値 0.71 0.93

100 mg 非併用 12 例数 100 61 50 29 平均値 (SD) NA 1.28 (0.97) 0.62 (0.669) 0.84 (0.761) 0.66 (0.634) 中央値 1.17 0.46 0.73 0.61 24 例数 99 51 45 28 平均値 (SD) NA 1.31 (1.18) 0.73 (0.706) 0.88 (0.742) 0.85 (0.791) 中央値 0.99 0.62 0.73 0.73 52 例数 92 45 34 平均値 (SD) NA 1.51 (1.15) 0.90 (0.687) 1.00 (0.758) NA 中央値 1.25 0.77 0.81 76 例数 37 30 平均値 (SD) NA NA 1.05 (0.596) 1.31 (1.110) NA 中央値 0.96 1.05 104 例数 30 24 平均値 (SD) NA NA 1.38 (1.727) 1.59 (1.152) NA 中央値 0.99 1.51

100 mg 併用 12 例数 81 149 84 67 平均値 (SD) 1.57 (1.02) NA 0.86 (0.671) 1.13 (0.757) 1.03 (0.755) 中央値 1.28 0.65 0.91 0.91 24 例数 78 137 74 65 平均値 (SD) 1.65 (1.19) NA 1.07 (0.791) 1.09 (0.781) 1.04 (0.835) 中央値 1.42 0.89 0.89 0.98 52 例数 69 119 63 平均値 (SD) 1.63 (1.16) NA 1.36 (0.941) 1.13 (0.821) NA 中央値 1.34 1.20 1.00 76 例数 94 51 平均値 (SD) NA NA 1.30 (0.752) 1.55 (1.106) NA 中央値 1.08 1.30

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24

用量 MTX 週国内試験海外試験

JPN-03 JPN-04 C0524T05 C0524T06 C0524T11 100 mg 併用 104 例数 81 42

平均値 (SD) NA NA 1.62 (1.661) 1.73 (1.129) NA 中央値 1.14 1.50

参照元：JNS012-JPN-03 及び薬物動態解析報告書補遺 1 Table 2，JNS012-JPN-04 薬物動態解析報告書 Table 3 及び薬物動態解析

報告書補遺 1 Table 14.4-1，C0524T05 及び C0524T06 治験総括報告書 104 週 Attachment 2.1，C0524T11 治験総括報告書 24 週

Attachment 2.2 及び 2.3，JPN-03：JNS012-JPN-03，JPN-04：JNS012-JPN-04，NA：データなし

2.7.2.3.6 外国人関節リウマチ患者を対象とした臨床試験成績を用いた PPK 解析【評価資料 5.3.3.5.1】

外国人関節リウマチ患者を対象とした第Ⅲ相試験 2 試験（C0524T05 試験及び C0524T06 試験）

の 24 週までに得られた血清中ゴリムマブ濃度データ［解析対象例数：594 例（C0524T05 試験

315 例，C0524T06 試験 279 例），測定ポイント数：3,411］を用いて，非線形混合効果モデル

（NONMEM）により，PPK 解析を実施し，みかけの全身クリアランス（CL/F），みかけの分布

容積（Vd/F），一次吸収速度定数（ka）を推定した。更に，CL/F 及び Vd/F に対する共変量効果

を検討した（表 2.7.2-8）。

表 2.7.2-8 母集団薬物動態解析において検討した共変量

連続的共変量分類的共変量年齢 (AGE) 性別 (SEX) 体重 (WGT) 人種 (RACE) 身長 (HGT) 年齢群 (65 歳未満又は 65 歳以上) (AGEC) 体表面積 (BSA) 特定の併用薬

• メトトレキサート (MTX) • 非ステロイド性消炎鎮痛薬 (NSAD) • コルチコステロイド (CSTD)

ベースラインにおける肝機能 • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) • アラニン･アミノトランスフェラーゼ (ALT) • アルブミン (ALB) 特定の合併症

• 高脂血症 (HLIP) • 糖尿病 (DIAB) • 高血圧症 (HTN)

ベースラインにおける腎機能 • クレアチニンクリアランス (CRCL)

罹病期間 (DDUR) ベースライン疾患活動性抗ゴリムマブ抗体陽性/陰性 (IRP)

• 関節リウマチの疾患活動性スコア DAS28C (DASC) • 腫脹関節数 (SJC) • 圧痛関節数 (TJC) • C-反応性たん白 (CRP)

その他の共変量 • 飲酒習慣 (ETOH) • 喫煙習慣 (SMOK) • 試験 (STDY)

ベースライン白血球数 (WBC)

本 PPK 解析を実施する前に，第Ⅰ相試験 2 試験（C0466T02 試験及び C0524T13 試験）及び第

Ⅱ相試験 1 試験（C0524T02 試験）で得られた血清中ゴリムマブ濃度データを用いて予備的に実

施した PPK 解析の結果から，本 PPK 解析の薬物動態モデルには，一次吸収過程を有する 1-コン

パートメントモデルを選択した。

第Ⅲ相試験 2 試験（C0524T05 試験及び C0524T06 試験）の血清中ゴリムマブ濃度データを統合

し，以下の最終モデルを構築した。

CL/F (L/day) = 1.91× (WGT/70) 0.605 × (CRP/1.1) 0.0746 × 0.829 MTX ×1.29 IRP

Vd/F (L) =26.7 × (WGT/70) 0.678

ka (day-1) = 0.668

WGT：体重 (kg)，CRP：C-反応性たん白 (mg/dL)，MTX：MTX 併用=1/非併用=0，

IRP：抗ゴリムマブ抗体陽性/陰性（陽性=1）

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CL/F に対して統計学的に有意（p < 0.005）な共変量は，ベースライン時の体重 (WGT)，MTX

併用の有無，抗ゴリムマブ抗体陽性/陰性及びベースライン時の C-反応性たん白 (CRP) であった。

また，Vd/F に対して有意な共変量はベースライン時の体重 (WGT) であった。kaに対する有意な

共変量はなかった。

関節リウマチ患者の母集団薬物動態パラメータを推定した結果，体重を 70 kg としたとき，

CL/F は 1.91 L/day (27.29 mL/day/kg，95%CI：1.80～2.03 L/day)，Vd/F は 26.7 L (95%CI：24.5～

28.7 L)，kaは 0.668 day-1 (95%CI：0.564～0.875day-1) と推定された。CL/F，Vd/F 及び kaの個体間

変動 (CV%) はそれぞれ 41.7%，48.9%及び 86.3 %であった。MTX 併用患者では CL/F が 17.1%減

少し，1.58 L/day (22.62 mL/day/kg) であった。また，t1/2は，MTX 併用及び非併用でそれぞれ 11.7

日及び 9.7 日であった。

2.7.2.3.7 ゴリムマブの薬物動態に及ぼす内因性及び外因性要因

(1) 日本人と外国人の薬物動態の比較

以下に示す 1)～3) より，日本人と外国人の関節リウマチ患者にゴリムマブを単回及び反復皮下

投与したときの薬物動態に大きな差異はないものと考えた。

1) 健康成人に単回皮下投与したときの薬物動態の比較（C0524T23 試験）

海外で実施した健康成人を対象とした第Ⅰ相試験（C0524T23 試験）において，体重をマッチ

ングさせた（外国人の体重は日本人の体重の±20%）日本人と外国人の健康成人にゴリムマブ

50 mg 又は 100 mg を単回皮下投与したときの薬物動態を比較した。

その結果，日本人と外国人における血清中ゴリムマブ濃度-時間曲線はほぼ同様であった（図

2.7.2-5）。日本人及び外国人ともに，50 mg から 100 mg の用量の増加に伴い，Cmax及び AUC∞は

増加した。また，日本人と外国人との間で t1/2に差は認められなかった（表 2.7.2-9）。

参照元：C0524T23 治験総括報告書 Plot 11.1

図 2.7.2-5 日本人及び外国人の健康成人男性にゴリムマブを単回皮下投与したときの

血清中ゴリムマブ濃度-時間曲線（平均値+SD，片対数プロット）［C0524T23 試験］（外国人の体重を日本人の体重の±20%にマッチングさせた）

LLOQ=0.2 µg/mL

(µg/

mL)

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表 2.7.2-9 日本人及び外国人の健康成人男性にゴリムマブを単回皮下投与したときの

血清中ゴリムマブの薬物動態パラメータ［平均値 (SD)］

用量，人種（例数） AUC∞ (µg·day/mL)

AUC0-49day (µg·day/mL)

Cmax (µg/mL)

t1/2 (day)

50 mg，日本人（12） 53.25 (13.06) 49.64 (12.17) 2.82 (0.97) 11.92 (2.32) 50 mg，外国人（11） 47.69 (17.49) a) 44.49 (15.04) a) 2.48 (0.77) 11.06 (2.69) a) 100 mg，日本人（12） 121.63 (33.89) 112.54 (29.61) 6.72 (2.35) 12.56 (2.41) 100 mg，外国人（12） 129.72 (47.12) 118.61 (39.09) 7.21 (2.31) 13.28 (2.31) a)：n=10

2) 関節リウマチ患者に反復皮下投与したときの血清中ゴリムマブ濃度の比較

日本人関節リウマチ患者を対象とした国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-

JPN-04 試験）において，ゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週間隔で反復皮下投与したときの血

清中ゴリムマブのトラフ濃度を，外国人関節リウマチ患者を対象とした海外第Ⅲ相試験

（C0524T05 試験，C0524T06 試験及び C0524T11 試験）においてゴリムマブを同様な方法で投与

したときの血清中ゴリムマブのトラフ濃度と比較した（表 2.7.2-7）。

日本人関節リウマチ患者に MTX 併用下でゴリムマブを反復皮下投与したとき（JNS012-JPN-03

試験）の投与 24 週の血清中ゴリムマブのトラフ濃度（中央値）は，外国人関節リウマチ患者

（C0524T06 試験）の投与 24 週の血清中ゴリムマブのトラフ濃度（中央値）と比較して 1.60～

1.69 倍高値を示したが，日本人関節リウマチ患者の各被験者のトラフ濃度は，外国人関節リウマ

チ患者のトラフ濃度のほぼ範囲内に含まれていた（図 2.7.2-6）。

0

1

2

3

4

5

6

血清

中ゴ

リム

マブ

濃度

（μg

/m

L）

日本

人 5

0 mg

外国

人 5

0 mg

日本

人 1

00 mg

外国

人 1

00 mg

個別値中央値

図 2.7.2-6 日本人及び外国人の関節リウマチ患者に MTX 併用下でゴリムマブを

反復皮下投与したときの投与 24 週の血清中ゴリムマブのトラフ濃度

日本人：JNS012-JPN-03 試験，外国人：C0524T06 試験

3) 日本人患者以外での人種の比較

外国人関節リウマチ患者を対象とした海外第Ⅲ相試験 2 試験（C0524T05 試験及び C0524T06 試

験）で得られた血清中ゴリムマブ濃度データ［解析対象例数 594 例：白人 474 例（79.7%），ア

ジア人 77 例（12.9%），黒人 5 例（0.8%），その他 38 例（6.3%）］を用いた PPK 解析（以下，

PPK 解析）により，ゴリムマブの CL/F 及び Vd/F に対する人種の影響を検討した。

J

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0900

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27

その結果，人種は CL/F 及び Vd/F に対し，統計学的に有意な共変量ではなかった。

(2) 体重の影響

国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験）におけるベースライン時の

体重により，50 kg 未満，50 kg 以上 60 kg 未満及び 60 kg 以上の部分集団に被験者を層別したと

きの部分集団別の血清中ゴリムマブ濃度-時間曲線（中央値）を図 2.7.2-7 及び図 2.7.2-8 に示す。

MTX 併用（JNS012-JPN-03 試験）又は非併用（JNS012-JPN-04 試験）にかかわらず，日本人関

節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与したときの血清中ゴリムマブ濃度は，ほぼ体重の増

加に伴って低下した。投与 52 週においても同様の傾向が認められた【2.7.6.12 図 2.7.6.12-6 及

び 2.7.6.13 図 2.7.6.13-6 参照】。

参照元：JNS012-JPN-03 薬物動態解析報告書 Figure 5

図 2.7.2-7 関節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与したときの体重で層別した血清中

ゴリムマブ濃度-時間曲線（中央値±四分位範囲）［JNS012-JPN-03 試験（MTX 併用）］左図：ゴリムマブ 50 mg+MTX; 50 kg 未満 n=30~34，50 kg 以上 60 kg 未満 n=29~37，60 kg 以上 n=10~15 右図：ゴリムマブ 100 mg+MTX; 50 kg 未満 n=27，50 kg 以上 60 kg 未満 n=33~40，60 kg 以上 n=18~20


図 2.7.2-8 関節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与したときの体重で層別した血清中

ゴリムマブ濃度-時間曲線（中央値±四分位範囲）［JNS012-JPN-04 試験（MTX 非併用）］左図：ゴリムマブ 50 mg; 50 kg 未満 n=28~30，50 kg 以上 60 kg 未満 n=37~40，60 kg 以上 n=31 右図：ゴリムマブ 100 mg; 50 kg 未満 n=32~34，50 kg 以上 60 kg 未満 n=49，60 kg 以上 n=18~19

更に，PPK 解析の結果，体重は CL/F 及び Vd/F に対する有意な共変量であることが示唆された。

そこで，post hoc 法による各被験者の CL/F 及び Vd/F のベイズ推定値を体重に対してプロットし

（図 2.7.2-9），また，CL/F のベイズ推定値を体重の四分位別に比較した（図 2.7.2-10，左図）。

Golimumab 50 mg+MTX Golimumab 100 mg+MTX

Golimumab 50 mg Golimumab 100 mg

J

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\ 3.

6 \ 2

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04-0

5 14

:35


28

その結果，個体間のバラツキは大きいものの体重の増加とともに CL/F 及び Vd/F が大きくなる

傾向が示された。また，体重の四分位群における CL/F は，群間でオーバーラップしていた。更

に，体重 100 kg 以下の被験者と体重 100 kg 超の被験者で CL/F の推定値を比較した結果，体重

100 kg 以下及び体重 100 kg 超の被験者の CL/F（中央値）はそれぞれ 1.68 L/day 及び 2.09 L/day で

あり，体重 100 kg 超の被験者の CL/F は，体重 100 kg 以下の被験者と比較して 24.4%高値を示す

ことが示唆された（図 2.7.2-10，右図）。

また，最終モデルを用いて，ゴリムマブ 50 mg を 4 週間隔で反復皮下投与したときの血清中ゴ

リムマブ濃度をシミュレーションした結果，体重 100 kg 超の被験者における定常状態時の血清

中ゴリムマブのトラフ濃度（中央値，0.35 µg/mL）は，体重 100 kg 以下の被験者の定常状態時の

血清中ゴリムマブのトラフ濃度（中央値，0.45 µg/mL）と比較して 22.2%低値を示すことが示唆

された。

参照元：PPK 報告書 Figure 9

図 2.7.2-9 関節リウマチ患者の体重に対するゴリムマブの CL/F 及び Vd/F の推定値左図：関節リウマチ患者の体重に対するゴリムマブの CL/F のベイズ推定値右図：関節リウマチ患者の体重に対するゴリムマブの Vd/F のベイズ推定値実線：傾向線

参照元：PPK 報告書 Figure 10 及び 11

図 2.7.2-10 関節リウマチ患者におけるゴリムマブの CL/F 推定値の体重による比較左図：CL/F のベイズ推定値の体重の四分位別による比較右図：体重 100 kg 以下と体重 100 kg 超の被験者における CL/F のベイズ推定値の比較箱の幅：サブ-グループの被験者数の割合に比例

Vd/

F (L

)

CL/

F (L

/day

)

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0900

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\ 3.

6 \ 2

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04-0

5 14

:35


29

(3) ベースライン時の疾患状態

ベースライン時の CRP 濃度値により，1.5 mg/dL 未満及び 1.5 mg/dL 以上の部分集団に被験者

を層別したときの部分集団別の血清中ゴリムマブ濃度-時間曲線（中央値）を図 2.7.2-11（MTX

併用）及び図 2.7.2-12（MTX 非併用）に示す。

MTX 併用（JNS012-JPN-03 試験）又は非併用（JNS012-JPN-04 試験）にかかわらず，日本人関

節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与したときの血清中ゴリムマブ濃度（中央値）は，

50 mg 群及び 100 mg 群ともに，CRP 1.5 mg/dL 以上の被験者群と比較して，1.5 mg/dL 未満の被験

者群の方が高値を示した。投与 52 週においてもほぼ同様の傾向が認められた【2.7.6.12 図

2.7.6.12-7 及び 2.7.6.13 図 2.7.6.13-7 参照】。


図 2.7.2-11 関節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与したときの CRP (1.5 mg/dL) で

層別した血清中ゴリムマブ濃度-時間曲線（中央値±四分位範囲）

［JNS012-JPN-03 試験（MTX 併用）］左図：ゴリムマブ 50 mg+MTX; 1.5 mg/dL 未満 n=39~49，1.5 mg/dL 以上 n=29~36 右図：ゴリムマブ 100 mg+MTX; 1.5 mg/dL 未満 n=52~58，1.5 mg/dL 以上 n=25~28


図 2.7.2-12 関節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与したときの CRP (1.5 mg/dL) で

層別した血清中ゴリムマブ濃度-時間曲線（中央値±四分位範囲）

［JNS012-JPN-04 試験（MTX 非併用）］左図：ゴリムマブ 50 mg; 1.5 mg/dL 未満 n=56~60，1.5 mg/dL 以上 n=39~40 右図：ゴリムマブ 100 mg; 1.5 mg/dL 未満 n=52~53，1.5 mg/dL 以上 n=45~47

Golimumab 50 mg+MTX Golimumab 100 mg+MTX


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6 \ 2

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04-0

5 14

:35


30

また，PPK 解析により，CL/F 及び Vd/F に対するベースライン時の疾患特性［疾患活動性スコ

ア DAS28C，腫脹関節数，圧痛関節数及び CRP］の影響を検討した。

その結果，CRP がゴリムマブの CL/F に対し，統計学的に有意な共変量であることが示された。

しかしながら，CL/F の最終共変量モデルの CL/F に対する CRP のべき乗項の値が 0.0746 と小さ

く，CRP と CL/F の推定値との相関は弱いものであった（図 2.7.2-13）。よって，定常状態時の

ゴリムマブの曝露量に対しベースライン時の CRP の影響は臨床的に重要ではないと考えられる。


図 2.7.2-13 関節リウマチ患者の CRP に対するゴリムマブの CL/F 推定値関節リウマチ患者の CRP 値に対するゴリムマブの CL/F のベイズ推定値実線：傾向線

(4) 腎機能低下患者

腎機能低下患者を対象にした臨床試験は実施していない。ゴリムマブを皮下投与したときの体

内からの消失に対する腎排泄の寄与は不明であるが，ゴリムマブは完全ヒト型 IgG1κモノクロー

ナル抗体であり，主として内因性 IgG1と同様に 1）低分子ペプチドと構成アミノ酸に分解される

と考えられることから，ゴリムマブの薬物動態に対する腎機能の影響は小さく，臨床上の意義は

小さいことが示唆された。

更に，PPK 解析の結果でも，腎機能（ベースライン時のクレアチニンクリアランス）は，CL/F

及び Vd/F に対し統計学的に有意な共変量ではないことが示された。

(5) 肝機能低下患者

肝機能低下患者を対象にした臨床試験は実施していない。しかしながら，ゴリムマブは内因性

IgG1と同様に 1）低分子ペプチドと構成アミノ酸に分解されると考えられることから，肝機能の

低下は本剤の薬物動態に影響しないと考えられる。

更に，PPK 解析の結果でも，肝機能（ベースライン時の ALT，AST 及び ALB）は，CL/F 及び

Vd/F に対し統計学的に有意な共変量ではないことが示された。

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6 \ 2

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04-0

5 14

:35


31

(6) その他の人口統計学的特性の影響

PPK 解析により，CL/F 及び Vd/F に対する影響を検討した結果，年齢（65 歳未満又は 65 歳以

上），性別，罹病期間，合併症（高脂血症，糖尿病及び高血圧症）及び習慣（喫煙・飲酒の有

無）は，統計学的に有意な共変量ではなかった。

(7) 併用薬の影響

関節リウマチの治療薬として広く使用されている DMARD，MTX，NSAID 及びコルチコステ

ロイド経口剤の併用がゴリムマブの薬物動態に及ぼす影響を検討した。

1) メトトレキサート（MTX）

日本人関節リウマチ患者に MTX 非併用下でゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を反復皮下投与した

とき（JNS012-JPN-04 試験）の投与 12 週及び 16 週の血清中ゴリムマブのトラフ濃度（中央値）

は，MTX 併用下（JNS012-JPN-03 試験）と比較して，9～37%低値を示した。同様に，外国人関

節リウマチ患者においても，MTX 併用下と比較して MTX 非併用下でゴリムマブ 100 mg を反復

皮下投与したときの血清中ゴリムマブのトラフ濃度（12 週～24 週，中央値）は約 35%低値を示

した（C0524T05 試験，C0524T06 試験及び C0524T11 試験）。

また，PPK 解析により，CL/F 及び Vd/F に対する MTX の影響を検討した。共変量解析により，

外国人関節リウマチ患者の CL/F に対して MTX 併用は統計学的に有意な共変量であることが示

され，MTX 併用はゴリムマブの CL/F の推定値を，MTX 非併用のときと比較して 17.1%減少さ

せると推定された（図 2.7.2-14）。なお，PPK 解析に用いた C0524T05 試験及び C0524T06 試験で

は，被験者は 3 種の投与法（ゴリムマブ 50 mg＋MTX，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 及びゴリムマ

ブ 100 mg 単剤）のいずれかにランダム化され，65.9%の被験者（392 例）が MTX 併用投与であ

った。


図 2.7.2-14 関節リウマチ患者におけるゴリムマブの CL/F 推定値の MTX による比較 CL/F のベイズ推定値の MTX 非併用 (0) と併用 (1) による比較箱の幅：MTX 非併用と併用のサブ-グループの被験者数の割合に比例

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6 \ 2

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04-0

5 14

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2) その他の併用薬

PPK 解析により，CL/F 及び Vd/F に対する併用薬（MTX を除く）の影響を検討した結果，

NSAID，コルチコステロイド経口剤，DMARD は統計学的に有意な共変量ではなかった。

(8) 抗ゴリムマブ抗体の影響

日本人関節リウマチ患者に，MTX 非併用下でゴリムマブを反復皮下投与したとき（JNS012-

JPN-04 試験），投与 52 週までに抗ゴリムマブ抗体陽性となった被験者は 11/295 例であった。こ

れらの被験者の血清中ゴリムマブ濃度（中央値）は抗ゴリムマブ抗体陰性被験者と比較して低値

を示した（図 2.7.2-15）。投与 52 週においても同様の傾向が認められた【2.7.6.13 図 2.7.6.13-8

参照】。


図 2.7.2-15 関節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与したときの抗ゴリムマブ抗体

発現の有無で層別した血清中ゴリムマブ濃度-時間曲線

［JNS012-JPN-04 試験（MTX 非併用）］中央値（抗ゴリムマブ抗体陽性）又は中央値±四分位範囲（抗ゴリムマブ抗体陰性）左図：ゴリムマブ 50 mg; Positive 抗ゴリムマブ抗体陽性 n=2，Negative 抗ゴリムマブ抗体陰性 n=94~99 右図：ゴリムマブ 100 mg; Positive 抗ゴリムマブ抗体陽性 n=2，Negative 抗ゴリムマブ抗体陰性 n=98~100

また，PPK 解析により，CL/F 及び Vd/F に対する抗ゴリムマブ抗体の影響を検討した。

C0524T05 試験及び C0524T06 試験において，25 例の被験者が抗ゴリムマブ抗体陽性であった。

25 例中 16 例は 24 週を通して血清中ゴリムマブ濃度が定量可能であり，PPK 解析用データセット

（関節リウマチ患者 594 例）に含めた。残りの 9 例は 24 週までの 1 時点以上で血清中ゴリムマ

ブ濃度が定量できなかった（定量下限 0.2 µg/mL）ことから，PPK 解析用データセットに含めな

かった。共変量解析の結果，抗ゴリムマブ抗体陽性の関節リウマチ患者では，抗ゴリムマブ抗体

陰性の関節リウマチ患者と比較して CL/F が 29%高値を示した（図 2.7.2-16）。しかし，PPK 解

析で検討した抗ゴリムマブ抗体陽性の被験者数が非常に少なかった（16 例）ことから，抗ゴリ

ムマブ抗体の影響を明確にすることはできなかった。


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5 14

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33


図 2.7.2-16 関節リウマチ患者におけるゴリムマブの CL/F 推定値の

抗ゴリムマブ抗体による比較 CL/F のベイズ推定値の抗ゴリムマブ抗体陰性 (0) と抗ゴリムマブ抗体陽性 (1) による比較箱の幅：抗ゴリムマブ抗体陰性と陽性のサブ-グループの被験者数の割合に比例

2.7.2.3.8 関節リウマチ患者における血清中ゴリムマブ濃度と有効性との相関【2.7.3.3.2.4 (1) 参照】

日本人関節リウマチ患者を対象とした国内第Ⅱ/Ⅲ相試験 2 試験において，MTX 併用又は非併

用下で，ゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週間隔で反復皮下投与したときの血清中ゴリムマブ

濃度と有効性の相関を評価した。

日本人関節リウマチ患者に MTX 併用下で，ゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を反復皮下投与した

ときの投与 24 週の血清中ゴリムマブ濃度を統合し，Q1 値（0.55 µg/mL），中央値

（0.98 µg/mL）及び Q3 値（1.55 µg/mL）を用いて部分集団化したときの各部分集団の投与 24 週

における ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善の割合を図 2.7.2-17 に示す（JNS012-

JPN-03 試験）。血清中ゴリムマブ濃度が 0.55 µg/mL 未満及び 0.55 µg/mL 以上 0.98 µg/mL 未満の

被験者群における ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善がみられた被験者の割合は，他

の被験者群と比較して低値を示した。投与 52 週においても，血清中ゴリムマブ濃度が Q1 値

（0.62 µg/mL）未満の被験者群における ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善がみられ

た被験者の割合は，他の被験者群と比較して低値を示した。【2.7.6.12 図 2.7.6.12-8 参照】。

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6 \ 2

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5 14

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34

< 0 .55

≧0 .55 - <0 .98

≧0 .98 - <1 .55

≧1 .55

Serum CNTO 148 Conc at Week 24 (μg /m L)

0

20

40

60

80

100

Resp

on

der

(%)

ACR20ACR50ACR70

<0.55 µg/mL ≧0.55 ~ <0.98 µg/mL ≧0.98 ~ <1.55 µg/mL ≧1.55 µg/mL

n = 46 n = 44 n = 48 n = 46 参照元：JNS012-JPN-03 薬物動態解析報告書 Figure 8

図 2.7.2-17 MTX 併用下でゴリムマブを反復皮下投与したときの

投与 24 週の血清中ゴリムマブ濃度と ACR20%改善，

ACR50%改善及び ACR70%改善との相関［JNS012-JPN-03 試験］

同様に，日本人関節リウマチ患者に MTX 非併用下で，ゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を反復皮

下投与したときの投与 16 週の血清中ゴリムマブ濃度を統合し，Q1 値（0.33 µg/mL），中央値

（0.67 µg/mL）及び Q3 値（1.20 µg/mL）を用いて部分集団化したときの各部分集団の投与 16 週

における ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善の割合を図 2.7.2-18 に示す（JNS012-

JPN-04 試験）。血清中ゴリムマブ濃度が 0.33 µg/mL 未満の被験者群における ACR20%改善，

ACR50%改善及び ACR70%改善がみられた被験者の割合は，他の被験者群と比較して低値を示し

た。投与 24 週及び 52 週においても，血清中ゴリムマブ濃度が Q1 値未満の被験者群における

ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善がみられた被験者の割合は，他の被験者群と比較

して低値を示した。【2.7.6.13 図 2.7.6.13-9 及び図 2.7.6.13-10 参照】。

Serum Golimumab Concentration at Week 24 (µg/mL)

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0900

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6 \ 2

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5 14

:35


35

< 0 .33

≧0 .33 - <0 .67

≧0 .67 - <1 .20

≧1 .20


0

20

40

60

80

100

Resp

on

der

(%)

ACR20ACR50ACR70


n = 49 n = 48 n = 50 n = 49 参照元：JNS012-JPN-04 薬物動態解析報告書 Figure 9

図 2.7.2-18 MTX 非併用下でゴリムマブを反復皮下投与したときの

投与 16 週の血清中ゴリムマブ濃度と ACR20%改善，

ACR50%改善及び ACR70%改善との相関［JNS012-JPN-04 試験］

なお，日本人関節リウマチ患者に MTX 併用下でゴリムマブ 50 mg を反復皮下投与したものの，

有効性が得られず，EE 登録された被験者 9 例の EE 登録前の血清中ゴリムマブ濃度は，EE 非登

録被験者と比較して低値（0.45～0.82 倍）を示す傾向が認められた（JNS012-JPN-03 試験）。

更に，外国人関節リウマチ患者を対象とした海外第Ⅲ相試験 3 試験（C0524T05 試験，

C0524T06 試験及び C0524T11 試験）において，MTX 併用又は非併用下でゴリムマブ 50 mg 又は

100 mg を 4 週間隔で反復皮下投与したときの血清中ゴリムマブ濃度と有効性の相関を評価した。

血清中ゴリムマブ濃度と投与 14 週及び 24 週（C0524T05 試験は 24 週）の ACR20%改善又は

ACR50%改善の関係を検討するため，ゴリムマブ 50 mg 及び 100 mg 群を併合し，12 週及び 24 週

のそれぞれについて，血清中ゴリムマブ濃度の四分位別に，MTX 併用及び非併用で層別し，比

較した。その結果，C0524T06 試験の投与 14 週で MTX 非併用群において，血清中ゴリムマブ濃

度が Q3 値以上の群に ACR20%改善がみられた被験者の割合が他の群より高い傾向がみられた以

外，全体として，血清中ゴリムマブ濃度と ACR20%改善又は ACR50%改善がみられた被験者の

割合との間に明らかな相関は認められなかった。

なお，C0524T06 試験において，概ね，EE 登録被験者の EE 登録前の血清中ゴリムマブ濃度

（中央値）は，EE 非登録被験者より低い傾向が認められた【2.7.6.10 表 2.7.6.10.1-32 及び

2.7.6.11 表 2.7.6.11-34 参照】。

2.7.2.3.9 薬力学

(1) 炎症及び骨・軟骨代謝に関連するバイオマーカー

日本人及び外国人の関節リウマチ患者を対象に，MTX 併用又は非併用下でゴリムマブを反復

皮下投与したときの血清中の炎症マーカーの変動を検討した（JNS012-JPN-03 試験，JNS012-

JPN-04 試験，C0524T05 試験，C0524T06 試験及び C0524T11 試験）。外国人関節リウマチ患者で

Serum Golimumab Concentration at Week 16 (µg/mL)

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0900

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\ 3.

6 \ 2

011-

04-0

5 14

:35


36

は，骨・軟骨代謝マーカーの変動についても検討した（C0524T05 試験及び C0524T06 試験）。

各試験で検討したバイオマーカーを表 2.7.2-10 に示す。

また，外国人関節リウマチ患者において，MTX 併用又は非併用のゴリムマブ 50 mg 及び

100 mg 群を併合した群（ゴリムマブ/ゴリムマブ＋MTX 群）にプラセボ/プラセボ＋MTX 群と比

較して統計学的に有意な変化がみられたバイオマーカー（p 値<0.05）を表 2.7.2-11 に示す。

表 2.7.2-10 日本人並びに外国人の関節リウマチ患者で検討した炎症及び骨・軟骨代謝マーカー

試験番号評価時点 (週) 炎症マーカー骨形成マーカー軟骨変性マーカー

JNS012-JPN-03 0, 4, 14, 24 MMP-3，ICAM-1，IL-6，VEGF，TNFα，haptoglobin －－

JNS012-JPN-04 0, 4, 14 C0524T05 0, 4, 24, 52 MMP-3，ICAM-1，IL-6，VEGF，

TNFα，IL-8，RF a，抗 CCP 抗体 a BAP，オステオカ

ルシン，PINP PYD，DPD， COL 2-3/4C，HA

C0524T06 c 0, 4, 14, 24 MMP-3，ICAM-1，IL-6，VEGF，TNFα，IL-8，RFb，抗 CCP 抗体 b

BAP，オステオカ

ルシン，PINP PYD，DPD， COL 2-3/4C，HA

C0524T11 0, 4, 14, 24 MMP-3，ICAM-1，IL-6，VEGF，TNFα，IL-8，RF b，抗 CCP 抗体 b

－－

参照元：各治験総括報告書 a：0 及び 24 週の評価，b：0 及び 14 週の評価，c：炎症マーカーの一部は心血管のバイオマーカーとして 52 週にも評価－：未検討 MMP-3：マトリックスメタロプロテアーゼ-3，ICAM-1：細胞間接着分子-1，IL-6：インターロイキン 6，VEGF：血管内皮増

殖因子，TNFα：腫瘍壊死因子 α，IL-8：インターロイキン 8，RF：リウマチ因子，CCP：環状シトルリン化ペプチド，BAP：骨型アルカリホスファターゼ，PINP：I 型プロコラーゲン N 末端プロペプチド，PYD：ピリジノリン，DPD：デオキシピリジ

ノリン，COL 2-3/4C：COL 2-3/4C long neoepitope，HA：ヒアルロン酸

表 2.7.2-11 ゴリムマブ/ゴリムマブ＋MTX 群における炎症及び骨・軟骨代謝マーカーの

有意な変化 (p<0.05，対，プラセボ/プラセボ＋MTX 群) 試験番号評価

時点炎症マーカー ↓（減少）

骨形成マーカー ↑（増加）

軟骨変性マーカー ↓（減少）

C0524T05 4 週 IL-6，MMP-3，ICAM-1，VEGF NA NA 24 週 IL-6，ICAM-1，VEGF，TNFα，IL-8，RF C0524T06 4 週 IL-6，MMP-3，ICAM-1，VEGF オステオカルシ

ン，PINP DPD

14 週 IL-6，MMP-3，ICAM-1，VEGF，TNFα，RF NA HA C0524T11 4 週 ICAM-1，VEGF，TNFα

－－ 14 週 MMP-3，IL-8，ICAM-1，TNFα，RF 参照元：C0524T05 治験総括報告書 24 週 Figure 5 及び 6，C0524T06 治験総括報告書 24 週 Figure 4～6，C0524T11 治験総

括報告書 24 週 Figure 5 及び 6 NA：有意な変化なし，－：未検討 IL-6：インターロイキン 6，MMP-3：マトリックスメタロプロテアーゼ-3，ICAM-1：細胞間接着分子-1，VEGF：血管内

皮増殖因子，TNFα：腫瘍壊死因子 α，IL-8：インターロイキン 8，RF：リウマチ因子，PINP：I 型プロコラーゲン N 末端

プロペプチド，DPD：デオキシピリジノリン，HA：ヒアルロン酸 C0524T05 試験：ゴリムマブ＋MTX 群（ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群とゴリムマブ 100 mg＋MTX 群を併合）とプラセボ＋

MTX 群との比較 0524T06 試験：ゴリムマブ＋MTX 群［ゴリムマブ 50 mg＋MTX（EE 登録を含む）群とゴリムマブ 100 mg＋MTX 群を併

合］とプラセボ＋MTX（EE 登録を含む）群との比較 C0524T11 試験（MTX 併用又は非併用）：ゴリムマブ群［ゴリムマブ 50 mg（EE 登録を含む）群とゴリムマブ 100 mg 群

を併合］とプラセボ（EE 登録を含む）群との比較

1) 炎症マーカー

日本人関節リウマチ患者に MTX 併用又は非併用下でゴリムマブを反復皮下投与したとき，

IL-6，haptoglobin，ICAM-1，VEGF 及び MMP-3 の血清中濃度（中央値）は，投与前値と比較し

て全般的に低値を示し，その低下率はプラセボ群と比較して大きかった（JNS012-JPN-03 試験，

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JNS012-JPN-04 試験）。なお，投与 52 週では VEGF の血清中濃度（中央値）は，投与前値と比

較して高値を示したが，その原因はわからなかった。

外国人関節リウマチ患者において，ゴリムマブ/ゴリムマブ＋MTX 群で，投与 4 週（初回評価

時）の炎症マーカー（IL-6，TNFα，ICAM-1，VEGF 又は MMP-3）の血清中濃度は，プラセボ/プ

ラセボ＋MTX 群と比較して有意に低下した（表 2.7.2-11）。また，ゴリムマブ/ゴリムマブ＋

MTX 群の投与 14 週（C0524T06 試験及び C0524T11 試験）及び 24 週（C0524T05 試験）の血清中

TNFα濃度は，プラセボ/プラセボ＋MTX 群と比較して有意に低下した。ゴリムマブ＋MTX 群の

投与 24 週の血清中 IL-8 濃度はプラセボ＋MTX 群と比較して有意に低下した（C0524T05 試験）。

更に，プラセボ/プラセボ＋MTX 群と比較して，ゴリムマブ/ゴリムマブ＋MTX 群の投与 14 週

（C0524T06 試験及び C0524T11 試験）及び 24 週（C0524T05 試験）に血清中 RF 濃度の有意な低

下が認められた。

2) 骨・軟骨代謝マーカー

外国人関節リウマチ患者において，ゴリムマブ＋MTX 群で，投与 4 週（初回評価時）に，プ

ラセボ＋MTX 群と比較して，血清中オステオカルシン及び PINP 濃度は有意な高値，並びに血清

中 DPD 濃度は有意な低値を示した（C0524T06 試験）。なお，C0524T06 試験では，ゴリムマブ

100 mg 群（MTX 非併用）においても，ゴリムマブ＋MTX 群と同程度の血清中オステオカルシン

濃度の高値及び血清中 PINP 濃度のより大きな上昇が認められた。

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2.7.2.4 特別な試験

国内及び海外臨床試験で得られた免疫原性に関するデータを要約する。

2.7.2.4.1 抗ゴリムマブ抗体陽性の判定

血清中抗ゴリムマブ抗体の検出結果と血清中ゴリムマブ濃度測定結果に基づく被験者の抗ゴリ

ムマブ抗体陽性及び陰性の分類を表 2.7.2-12 に示す。

表 2.7.2-12 抗ゴリムマブ抗体陽性及び陰性の判定

分類抗体検出結果血清中ゴリムマブ濃度測定結果抗体陽性 1 時点以上で陽性反応あり定量の可否にかかわらず抗体陰性 1) 陽性ではない最終採血の血清検体で定量されず抗体判定保留/検出不能 1) 陽性ではない最終採血の血清検体で定量可能不確定 2) 陽性ではない評価した検体のいずれかで定量可能 1)：血清中にゴリムマブが存在すると抗ゴリムマブ抗体の検出が妨害される可能性があることから，抗ゴリムマブ抗体を測

定する検体は血清中ゴリムマブ濃度も測定した。評価した最終時点の検体の血清中ゴリムマブ定量の可否に基づいて判定し

た。なお，C0524T05(104 週)試験，C0524T06(104 週)試験，JNS012-JPN-02 試験，JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試

験では陽性以外の被験者は全て「陰性」とした。 2)：初期の第Ⅰ相試験（C0466T02 試験）で使用された。

2.7.2.4.2 抗ゴリムマブ抗体陽性率

(1) 日本人関節リウマチ患者

日本人関節リウマチ患者に MTX 非併用下でゴリムマブを反復皮下投与したとき，投与 52 週ま

での抗ゴリムマブ抗体陽性率は 3.7%（11/295 例）であった（JNS012-JPN-04 試験）。MTX 併用

下でゴリムマブを反復皮下投与したとき，投与 52 週までに抗ゴリムマブ抗体陽性の被験者は認

められなかった（JNS012-JPN-03 試験）。

また，日本人関節リウマチ患者を対象とした第Ⅰ相試験（JNS012-JPN-01 試験及び JNS012-

JPN-02 試験）において，抗ゴリムマブ抗体陽性の被験者は認められなかった。

(2) 外国人関節リウマチ患者

1) 海外第Ⅲ相試験

a) 24 週までの抗ゴリムマブ抗体陽性率

海外第Ⅲ相試験 3 試験（C0524T05 試験，C0524T06 試験及び C0524T11 試験）における各試験

及び各投与方法並びにそれらの併合群における抗ゴリムマブ抗体陽性率を表 2.7.2-13 に示す。

海外第Ⅲ相試験における抗ゴリムマブ抗体陽性率は 4.3%（33/766 例)［2.1%（C0524T06 試

験）～6.3%（C0524T05 試験）］であった。

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表 2.7.2-13 海外第Ⅲ相試験における抗ゴリムマブ抗体陽性率（24 週）－MTX + MTX

All

50 mg 50 →

100 mg 100 mg 50 mg

50 → 100 mg

100 mg

C0524T05 試験投与例 NA NA 110 111 NA 111 332 検体が得られた被験者数 a NA NA 104 107 NA 104 315 抗体陽性例 b NA NA 14 (13.5%) 4 (3.7%) NA 2 (1.9%) 20 (6.3%)

C0524T06 試験投与例 c NA NA 76 57 13 100 246 検体が得られた被験者数 a NA NA 70 57 12 97 236 抗体陽性例 b NA NA 2 (2.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (3.1%) 5 (2.1%)

C0524T11 試験投与例 c 27 11 36 61 16 78 229 検体が得られた被験者数 a 24 11 32 58 16 74 215 抗体陽性例 b 2 (8.3%) 0 (0.0%) 1 (3.1%) 1 (1.7%) 2 (12.5%) 2 (2.7%) 8 (3.7%)

海外第Ⅲ相試験全被験者 27 11 222 229 29 289 807 検体が得られた被験者数 a 24 11 206 222 28 275 766 抗体陽性例 b 2 (8.3%) 0 (0.0%) 17 (8.3%) 5 (2.3%) 2 (7.1%) 7 (2.5%) 33 (4.3%)

参照元：C0524T05 治験総括報告書 24 週 Table 16，C0524T06 治験総括報告書 24 週 Table12，C0524T11 治験総括報告書 24 週

Table 15, Attachment 2.8 及び 2.9 －MTX：メトトレキサート非併用，+MTX：メトトレキサート併用，NA：データなし a：初回投与以降 1 時点以上適切な検体が得られた被験者，b：少なくとも 1 時点で「抗体陽性」であった被験者 c：プラセボ群 16 週 EE 登録被験者については，24 週までのゴリムマブ投与は 2 回のみであり，また，抗ゴリムマブ抗体陽性の

被験者はいなかったことから，本集計には含めなかった。

b) 52 週及び 104 週までの抗ゴリムマブ抗体陽性率

海外第Ⅲ相試験 2 試験（C0524T05 試験及び C0524T06 試験）において，外国人関節リウマチ患

者にゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 24 週以降継続して 4 週間隔で反復皮下投与したときの 52

週及び 104 週までの抗ゴリムマブ抗体陽性率を表 2.7.2-14 及び表 2.7.2-15 に示す。

ゴリムマブを反復皮下投与したときの抗ゴリムマブ抗体陽性率は，投与 24 週から 52 週にかけ

て，そして投与 52 週から 104 週にかけて若干上昇した。

表 2.7.2-14 海外第Ⅲ相試験における抗ゴリムマブ抗体陽性率（52 週）

－MTX + MTX All

50 mg 50 →

100 mg 100 mg Combined 50 mg 50 →

100 mg100 mg Combined

C0524T05 試験投与例 NA NA 135 135 166 20 182 368 503

検体が得られた被験者数 a NA NA 127 127 157 20 174 351 478

抗体陽性例 b NA NA 10 (7.9%) 10 (7.9%) 11 (7.0%) 0 (0.0%) 10 (5.7%) 21 (6.0%) 31 (6.5%)

C0524T06 試験投与例 NA NA 97 97 197 15 125 337 434

検体が得られた被験者数 a NA NA 93 93 197 15 123 335 428

抗体陽性例 b NA NA 9 (9.7%) 9 (9.7%) 5 (2.5%) 0 (0.0%) 3 (2.4%) 8 (2.4%) 17 (4.0%)参照元：C0524T05 治験総括報告書 52 週 Table 7，C0524T06 治験総括報告書 52 週 Table 7 －MTX：メトトレキサート非併用，+MTX：メトトレキサート併用，NA：データなし a：初回投与以降 1 時点以上適切な検体が得られた被験者，b：少なくとも 1 時点で「抗体陽性」であった被験者

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表 2.7.2-15 海外第Ⅲ相試験における抗ゴリムマブ抗体陽性率（104 週）－MTX + MTX

All 50 mg

50 → 100 mg

100 mg Combined 50 mg 50 →100 mg

100 mg Combined

C0524T05 試験投与例 NA NA 73 73 225 69 243 537 610 検体が得られた被験者数 a NA NA 65 65 219 69 235 523 588 抗体陽性例 b NA NA 6 (9.2%) 6 (9.2%) 13 (5.9%) 5 (7.2%) 18 (7.7%) 36 (6.9%) 42 (7.1%)

C0524T06 試験投与例 NA NA 47 47 148 64 175 387 434 検体が得られた被験者数 a NA NA 45 45 148 64 171 383 428 抗体陽性例 b NA NA 3 (6.7%) 3 (6.7%) 8 (5.4%) 3 (4.7%) 13 (7.6%) 24 (6.3%) 27 (6.3%)

参照元：C0524T05 治験総括報告書 104 週 Table 5，C0524T06 治験総括報告書 104 週 Table7 －MTX：メトトレキサート非併用，+MTX：メトトレキサート併用，NA：データなし a：初回投与以降 1 時点以上適切な検体が得られた被験者，b：少なくとも 1 時点で「抗体陽性」であった被験者

2) 海外第Ⅱ相試験（C0524T02 試験）

C0524T02 試験における抗ゴリムマブ抗体陽性率を表 2.7.2-16 に示す。

外国人関節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与したときの抗ゴリムマブ抗体陽性率は

12.5%から 24.2%の範囲であり，抗ゴリムマブ抗体陽性率とゴリムマブの用量との間に相関は認

められなかった。

表 2.7.2-16 C0524T02 試験における抗ゴリムマブ抗体陽性率（68 週）

50 mg 4 週/4 週 50 mg 2 週/4 週 100 mg 4 週/4 週 100 mg 2 週/4 週 All 投与例 37 32 33 35 137 検体が得られた被験者数 a 27 26 24 33 110 抗体陽性例 b 4 (14.8%) 4 (15.4%) 3 (12.5%) 8 (24.2%) 19 (17.3%)

参照元：C0524T02 治験総括報告書 Table 8 a：初回投与以降 1 時点以上適切な検体が得られた被験者，b：少なくとも 1 時点で「抗体陽性」であった被験者

(3) 健康成人

健康成人を対象とした C0524T23 試験において，50 日目までに抗ゴリムマブ抗体陽性と判定さ

れた被験者はいなかった（0/50 例）。C0524T15 試験の抗ゴリムマブ抗体陽性率は 1.4%（1/74

例）であった。

2.7.2.4.3 抗ゴリムマブ抗体陽性率に対する用量及び MTX の影響

海外第Ⅲ相試験（併合）における抗ゴリムマブ抗体陽性率は，50 mg＋MTX 群（2.3%，5/222

例）と 100 mg＋MTX 群（2.5%，7/275 例）で同様であった（表 2.7.2-13）。一方，ゴリムマブ

100 mg 単剤投与（MTX 非併用）における抗ゴリムマブ抗体陽性率は 8.3%（17/206 例），ゴリム

マブ 50 mg 単剤投与（MTX 非併用）では 8.3%（2/24 例）であり，MTX 併用と比較して若干高値

であった。

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2.7.2.4.4 抗ゴリムマブ抗体と薬物動態の関係

日本人関節リウマチ患者を対象に抗ゴリムマブ抗体と血清中ゴリムマブ濃度との関係を検討し

た。抗体陽性被験者は 50 mg 群及び 100 mg 群ともに 4 例ではあったが，50 mg 群及び 100 mg 群

ともに，抗ゴリムマブ抗体陽性の被験者群の血清中ゴリムマブ濃度（中央値）は，陰性の被験者

群と比較して低値を示した【JNS012-JPN-04 試験，図 2.7.2-15 及び 2.7.6.13 図 2.7.6.13-8 参照】。

海外第Ⅲ相試験（C0524T05 試験，C0524T06 試験及び C0524T11 試験）においても，抗ゴリム

マブ抗体陽性と判定された被験者の血清中ゴリムマブ濃度は低値に推移した（C0524T05 試験

【2.7.6.9 図 2.7.6.9.1-5 参照】，C0524T06 試験【2.7.6.10 図 2.7.6.10.1-4 参照】，C0524T11 試験

【2.7.6.11 図 2.7.6.11-6 参照】）。しかしながら，抗ゴリムマブ抗体陽性と判定された被験者は

少数であったことから，抗ゴリムマブ抗体の発現と血清中ゴリムマブ濃度の関係を明確にするこ

とはできなかった。

2.7.2.4.5 有効性に対する抗ゴリムマブ抗体の影響【2.7.3.3.2.4 (3) 参照】

日本人関節リウマチ患者に MTX 非併用下で投与 0 週からゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を反復

皮下投与したとき，いずれの用量においても抗ゴリムマブ抗体陽性被験者は 4 例であった。投与

24 週ではいずれの抗ゴリムマブ抗体陽性の被験者も ACR20%改善が認められなかったが，投与

52 週では，7 例中 4 例（各群 2 例）において，ACR20%改善が認められた。なお，50 mg 群の 1

例は投与 24 週前に中止しており，投与 24 週以降における有効性のデータが得られなかったため，

評価できなかった（JNS012-JPN-04 試験）。

外国人関節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与したとき（C0524T05 試験，C0524T06 試

験及び C0524T11 試験），投与 24 週に ACR20%改善がみられた被験者の割合は抗ゴリムマブ抗

体陽性被験者では 45.2% (14/31 例) であり，抗ゴリムマブ抗体陰性（抗ゴリムマブ抗体検出不能

を含む）であった被験者（55.5%，400/721 例）と比較して若干低値を示した。

いずれの臨床試験においても，抗ゴリムマブ抗体陽性であった被験者数が少なかったため，抗

ゴリムマブ抗体と有効性との関連について十分に検討することはできなかった。

2.7.2.4.6 ゴリムマブに対する中和抗体

(1) 海外第Ⅲ相試験

外国人関節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与したときに認められた抗ゴリムマブ抗体

の中和能の有無についてセルベース中和バイオアッセイを用いて検討した。

C0524T05 試験及び C0524T06 試験において，投与 52 週までに抗ゴリムマブ抗体陽性と判定さ

れ，評価可能な検体が得られた被験者の 100%（30/30 例）及び 94.1%（16/17 例）に中和能が認

められた。

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(2) C0524T02 試験【参考資料 5.3.1.4.19】

外国人関節リウマチ患者を対象とした海外第Ⅱ相試験（C0524T02 試験）において，投与 68 週

までに抗ゴリムマブ抗体陽性と判定された被験者の抗ゴリムマブ抗体の中和能を測定した。抗ゴ

リムマブ抗体陽性被験者から採取したベースライン時（0 週）の試料，抗ゴリムマブ抗体の抗体

価が最も高かった試料及び臨床試験の最終評価時点で採取した陽性試料について，セルベース中

和バイオアッセイを用いて測定した。

19 例の抗ゴリムマブ抗体陽性被験者のうち，2 例は血清中の妨害物質により中和能を評価でき

なかった。その他の 17 例の被験者のうち，8 例（47%）はゴリムマブに対する中和能が認められ

た。中和抗体を有する被験者の割合は 50 mg 群の方が 100 mg 群と比較して高かった。100 mg 群

で中和抗体の発現割合が低かったのは，100 mg 群では循環血中のゴリムマブ濃度が高く，活性

の測定が妨害された可能性が高かったためと考えられた。一方，残りの 9 例については抗ゴリム

マブ抗体に中和能が認められなかった。この原因としては，これらの被験者はすべて抗ゴリムマ

ブ抗体の抗体価が低かった（1:40 未満）こと，また，一般的に，抗ゴリムマブ抗体がゴリムマブ

の非中和エピトープに対する抗体反応を示す可能性は低いと考えられることから，酵素免疫測定

法（EIA）による抗ゴリムマブ抗体の検出感度と比較して中和能の測定感度が低かったことが考

えられた。

以上，例数は少なかったものの，EIA による抗ゴリムマブ抗体陽性被験者の約半数（47%）で

中和抗体が検出された。

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2.7.2.5 臨床薬理に関する結論

日本人及び外国人の関節リウマチ患者又は健康成人にゴリムマブを単回皮下投与したとき，ゴ

リムマブは投与後緩徐に吸収され，血清中ゴリムマブは投与後 2.06～5.50 日に Cmaxに達した後，

7.951～19.97 日の t1/2で消失した。また，ゴリムマブを単回静脈内投与したときの Vdzが 118.88

mL/kg であったことから，ゴリムマブは投与後，主として循環血中に局在することが示唆された。

日本人及び外国人の関節リウマチ患者にゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週間隔で反復皮下投

与したとき，血清中ゴリムマブ濃度は投与 12 週までに定常状態に達した。日本人及び外国人の

関節リウマチ患者又は健康成人にゴリムマブを 50 mg 又は 100 mg の用量で単回又は反復皮下投

与したときの血清中ゴリムマブ濃度は，いずれも用量にほぼ比例して増加した。外国人健康成人

にゴリムマブを単回皮下及び静脈内投与したときの血清中ゴリムマブの AUC∞比から，ゴリムマ

ブを皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは 52.09%と算出された。

外国人関節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与したときの血清中ゴリムマブ濃度データ

を用いて PPK 解析を実施した結果，MTX の併用，体重，ゴリムマブ投与前の CRP 値及び抗ゴリ

ムマブ抗体の発現が統計学的に有意な共変量であった。日本人関節リウマチ患者に，MTX 非併

用下でゴリムマブを反復皮下投与したときの血清中ゴリムマブのトラフ濃度は，MTX 併用下と

比較して，9～37%低値を示した。

日本人関節リウマチ患者に MTX 併用下でゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を反復皮下投与したと

きの投与 24 週及び 52 週における血清中ゴリムマブ濃度と有効性に明確な相関は認められなかっ

たものの，血清中ゴリムマブ濃度が Q1 値未満又は Q1 値以上中央値未満の被験者群における

ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善がみられた被験者の割合は，他の被験者群と比較

して低値を示した。同様に，MTX 非併用下でゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を反復皮下投与した

ときの投与 16 週，24 週及び 52 週における血清中ゴリムマブ濃度と有効性に明確な相関は認めら

れなかったものの，血清中ゴリムマブ濃度が Q1 値未満の被験者群における ACR20%改善，

ACR50%改善及び ACR70%改善がみられた被験者の割合は，他の被験者群と比較して低値を示し

た。

日本人及び外国人の関節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与したとき，炎症及び骨・軟

骨代謝の血清中バイオマーカー濃度に変化が認められた。これらの変化は，炎症の減少，骨増殖

の増大及び骨再吸収の低下を伴う疾患進行の改善と一致すると考えられた。

日本人関節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与したとき，投与 52 週までの抗ゴリムマ

ブ抗体陽性率は MTX 非併用下で 3.7%であった。MTX 併用下では，投与 52 週までに抗ゴリムマ

ブ抗体陽性の被験者は認められなかった。外国人関節リウマチ患者にゴリムマブを反復皮下投与

したとき，投与 104 週までの抗ゴリムマブ抗体陽性率は 6.3～7.1%であった。抗ゴリムマブ抗体

陰性であった被験者と比較して，抗ゴリムマブ抗体陽性であった被験者において ACR20%改善が

みられた被験者の割合が若干低値を示したが，いずれの臨床試験においても，抗ゴリムマブ抗体

陽性であった被験者数が少なかったため，抗ゴリムマブ抗体と有効性との関連について十分に検

討することはできなかった。

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

556c

\ 3.

6 \ 2

011-

04-0

5 14

:35

ゴリ

ムマブ

2.7.2 臨床薬理試

験

44

2.7.2.6 付録

表 2.7.2-17 日本人関節リウマチ患者における臨床試験の要約（1）

試験番号開発の相 (実施国) 施設数

試験の目的試験デザイン被験者の種類被験者数 (男/女) 評価数 a)/登録数 b)

平均年齢 (範囲) c)

投与方法 (剤型, 用量, 投与経路) 評価数 a)，年齢 (中央値)[ロット番号]

薬物動態パラメータ免疫原性試験報告書添付場所例数

平均値 (SD)

中央値

抗体陽性

率(%) (例数

/評価数)Cmax tmax

d) AUC∞ t1/2 Vdz/F CL/F (µg/mL) (day) (µg·day/mL) (day) (mL/kg) (mL/day/kg)

JNS012-JPN-01 関節リウマチ

患者にゴリム

マブを単回皮

下投与したと

きの薬物動態

及び安全性の

検討。有効性

の予備的評

価。

多施設共同, 関節リウマチ患者 100 mg/mL 注射用液, 9 9 9 9 9 9 評価資料第Ⅰ相段階的用量 (日本人) 0.6 mg/kg, 皮下 1.812 2.990 26.798 8.023 343.29 30.029 0% [5.3.3.2.1] (日本) 増加法を用いた 29 例 (2 例/27 例) 9 例, 47.0 歳 (0.911) (0.33~7.00) (12.442) (1.522) (228.70) (19.320) (0/9) 7 施設非盲検, 29 例/29 例 [ , ] 1.837 31.583 7.951 272.19 18.998

非対照, 47.6 歳 (20~64 歳) 100 mg/mL 注射用液, 11 11 10 10 10 10 単回投与 1.0 mg/kg, 皮下 2.442 4.990 47.775 9.837 326.44 22.747 0%

11 例, 54.0 歳 (0.922) (1.96~7.00) (15.071) (1.774) (126.71) (6.721) (0/11) [ , ] 2.392 44.027 8.999 313.49 22.714 100 mg/mL 注射用液, 9 9 7 7 7 7 3.0 mg/kg, 皮下 6.854 4.040 93.409 10.104 534.19 40.815 0% 9 例, 36.0 歳 (3.872) (1.00~6.01) (48.249) (2.593) (169.56) (21.481) (0/9) [ , ] 5.122 90.125 11.069 471.06 33.287

a)：薬物動態解析対象集団，b)：安全性解析対象集団，c)：安全性解析対象集団の平均値（最小値～最大値），d)：中央値（最小値～最大値）

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ゴリ

ムマブ


験

45

表 2.7.2-17 日本人関節リウマチ患者における臨床試験の要約（2）試験番号開発の相 (実施国) 施設数



投与方法 (剤型, 用量, 投与経路) [ロット番号] d)

血清中ゴリムマブ濃度 (μg/mL) [BQL: <0.039 μg/mL] 免疫原性試験報告書添付場所例数

平均値 (SD)

中央値

抗体陽性

率(%) (例数

/評価数)Week 4 Week 16 Week 20 Week 24 Week 36 Week 52 Week 76

JNS012-JPN-02 関節リウマチ患

者を対象とした

継続投与試験－単回投与試験

(JNS012 -JPN-01 試験) 終了後

にゴリムマブを

継続投与したと

きの安全性の検

討－有効性の予備的

評価。

多施設共同, 関節リウマチ患者 100 mg/mL 注射用液, 9 8 8 5 5 4 3 評価資料第Ⅰ相非盲検, (日本人) 0.6 mg/kg, 皮下 0.289 0.401 0.326 0.528 0.596 0.784 0.488 0% [5.3.3.2.2] (日本) 非対照, 29 例 (2 例/27 例) (0.190) (0.273) (0.227) (0.270) (0.253) (0.318) (0.363) (0/9) 7 施設反復投与 29 例/29 例 0.215 0.326 0.310 0.428 0.556 0.805 0.385

47.6 歳 (20~64 歳) 100 mg/mL 注射用液, 11 10 10 10 9 6 6 1.0 mg/kg, 皮下 0.517 0.761 0.751 0.934 0.874 0.864 0.776 0%

(0.307) (0.377) (0.372) (0.370) (0.321) (0.452) (0.407) (0/11) 0.502 0.727 0.725 1.008 0.968 0.686 0.747

100 mg/mL 注射用液, 9 9 8 8 8 7 6 3.0 mg/kg, 皮下 1.302 1.481 1.585 1.996 1.827 2.241 3.310 0%

(0.741) (0.740) (0.919) (1.325) (1.024) (0.994) (2.086) (0/8) 1.625 1.792 1.592 2.103 1.626 2.170 3.324

a)：薬物動態解析対象集団，b)：安全性解析対象集団，c)：安全性解析対象集団の平均値（最小値～最大値），d)： , , , BQL：定量下限未満

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ゴリ

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験

46


試験番号試験の目的試験デザイン被験者の種類投与方法 (剤型, 血清中ゴリムマブ濃度 (μg/mL) [BQL: <0.04 μg/mL] 免疫原性試験報告書開発の相被験者数 (男/女) 用量, 投与経路) d) 例数抗体陽性添付場所 (実施国) 評価数 a)/登録数 b) 評価数 a)，平均値 (SD) 率 (%) 施設数平均年齢 (範囲) c) 年齢 (中央値) 中央値 (例数

[ロット番号] e) Week 4 Week 8 Week 12 Week 14 Week 16 Week 20 Week 24 Week 52 /評価数) JNS012-JPN-03 関節リウマチ患

者を対象とし，

MTX 併用下で

ゴリムマブ 50 mg 又は 100 mgを 4 週に 1 回皮

下投与したとき

の有効性及び安

全性をプラセボ

を対照に検証す

る。長期投与におけ

る安全性及び有

効性を検討す

る。併せて薬物

動態（抗ゴリム

マブ抗体測定を

含む）について

も検討する。

多施設共同, 関節リウマチ患者プラセボ+MTX 86 84 83 82 82 55 55 54 評価資料第Ⅱ/Ⅲ相ランダム化, (日本人) 88 例, 51.0 歳 BQL(NA) BQL (NA) BQL (NA) BQL (NA) BQL (NA) BQL (NA) BQL (NA) 0.95 (0.50) [5.3.5.1.1] (日本) 二重盲検, 261 例 BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL 0.92 89 施設プラセボ (37 例/224 例) プラセボ+MTX 58 57 56 55 55 55 55 54

対照, 261 例/261 例 (非 EE) BQL (NA) BQL (NA) BQL (NA) BQL (NA) BQL (NA) BQL (NA) BQL (NA) 0.95 (0.50) 反復投与 50.5 歳 (21~73 歳) BQL BQL BQL BQL BQL BQL BQL 0.92

プラセボ+MTX 28 27 27 27 27 27 27 22 (EE) BQL (NA) BQL (NA) BQL (NA) BQL (NA) BQL (NA) 0.42 (0.34) 0.50 (0.39) 0.66 (0.45) 0%

BQL BQL BQL BQL BQL 0.34 0.44 0.59 (0/28)

50 mg+MTX 85 82 81 79 79 70 69 62 86 例, 52.0 歳 0.62 (0.38) 0.70 (0.44) 0.80 (0.51) 2.03 (1.03) 0.77 (0.46) 0.90 (0.53) 0.95 (0.49) 0.94 (0.59) 0%

0.57 0.63 0.72 1.97 0.73 0.89 0.98 0.84 (0/86) 50 mg+MTX 76 73 72 70 70 70 69 62

(非 EE) 0.64 (0.38) 0.73 (0.43) 0.84 (0.51) 2.07 (0.98) 0.81 (0.45) 0.90 (0.53) 0.95 (0.49) 0.94 (0.59) 0.58 0.65 0.74 2.05 0.80 0.89 0.98 0.84

50 mg+MTX 9 9 9 9 9 9 9 6 (EE) 0.43 (0.34) 0.47 (0.45) 0.45 (0.40) 1.74 (1.41) 0.50 (0.49) 0.93 (1.06) 1.12 (0.91) 1.33 (1.10)

0.26 0.40 0.44 1.69 0.46 0.64 0.98 0.93

100 mg+MTX 86 83 81 81 81 80 78 69

87 例, 52.0 歳 1.18 (0.66) 1.49 (1.08) 1.57 (1.02) 4.02 (2.32) 1.48 (1.12) 1.68 (1.25) 1.65 (1.19) 1.63 (1.16) 0%

1.00 1.28 1.28 3.82 1.16 1.39 1.42 1.34 (0/87) a)：薬物動態解析対象集団，b)：(FAS) 安全性解析対象集団，c)： (FAS) 安全性解析対象集団の平均値（最小値～最大値），d)：100 mg/mL 注射用液（0.5 mL 及び 1.0 mL プレフィルドシリンジ），皮下 e)：0.5 mL; , , , ，1.0 mL; , , MTX：メトトレキサート，BQL：定量下限未満，EE：Early Escape，NA：算出不能

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試験番号試験の目的試験デザイン被験者の種類投与方法 (剤型, 血清中ゴリムマブ濃度 (μg/mL) [BQL: <0.04 μg/mL] 免疫原性試験報告書開発の相被験者数 (男/女) 用量, 投与経路) d) 例数

抗体陽性率 (%) (例数

/評価数)

添付場所 (実施国) 評価数 a)/登録数 b) 評価数 a) 平均値 (SD) 施設数平均年齢 (範囲) c) 年齢 (中央値) 中央値

[ロット番号] e)

Week 4

Week 8

Week 12

Week 14

Week 16

Week 20

Week 24

Week 52

JNS012-JPN-04 関節リウマチ患者を対象

とし，MTX 非併用下でゴ

リムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週に 1 回皮下投与

したときの有効性及び安

全性をプラセボを対照に

検証する。長期投与にお

ける安全性及び有効性を

検討する。併せて薬物動

態（抗ゴリムマブ抗体測

定を含む）についても検

討する。

多施設共同, 関節リウマチ患者プラセボ 100 97 94 93 91 90 90 81 評価資料

第Ⅱ/Ⅲ相ランダム化, (日本人) 105 例 BQL (NA)

BQL (NA)

BQL (NA)

BQL (NA)

BQL (NA)

0.46 (0.34)

0.46 (0.41)

0.64 (0.52)

- [5.3.5.1.2]

(日本) 二重盲検, 308 例 54.0 歳 BQL BQL BQL BQL BQL 0.39 0.35 0.54 102 施設プラセボ (56 例/252 例)

対照, 308 例/308 例 50 mg 99 98 97 97 96 93 92 84

反復投与 52.3 歳 (26~73 歳) 101 例

0.49 (0.41)

0.58 (0.52)

0.64 (0.57)

1.58 (1.13)

0.58 (0.55)

0.54 (0.64)

0.55 (0.50)

0.71 (0.66)

2.0%

54.0 歳 0.42 0.49 0.52 1.42 0.46 0.37 0.43 0.51 (2/101)

100 mg 100 100 100 100 100 100 99 92

102 例

1.03 (0.69)

1.08 (0.82)

1.28 (0.97)

3.53 (2.32)

1.31 (1.12)

1.10 (0.97)

1.31 (1.18)

1.51 (1.15)

2.0%

53.0 歳 0.92 1.03 1.17 3.35 1.04 0.93 0.99 1.25 (2/102)

a)：薬物動態解析対象集団，b)：(FAS) 安全性解析対象集団，c)：(FAS) 安全性解析対象集団の平均値（最小値～最大値），d)：100 mg/mL 注射用液（0.5 mL 及び 1.0 mL プレフィルドシリンジ），皮下 e)：0.5 mL; , , , ，1.0 mL; , , MTX：メトトレキサート，BQL：定量下限未満，NA：算出不能

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験

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表 2.7.2-18 外国人関節リウマチ患者における臨床試験の要約試験番号開発の相 (実施国) 施設数



投与方法 (剤型, 用量, 投与経路) 評価数 a)/登録数 b) [ロット番号] d)


平均値 (SD) 中央値

抗体陽性率 (%)

(例数/評価数)

Cmax tmax e) AUC∞ t1/2 Vdz/F CL/F

(µg/mL) (day) (µg·day/mL) (day) (mL/kg) (mL/day/kg)C0466T02 関節リウマチ

患者にゴリム

マブを単回及

び反復皮下投

与したときの

短期安全性及

び薬物動態の

評価，並びに

免疫原性，薬

力学及び臨床

反応の評価。

多施設共同，関節リウマチ患者 100 mg/mL 注射用液 2 2 1 1 1 1 参考資料第Ⅰ相ランダム化， (外国人) 0.3 mg/kg, 皮下 0.96 5.04 29.10 16.79 244.79 10.11 20.0% [5.3.3.2.3] (米国) 二重盲検，第Ⅰ期： 5 例 f)/5 例 (0.18) (3.00~7.08) (1/5) 5 施設プラセボ対照 29 例 (3 例/26 例) 0.96

第Ⅰ期： 29 例/29 例 100 mg/mL 注射用液 5 5 4 4 4 4 単回投与 57.7 歳 (35~81 歳) 0.6 mg/kg, 皮下 2.55 3.09 71.20 14.90 213.98 11.63 0%

5 例/5 例 (2.07) (3.03~8.02) (47.79) (5.68) (84.49) (6.96) (0/5) 2.16 59.20 15.34 203.96 11.03

第Ⅱ期： 100 mg/mL 注射用液 5 5 5 5 5 5 2 週間隔 1.0 mg/kg, 皮下 2.03 2.99 65.34 45.67 736.69 22.09 0% 3 回 5 例/5 例 (1.03) (1.00~7.06) (60.21) (63.34) (335.15) (11.57) (0/5) 反復投与 1.70 37.56 13.83 648.42 26.79

100 mg/mL 注射用液 5 5 5 5 5 5 3.0 mg/kg, 皮下 14.88 2.06 303.95 24.16 408.22 12.71 0% 5 例/5 例 (8.71) (2.01~7.04) (155.69) (12.70) (333.57) (7.39) (0/5)

14.14 330.12 19.97 275.25 9.09 第Ⅱ期： 100 mg/mL 注射用液 5 5 4 5 24 例(3 例/21 例) 0.3 mg/kg, 皮下 1.18 g) 3.12 h) i) 60.17 18.02 - - 0% 23 例/24 例 6 例/7 例 (0.51) (2.95~7.09) (10.09) (9.71) (0/6) 53.1 歳(18~81 歳) 1.37 62.74 15.16 100 mg/mL 注射用液 7 8 7 8 1.0 mg/kg, 皮下 8.05 g) 3.00 h) 288.83 29.18 - - 0% 8 例/8 例 (2.11) (1.05~8.22) (99.08) (24.35) (0/7) 7.05 238.25 17.63

a)：薬物動態解析対象集団，b)：ランダム化された被験者数，c)：安全性解析対象集団の平均値（最小値～最大値），d)： , , , , , ，e)：中央値（最小値～最大値），f)：5 例中 2 例は多くの採血時点で血清中ゴリムマブ濃度が定量下限未満 (BQL, <0.30 µg/mL)。1 例は全採血時点で BQL。これら 3 例は薬物動態パラメ

ータ算出不能。g)：3 回目投与時の Cmax，h)：初回投与時の tmax，i)：初回投与時の Cmaxが 0.00 µg/mL であった 1 例で tmax算出不能。

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ゴリ

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験

49

表 2.7.2-19 日本人及び外国人の健康成人における臨床試験の要約


試験の目的試験デザイン被験者の種類被験者数 (男/女) 評価数 a)/登録数 b) 平均体重 (範囲) c) 平均年齢 (範囲) c)

投与方法 (剤型, 用量, 投与経路) 人種，評価数 a)/登録数 b) 年齢，体重 (平均値) [ロット番号] d)


平均値 (SD)

中央値

抗体陽性率 (%)

(例数/評価数)

Cmax tmax e) AUC∞ t1/2 Vdz/F CL/F

(µg/mL) (day) (µg·day/mL) (day) (mL/kg) (mL/day/kg)C0524T23 日本人及び外国

人の健康成人男

性にゴリムマブ 50 mg 及び

100 mg を液剤と

して単回皮下投

与したときの薬

物動態の評価，

並びに，安全性

及び忍容性の評

価。

単施設, 健康成人 100 mg/mL 注射用液 12 12 12 12 12 12 評価資料第Ⅰ相部分的- (日本人 24 例， 50 mg, 皮下 2.82 5.50 53.25 11.92 256.73 15.21 0% [5.3.3.1.1] (米国) ランダム化, 外国人 27 例）日本人，12 例/12 例 (0.97) (3.00~10.07) (13.06) (2.32) (60.94) (3.88) (0/12) 1 施設単盲検, 51 例 (51 例/0 例) 26.2 歳，65.25 kg 2.53 49.42 11.33 247.79 14.08

非対照， 47 例/51 例 100 mg/mL 注射用液 12 12 12 12 12 12 単回投与 68.04 kg 100 mg, 皮下 6.72 3.50 121.63 12.56 237.00 13.41 0%

(51.0~85.0 kg) 日本人，12 例/12 例 (2.35) (2.00~7.01) (33.89) (2.41) (57.98) (3.74) (0/12) 26.9 歳 24.7 歳，65.08 kg 5.90 110.64 12.54 221.98 12.96

(20~44 歳) 100 mg/mL 注射用液 11 11 10 10 11 11 50 mg, 皮下 2.48 4.00 47.69 11.06 262.16 18.78 0% 外国人，11 例/14 例 (0.77) (3.00~7.00) (17.49) (2.69) (81.98) (12.90) (0/14) 27.6 歳，70.29 kg 2.52 43.94 11.26 239.56 15.20 100 mg/mL 注射用液 12 12 12 12 12 12 100 mg, 皮下 7.21 4.00 129.72 13.28 224.18 12.04 0% 外国人，12 例/13 例 (2.31) (2.00~7.00) (47.12) (2.31) (48.62) (3.12) (0/12) 28.9 歳，70.92 kg 6.81 125.47 12.39 211.34 12.28

a)：薬物動態解析対象集団，b)：安全性解析対象集団，c)：安全性解析対象集団の平均値（最小値～最大値）， d)：，e)：中央値（最小値～最大値）

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ゴリ

ムマブ


験

50

表 2.7.2-20 絶対的バイオアベイラビリティについて検討した臨床試験の要約


試験の目的試験デザイン被験者の種類被験者数 (男/女) 評価数 a)/登録数 b) 平均年齢 (範囲) c)

投与方法 (剤型, 用量, 投与経路) 評価数 a)/登録数 b) [ロット番号]

薬物動態パラメータ免疫原性試験報告書例数

平均値 (SD)

中央値

抗体陽

性率 (%)

(例数 /評価数)

添付場所

Cmax tmax d) AUC∞ t1/2 Vdz or Vdz/F CL or CL/F

(µg/mL) (day) (µg·day/mL) (day) (mL) (mL/kg) (mL/day) (mL/day/kg)C0524T15 健康被験者にゴ

リムマブを上腕

部，腹部及び大

腿部に単回皮下

投与したとき

の，絶対的バイ

オアベイラビリ

ティを評価す

る。安全性及び

忍容性を検討す

る。

単施設, 健康成人 100 mg/mL 注射用液 22 - 21 21 21 21 21 21 参考資料第Ⅰ相ランダム化, 78 例 (78 例/0 例) 100 mg, 静脈内 29.54 NC 195.89 12.23 9173.50 115.13 541.96 6.86 0% [5.3.1.1.1] (米国) 非盲検, 76 例/78 例 22 例/23 例, [ ] (5.81) NC (48.93) (2.90) (1662.65) (19.43) (136.51) (1.99) (0/22) 1 施設並行群間， 31.0 歳 (18~50 歳) 30.91 NC 200.24 11.81 9522.68 118.88 499.39 6.49

単回投与 100 mg/mL 注射用液 18 17 17 17 17 17 17 17 100 mg, 皮下, 上腕部 5.32 4.00 101.95 12.09 17650.61 221.32 1043.55 13.12 0% 18 例/18 例, [ ] (2.11) (1.00~7.00) (22.95) (3.24) (5217.19) (65.27) (312.27) (4.08) (0/17)

4.91 103.90 11.13 15795.69 218.72 962.51 11.82 100 mg/mL 注射用液 18 17 17 17 17 17 17 17 100 mg, 皮下, 腹部 6.56 4.00 92.10 11.20 18156.12 226.85 1189.06 14.85 0% 18 例/18 例, [ ] (2.78) (1.00~7.00) (27.32) (3.84) (5186.54) (60.58) (380.60) (4.49) (0/17)

5.41 97.37 10.71 17956.06 230.00 1027.04 14.32 100 mg/mL 注射用液 18 18 18 18 18 18 18 18 100 mg, 皮下, 大腿部 7.14 5.00 105.95 10.91 16291.55 209.79 1053.53 13.52 5.6% 18 例/19 例, [ ] (3.09) (2.00~7.00) (35.55) (3.24) (6161.83) (71.30) (362.12) (3.82) (1/18)

6.12 107.32 10.85 16527.50 225.22 933.17 12.25 100 mg/mL 注射用液 54 52 52 52 52 52 52 52 100 mg, 皮下, 併合 6.34 4.00 100.11 11.39 17345.43 219.14 1094.57 13.82 1.9% 54 例/55 例, [ ] (2.75) (1.00~7.00) (29.24) (3.42) (5502.43) (65.07) (352.40) (4.12) (1/52)

5.36 102.02 10.85 17778.05 223.30 980.16 12.63 a)：薬物動態解析対象集団，b)：安全性解析対象集団，c)：安全性解析対象集団の平均値（最小値～最大値），d)：中央値（最小値～最大値），NC：算出せず

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51

参考文献

1） Tabrizi MA, et al. Elimination mechanisms of therapeutic monoclonal antibodies. Drug Discov

Today. 2006; 11: 81-8.

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2.7 臨床概要

－2.7.3 臨床的有効性－


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ゴリムマブ 2.7.3 臨床的有効性

3

目次 2.7.3 臨床的有効性 ............................................................................................................................ 5

2.7.3.1 背景及び概観 .................................................................................................................... 5 2.7.3.1.1 試験の概観 ................................................................................................................ 5 2.7.3.1.2 有効性評価項目 ...................................................................................................... 15

2.7.3.2 個々の試験結果の要約 .................................................................................................. 19 2.7.3.2.1 JNS012-JPN-01 試験 ............................................................................................... 20 2.7.3.2.2 JNS012-JPN-02 試験 ............................................................................................... 20 2.7.3.2.3 JNS012-JPN-03 試験 ............................................................................................... 20 2.7.3.2.4 JNS012-JPN-04 試験 ............................................................................................... 21 2.7.3.2.5 C0524T02 試験 ........................................................................................................ 21 2.7.3.2.6 C0524T06 試験 ........................................................................................................ 21 2.7.3.2.7 C0524T05 試験 ........................................................................................................ 22 2.7.3.2.8 C0524T11 試験 ........................................................................................................ 23

2.7.3.3 全試験を通しての結果の比較と解析 .......................................................................... 23 2.7.3.3.1 試験対象集団 .......................................................................................................... 23 2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討 .......................................................................... 36 2.7.3.3.3 部分集団における結果の比較 ............................................................................ 120

2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 ................................................................ 135 2.7.3.5 効果の持続，耐薬性 .................................................................................................... 138 2.7.3.6 付録 ................................................................................................................................ 139

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95% CI 95%信頼区間（95% Confidential Interval） ACR アメリカリウマチ学会（American College of Rheumatology） ACR-N ACR 改善指数 CCP 環状シトルリン化ペプチド（Cyclic citrullinated peptide） CRP C-反応性蛋白（C-Reactive Protein） DAS －（disease activity score） DBL データベース固定（Data Base Lock） DMARD 疾患修飾性抗リウマチ薬（Disease-Modifying Antirheumatic Drug） EE early escape ESR 赤血球沈降速度（erythrocyte sedimentation rate） FAS 大解析対象集団（Full Analysis Set） GLM ゴリムマブ（golimumab） HAQ 身体機能評価アンケート（Health Assessment Questionnaire） ITT ランダム化されたすべての被験者（intent-to-treat） JSN 関節裂隙狭小化（joint space nallow） mITT 改変 ITT（modified intent-to-treat） MTX メトトレキサート（Methotrexate） n 例数 NSAID 非ステロイド性消炎鎮痛薬（nonsteroidal anti-Inflammatory drug） PPS 治験実施計画書に適合した解析対象集団（Per Protocol Set） RA 関節リウマチ（rheumatoid arthritis） SD 標準偏差（standard deviation） SDC 小検出可能変化量（smallest detectable change） TNF 腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor） TSS 総シャープスコア（total sharp score） VAS ビジュアルアナログスケール（Visual analog scale） vdH-S -(van der Heijde modified Sharp)

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5

2.7.3 臨床的有効性本項では評価資料である国内における関節リウマチ（以下，RA）患者を対象としたすべての

臨床試験（JNS012-JPN-01 試験，JNS012-JPN-02 試験，JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試

験）及び海外における RA 患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験（C0524T06 試験及び C0524T05 試

験）の結果を示す。C0524T06 試験は JNS012-JPN-03 試験と同様の試験デザインで実施した。ま

た，参考資料とした海外第Ⅲ相臨床試験（C0524T11 試験）及び海外第Ⅱ相臨床試験（C0524T02

試験）の結果を示す。


2.7.3.1.1 試験の概観

表 2.7.3.1-1 及び表 2.7.3.1-2 に 2.7.3 臨床的有効性評価に用いた臨床試験一覧及び有効性評価に

用いた臨床試験の対象患者に関する主な選択基準を示す。また，表 2.7.3.6-付録-1 に有効性試験

の結果を示す。

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ゴリ

ムマブ

2.7.3 臨床的有効

性

6

表 2.7.3.1-1 有効性評価に用いた臨床試験の一覧試験番号資料番号

試験実施地域評価/参考

実施施設数試験開始日試験終了日

有効性解析対象例数

開発のフェーズ

試験デザイン用法・用量投与期間対象試験の目的

主要評価項目（有効性の

み）

JNS012-JPN-01 5.3.3.2.1 国内試験評価資料

7 施設

2006 年 6 月 14 日 2007 年 10 月 1 日 29 例（PPS）

第Ⅰ相多施設共同，非盲

検，段階的用量増

加法，非対照

0.6 mg/kg 1.0 mg/kg 3.0 mg/kg 単回投与

RA 患者安全性薬物動態有効性

―

JNS012-JPN-02 （JNS012-JPN-01 継続試験） 5.3.3.2.2，5.3.3.2.4 国内試験評価資料

7 施設

2006 年 10 月 4 日 2010 年 2 月 25 日 29 例（PPS）

第Ⅰ相多施設共同，非盲

検，非対照

0.6 mg/kg 4 週間隔 1.0 mg/kg 4 週間隔 3.0 mg/kg 4 週間隔 JNS012-JPN-01 試験での用量と同一用量を 4 週間隔で

投与した。1 回の投与量の上限は 200 mg/body とし

た。また，投与 20 週以降は，増量及び減量を可能と

した。投与期間：長 152 週間

RA 患者安全性薬物動態有効性

―

JNS012-JPN-03 5.3.5.1.1，5.3.5.1.7 国内試験評価資料

89 施設

2008 年 5 月 30 日実施中 261 例（FAS）

第Ⅱ/Ⅲ相多施設共同，ラン

ダム化，二重盲

検，プラセボ対照

GroupⅠ プラセボ 4 週間隔＋MTX GroupⅡ GLM 50 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅢ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX EE 14 週の時点で EE に該当する場合 16 週より以下の投与

量に変更（二重盲検下で実施） GroupⅠ GLM 50 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅡ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅢ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX（変更なし） 24 週以降 GroupⅠ GLM 50 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅡ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅢ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX（変更なし） GroupⅠ及び GroupⅡ EE 例は 24 週以降も EE の投与量を継続した。投与期間：152 週

MTX 治療にも

かかわらず活

動性を有する

RA 患者

有効性安全性薬物動態

14 週の ACR20%改善

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ムマブ


性

7

表 2.7.3.1-1 有効性評価に用いた臨床試験の一覧（続き）試験番号資料番号







み）

JNS012-JPN-04 5.3.5.1.2， 5.3.5.1.8 国内試験評価資料

102 施設

2008 年 5 月 28 日実施中 308 例（FAS）

第Ⅱ/Ⅲ相多施設共同，ラン



GroupⅠ プラセボ 4 週間隔 GroupⅡ GLM 50 mg 4 週間隔 GroupⅢ GLM 100 mg 4 週間隔 16 週以降 GroupⅠ GLM 50 mg 4 週間隔 GroupⅡ GLM 50 mg 4 週間隔（変更なし） GroupⅢ GLM 100 mg 4 週間隔（変更なし）投与期間：116 週

DMARD 治療

にもかかわら

ず活動性を有

する RA 患者



C0524T02 5.3.5.1.3 海外試験参考資料

33 施設

2003 年 12 月 1 日 2006 年 2 月 21 日 172 例（ITT）

第Ⅱ相多施設共同，ラン



GroupⅠ プラセボ 2 週間隔＋MTX GroupⅡ GLM 50 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅢ GLM 50 mg 2 週間隔＋MTX GroupⅣ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅤ GLM 100 mg 2 週間隔＋MTX 20 週以降 GroupⅠの被験者にインフリキシマブ 3 mg/kg を 20, 22及び 28 週，以降 8 週間隔で 44 週まで静脈内投与 Group Ⅱ～Ⅴの被験者に各 Group の本剤 1 回の用量を

継続して 4 週間隔で 48 週まで投与全被験者の MTX は 52 週まで継続して投与本剤の投与期間：48 週間 MTX の投与期間：52 週間

MTX 治療にも

かかわらず活

動性を有する

RA 患者



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み）

C0524T06 5.3.5.1.5 海外試験評価資料

60 施設

2005 年 12 月 19 日実施中 444 例（ITT）

第 III 相多施設共同，ラン



GroupⅠ 0～20 週プラセボ 4 週間隔＋MTX 24～48 週 GLM 50 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅡ GLM 100 mg 4 週間隔＋プラセボ GroupⅢ GLM 50 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅣ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX EE 16 週の時点で EE に該当する場合 16 週より以下の投与

量に変更（二重盲検下で実施） GroupⅠ GLM 50 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅡ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅢ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅣ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX（変更なし） Long term extension（52 週以降） GroupⅠ GLM 50 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅡ GLM 100 mg 4 週間隔＋プラセボ GroupⅢ GLM 50 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅣ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅡ及び GroupⅢ EE 例は Long term extension 期間も EE の投与量を継続

した。全例の 52 週 DBL 以降，GroupⅠ，GroupⅡ及び GroupⅢは GLM 100 mg 4 週間隔+MTX に変更可能とした。投与期間：252 週

MTX 治療にも

かかわらず活

動性を有する

RA 患者


・14 週の

ACR20%改善・24 週の HAQスコアのベース

ラインからの変

化量

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み）

C0524T05 5.3.5.1.4 海外試験評価資料

90 施設 2005 年 12 月 12 日実施中 637 例（ITT）




GroupⅠ プラセボ 4 週間隔＋MTX GroupⅡ GLM 100 mg 4 週間隔＋プラセボ GroupⅢ GLM 50 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅣ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX EE 28 週の時点で EE に該当する場合 28 週より以下の投与

量に変更（二重盲検下で実施） GroupⅠ GLM 50 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅡ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅢ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅣ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX（変更なし） Long term extension（52 週以降） GroupⅠ 腫脹・圧痛関節数が共に 0：プラセボ 4 週間隔＋MTX 腫脹・圧痛関節数いずれかが 1 以上：GLM 50 mg 4 週

間隔＋MTX GroupⅡ GLM 100 mg 4 週間隔＋プラセボ GroupⅢ GLM 50 mg 4 週間隔＋MTX GroupⅣ GLM 100 mg 4 週間隔＋MTX EE 例は Long term extension 期間も EE の投与量を継続

した。全例の 52 週 DBL 以降，GroupⅠ，GroupⅡ及び GroupⅢは GLM 100 mg 4 週間隔+MTX に変更可能とした。投与期間：252 週

MTX による治

療経験がない

活動性を有す

る RA 患者


・24 週の

ACR50％改善・52 週の TSS の

ベースラインか

らの変化量

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み）

C0524T11 5.3.5.1.6 海外試験参考資料

86 施設 2006 年 2 月 21 日実施中 445 例（ITT：治験実

施施設 7465 を除く）




GroupⅠ プラセボ 4 週間隔 GroupⅡ GLM 50 mg 4 週間隔 GroupⅢ GLM 100 mg 4 週間隔 EE 16 週の時点で EE に該当する場合 16 週より以下の投与

量に変更（二重盲検下で実施） GroupⅠ GLM 50 mg 4 週間隔 GroupⅡ GLM 100 mg 4 週間隔 GroupⅢ GLM 100 mg 4 週間隔（変更なし） Long term extension（24 週以降） GroupⅠ及び GroupⅡ GLM 50 mg 4 週間隔 GroupⅢ GLM 100 mg 4 週間隔 EE 例は Long term extension 期間も EE の投与量を継続

した。全例の 24 週 DBL 以降，GroupⅠ及び GroupⅡは GLM 100 mg 4 週間隔に変更可能とした。投与期間：252 週間

抗 TNFα薬に

よる治療経験

があり活動性

を有する RA患者



PPS：治験実施計画書に適合した解析対象集団，FAS：大解析対象集団，ITT：ランダム化されたすべての被験者 EE（early escape）：圧痛関節数及び腫脹関節数の改善がベースラインから 20%未満の場合 TSS：総シャープスコア，GLM：ゴリムマブ，MTX：メトトレキサート，DBL：データベース固定

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11

表 2.7.3.1-2 有効性評価に用いた臨床試験の対象患者に関する主な選択基準試験番号及び相治療歴対象 RA 患者

JNS012-JPN-01 国内第Ⅰ相 JNS012-JPN-02（JNS012-JPN-01継続試験）国内第Ⅰ相

生物学的製剤治療歴のない患者 ACR の分類基準に従って RAと確定診断された活動性を有

する患者

JNS012-JPN-03 国内第Ⅱ/Ⅲ相 JNS012-JPN-04 国内第Ⅱ/Ⅲ相 C0524T06 海外第Ⅲ相 C0524T05 海外第Ⅲ相生物学的製剤及び MTX 治療歴のない患者

C0524T11 海外第Ⅲ相抗 TNFα薬治療歴のある患者 C0524T02 海外第Ⅱ相抗 TNFα薬治療歴のない患者

ACR：アメリカリウマチ学会，TNF：腫瘍壊死因子

2.7.3.1.1.1 国内第Ⅰ相臨床試験

(1) JNS012-JPN-01

【評価資料 5.3.3.2.1】

本試験は，RA 患者を対象とした単回皮下投与による段階的用量増加法を用いた非盲検，非対

照，多施設共同試験である。

本試験は日本人でのゴリムマブの薬物動態及び安全性を検討するとともに，有効性も予備的に

評価することを目的として RA 患者を対象に実施した。対象被験者は，これまでに生物学的製剤

の投与を受けたことがなく，腫脹関節及び圧痛関節がそれぞれ 6 ヵ所以上認められる患者であっ

た。

本試験の投与量は，先行する海外第 I 相臨床試験（C0466T01 試験及び C0466T02 試験）の結果

及び海外第Ⅱ相臨床試験（C0524T02 試験）の中間解析の結果を参考に 0.6 mg/kg，1.0 mg/kg 及び

3.0 mg/kg の 3 用量とした。治験薬の投与は低用量のステップ 1（以下，0.6 mg/kg 群）から開

始した。0.6 mg/kg 群の単回投与後 8 日間の安全性結果に基づき，ステップ 2（以下，1.0 mg/kg

群）への移行の可否を判断した。1.0 mg/kg 群では，0.6 mg/kg 群とは異なる被験者に単回投与を

行った。同様に，1.0 mg/kg 群の単回投与後 8 日間の安全性結果に基づきステップ 3（以下，3.0

mg/kg 群）への移行の可否を判断し，0.6 mg/kg 群及び 1.0 mg/kg 群とは異なる被験者に 3.0 mg/kg

の単回投与を行った。

ゴリムマブは入院下で単回皮下投与した。投与前日から投与 7 日まで 8 日間の入院観察を行い，

外来にて治験薬投与 16 週まで検査及び観察を行った。その後，安全性に問題がなく，かつ被験

者の同意が得られた場合は継続投与試験（JNS012-JPN-02 試験）に移行した。

(2) JNS012-JPN-02

【評価資料 5.3.3.2.2，5.3.3.2.4】

本試験は，非盲検，非対照，多施設共同試験である。

先行試験（JNS012-JPN-01 試験）で単回投与時の忍容性が確認された被験者に本剤を継続投与

し，長期投与時の安全性の確認，併せて探索的に長期投与時の有効性を検討するため実施した。

投与量は，先行試験での用量と同一用量とし，4 週間隔で投与した。投与量は毎回投与当日の

投与前の体重から算出したが，1 回の投与量の上限は 200 mg/body とした。また，投与 16 週まで

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12

は増量及び減量は行わないこととした。投与 20 週以降は，規定に従って増量及び減量を可能と

した。一度減量した後の再増量及び治験薬中止後の再投与は禁止した。

2.7.3.1.1.2 国内第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験

(1) JNS012-JPN-03

【評価資料 5.3.5.1.1，5.3.5.1.7】

本試験は，メトトレキサート（以下，MTX）治療にもかかわらず活動性を有する RA 患者を対

象とした多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照試験として実施した。

他の生物学的製剤におけるこれまでの報告から，生物学的製剤は MTX との併用により，RA

症状の改善及び関節破壊の進展抑制等が期待されるため，本剤と MTX との併用投与における有

効性及び安全性を検証することを目的に本試験を実施した。対象被験者は，これまでに生物学的

製剤の投与を受けたことがなく，本剤初回投与 3 カ月以上前から 6 mg/週以上の MTX 治療を受け

ており，登録の 3 ヵ月以上前に活動性 RA と診断されている患者とした。また，腫脹関節及び圧

痛関節がそれぞれ 4 ヵ所以上認められる患者を対象とした。

用法・用量は，国内第 I 相臨床試験（JNS012-JPN-01 試験）で，ゴリムマブ 0.6 mg/kg，1.0

mg/kg 又は 3.0 mg/kg を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータが，海外第Ⅲ相臨床試験

（C0524T05 試験及び C0524T06 試験）で，ゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を反復皮下投与したと

きの血清中ゴリムマブ濃度データを用いて実施した母集団薬物動態解析（PPK 解析）から得られ

た薬物動態パラメータのバラツキのほぼ範囲内にあったこと，海外第 I 相臨床試験（C0524T23

試験）で，ゴリムマブを 50 mg 又は 100 mg の投与量で単回皮下投与し，日本人及び白人の健康

成人男性の薬物動態プロファイルを評価した結果，日本人と白人との間において本剤の薬物動態

に違いが無かったこと，更に，国内第Ⅰ相臨床試験（JNS012-JPN-01 試験）で，国内の RA 患者

におけるゴリムマブの忍容性が認められ，有効性が示唆されたことから，国内第 II/III 相臨床試

験は，海外の第 III 相臨床試験で設定した用法・用量を用いて実施することを妥当と考えた。

前観察期に適格性が確認された被験者を登録し，プラセボ＋MTX 群，ゴリムマブ 50 mg＋

MTX 群又はゴリムマブ 100 mg＋MTX 群に 1：1：1 の比率でランダムに割り付けた。投与期間は

152 週又は本剤の製造販売承認取得時までのいずれか短い期間とした。

治験薬の投与は，MTX 併用下でプラセボ，ゴリムマブ 50 mg 又はゴリムマブ 100 mg を 4 週に

1 回皮下投与した。プラセボ対照期間とした初回投与（0 週）から 24 週の投与直前までの全例の

データベース固定（以下，DBL）までは，盲検下（ダブルダミー法）にて実施した。14 週の評価

で，圧痛関節数及び腫脹関節数が初回投与前値から 20%以上改善していない被験者を early

escape（以下，EE）例とし，盲検下にて 16 週以降，プラセボ＋MTX 群にはゴリムマブ 50 mg＋

MTX を，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群にはゴリムマブ 100 mg＋MTX を投与した（16 週以降には

EE は設けなかった）。ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群及び非 EE 例では登録時の投与量を継続した。

24 週以降は盲検下にてプラセボ＋MTX 群の非 EE 例にもゴリムマブ 50 mg＋MTX を皮下投与し

た。

併用する MTX については，初回投与 4 週以上前から 52 週の評価終了まで，一定用量（6 mg/

週～8 mg/週）を経口投与するものとした。初回投与以降，被験者の安全上やむを得ない場合に

限り減量可能とし，再増量する場合は初回投与時の用量を上限とした。

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この臨床的有効性の概要には 52 週までの結果を示した。

(2) JNS012-JPN-04

【評価資料 5.3.5.1.2，5.3.5.1.8】

本試験は，疾患修飾性抗リウマチ薬（以下，DMARD）治療にもかかわらず活動性を有する

RA 患者を対象とした多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照試験として実施した。

ゴリムマブ単剤の有効性及び安全性を検証するため，プラセボを対照とした本試験を実施した。

対象被験者は，これまでに生物学的製剤の投与を受けたことがなく，過去に 1 剤以上の DMARD

（MTX を含む）治療が無効で，登録の 3 ヵ月以上前に活動性 RA と診断されている患者とした。

また，腫脹関節及び圧痛関節がそれぞれ 6 ヵ所以上認められる患者を対象とした。

本試験の用法・用量には，MTX 併用による国内第 II/III 相臨床試験（JNS012-JPN-03 試験）と

同様の理由により，ゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 4 週間隔で皮下投与する方法を設定した。

前観察期に適格性が確認された被験者を登録し，プラセボ群，ゴリムマブ 50 mg 群又はゴリム

マブ 100 mg 群に 1：1：1 の比率でランダムに割り付けた。投与期間は，116 週又は本剤の製造販

売承認取得時までのいずれか短い期間とした。

治験薬の投与は，プラセボ，ゴリムマブ 50 mg 又はゴリムマブ 100 mg を 4 週に 1 回皮下投与

した。プラセボ対照期間（初回投与から 16 週の投与直前まで）の全例の DBL までは盲検下（ダ

ブルダミー法）にて実施した。16 週以降は盲検下にてプラセボ群にもゴリムマブ 50 mg を皮下投

与した。また，MTX を含む DMARD は，ゴリムマブ初回投与 4 週以上前から 120 週の評価終了

までの併用を禁止した。

この臨床的有効性の概要には 52 週までの結果を示した。

2.7.3.1.1.3 海外第Ⅱ相臨床試験（C0524T02 試験）

【参考資料 5.3.5.1.3】

本試験は，MTX 治療にもかかわらず活動性を有する RA 患者を対象とした多施設共同ランダ

ム化二重盲検プラセボ対照用量設定試験として実施した。

本試験は MTX 併用下でゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を 2 週ごとあるいは 4 週ごとに皮下投与

した場合の有効性，安全性及び薬物動態を検討することを目的に実施した。対象被験者は，これ

までに抗 TNFα療法を受けたことがなく，一定用量の MTX を投与中で，スクリーニングの 3 ヵ

月以上前に活動性 RA と診断されている患者とした。また，腫脹関節及び圧痛関節がそれぞれ 6

ヵ所以上認められる患者を対象とした。

プラセボ群，ゴリムマブ 50 mg 4 週間隔投与群，ゴリムマブ 50 mg 2 週間隔投与群，ゴリムマ

ブ 100 mg 4 週間隔投与群及びゴリムマブ 100 mg 2 週間隔投与群の 5 群に被験者数がほぼ均等に

なるようランダムに割り付けた。

本試験は 20 週までプラセボ対照の二重盲検下で実施した。20 週からプラセボ群は非盲検下で

インフリキシマブの静脈内投与を開始し，ゴリムマブを投与した群は盲検下で割り付けられた用

量（50 又は 100 mg）を継続して 20 週から 48 週まで 4 週ごとに投与した。ゴリムマブを投与し

た群は 68 週の試験終了時まで盲検性を維持した。全被験者は一定用量（10 mg/週以上）の MTX

を 52 週まで投与した。

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本試験では 16 週までのデータを用いて盲検下で中間解析を 2 回行った。また，本試験の結果

から海外第 III 相臨床試験の用量を設定した。

2.7.3.1.1.4 海外第Ⅲ相臨床試験

C0524T06 試験及び C0524T05 試験においてプラセボ＋MTX 群又はゴリムマブ 50 mg＋MTX 群

に割り付けられ，EE の基準に適合した被験者は，16 週（C0524T05 試験では 28 週）に二重盲検

下でプラセボからゴリムマブ 50 mg，又はゴリムマブ 50 mg から 100 mg に変更した。ゴリムマ

ブ 100 mg＋プラセボ群で EE の基準に適合した被験者は MTX プラセボを MTX に変更した。な

お，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群に割り付けられ EE の基準に適合した被験者は，ゴリムマブ 100

mg＋MTX の投与を継続した。

C0524T11 試験においてプラセボ群又はゴリムマブ 50 mg 群に割り付けられ，EE の基準に適合

した被験者は，16 週に二重盲検下でプラセボからゴリムマブ 50 mg，又はゴリムマブ 50 mg から

100 mg に変更した。なお，ゴリムマブ 100 mg 群に割り付けられ EE の基準に適合した被験者は，

ゴリムマブ 100 mg の投与を継続した。

(1) C0524T06 試験

【評価資料 5.3.5.1.5】

本試験は，MTX 治療にもかかわらず活動性を有する RA 患者を対象とした多施設共同ランダ

ム化二重盲検プラセボ対照試験として実施した。

本試験は MTX との併用でゴリムマブ 50 mg，100 mg 又はゴリムマブ 100 mg 単剤で，それぞれ

4 週間ごとに皮下投与した場合の有効性，安全性及び薬物動態を評価するために実施した。

対象被験者は，スクリーニングの 3 ヵ月以上前に RA と診断され，15 mg/週以上の MTX の忍

容性が良好かつ 15～25 mg/週をスクリーニングの 4 週間以上前から投与された患者とした。また，

腫脹関節及び圧痛関節がそれぞれ 4 カ所以上に認められた患者を対象とした。

適格性を確認したすべての被験者においてスクリーニング前に使用していた市販の MTX から

同じ用量の治験用 MTX カプセルに切り替えることとした。その後割付け時点において被験者が

選択基準及び除外基準を満たしていた場合に治験実施施設別に層別化し，3：3：2：2 の比率でプ

ラセボ＋MTX 群，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群又はゴリムマブ

100 mg＋MTX 群の 4 投与群のいずれかにランダムに割付けた。

MTX の用量は 52 週の DBL まで維持した。

この臨床的有効性の概要には 104 週までの結果を示す。

(2) C0524T05 試験

【評価資料 5.3.5.1.4】

本試験は，MTX 治療経験のない活動性を有する RA 患者を対象とした多施設共同ランダム化

二重盲検プラセボ対照試験として実施した。

本試験は MTX との併用でゴリムマブ 50 mg，100 mg 又はゴリムマブ 100 mg 単剤で，それぞれ

4 週間ごとに皮下投与した場合の有効性，安全性及び薬物動態を評価するために実施した。

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対象被験者は，治験薬初回投与の 3 ヵ月以上前に RA と診断され，MTX 治療経験がない患者

とした。また，腫脹関節及び圧痛関節がそれぞれ 4 ヵ所以上認められる患者を対象とした。

スクリーニング検査の C-反応性蛋白（以下，CRP）（1.5 mg/dL 未満又は 1.5 mg/dL 以上）及び

治験実施施設で層別化し，1：1：1：1 の比率でプラセボ＋MTX 群，ゴリムマブ 100 mg＋プラセ

ボ群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群又はゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の 4 投与群のいずれかにラン

ダムに割付けた。

MTX は 0 週から 10 mg/週の用量で経口投与し，8 週までに 20 mg/週まで増量した。20 mg/週の

用量は，52 週の DBL まで維持した。


(3) C0524T11 試験

【参考資料 5.3.5.1.6】

本試験は，これまでに 1 種類以上の抗 TNFα薬（エタネルセプト，アダリムマブ又はインフリ

キシマブ）による治療歴のある活動性を有する RA 患者を対象とした多施設共同ランダム化二重

盲検プラセボ対照試験として実施した。

本試験はゴリムマブ 50 mg 及び 100 mg を 4 週間ごとに皮下投与した場合の有効性，安全性及

び薬物動態を評価するため実施した。

対象被験者は，スクリーニングの 3 ヵ月以上前に RA と診断された患者とした。また，腫脹関

節及び圧痛関節がそれぞれ 4 ヵ所以上認められる患者を対象とした。治験薬の初回投与前 12 週

間はインフリキシマブを投与せず，初回投与前 8 週間はエタネルセプト又はアダリムマブを投与

しないものとした。スクリーニング時に MTX，サラゾスルファピリジン，hydroxychloroquine を

投与中の患者は，治験薬初回投与の 12 週間以上前からこれらの薬剤に忍容性があり，治験薬初

回投与の 4 週間以上前から一定用量で使用していることとした。

ベースラインの MTX 使用の有無及び治験実施施設で層別化し，1：1：1 の比率でプラセボ群，

ゴリムマブ 50 mg 群又は 100 mg 群のいずれかにランダムに割付けた。MTX，サラゾスルファピ

リジン，hydroxychloroquine の用量は 52 週まで一定とした。


2.7.3.1.2 有効性評価項目

有効性評価に用いた臨床試験における主な有効性評価項目の一覧を表 2.7.3.1-3 に示す。

本申請では本剤による RA の症状及び徴候改善効果を ACR 改善基準，ACR 改善指数（以下，

ACR-N）及び disease activity score 28（以下，DAS28），身体機能改善効果を身体機能評価アンケ

ート（以下，HAQ）スコア，関節破壊の進展抑制効果を vdH-S スコアで評価した。

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表 2.7.3.1-3 有効性評価に用いた臨床試験における主な有効性評価項目

試験番号臨床試験の相 ACR20% 改善

ACR50%改善

ACR70%改善

ACR90%改善

ACR-N DAS28 vdH-S

スコア HAQ スコア

JNS012-JPN-01 国内Ⅰ相（評価資料） ○ ○ ○ ○

JNS012-JPN-02 国内Ⅰ相（評価資料） ○ ○ ○ ○

JNS012-JPN-03 国内Ⅱ/Ⅲ相（評価資料） ◎ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

JNS012-JPN-04 国内Ⅱ/Ⅲ相（評価資料） ◎ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

C0524T02 海外Ⅱ相（参考資料） ◎ ○ ○ ○ ○

C0524T06 海外Ⅲ相（評価資料） ◎ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ◎

C0524T05 海外Ⅲ相（評価資料） ○ ◎ ○ ○ ○ ○ ◎ ○

C0524T11 海外Ⅲ相（参考資料） ◎ ○ ○ ○ ○ ○ ○

◎：主要評価項目，○：副次評価項目 ACR-N：ACR 改善指数，DAS：disease activity score，HAQ：身体機能評価アンケート vdH-S：van der Heijde modified Sharp

国内で実施された JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験，海外で実施された C0524T02

試験，C0524T06 試験，C0524T05 試験及び C0524T11 試験では主要評価項目を以下のとおりとし

た。なお，ACR20%改善は「抗リウマチ薬の臨床評価方法に関するガイドライン」で主要評価項

目として推奨されている。

JNS012-JPN-03 試験，JNS012-JPN-04 試験：14 週の ACR20%改善

C0524T02 試験：16 週の ACR20%改善

C0524T06 試験：14 週の ACR20%改善及び 24 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量

C0524T05 試験：24 週の ACR50%改善及び 52 週の総シャープスコア（以下，TSS）のベースラ

インからの変化量

C0524T11 試験：14 週の ACR20%改善

以下に主な有効性評価項目のうち，ACR 改善基準（ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改

善，ACR90%改善），ACR-N，DAS28，vdH-S スコア，HAQ スコアについて記載した。

2.7.3.1.2.1 ACR 改善基準

以下の A 及び B を満たす被験者を，ACR20%改善ありとした。また，ACR50％改善，

ACR70％改善，ACR90％改善については，20％をそれぞれ 50％，70％，90％に読み替えた。

A. ACR コアセット構成項目の 1 及び 2 でともに 20％以上の改善がみられること

B. ACR コアセット構成項目の 3～7 の 5 項目のうち，いずれか 3 項目で 20％以上の改善が

みられること

ACR コアセット構成項目

1. 圧痛関節数（68 関節中）

2. 腫脹関節数（66 関節中）

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3. 患者による疼痛度の評価［ビジュアルアナログスケール（以下，VAS）: 100 mm］

4. 患者による疾患活動性の全般的評価（VAS: 100 mm）

5. 医師による疾患活動性の全般的評価（VAS: 100 mm）

6. 急性期炎症反応物質（CRP: mg/dL）

7. 患者による身体機能の評価（HAQ）

ただし，JNS012-JPN-01 試験のみコアセット構成項目の急性期炎症反応物質として赤血球沈降

速度（以下，ESR）: mm/hr を用いた。

2.7.3.1.2.2 ACR-N

以下の A， B 及び C のうち小値をその被験者の ACR-N の値とした。ただし，小値が負の

場合には 0%として取り扱った。ACR コアセット構成項目については 2.7.3.1.2.1 参照。

A. 圧痛関節数の改善率

B. 腫脹関節数の改善率

C. ACR コアセット構成項目の 3～7 の 5 項目の改善率の中央値

2.7.3.1.2.3 DAS28

DAS28 構成項目を用いて，各被験者の DAS28（ESR）及び DAS28（CRP）を以下の式から算

出した。

DAS 28 (ESR)＝0.56√TJC＋0.28√SJC＋0.70 ln ESR＋0.014GH

DAS 28 (CRP) = 0.56√TJC ＋0.28√SJC ＋0.36 ln(CRP＋1)＋0.014GH＋0.96

DAS28 構成項目

· TJC：圧痛関節数（28 関節中の圧痛関節数）

· SJC：腫脹関節数（28 関節中の腫脹関節数）

· CRP：[mg/L]

· ESR：[mm/hour]

· GH：患者による疾患活動性の全般的評価（VAS: 100 mm）

DAS28（ESR），DAS28（CRP）が 2.6 未満に達した被験者を DAS28 寛解例とした。また，表

2.7.3.1-4 のヨーロッパリウマチ学会（以下，EULAR）改善基準表 1）に従って Good response，

Moderate response，No response に分類した。Good response 及び Moderate response の被験者をレス

ポンダーとした。

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表 2.7.3.1-4 EULAR 改善基準

DAS28 improvement（ベースラインから変化量） present DAS28 >1.2 >0.6 - 1.2 ≦0.6

≦3.2 Good response Moderate response No response

>3.2 - 5.1 Moderate response Moderate response No response

>5.1 Moderate response No response No response

2.7.3.1.2.4 vdH-S スコア

別途定めた撮影手順書に従って，手及び足の X 線写真を撮影した。なお，関節 X 線評価は，

van der Heijde modified Sharp（以下，vdH-S）スコアの方法 2）を用いて，第三者機関において盲検

下で実施した。関節 X 線評価を第三者機関が盲検下で実施することにより評価の信頼性を確保し

た。

vdH-S スコアは 1971 年に John T Sharp らによって提唱された 3）関節破壊の評価方法の変法で

あり，現在臨床試験にても汎用されている評価方法の 1 つである。関節の X 線写真を用いて骨

びらん，関節裂隙狭小化（以下，JSN）を点数で表し，その合計スコア（総シャープスコア；以

下，TSS）により関節破壊の程度を評価する（スコア範囲：びらんは 0～280，JSN は 0～168，合

計は 0～448）。点数評価は複数の独立した専門家が行い，その平均値とする。JSN については両

手 30 関節と両足 12 関節，骨びらんについては両手 32 関節と両足 12 関節を評価した。

(1) JSN スコア

関節裂隙の狭小及び脱臼の程度から判定。

· スコア 0 - 正常又は狭小化なし

· スコア 1 - 左右非対称であるか，25%以下の軽微な狭小化がみられる

· スコア 2 - 明確な狭小化があり，正常な関節裂隙の 50%以下の喪失がみられる

· スコア 3 - 明確な狭小化があり，正常な関節裂隙の 50%～99%の喪失又は亜脱臼がみられる

· スコア 4 - 関節裂隙の完全な喪失，強直を示唆する所見又は完全脱臼がみられる

(2) 骨びらんスコア

手関節では，関節部位のびらん数，表面積におけるびらんの範囲から判定。

· スコア 0 - びらんなし

· スコア 1 - 孤立性のびらんが 1 つある

· スコア 2 - 孤立性のびらんが 2 つあるか，中心線を通らない大きなびらんがある

· スコア 3 - 中心線を通る大きなびらんがある，又は上記の組合せ

· スコア 4 - 上記の組合せ（このスコアは，1＋1＋1＋1，1＋1＋2，2＋2 又は 1＋3 の組合せ

により得られる）

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· スコア 5 - 上記の組合せ（このスコアは，1＋1＋1＋1＋1，1＋1＋1＋2，1＋2＋2，1＋1＋3

又は 2＋3 の組合せにより得られる）

足関節では，関節部位の表面積におけるびらんの範囲から判定。

· スコア 0 - びらんなし

· スコア 1 - 孤立性のびらんが 1 つある

· スコア 2 - 孤立性のびらんが 2 つあるか，中心線を通らない大きなびらんがある

· スコア 3 - 中心線を通る大きなびらんがある，又は上記の組合せ

· スコア 4～10 - 上記の組合せ

2.7.3.1.2.5 HAQ スコア

被験者の機能的状態について， HAQ スコアを用いて評価した。

この HAQ スコアは，以下の 8 種類のカテゴリーからなる。また，各カテゴリーは 2 種類以上

の回答項目で構成される。

1. 衣服着脱，及び身支度

2. 起立

3. 食事

4. 歩行

5. 衛生

6. 伸展

7. 握力

8. 活動

回答及び点数は各設問共通に，何の困難もない（0 点），いくらか困難である（1 点），かな

り困難である（2 点），できない（3 点）である。

カテゴリーの点数は各カテゴリー中の高得点とし，HAQ スコアを以下の式を用いて算出し

た。

HAQ スコア=各カテゴリーの点数の総和（高点総和）÷回答したカテゴリー数


個々の臨床試験の結果は各試験の主要評価項目の解析結果を示す。なお，国内の第Ⅰ相臨床試

験（JNS012-JPN-01 試験及び JNS012-JPN-02 試験）では ACR20%改善の解析結果を示す。

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2.7.3.2.1 JNS012-JPN-01 試験

【評価資料 5.3.3.2.1】

RA 患者を対象として単回投与した時の有効性を副次評価項目として予備的に評価した。29 例

にゴリムマブが単回皮下投与され，解析対象例数（PPS）は 29 例全例（0.6 mg/kg 群：9 例，1.0

mg/kg 群：11 例，3.0 mg/kg 群：9 例）であった。

単回投与後 7 日から 16 週の全評価時期のいずれかの時点で認められた ESR を用いた ACR20%

改善は全体で 82.8%（24/29 例）であった。投与群別では，ACR20%改善は，いずれも 77%以上

であった。

2.7.3.2.2 JNS012-JPN-02 試験

【評価資料 5.3.3.2.2，5.3.3.2.4】

RA 患者を対象とした JNS012-JPN-01 試験で既定の 16 週間の観察を終了した被験者を対象とし，

同一被験者に 4 週に 1 回反復投与した時の有効性を副次評価項目として評価した。JNS012-JPN-

01 試験に参加した 29 例全例が本試験に移行し，ゴリムマブが投与された。解析対象例数

（PPS）は 29 例全例（0.6 mg/kg 群：9 例，1.0 mg/kg 群：11 例，3.0 mg/kg 群：9 例）であった。

JNS012-JPN-01 試験の本剤投与前をベースラインとしたときの 36 週（JNS012-JPN-02 試験の投

与開始より 20 週）の ACR20%改善は，全体で 80.8%（21/26 例）であった。また，120 週

（JNS012-JPN-02 試験の投与開始より 104 週）の ACR20%改善は，全体で 95.0%（19/20 例）であ

った。20 週（JNS012-JPN-02 試験の投与開始より 4 週）の ACR20%改善は 69.0%（20/29 例），

172 週［JNS012-JPN-02 試験の投与開始より 156 週（終投与後 4 週）］の ACR20%改善は

100.0%（3/3 例）であり，148 週（JNS012-JPN-02 試験の投与開始より 132 週）以降は評価例数が

少ないものの，172 週まで経時的に増加した。

2.7.3.2.3 JNS012-JPN-03 試験

【評価資料 5.3.5.1.1】

MTX 治療にもかかわらず活動性を有する RA 患者を対象とし，MTX 併用下でゴリムマブ 50

mg，ゴリムマブ 100 mg を 4 週に 1 回皮下投与した時の有効性を，プラセボを対照に検証した。

261 例に治験薬が投与され，解析対象例数［大解析対象集団（以下，FAS）］は 261 例全例

（プラセボ＋MTX 群：88 例，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群：86 例，ゴリムマブ 100 mg＋MTX

群：87 例）であった。

主要評価項目である 14 週の ACR20%改善は，併合ゴリムマブ＋MTX 群（ゴリムマブ 50 mg＋

MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の併合）が 73.4%（127/173 例）であり，プラセボ＋

MTX 群の 27.3%（24/88 例）と比較して，統計学的に有意な改善がみられた（p<0.0001，カイ二

乗検定）。また，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群が 72.1%（62/86 例），ゴリムマブ 100 mg＋MTX

群が 74.7%（65/87 例）であり，プラセボ＋MTX 群と比較して，それぞれ統計学的に有意な改善

がみられた（いずれも p<0.0001）。［関連記載個所 2.7.3.3.2.1(1)1)］

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2.7.3.2.4 JNS012-JPN-04 試験

【評価資料 5.3.5.1.2】

DMARD 治療にもかかわらず活動性を有する RA 患者を対象として，ゴリムマブ 50 mg，ゴリ

ムマブ 100 mg を 4 週に 1 回皮下投与した時の有効性を，プラセボを対照に検証した。308 例に

治験薬が投与され，解析対象例数（FAS）は 308 例全例（プラセボ群：105 例，ゴリムマブ 50

mg 群：101 例，ゴリムマブ 100 mg 群：102 例）であった。

主要評価項目である 14 週の ACR20%改善は，ゴリムマブ 100 mg 群が 58.8%（60/102 例）であ

り，プラセボ群の 19.0%（20/105 例）と比較して統計学的に有意な改善がみられた（p<0.0001，

カイ二乗検定）。さらに，閉手順に基づきプラセボ群とゴリムマブ 50 mg 群の比較を行った結果，

ゴリムマブ 50 mg 群における 14 週の ACR20%改善は 50.5%（51/101 例）であり，プラセボ群と

比較して統計学的に有意な改善がみられた（p<0.0001）。［関連記載個所 2.7.3.3.2.1(1)2)］

2.7.3.2.5 C0524T02 試験

【参考資料 5.3.5.1.3】

MTX 治療にもかかわらず活動性を有する RA 患者を対象として MTX 併用下でゴリムマブ 50

mg 又はゴリムマブ 100 mg を 4 週に 1 回あるいは 2 週に 1 回皮下投与した時の有効性を，プラセ

ボを対照に検討した。解析対象集団はランダム化されたすべての被験者（以下，ITT）とした。

172 例（プラセボ群：35 例，ゴリムマブ 50 mg / 4 週群：35 例，ゴリムマブ 50 mg / 2 週群：34 例，

ゴリムマブ 100 mg / 4 週群：34 例，ゴリムマブ 100 mg / 2 週群：34 例）の被験者がランダム化さ

れ，そのうち 171 例に治験薬が投与された。

主要評価項目である 16 週の ACR20％改善は，併合ゴリムマブ群（50 mg / 4 週群，50 mg / 2 週

群，100 mg / 4 週群及び 100 mg / 2 週群の併合）が 61.3%（84/137 例）と，プラセボ群の 37.1%

（13/35 例）と比較して統計学的に有意な改善がみられた（p=0.010，カイ二乗検定）。ゴリムマ

ブの各投与群では，100 mg /2 週群が 79.4%（27/34 例）とプラセボ群と比較して統計学的に有意

な改善がみられた（p<0.001）。一方，50 mg /4 週群，50 mg /2 週群及び 100 mg /4 週群ではプラ

セボ群との間に統計学的に有意な差は認められなかったもののそれぞれ 60.0%（21/35 例），

50.0%（17/34 例）及び 55.9%（19/34 例）と高い有効率を示した（p=0.056，p=0.281 及び

p=0.119）。

2.7.3.2.6 C0524T06 試験

【評価資料 5.3.5.1.5】

MTX 治療にもかかわらず活動性を有する RA 患者を対象として，MTX 併用下でゴリムマブ 50

mg，ゴリムマブ 100 mg 又はゴリムマブ 100 mg 単剤を 4 週に 1 回皮下投与した時の有効性を，

プラセボを対照に検証した。解析対象集団は ITT とした。444 例（プラセボ＋MTX 群：133 例，

ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群：133 例，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群：89 例，ゴリムマブ 100

mg＋MTX 群：89 例）の被験者がランダム化され，444 例全例に治験薬が投与された。

主要評価項目の一つである 14 週の ACR20％改善は，併合ゴリムマブ＋MTX 群が 55.6%

（99/178 例）であり，プラセボ＋MTX 群の 33.1%（44/133 例）と比較して統計学的に有意な改

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善がみられた（p<0.001，カイ二乗検定）。また，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群が 55.1％（49/89

例），ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群が 56.2%（50/89 例）で，いずれもプラセボ＋MTX 群と比較

して統計学的に有意な改善がみられた（p=0.001 及び p<0.001）。ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ

群の 14 週の ACR20％改善は 44.4％（59/133 例）で，プラセボ＋MTX 群より高い有効率であった

が，統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.059）。［関連記載個所 2.7.3.3.2.1(1)3)］

もう一つの主要評価項目である 24 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量の中央値は，

併合ゴリムマブ＋MTX 群が 0.4375 とプラセボ＋MTX 群の 0.1250 と比較して統計学的に有意な

改善がみられた（p<0.001，van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析）。また，ゴリムマブ

50 mg＋MTX 群が 0.3750，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群が 0.5000 で，いずれもプラセボ＋MTX

群と比較して統計学的に有意な改善がみられた（p<0.001）。ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群が

0.1250 で，プラセボ＋MTX 群と比較して統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.240）。

［関連記載個所 2.7.3.3.2.3(3)］

2.7.3.2.7 C0524T05 試験

【評価資料 5.3.5.1.4】

MTX 治療経験のない活動性を有する RA 患者を対象とし，MTX 併用下でゴリムマブ 50 mg，

100 mg 又はゴリムマブ 100 mg 単剤を 4 週に 1 回皮下投与した時の有効性を，プラセボを対照に

検証した。解析対象集団は ITT とした。637 例（プラセボ＋MTX 群：160 例，ゴリムマブ 100 mg

＋プラセボ群：159 例，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群：159 例，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群：159

例）の被験者がランダム化され，そのうち 634 例に治験薬が投与された。

主要評価項目の一つである 24 週の ACR50%改善は，併合ゴリムマブ＋MTX 群が 38.4%

（122/318 例）とプラセボ＋MTX 群の 29.4%（47/160 例）より高い有効率であったが，両群間に

統計学的な有意な差は認められなかった（p=0.053，CMH 検定）。ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群が

40.3%（64/159 例），ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群が 36.5%（58/159 例）とプラセボ＋MTX 群に

比べ高い有効率であった（p=0.042 及び p=0.177）。主要評価項目の評価に対するランダム化後の

治験薬未投与被験者 3 例の影響を検討するため，治験薬が投与された被験者 634 例を対象とした

事後解析を実施した。その結果，併合ゴリムマブ＋MTX 群の 24 週の ACR50%改善は 38.5%

（122/317 例）となり，プラセボ＋MTX 群より高い有効率であった（p=0.049）。その他の群の

対比較の結果は ITT 解析と同様であった。［関連記載個所 2.7.3.3.2.1(1)4)］

もう一つの主要評価項目である 52 週のベースラインからの TSS 変化量の中央値はいずれの投

与群も 0.00 であった。プラセボ＋MTX 群と比較して併合ゴリムマブ＋MTX 群は統計学的に有意

な関節破壊の進展抑制効果がみられた（p=0.006，van der Waerden 正規スコアに基づく分散分

析）。また，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群は，プラセボ＋MTX 群

と比較していずれも統計学的に有意な関節破壊の進展抑制効果がみられた（p=0.015 及び

p=0.025）。［関連記載個所 2.7.3.3.2.2(4)］

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2.7.3.2.8 C0524T11 試験

【参考資料 5.3.5.1.6】

抗 TNFα薬による治療歴がある活動性を有する RA 患者を対象とし，ゴリムマブ 50 mg，ゴリ

ムマブ 100 mg を 4 週に 1 回皮下投与した時の有効性を，プラセボを対照に検証した。解析対象

集団は治験実施施設 7465 を除く ITT とした。治験実施施設 7465 を除き 445 例（プラセボ群：

150 例，ゴリムマブ 50 mg 群：147 例，ゴリムマブ 100 mg 群：148 例）の被験者がランダム化さ

れた。459 例に治験薬が投与された。

主要評価項目である 14 週の ACR20%改善は併合ゴリムマブ群（ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリ

ムマブ 100 mg 群の併合）が 35.6%（105/295 例）とプラセボ群の 18.0%（27/150 例）と比較して

統計学的に有意な改善がみられた（p<0.001，CMH 検定）。また，ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリ

ムマブ 100 mg 群はそれぞれ 34.7%（51/147 例）及び 36.5%（54/148 例）であり，プラセボ群と比

較して統計学的に有意な改善がみられた（p=0.001 及び p<0.001）。


本項では評価資料のうち，本申請の用量案と同様の用量で実施した国内第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験

（JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験），海外第Ⅲ相臨床試験（C0524T06 試験，

C0524T05 試験）について主に記述する。

2.7.3.3.1 試験対象集団

国内において市販後に使用が予想される患者集団は国内の RA 既存治療である DMARD 治療に

もかかわらず活動性を有する RA 患者である。JNS012-JPN-03 試験，JNS012-JPN-04 試験及び

C0524T06 試験の被験者集団は市販後に使用される患者集団と大きな差異がないと考えられた。

なお，C0524T05 試験は，DMARD の治療歴がない被験者も含まれていた。

2.7.3.3.1.1 被験者の内訳

JNS012-JPN-03 試験では適格性が確認された 269 例が 3 投与群にランダムに割り付けられた。

内訳はプラセボ＋MTX 群が 90 例，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群が 89 例，ゴリムマブ 100 mg＋

MTX 群が 90 例であった。このうち 8 例が治験薬を 1 度も投与されずに中止した。中止理由のう

ちも多かったものは「治験開始後に本試験の対象被験者として不適切であると判明した」であ

った。治験薬が投与された 261 例のうち 16 例が 24 週までに治験を中止した。中止理由は，プラ

セボ＋MTX 群では原疾患の悪化がも多く，併合ゴリムマブ＋MTX 群では有害事象がも多か

った。また，24 週を完了した被験者のうち，20 例が 52 週までに治験を中止した。中止した被験

者の投与群別内訳は，プラセボ+MTX 群 5 例，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 9 例，ゴリムマブ

100 mg+MTX 群 6 例，併合ゴリムマブ+MTX 群 15 例であった。プラセボ+MTX 群では原疾患の

悪化による中止がも多く，併合ゴリムマブ+MTX 群では有害事象による中止がも多かった。

JNS012-JPN-04 試験では適格性が確認された 316 例が 3 投与群にランダムに割り付けられた。

内訳はプラセボ群が 110 例，ゴリムマブ 50 mg 群が 102 例，ゴリムマブ 100 mg 群が 104 例であ

った。このうち 8 例は治験薬投与前に治験を中止した。中止理由のうちも多かったものは「治

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験開始後に本試験の対象被験者として不適切であると判明した」であった。治験薬が投与された

308 例のうち，16 週までに治験を中止した被験者は 20 例であった。中止理由のうちも多かっ

たものは原疾患の悪化であった。また，16 週を完了した被験者のうち，27 例が 52 週までに治験

を中止した。中止した被験者の投与群別内訳は，プラセボ群 8 例，ゴリムマブ 50 mg 群 12 例，

ゴリムマブ 100 mg 群 7 例であった。プラセボ群では有害事象による中止，ゴリムマブ 50 mg 群

及びゴリムマブ 100 mg 群では原疾患の悪化による中止がも多かった。

C0524T06 試験では 444 例の被験者が 4 投与群にランダムに割り付けられた。内訳はプラセボ

＋MTX 群が 133 例，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群が 133 例，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群が 89

例，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群が 89 例であった。割り付けられたすべての被験者は少なくとも

1 回治験薬を投与された。ランダム化された被験者のうち，104 週までに治験薬の皮下投与を中

止した被験者の割合は 20.3%（90/444 例）であった。主な投与中止理由は有害事象であった。

C0524T05 試験では 637 例の被験者が 4 投与群にランダムに割り付けられた。内訳はプラセボ

＋MTX 群が 160 例，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群が 159 例，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群が

159 例，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群が 159 例であった。このうち 634 例が少なくとも 1 回治験

薬を投与された。治験薬が投与されなかった 3 例のうち，1 例はランダム割付け時に被験者の来

院がなく，その後の来院もなかった。他の 2 例は，0 週の来院時に各投与群に割付けられたが，

いずれも治験薬を投与される前に同意を撤回した。ランダム化された被験者のうち 104 週までに

治験薬の皮下投与を中止した被験者の割合は 22.0%（140/637 例）であった。主な投与中止理由

は有害事象であった。

2.7.3.3.1.2 人口統計学的特性

各試験のベースラインの人口統計学的特性を表 2.7.3.3-1，表 2.7.3.3-2，表 2.7.3.3-3 及び表

2.7.3.3-4 に示す。

JNS012-JPN-03 試験では被験者の 85.8%（224/261 例）が女性であり，年齢の中央値は 52.0 歳

であった。身長及び体重の中央値は，それぞれ 157.50 cm 及び 53.00 kg であった。

JNS012-JPN-04 試験では被験者の 81.8%（252/308 例）が女性であり，年齢の中央値は 54.0 歳

であった。身長及び体重の中央値は，それぞれ 158.00 cm 及び 53.00 kg であった。

C0524T06 試験では被験者の 80.6%（358/444 例）が女性であり，年齢の中央値は 51.0 歳であっ

た。身長及び体重の中央値は 163.9 cm及び 70.15 kg であった。

C0524T05 試験では被験者の 82.9%（528/637 例）が女性であり，年齢の中央値は 50.0 歳であっ

た。身長及び体重の中央値は 162.0 cm及び 69.00 kg であった。

国内外の試験の人口統計学的特性を比べたところ，国内臨床試験の JNS012-JPN-03 試験及び

JNS012-JPN-04 試験では身長及び体重の中央値はそれぞれ 157.50～158.00 cm 及び 53.00 kg と，海

外で実施した C0524T06 試験及び C0524T05 試験の 162.0～163.9 cm及び 69.00～70.15 kg と比べて

値が小さい傾向がみられた。

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表 2.7.3.3-1 ベースラインの人口統計学的特性（JNS012-JPN-03 試験 FAS）

プラセボ＋

MTX GLM ＋MTX

全体 50 mg 100 mg 併合 FAS 88 86 87 173 261

性別 n 88 86 87 173 261 被験者数（%）男性 15 (17.0) 13 (15.1) 9 (10.3) 22 (12.7) 37 (14.2) 女性 73 (83.0) 73 (84.9) 78 (89.7) 151 (87.3) 224 (85.8)

年齢（歳） n 88 86 87 173 261 被験者数（%） <45 歳 23 (26.1) 27 (31.4) 30 (34.5) 57 (32.9) 80 (30.7) 45<= <65 歳 53 (60.2) 53 (61.6) 46 (52.9) 99 (57.2) 152 (58.2) 65 歳<= 12 (13.6) 6 (7.0) 11 (12.6) 17 (9.8) 29 (11.1) 平均値（標準偏差） 51.1 (11.60) 50.4 (9.93) 50.0 (12.16) 50.2 (11.08) 50.5 (11.24) 中央値 51.0 52.0 52.0 52.0 52.0 小値; 大値 24; 73 25; 72 21; 73 21; 73 21; 73

身長（cm） n 88 86 87 173 261 平均値（標準偏差） 158.38 (7.230) 157.59 (7.673) 157.49 (6.910) 157.54 (7.278) 157.82 (7.259) 中央値 157.00 157.20 158.50 158.00 157.50 小値; 大値 144.8; 186.0 135.9; 179.5 140.9; 172.1 135.9; 179.5 135.9; 186.0

体重（kg） n 88 86 87 173 261 被験者数（%） <40kg 1 (1.1) 3 (3.5) 2 (2.3) 5 (2.9) 6 (2.3) 40<= <50kg 28 (31.8) 30 (34.9) 24 (27.6) 54 (31.2) 82 (31.4) 50<= <60kg 32 (36.4) 38 (44.2) 38 (43.7) 76 (43.9) 108 (41.4) 60<= <70kg 17 (19.3) 9 (10.5) 17 (19.5) 26 (15.0) 43 (16.5) 70kg<= 10 (11.4) 6 (7.0) 6 (6.9) 12 (6.9) 22 (8.4) 平均値（標準偏差） 55.78 (10.733) 53.52 (9.761) 54.73 (8.993) 54.13 (9.375) 54.69 (9.864) 中央値 54.20 52.10 53.20 52.60 53.00 小値; 大値 33.0; 98.0 35.6; 89.0 38.6; 81.8 35.6; 89.0 33.0; 98.0 参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 11.2.1-1

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表 2.7.3.3-2 ベースラインの人口統計学的特性（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

全体 50 mg 100 mg FAS 105 101 102 308 性別 n 105 101 102 308 被験者数（%）男性 19 (18.1) 20 (19.8) 17 (16.7) 56 (18.2) 女性 86 (81.9) 81 (80.2) 85 (83.3) 252 (81.8) 年齢（歳） n 105 101 102 308 被験者数（%） <45 歳 26 (24.8) 24 (23.8) 32 (31.4) 82 (26.6) 45<= <65 歳 64 (61.0) 61 (60.4) 55 (53.9) 180 (58.4) 65 歳<= 15 (14.3) 16 (15.8) 15 (14.7) 46 (14.9) 平均値（標準偏差） 52.4 (11.07) 52.9 (11.34) 51.6 (11.88) 52.3 (11.41) 中央値 54.0 54.0 53.0 54.0 小値; 大値 27; 73 27; 73 26; 72 26; 73 身長（cm） n 105 101 102 308 平均値（標準偏差） 158.48 (7.875) 157.73 (8.285) 157.79 (7.867) 158.01 (7.991) 中央値 158.40 158.00 157.85 158.00 小値; 大値 141.2; 182.7 127.5; 182.5 138.0; 183.1 127.5; 183.1 体重（kg） n 105 101 102 308 被験者数（%） <40kg 6 (5.7) 3 (3.0) 4 (3.9) 13 (4.2) 40<= <50kg 30 (28.6) 29 (28.7) 29 (28.4) 88 (28.6) 50<= <60kg 46 (43.8) 38 (37.6) 50 (49.0) 134 (43.5) 60<= <70kg 13 (12.4) 20 (19.8) 13 (12.7) 46 (14.9) 70kg<= 10 (9.5) 11 (10.9) 6 (5.9) 27 (8.8) 平均値（標準偏差） 54.35 (10.369) 56.15 (12.395) 53.90 (9.832) 54.79 (10.918) 中央値 53.50 53.50 52.30 53.00 小値; 大値 38.0; 83.0 37.5; 97.4 36.0; 97.0 36.0; 97.4 参照元：治験総括報告書（第 16 週）表 11.2.1-1

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表 2.7.3.3-3 ベースラインの人口統計学的特性（C0524T06 試験 ITT）プラセボ

＋MTX GLM 100 mg ＋プラセボ

GLM ＋MTX 全体 50 mg 100 mg 併合

ランダム化された被験者数 133 133 89 89 178 444 性別：被験者数 (%) 133 133 89 89 178 444 男性 24 (18.0) 28 (21.1) 17 (19.1) 17 (19.1) 34 (19.1) 86 (19.4) 女性 109 (82.0) 105 (78.9) 72 (80.9) 72 (80.9) 144 (80.9) 358 (80.6) 人種：被験者数 (%) 133 133 89 89 178 444 白人 101 (75.9) 104 (78.2) 66 (74.2) 70 (78.7) 136 (76.4) 341 (76.8) 黒人 2 (1.5) 2 (1.5) 0 0 0 4 (0.9) アジア人 21 (15.8) 19 (14.3) 15 (16.9) 13 (14.6) 28 (15.7) 68 (15.3) その他 9 (6.8) 8 (6.0) 8 (9.0) 6 (6.7) 14 (7.9) 31 (7.0) 年齢（歳）被験者数 133 133 89 89 178 444 平均値（標準偏差） 51.2(11.96) 50.0(11.47) 50.3(10.98) 50.0(10.78) 50.2(10.85) 50.4(11.36) 中央値 52.0 51.0 52.0 50.0 51.0 51.0 小値; 大値 27; 78 21; 74 18; 79 23; 76 18; 79 18; 79 体重（kg）被験者数 133 133 89 89 178 444 平均値（標準偏差） 73.03(18.902) 74.18(17.895) 73.11(17.793) 70.44(16.344) 71.77(17.088) 72.87(17.876) 中央値 70.00 71.70 72.00 68.00 70.00 70.15 小値; 大値 43.5; 127.8 42.0; 141.5 39.0; 146.0 40.0; 136.1 39.0; 146.0 39.0; 146.0 身長（cm）被験者数 133 133 89 89 178 444 平均値（標準偏差） 163.7(8.60) 164.2(9.56) 164.3(8.66) 163.1(10.28) 163.7(9.50) 163.9(9.24) 中央値 163.0 164.0 164.0 161.0 163.0 163.9 小値; 大値 149; 184 143; 189 143; 196 143; 194 143; 196 143; 196 参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 7

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28

表 2.7.3.3-4 ベースラインの人口統計学的特性（C0524T05 試験 ITT）プラセボ


GLM ＋MTX 全体 50 mg 100 mg 併合

ランダム化された被験者数 160 159 159 159 318 637 性別：被験者数（%） 160 159 159 159 318 637 男性 26 (16.3) 25 (15.7) 24 (15.1) 34 (21.4) 58 (18.2) 109 (17.1) 女性 134 (83.8) 134 (84.3) 135 (84.9) 125 (78.6) 260 (81.8) 528 (82.9) 人種：被験者数（%） 160 159 159 159 318 637 白人 114 (71.3) 111 (69.8) 119 (74.8) 117 (73.6) 236 (74.2) 461 (72.4) 黒人 6 (3.8) 4 (2.5) 1 (0.6) 1 (0.6) 2 (0.6) 12 (1.9) アジア人 25 (15.6) 31 (19.5) 30 (18.9) 31 (19.5) 61 (19.2) 117 (18.4) その他 15 (9.4) 13 (8.2) 9 (5.7) 10 (6.3) 19 (6.0) 47 (7.4) 年齢（歳）被験者数 160 159 159 159 318 637 平均値（標準偏差） 48.6 (12.91) 48.2 (12.85) 50.9 (11.32) 50.2 (11.87) 50.6 (11.58) 49.5 (12.28) 中央値 50.0 49.0 51.0 50.0 51.0 50.0 小値; 大値 19; 79 18; 85 21; 82 18; 82 18; 82 18; 85 体重（kg）被験者数 160 158 158 159 317 635 平均値（標準偏差） 71.61 (18.134) 71.66 (21.044) 73.30 (17.552) 71.11 (17.463) 72.20 (17.514) 71.92 (18.577) 中央値 70.00 67.00 70.00 68.30 69.00 69.00 小値; 大値 40.0; 134.2 36.0; 167.8 35.8; 125.5 37.0; 135.0 35.8; 135.0 35.8; 167.8 身長（cm）被験者数 160 159 158 159 317 636 平均値（標準偏差） 162.7 (8.84) 162.1 (9.07) 162.4 (9.02) 163.0 (8.75) 162.7 (8.88) 162.6 (8.91) 中央値 163.0 161.4 162.5 162.6 162.6 162.0 小値; 大値 145; 193 139; 193 143; 200 146; 190 143; 200 139; 200 参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 12

2.7.3.3.1.3 他の基準値の特性

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験の vdH-S スコアでは，Session 1 として 24 週データ

カットオフ時にベースライン，24 週及び 24 週までの中止時，Session 2 として 52 週データカット

オフ時にベースライン，24 週，52 週及び 52 週までの中止時の関節 X 線画像の読影を行った。本

項では，Session 1 のベースライン時の vdH-S スコアを記載した。Session 2 のベースライン時の

vdH-S スコアは表 2.7.3.3-55，表 2.7.3.3-56，表 2.7.3.3-57，表 2.7.3.3-71，表 2.7.3.3-72 及び表

2.7.3.3-73 を参照。

JNS012-JPN-03 試験のベースラインの臨床的疾患特性を表 2.7.3.3-5，ベースラインの ACR コア

セット構成項目及び vdH-S スコア（Session 1）を表 2.7.3.6-付録-2 及び表 2.7.3.6-付録-3 に示す。

被験者の大半は長期 RA 患者で，罹病期間の中央値は 6.40 年であった。RA の病期分類では

Stage II の被験者の割合は，プラセボ＋MTX 群が他に比べてやや高く，Stage I 及びⅣが他に比べ

てやや低かった。

85.1%（222/261 例）の被験者が非ステロイド性消炎鎮痛薬（以下，NSAID）の使用経験を有し，

65.1%（170/261 例）の被験者がステロイドの使用経験を有していた。MTX のベースラインの投

与量の中央値は，いずれの投与群も 8.0 mg/週であった。

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表 2.7.3.3-5 ベースラインの臨床的疾患特性（JNS012-JPN-03 試験 FAS）

プラセボ＋

MTX

GLM ＋MTX

全体 50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 261 Rheumatoid factor n 87 85 86 171 258 Category, n (%) Positive 69 (79.3) 63 (74.1) 70 (81.4) 133 (77.8) 202 (78.3) Negative 18 (20.7) 22 (25.9) 16 (18.6) 38 (22.2) 56 (21.7) Steinbrocker’s functional classification

n 88 86 87 173 261 Category, n (%) Class I 14 (15.9) 21 (24.4) 18 (20.7) 39 (22.5) 53 (20.3) Class II 59 (67.0) 53 (61.6) 62 (71.3) 115 (66.5) 174 (66.7) Class III 15 (17.0) 12 (14.0) 7 (8.0) 19 (11.0) 34 (13.0) Class IV 0 0 0 0 0 Steinbrocker’s stage classification

n 88 86 87 173 261 Category, n (%) Stage I 5 (5.7) 7 (8.1) 9 (10.3) 16 (9.2) 21 (8.0) Stage II 47 (53.4) 34 (39.5) 30 (34.5) 64 (37.0) 111 (42.5) Stage III 22 (25.0) 22 (25.6) 24 (27.6) 46 (26.6) 68 (26.1) Stage IV 14 (15.9) 23 (26.7) 24 (27.6) 47 (27.2) 61 (23.4) Use of NSAID (oral or suppository) n 88 86 87 173 261 Category, n (%) No 12 (13.6) 12 (14.0) 15 (17.2) 27 (15.6) 39 (14.9) Yes 76 (86.4) 74 (86.0) 72 (82.8) 146 (84.4) 222 (85.1) Use of steroid (oral or suppository) n 88 86 87 173 261 Category, n (%) No 37 (42.0) 24 (27.9) 30 (34.5) 54 (31.2) 91 (34.9) Yes 51 (58.0) 62 (72.1) 57 (65.5) 119 (68.8) 170 (65.1) Duration of disease (years from onset to informed consent)

n 88 86 87 173 261 Category, n (%) <1yrs 9 (10.2) 8 (9.3) 6 (6.9) 14 (8.1) 23 (8.8) 1<= <3yrs 20 (22.7) 20 (23.3) 14 (16.1) 34 (19.7) 54 (20.7) 3<= <5yrs 13 (14.8) 10 (11.6) 15 (17.2) 25 (14.5) 38 (14.6) 5<= <10yrs 16 (18.2) 21 (24.4) 25 (28.7) 46 (26.6) 62 (23.8) 10yrs<= 30 (34.1) 27 (31.4) 27 (31.0) 54 (31.2) 84 (32.2) Mean (SD) 8.65 (8.218) 8.75 (8.796) 8.07 (6.464) 8.41 (7.697) 8.49 (7.861) Median 6.35 6.40 6.40 6.40 6.40 Range Min; Max 0.3; 45.7 0.4; 36.8 0.5; 32.4 0.4; 36.8 0.3; 45.7

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表 2.7.3.3-5 ベースラインの臨床的疾患特性（JNS012-JPN-03 試験 FAS）（続き）

プラセボ＋

MTX GLM ＋MTX

全体 50 mg 100 mg 併合 DAS28(ESR) score n 88 86 87 173 261 Mean (SD) 5.595 (0.9924) 5.496 (1.1760) 5.453 (0.9674) 5.474 (1.0732) 5.515 (1.0463) Median 5.625 5.603 5.414 5.513 5.538 Range Min; Max 2.77; 7.97 3.12; 8.83 3.51; 8.17 3.12; 8.83 2.77; 8.83 DAS28(CRP) score n 88 86 87 173 261 Mean (SD) 4.967 (0.8964) 4.865 (1.0032) 4.745 (0.9306) 4.805 (0.9664) 4.859 (0.9448) Median 4.800 4.833 4.725 4.741 4.745 Range Min; Max 3.13; 7.52 2.29; 8.23 2.15; 7.02 2.15; 8.23 2.15; 8.23 Duration of treatment (years from start of MTX to informed consent)

n 86 83 83 166 252 Mean (SD) 2.93 (2.794) 2.71 (2.728) 2.93 (2.657) 2.82 (2.687) 2.86 (2.719) Median 2.20 1.80 2.30 1.85 1.95 Range Min; Max 0.2; 13.9 0.2; 11.2 0.1; 10.8 0.1; 11.2 0.1; 13.9 Duration of morning stiffness (min)

n 88 86 87 173 261 Mean (SD) 119.7 (263.14) 134.4 (278.14) 127.3 (267.37) 130.8 (272.01) 127.1 (268.59) Median 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0 Range Min; Max 0; 1440 0; 1440 0; 1440 0; 1440 0; 1440 Anti-CCP antibody n 88 86 87 173 261 Category, n (%) Positive 78 (88.6) 74 (86.0) 77 (88.5) 151 (87.3) 229 (87.7) Negative 10 (11.4) 12 (14.0) 10 (11.5) 22 (12.7) 32 (12.3) DAS28 Tender Joint Counts n 88 86 87 173 261 Mean (SD) 8.7 (4.76) 9.0 (5.25) 8.5 (5.13) 8.7 (5.18) 8.7 (5.04) Median 7.0 8.0 8.0 8.0 8.0 Range Min; Max 2; 22 1; 26 0; 24 0; 26 0; 26 DAS28 Swollen Joint Counts n 88 86 87 173 261 Mean (SD) 8.2 (4.28) 8.8 (4.65) 8.7 (4.52) 8.8 (4.58) 8.6 (4.48) Median 7.0 8.0 7.0 8.0 7.0 Range Min; Max 2; 22 2; 24 2; 25 2; 25 2; 25 ESR(mm／hr) n 88 86 87 173 261 Mean (SD) 45.6 (29.23) 45.0 (32.18) 42.2 (28.56) 43.6 (30.36) 44.3 (29.94) Median 37.5 42.0 37.0 39.0 38.0 Range Min; Max 2; 121 3; 134 6; 190 3; 190 2; 190 参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 14.1-9

JNS012-JPN-04 試験のベースラインの臨床的疾患特性を表 2.7.3.3-6，ベースラインの ACR コア

セット構成項目及び vdH-S スコア（Session 1）を表 2.7.3.6-付録-4 及び表 2.7.3.6-付録-5 に示す。

被験者の大半は長期 RA 患者で，罹病期間の中央値は 6.20 年であった。RA の病期分類では約

80%の被験者が Stage I，Stage II 又は Stage III であった。

85.1%（262/308 例）の被験者が NSAID の使用経験を有し，70.5%（217/308 例）の被験者がス

テロイドの使用経験を有していた。

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表 2.7.3.3-6 ベースラインの臨床的疾患特性（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

全体 50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 308 Rheumatoid factor n 102 99 101 302 Category, n (%) Positive 91 (89.2) 80 (80.8) 78 (77.2) 249 (82.5) Negative 11 (10.8) 19 (19.2) 23 (22.8) 53 (17.5) Steinbrocker’s functional classification n 105 101 102 308 Category, n (%) Class I 22 (21.0) 20 (19.8) 17 (16.7) 59 (19.2) Class II 65 (61.9) 62 (61.4) 70 (68.6) 197 (64.0) Class III 18 (17.1) 19 (18.8) 15 (14.7) 52 (16.9) Class IV 0 0 0 0 Steinbrocker’s stage classification n 105 101 102 308 Category, n (%) Stage I 11 (10.5) 13 (12.9) 6 (5.9) 30 (9.7) Stage II 38 (36.2) 33 (32.7) 41 (40.2) 112 (36.4) Stage III 33 (31.4) 40 (39.6) 30 (29.4) 103 (33.4) Stage IV 23 (21.9) 15 (14.9) 25 (24.5) 63 (20.5) Use of NSAID (oral or suppository) n 105 101 102 308 Category, n (%) No 18 (17.1) 18 (17.8) 10 (9.8) 46 (14.9) Yes 87 (82.9) 83 (82.2) 92 (90.2) 262 (85.1) Use of steroid (oral or suppository) n 105 101 102 308 Category, n (%) No 30 (28.6) 30 (29.7) 31 (30.4) 91 (29.5) Yes 75 (71.4) 71 (70.3) 71 (69.6) 217 (70.5) Duration of disease (years from onset to informed consent)

n 105 101 102 308 Category, n (%) <1yrs 8 (7.6) 15 (14.9) 8 (7.8) 31 (10.1) 1<= <3yrs 25 (23.8) 21 (20.8) 20 (19.6) 66 (21.4) 3<= <5yrs 11 (10.5) 19 (18.8) 12 (11.8) 42 (13.6) 5<= <10yrs 25 (23.8) 14 (13.9) 26 (25.5) 65 (21.1) 10yrs<= 36 (34.3) 32 (31.7) 36 (35.3) 104 (33.8) Mean (SD) 9.15 (8.624) 8.03 (8.365) 9.36 (8.519) 8.86 (8.497) Median 6.80 4.80 6.80 6.20 Range Min; Max 0.3; 38.8 0.3; 37.1 0.3; 36.4 0.3; 38.8 DAS28(ESR) score n 105 101 102 308 Mean (SD) 5.909 (1.0097) 5.780 (1.0635) 5.988 (1.0479) 5.893 (1.0404) Median 5.944 5.854 6.058 5.954 Range Min; Max 3.15; 8.49 2.49; 8.39 2.99; 8.31 2.49; 8.49 DAS28(CRP) score n 105 101 102 308 Mean (SD) 5.246 (0.9966) 5.228 (0.9321) 5.339 (0.9674) 5.271 (0.9642) Median 5.269 5.239 5.289 5.264 Range Min; Max 3.07; 7.69 3.09; 7.80 3.52; 7.52 3.07; 7.80

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表 2.7.3.3-6 ベースラインの臨床的疾患特性（JNS012-JPN-04 試験 FAS）（続き）

プラセボ GLM

全体 50 mg 100 mg Duration of morning stiffness (min) n 105 100 101 306 Mean (SD) 129.2 (288.66) 131.8 (225.32) 94.5 (171.64) 118.6 (234.18) Median 60.0 60.0 60.0 60.0 Range Min; Max 0; 1440 0; 1440 0; 1440 0; 1440 Anti-CCP antibody n 105 101 102 308 Category, n (%) Positive 93 (88.6) 89 (88.1) 89 (87.3) 271 (88.0) Negative 12 (11.4) 12 (11.9) 13 (12.7) 37 (12.0) DAS28 Tender Joint Counts n 105 101 102 308 Mean (SD) 10.0 (5.10) 10.6 (5.70) 11.0 (6.03) 10.5 (5.61) Median 9.0 10.0 9.0 9.0 Range Min; Max 2; 26 2; 28 3; 27 2; 28 DAS28 Swollen Joint Counts n 105 101 102 308 Mean (SD) 9.7 (4.49) 9.2 (3.82) 9.7 (5.17) 9.6 (4.52) Median 9.0 9.0 8.0 9.0 Range Min; Max 3; 24 2; 20 2; 26 2; 26 ESR(mm／hr) n 105 101 102 308 Mean (SD) 49.7 (28.49) 41.9 (27.64) 52.1 (33.46) 47.9 (30.18) Median 44.0 36.0 50.0 43.0 Range Min; Max 2; 126 3; 140 5; 190 2; 190 参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.1-7

C0524T06 試験のベースラインの臨床的疾患特性を表 2.7.3.3-7 に示す。また，ベースラインの

ACR コアセット構成項目及びその他の RA 評価指標を表 2.7.3.6-付録-6，表 2.7.3.6-付録-7 に，ベ

ースラインの vdH-S スコアを表 2.7.3.6-付録-8 に示す。

被験者の大半は長期 RA 患者で，罹病期間の中央値は 4.5～6.7 年であった。ベースラインの

ACR コアセット構成項目の評価より，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群では他の投与群よりも疾患活

動性が比較的高い可能性が示された。また，ACR コアセット構成項目以外の RA 評価指標でも，

投与群間で同様の傾向が認められた。

治験薬投与開始前に RA に対する治療薬（MTX 以外）を使用していた被験者の割合はいずれ

の投与群でも同程度であった。大部分の被験者に NSAID［97.5％（433/444 例）］，全身性コル

チコステロイド［88.1％（391/444 例）］及び DMARD［74.8％（332/444 例）］が投与されてい

た。MTX による前治療の期間及び用量はいずれの投与群も同程度であった。また，MTX のスク

リーニング前 3 カ月の大用量の中央値及びスクリーニング用量の中央値は，いずれの投与群も

同様（15.0 mg/週）であった。［関連記載個所 2.7.6.10.1 (2) 3）］

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表 2.7.3.3-7 ベースラインの臨床的疾患特性（C0524T06 試験 ITT）プラセボ


GLM ＋MTX 50 mg 100 mg 併合

ランダム化された被験者数 133 133 89 89 178 罹病期間（年）被験者数 133 133 89 89 178 平均値（標準偏差） 8.62 (7.862) 8.32 (7.887) 7.33 (7.827) 9.02 (8.256) 8.17 (8.067) 中央値 6.50 5.90 4.50 6.70 5.30 小値; 大値 0.3; 34.9 0.4; 46.3 0.4; 34.6 0.4; 39.5 0.4; 39.5 RA 病期分類：被験者数（%） 133 132 89 89 178 ステージ I 14 (10.5) 16 (12.1) 13 (14.6) 13 (14.6) 26 (14.6) ステージ II 64 (48.1) 59 (44.7) 42 (47.2) 37 (41.6) 79 (44.4) ステージ III 49 (36.8) 51 (38.6) 25 (28.1) 32 (36.0) 57 (32.0) ステージ IV 6 (4.5) 6 (4.5) 9 (10.1) 7 (7.9) 16 (9.0) RA 機能障害度分類：被験者数（%） 133 132 89 89 178 クラス I 17 (12.8) 18 (13.6) 8 (9.0) 11 (12.4) 19 (10.7) クラス II 87 (65.4) 87 (65.9) 57 (64.0) 57 (64.0) 114 (64.0) クラス III 26 (19.5) 26 (19.7) 22 (24.7) 20 (22.5) 42 (23.6) クラス IV 3 (2.3) 1 (0.8) 2 (2.2) 1 (1.1) 3 (1.7) 関節外症状：被験者数（%） 131 132 89 89 178 リウマトイド結節 17 (13.0) 26 (19.7) 13 (14.6) 12 (13.5) 25 (14.0) 血管炎 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.6) 強膜炎 0 0 1 (1.1) 0 1 (0.6) 乾燥症候群 11 (8.4) 13 (9.8) 12 (13.5) 6 (6.7) 18 (10.1) リンパ節症 1 (0.8) 0 1 (1.1) 0 1 (0.6) 胸膜炎 1 (0.8) 2 (1.5) 0 0 0 間質性肺線維症 3 (2.3) 1 (0.8) 1 (1.1) 1 (1.1) 2 (1.1) 心膜炎 0 1 (0.8) 0 0 0 アミロイドーシス 0 0 0 0 0 脾腫 0 0 0 0 0 フェルティ症候群 0 0 0 0 0 末梢性ニューロパチー 1 (0.8) 1 (0.8) 1 (1.1) 2 (2.2) 3 (1.7) その他 1 3 (2.3) 3 (2.3) 3 (3.4) 2 (2.2) 5 (2.8) その他 2 0 1 (0.8) 2 (2.2) 0 2 (1.1) 朝のこわばり時間 (分) 被験者数 132 133 89 89 178 平均値（標準偏差） 113.3 (139.73) 98.9 (132.10) 143.2 (234.68) 127.9 (215.34) 135.5 (224.71) 中央値 60.0 60.0 90.0 60.0 60.0 小値; 大値 0; 1440 0; 1440 0; 1440 0; 1440 0; 1440 過去の関節の処置/注射：被験者数 (%) 45 41 28 29 57 滑膜切除 1 (2.2) 2 (4.9) 3 (10.7) 4 (13.8) 7 (12.3) 関節固定術 2 (4.4) 1 (2.4) 2 (7.1) 2 (6.9) 4 (7.0) 関節置換 4 (8.9) 6 (14.6) 5 (17.9) 2 (6.9) 7 (12.3) 切断 0 0 0 0 0 関節穿刺 5 (11.1) 6 (14.6) 7 (25.0) 4 (13.8) 11 (19.3) ステロイド注射 40 (88.9) 38 (92.7) 23 (82.1) 24 (82.8) 47 (82.5) 切除 2 (4.4) 2 (4.9) 1 (3.6) 0 1 (1.8) 関節鏡手術 2 (4.4) 1 (2.4) 0 0 0 関節鏡診断 0 0 2 (7.1) 0 2 (3.5) 腱膜瘤切除術 0 1 (2.4) 0 0 0 軟骨形成術 0 0 0 0 0 滑液嚢腫 2 (4.4) 3 (7.3) 1 (3.6) 0 1 (1.8) 針生検 0 0 0 0 0 骨切り術 0 3 (7.3) 0 1 (3.4) 1 (1.8) 放射線滑膜切除 0 1 (2.4) 0 0 0 関節切開術 1 (2.2) 0 0 0 0 骨折整復 0 0 0 0 0 腱手術 0 2 (4.9) 1 (3.6) 0 1 (1.8) 滑液包手術 0 0 0 2 (6.9) 2 (3.5) 参照元：治験総括報告書（第 24 週）attachment 1.18

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C0524T05 試験のベースラインの臨床的疾患特性を表 2.7.3.3-8 に示す。また，ベースラインの

ACR コアセット構成項目及びその他の RA 評価指標を表 2.7.3.6-付録-9 及び表 2.7.3.6-付録-10 に，

ベースラインの vdH-S スコアを表 2.7.3.6-付録-11 に示す。

被験者の大半は早期 RA 患者で，罹病期間の中央値は 1.0～1.8 年であったが，長期罹病患者も

含まれていた。ベースラインの疾患特性（ACR コアセット構成項目及びその他の評価を含む）

は，CRP 及び朝のこわばり時間を除き，いずれの投与群でもおおむね同様であった。CRP の中央

値は 1.30～1.40 mg/dL であったが，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の CRP の 25 パーセンタイル

（0.30 mg/dL）は，その他の投与群（0.50～0.55 mg/dL）より低かった。朝のこわばり時間の中央

値は，プラセボ＋MTX 群（120.0 分）がその他の投与群（90.0～105.0 分）より長かった。

治験薬投与開始前に RA 治療薬を使用していた被験者の割合は，いずれの投与群も同程度であ

った［NSAID：97.5%（621/637 例），全身性コルチコステロイド：66.7%（425/637 例），MTX

以外の DMARD：54.5%（347/637 例）］。［関連記載個所 2.7.6.9.1 (2) 3）］

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表 2.7.3.3-8 ベースラインの臨床的疾患特性（C0524T05 試験 ITT）プラセボ


GLM ＋ MTX

50 mg 100 mg 併合ランダム化された被験者数 160 159 159 159 318 罹病期間（年）被験者数 159 157 159 159 318 平均値（標準偏差） 2.91 (4.798) 4.11 (5.602) 3.52 (5.649) 3.59 (6.086) 3.55 (5.862) 中央値 1.20 1.80 1.00 1.30 1.10 小値; 大値 0.2; 39.9 0.2; 32.7 0.1; 30.8 0.2; 49.6 0.1; 49.6 RA 病期分類：被験者数（%） 159 155 158 159 317 ステージ I 42 (26.4) 46 (29.7) 46 (29.1) 42 (26.4) 88 (27.8) ステージ II 83 (52.2) 71 (45.8) 80 (50.6) 85 (53.5) 165 (52.1) ステージ III 29 (18.2) 34 (21.9) 27 (17.1) 26 (16.4) 53 (16.7) ステージ IV 5 (3.1) 4 (2.6) 5 (3.2) 6 (3.8) 11 (3.5) RA 機能障害度分類：被験者数（%） 159 157 159 159 318 クラス I 27 (17.0) 23 (14.6) 27 (17.0) 27 (17.0) 54 (17.0) クラス II 89 (56.0) 89 (56.7) 89 (56.0) 91 (57.2) 180 (56.6) クラス III 37 (23.3) 40 (25.5) 39 (24.5) 37 (23.3) 76 (23.9) クラス IV 6 (3.8) 5 (3.2) 4 (2.5) 4 (2.5) 8 (2.5) 関節外症状：被験者数（%） 160 156 159 159 318 リウマトイド結節 19 (11.9) 11 (7.1) 14 (8.8) 11 (6.9) 25 (7.9) 血管炎 1 (0.6) 0 1 (0.6) 2 (1.3) 3 (0.9) 強膜炎 0 1 (0.6) 0 0 0 乾燥症候群 13 (8.1) 11 (7.1) 7 (4.4) 7 (4.4) 14 (4.4) リンパ節症 1 (0.6) 2 (1.3) 0 0 0 胸膜炎 0 0 1 (0.6) 0 1 (0.3) 間質性肺線維症 2 (1.3) 2 (1.3) 3 (1.9) 2 (1.3) 5 (1.6) 心膜炎 0 0 0 0 0 アミロイドーシス 0 0 0 0 0 脾腫 0 0 0 0 0 フェルティ症候群 0 0 0 0 0 末梢性ニューロパチー 2 (1.3) 5 (3.2) 1 (0.6) 3 (1.9) 4 (1.3) その他 1 7 (4.4) 6 (3.8) 6 (3.8) 3 (1.9) 9 (2.8) その他 2 0 4 (2.6) 2 (1.3) 2 (1.3) 4 (1.3) 朝のこわばり時間 (分) 被験者数 160 156 158 158 316 平均値（標準偏差） 228.9 (336.97) 162.8 (256.50) 149.8 (211.10) 149.3 (230.49) 149.5 (220.66) 中央値 120.0 90.0 105.0 90.0 90.0 小値; 大値 0; 1440 0; 1440 0; 1440 0; 1440 0; 1440 過去の関節の処置/注射：被験者数（%） 34 29 22 33 55 滑膜切除 0 1 (3.4) 2 (9.1) 2 (6.1) 4 (7.3) 関節固定術 0 1 (3.4) 0 0 0 関節置換 1 (2.9) 4 (13.8) 3 (13.6) 1 (3.0) 4 (7.3) 切断 1 (2.9) 0 0 0 0 関節穿刺 5 (14.7) 2 (6.9) 2 (9.1) 3 (9.1) 5 (9.1) ステロイド注射 29 (85.3) 23 (79.3) 17 (77.3) 25 (75.8) 42 (76.4) 切除 0 0 3 (13.6) 0 3 (5.5) 関節鏡手術 1 (2.9) 0 1 (4.5) 1 (3.0) 2 (3.6) 関節鏡診断 0 2 (6.9) 1 (4.5) 2 (6.1) 3 (5.5) 腱膜瘤切除術 0 0 0 0 0 軟骨形成術 0 0 0 0 0 滑液嚢腫 0 0 0 0 0 針生検 0 0 0 0 0 骨切り術 0 0 0 0 0 放射線滑膜切除 0 0 0 0 0 関節切開術 0 0 0 0 0 骨折整復 2 (5.9) 1 (3.4) 1 (4.5) 2 (6.1) 3 (5.5) 腱手術 0 1 (3.4) 2 (9.1) 0 2 (3.6) 滑液包手術 2 (5.9) 0 0 0 0 参照元：治験総括報告書（第 24 週）attachment 1.13

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JNS012-JPN-04 試験では治験薬投与開始前に 4 週間以上の DMARD ウォッシュアウト期間を設

けた。そのためベースラインの HAQ スコア，圧痛関節数，腫脹関節数，CRP 及び ESR は

JNS012-JPN-03 試験と比べて若干高い傾向がみられた。これらの項目の中央値は JNS012-JPN-03

試験及び JNS012-JPN-04 試験でそれぞれ 0.8750 及び 1.0000，11.0 及び 13.5，9.0 及び 11.0，1.100

及び 1.465 mg/dL，38.0 及び 43.0 mm/hr であった。

C0524T05 試験の被験者は，ベースラインでの罹病期間の中央値（1.0～1.8 年）が C0524T06 試

験（4.5～6.7 年）と比べて短かった。また C0524T05 試験の被験者では，RA の病期分類も

C0524T06 試験の被験者に比べて軽度であった（Stage I 又は II であった被験者は各試験それぞれ

78.4%及び 58.2%）。各投与群のベースラインの HAQ スコアの中央値は，C0524T05 試験

（1.5000～1.7500）に比べ C0524T06 試験（1.2500～1.3750）で低かった。圧痛関節数，腫脹関節

数，機能障害度分類及び ESR は，C0524T05 試験，C0524T06 試験でおおむね類似していた。

また，国内の第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験と海外の第Ⅲ相臨床試験（C0524T06 試験，C0524T05 試験）を

比べたところ，HAQ スコア（中央値； 0.8750～1.0000 及び 1.2500～1.7500），圧痛関節数（中央

値； 11.0～14.0 及び 21.0～26.0），腫脹関節数（中央値； 9.0～12.0 及び 11.0～14.0）は国内の第

Ⅱ/Ⅲ相臨床試験で値が小さかった。TSS（中央値；24.50～43.00 及び 5.25～17.50）は国内の第Ⅱ

/Ⅲ相臨床試験で値が大きく，JSN 及び骨びらんスコアも同様の傾向がみられた。また，JNS012-

JPN-03 試験のベースラインの MTX 投与量は C0524T06 試験と比べて少なかった（中央値；8.0 及

び 15.0 mg/週）。その他のベースラインの疾患特性，ACR コアセット構成項目は国内及び海外の

臨床試験でおおむね類似していた。

2.7.3.3.2 全有効性試験の結果の比較検討

2.7.3.3.2.1 症状及び徴候

(1) ACR 改善

1) JNS012-JPN-03 試験

【評価資料 5.3.5.1.1，5.3.5.1.7】

本試験の主要評価項目である 14 週の ACR20%改善を表 2.7.3.3-9 に示す。

14 週の ACR20%改善は，併合ゴリムマブ＋MTX 群が 73.4%（127/173 例），プラセボ+MTX 群

が 27.3%（24/88 例）であり，プラセボ+MTX 群と比較して併合ゴリムマブ+MTX 群で統計学的

に有意な改善がみられた（p<0.0001）。さらに，プラセボ+MTX 群と，ゴリムマブ及び MTX を

併用した各投与群を比較した結果，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群が 72.1%（62/86 例），ゴリムマ

ブ 100 mg ＋MTX 群が 74.7%（65/87 例）であり，プラセボ+MTX 群と比較してそれぞれ統計学

的に有意な改善がみられた（いずれも p<0.0001）。

感度分析を目的に，PPS を対象に同様の解析を実施した結果，上記と同様の結果が得られ，頑

健性が確認された。

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表 2.7.3.3-9 14 週の ACR20%改善（JNS012-JPN-03 試験 FAS）

プラセボ＋MTXGLM ＋MTX

50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 ACR 20 n 88 86 87 173 Subjects in response (%) 24( 27.3) 62( 72.1) 65( 74.7) 127( 73.4) p value <0.0001 <0.0001 <0.0001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 11.4.1-1

14 週の ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善を表 2.7.3.3-10 に示す。

14 週の ACR50%改善及び ACR70%改善は，併合ゴリムマブ+MTX 群でそれぞれ 40.5%（70/173

例）及び 17.9%（31/173 例）であり，プラセボ+MTX 群［それぞれ 9.1%（8/88 例）及び 2.3%

（2/88 例）］と比較して統計学的に有意な改善がみられた（p<0.0001 及び p=0.0003）。ACR90%

改善は，併合ゴリムマブ＋MTX 群［2.3%（4/173 例）］の方がプラセボ＋MTX 群［0%（0/88

例）］より高い有効率であったが，統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.1506）。

ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群の ACR50%改善及び ACR70%改善は，それぞれ 43.0%（37/86 例）

及び 22.1%（19/86 例）であり，プラセボ+MTX 群と比較して統計学的に有意な改善が認められ

た（いずれも p<0.0001）。ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の ACR50%改善及び ACR70%改善は，そ

れぞれ 37.9%（33/87 例）及び 13.8%（12/87 例）であり，プラセボ+MTX 群と比較して統計学的

に有意な改善がみられた（p<0.0001 及び p=0.0050）。ACR90%改善は，いずれの投与群もプラセ

ボ＋MTX 群より高い有効率であったが［ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群：2.3%（2/86 例），ゴリム

マブ 100 mg＋MTX 群：2.3%（2/87 例）］，統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.1502

及び p=0.1526）。

表 2.7.3.3-10 14 週の ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善

（JNS012-JPN-03 試験 FAS）


50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 n 88 86 87 173 ACR 50 Subjects in response (%) 8( 9.1) 37( 43.0) 33( 37.9) 70( 40.5) p value <0.0001 <0.0001 <0.0001 ACR 70 Subjects in response (%) 2( 2.3) 19( 22.1) 12( 13.8) 31( 17.9) p value <0.0001 0.0050 0.0003 ACR 90 Subjects in response (%) 0 2( 2.3) 2( 2.3) 4( 2.3) p value 0.1502 0.1526 0.1506 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 11.4.1-3

24 週の ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善を表 2.7.3.3-11 に示す。

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24 週の ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善は，併合ゴリムマブ＋MTX 群でそれぞ

れ 72.8%（126/173 例），45.1%（78/173 例）及び 24.3%（42/173 例），ゴリムマブ 50 mg＋MTX

群でそれぞれ 70.9%（61/86 例），41.9%（36/86 例）及び 26.7%（23/86 例）並びにゴリムマブ

100 mg＋MTX 群でそれぞれ 74.7%（65/87 例），48.3%（42/87 例）及び 21.8%（19/87 例）であり，

いずれもプラセボ+MTX 群［それぞれ 33.0%（29/88 例），14.8%（13/88 例）及び 5.7%（5/88

例）］と比較して統計学的に有意な改善がみられた（併合ゴリムマブ＋MTX 群：p<0.0001，

p<0.0001 及び p=0.0002，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群：p<0.0001，p<0.0001 及び p=0.0002，ゴリム

マブ 100 mg＋MTX 群：p<0.0001，p<0.0001 及び p=0.0019）。ACR90%改善は，併合ゴリムマブ

＋MTX 群及びゴリムマブ 50 mg＋MTX 群［それぞれ 6.9%（12/173 例）及び 11.6%（10/86

例）］でプラセボ+MTX 群［0%（0/88 例）］と比較して統計学的に有意な改善がみられた

（p=0.0114 及び p=0.0010）。

表 2.7.3.3-11 24 週の ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善



50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 n 88 86 87 173 ACR 20 Subjects in response (%) 29( 33.0) 61( 70.9) 65( 74.7) 126( 72.8) p value <0.0001 <0.0001 <0.0001 ACR 50 Subjects in response (%) 13( 14.8) 36( 41.9) 42( 48.3) 78( 45.1) p value <0.0001 <0.0001 <0.0001 ACR 70 Subjects in response (%) 5( 5.7) 23( 26.7) 19( 21.8) 42( 24.3) p value 0.0002 0.0019 0.0002 ACR 90 Subjects in response (%) 0 10( 11.6) 2( 2.3) 12( 6.9) p value 0.0010 0.1526 0.0114 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 11.4.1-4

24 週までの各評価時点における ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改

善を表 2.7.3.6-付録-12 に示し，そのうちの ACR20%改善の推移を図 2.7.3.3-1 に示す。また，EE

例/非 EE 例別の 24 週までの各評価時点における ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善及

び ACR90%改善を表 2.7.3.6-付録-13 に示す。

ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善は，いずれの評価時点においても，ゴリムマブ

50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の方がプラセボ＋MTX 群より高い有効率であっ

た。ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群の ACR20%改善は，4 週で 33.7%（29/86 例）であり，その後経

時的に上昇し，12 週以降大きな変動もなく，24 週まで改善を維持した。ゴリムマブ 100 mg＋

MTX 群の ACR20%改善も同様に，4 週で 42.5%（37/87 例）であり，その後経時的に上昇し，12

週以降大きな変動もなく，24 週まで改善を維持した（図 2.7.3.3-1）。ACR50%改善，ACR70%改

善及び ACR90%改善でも同様な経時的推移がみられた。

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14 週の評価で圧痛関節数及び腫脹関節数がベースラインから 20%以上改善していなかったプ

ラセボ＋MTX 群及びゴリムマブ 50 mg＋MTX 群の EE 例について，16 週以降投与量の変更を行

った結果，24 週の ACR20%改善は，プラセボ＋MTX からゴリムマブ 50 mg＋MTX に変更した被

験者で 35.7%（10/28 例），ゴリムマブ 50 mg＋MTX からゴリムマブ 100 mg＋MTX に変更した

被験者で 22.2%（2/9 例）であった。

a) 88 例のうち EE に該当した 28 例は 16 週よりゴリムマブ 50 mg＋MTX を投与 b) 86 例のうち EE に該当した 9 例は 16 週よりゴリムマブ 100 mg＋MTX を投与参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 14.2-10

図 2.7.3.3-1 24 週までの ACR20%改善の経時的推移（JNS012-JPN-03 試験 FAS）

EE 例/非 EE 例別の 4 週から 52 週までの各評価時点の ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%

改善及び ACR90%改善を表 2.7.3.6-付録-60 に示す。ゴリムマブ 50 mg+MTX 群及びゴリムマブ

100 mg+MTX 群の ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善は，28 週から

52 週まで大きな変化を示さず，おおむね改善を維持した。


【評価資料 5.3.5.1.2，5.3.5.1.8】

本試験の主要評価項目である 14 週の ACR20%改善を表 2.7.3.3-12 に示す。

14 週の ACR20%改善は，ゴリムマブ 100 mg 群が 58.8%（60/102 例），プラセボ群が 19.0%

（20/105 例）であり，プラセボ群と比較してゴリムマブ 100 mg 群で統計学的に有意な改善がみ

a) b)

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られた（p<0.0001）。また，ゴリムマブ 50 mg 群における 14 週の ACR20%改善は 50.5%（51/101

例）であり，プラセボ群と比較して統計学的に有意な改善がみられた（p<0.0001）。

感度分析を目的に，PPS を対象に同様の解析を実施した結果，上記と同様の結果が得られ，頑

健性が確認された。

表 2.7.3.3-12 14 週の ACR20%改善（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 ACR 20 n 105 101 102 Subjects in response (%) 20( 19.0) 51( 50.5) 60( 58.8) p value <0.0001 <0.0001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 16 週）表 11.4.1-1

14 週の ACR50%改善，ACR70%改善，ACR90%改善を表 2.7.3.3-13 に示す。

14 週の ACR50%改善及び ACR70%改善は，ゴリムマブ 100 mg 群でそれぞれ 32.4%（33/102

例）及び 11.8%（12/102 例）であり，プラセボ群［それぞれ 5.7%（6/105 例）及び 1.0%（1/105

例）］と比較して統計学的に有意な改善がみられた（p<0.0001 及び p=0.0013）。ACR90%改善は，

ゴリムマブ 100 mg 群［2.0%（2/102 例）］の方がプラセボ群［0%（0/105 例）］より高い有効率

であったが，統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.1493）。

ゴリムマブ 50 mg 群の ACR50%改善及び ACR70%改善は，それぞれ 28.7%（29/101 例）及び

12.9%（13/101 例）であり，プラセボ群と比較して統計学的に有意な改善がみられた（p<0.0001

及び p=0.0007）。ACR90%改善は，ゴリムマブ 50 mg 群［3.0%（3/101 例）］の方がプラセボ群

より高い有効率であったが，統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.0752）。

表 2.7.3.3-13 14 週の ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善


プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 n 105 101 102 ACR 50 Subjects in response (%) 6( 5.7) 29( 28.7) 33( 32.4) p value <0.0001 <0.0001 ACR 70 Subjects in response (%) 1( 1.0) 13( 12.9) 12( 11.8) p value 0.0007 0.0013 ACR 90 Subjects in response (%) 0 3( 3.0) 2( 2.0) p value 0.0752 0.1493 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 16 週）表 11.4.1-3

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善を表 2.7.3.6-付録-14 に示す。また，16 週までの ACR20%改善の経時的推移を図 2.7.3.3-2 に示

す。

ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善は，いずれの評価時点においても，ゴリムマブ

50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群の方がプラセボ群より高い有効率であった。ゴリムマブ 50 mg

群の ACR20%改善は，4 週で 35.6%（36/101 例）であり，その後経時的に上昇し，12 週以降大き

な変動もなく，16 週までおおむね改善を維持した。ゴリムマブ 100 mg 群の ACR20%改善は，4

週で 40.2%（41/102 例）であり，その後経時的に上昇し，12 週以降大きな変動もなく，16 週ま

で改善を維持した（図 2.7.3.3-2）。両群ともに ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善で

も同様な経時的推移がみられた。

0

10

20

30

40

50

60

70

0 4 8 12 14 16

Perc

ent o

f Sub

ject

s

Weeks

Placebo 50 mg 100 mg

参照元：治験総括報告書（第 16 週）図 11.4.1-1

図 2.7.3.3-2 16 週までの ACR20%改善の経時的推移（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

24 週の ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善を表 2.7.3.3-14 に示す。

24 週の ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善は，ゴリムマブ 50 mg 群でそれぞれ

46.5%（47/101 例），27.7%（28/101 例）及び 16.8%（17/101 例）並びにゴリムマブ 100 mg 群で

それぞれ 69.6%（71/102 例），42.2%（43/102 例）及び 21.6%（22/102 例）であり，いずれもプラ

セボ群［それぞれ 17.1%（18/105 例），7.6%（8/105 例）及び 1.9%（2/105 例）］と比較して統計

学的に有意な改善がみられた（ゴリムマブ 50 mg 群：p<0.0001，p=0.0001 及び p=0.0002，ゴリム

マブ 100 mg 群：いずれも p<0.0001）。ACR90%改善は，ゴリムマブ 50 mg 群［5.0%（5/101

例）］でプラセボ群［0%（0/105 例）］と比較して統計学的に有意な改善がみられた

（p=0.0210）。

プラセボ (n=105) GLM 50 mg (n=101) GLM 100 mg (n=102)

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表 2.7.3.3-14 24 週の ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善


プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 n 105 101 102 ACR 20 Subjects in response (%) 18( 17.1) 47( 46.5) 71( 69.6) p value <0.0001 <0.0001 ACR 50 Subjects in response (%) 8( 7.6) 28( 27.7) 43( 42.2) p value 0.0001 <0.0001 ACR 70 Subjects in response (%) 2( 1.9) 17( 16.8) 22( 21.6) p value 0.0002 <0.0001 ACR 90 Subjects in response (%) 0 5( 5.0) 3( 2.9) p value 0.0210 0.0767 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 11.4.1.2-10

4 週から 52 週までの各評価時点の ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%

改善を表 2.7.3.6-付録-61 に示す。ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群の ACR20%改善，

ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善は，28 週から 52 週まで改善を維持した。

3) C0524T06 試験

【評価資料 5.3.5.1.5】

本試験の主要評価項目の一つである 14 週の ACR20％改善を表 2.7.3.3-15 に示す。

14 週の ACR20％改善は，併合ゴリムマブ＋MTX 群が 55.6%（99/178 例），プラセボ＋MTX 群

が 33.1%（44/133 例）であり，併合ゴリムマブ＋MTX 群でプラセボ＋MTX 群より統計学的に有

意な改善がみられた（p<0.001）。また，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群が 55.1％（49/89 例），ゴ

リムマブ 100 mg＋MTX 群が 56.2%（50/89 例）であり，いずれもプラセボ＋MTX 群より統計学

的に有意な改善がみられた（p=0.001 及び p<0.001）。

ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群の 14 週の ACR20％改善は 44.4％（59/133 例）であり，プラセ

ボ＋MTX 群より高い有効率であった。

なお，主要解析の頑健性を確認するために行った 8 種類の感度分析では，いずれも結果が頑健

であることが示された。

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表 2.7.3.3-15 14 週の ACR20％改善（C0524T06 試験 ITT）プラセボ

+ MTX GLM 100 mg + プラセボ

GLM + MTX 50 mg 100 mg 併合ランダム化された被験者数 133 133 89 89 178 解析対象被験者数 133 133 89 89 178 ACR20％改善：被験者数（%） 44 (33.1) 59 (44.4) 49 (55.1) 50 (56.2) 99 (55.6) p 値 0.059 0.001 <0.001 <0.001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 13

24 週の ACR20％改善を表 2.7.3.3-16 に示す。

24 週の ACR20％改善は併合ゴリムマブ＋MTX 群が 59.6%（106/178 例）であり，プラセボ＋

MTX 群の 27.8%（37/133 例）と比較して統計学的に有意な改善がみられた（p<0.001）。また，

ゴリムマブ＋MTX の各用量群でも同様に，プラセボ＋MTX 群より統計学的に有意な改善がみら

れた（いずれも p<0.001）。

ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群ではプラセボ＋MTX 群より高い有効率であった（p=0.187）。

表 2.7.3.3-16 24 週の ACR20％改善（C0524T06 試験 ITT）

プラセボ

＋ MTX GLM 100 mg ＋プラセボ

GLM ＋ MTX 50 mg 100 mg 併合

ランダム化された被験者数 133 133 89 89 178 解析対象被験者数 133 133 89 89 178 ACR20％改善：被験者数（%） 37 (27.8) 47 (35.3) 53 (59.6) 53 (59.6) 106 (59.6) p 値 0.187 <0.001 <0.001 <0.001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 16

14 週及び 24 週の ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善を表 2.7.3.3-17 に示す。

14 週及び 24 週の ACR50%改善及び ACR70%改善は，いずれもゴリムマブ＋MTX の各投与群

でプラセボ＋MTX 群より統計学的に有意な改善がみられた［p≤0.017，14 週のゴリムマブ 100 mg

＋MTX 群の ACR70%改善（p=0.104）を除く］。一方，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群では，14

週の ACR50%改善（p=0.016）を除き，プラセボ＋MTX 群との間に統計学的に有意な差は認めら

れなかった。

14 週及び 24 週の ACR90%改善は，概してゴリムマブが投与された群で高かったが，該当した

被験者数は少なかった。

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表 2.7.3.3-17 14 週及び 24 週の ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善

（C0524T06 試験 ITT）プラセボ

＋ MTX GLM 100 mg＋プラセボ


ランダム化された被験者数 133 133 89 89 178 14 週解析対象被験者数 133 133 89 89 178 ACR50％改善：被験者数（%） 13 (9.8) 27 (20.3) 31 (34.8) 26 (29.2) 57 (32.0) p 値 0.016 < 0.001 < 0.001 < 0.001 ACR70％改善：被験者数（%） 5 (3.8) 10 (7.5) 12 (13.5) 8 (9.0) 20 (11.2) p 値 0.184 0.008 0.104 0.016 ACR90％改善：被験者数（%） 1 (0.8) 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (1.1) p 値 1.000 0.344 0.412 0.740 24 週解析対象被験者数 133 133 89 89 178 ACR50％改善：被験者数（%） 18 (13.5) 26 (19.5) 33 (37.1) 29 (32.6) 62 (34.8) p 値 0.187 < 0.001 < 0.001 < 0.001 ACR70％改善：被験者数（%） 7 (5.3) 15 (11.3) 18 (20.2) 13 (14.6) 31 (17.4) p 値 0.075 < 0.001 0.017 0.001 ACR90％改善：被験者数（%） 1 (0.8) 3 (2.3) 5 (5.6) 2 (2.2) 7 (3.9) p 値 0.314 0.028 0.344 0.080 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 18


善を表 2.7.3.6-付録-15 に示す。また，EE 例/非 EE 例の 24 週までの各評価時点における ACR20%

改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善を表 2.7.3.6-付録-16 に示す。

各評価時点における ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善は，早ければ 4 週から各ゴ

リムマブ投与群の方がプラセボ＋MTX 群より高い有効率であった。

16 週から 20 週の ACR20%改善は，非 EE 例が EE 例よりも有効率が高かった。24 週において，

EE 後の ACR20%改善は，プラセボからゴリムマブ 50 mg に変更した被験者でも高かった。

28 週から 52 週までの各評価時点における ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び

ACR90%改善を，表 2.7.3.6-付録-17 に示す。ゴリムマブが投与された被験者での 24 週の

ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善は，おおむね 52 週まで維持された。全般的に非

EE 例に比べ EE 例での ACR 改善が低かった。

ゴリムマブ＋MTX 及びゴリムマブ 100 mg＋プラセボが投与された被験者での，64 週から 104

週までの ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善を表 2.7.3.6-付録-18 に示す。各投与群の

ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善は，おおむね長期間維持された。ゴリムマブ 50

mg＋MTX 群では，投与量を変更しなかった被験者に比べ，ゴリムマブ 100 mg＋MTX に変更し

た被験者で有効率が低かった。

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4) C0524T05 試験

【評価資料 5.3.5.1.4】

24 週の ACR20%改善を表 2.7.3.3-18 に示す。

24 週の ACR20%改善は，併合ゴリムマブ＋MTX 群がプラセボ＋MTX 群より高い有効率であっ

た（p=0.011）。また，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群でもプラセ

ボ＋MTX 群より高い有効率であった（いずれも p=0.028）。

ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群とプラセボ＋MTX 群の 24 週の ACR20%改善は同程度であっ

た。また，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の 24 週の ACR20%改善はゴリムマブ 50 mg＋MTX 群と

同じであり，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群より高い有効率であった。

表 2.7.3.3-18 24 週の ACR20%改善（C0524T05 試験 ITT）

プラセボ＋ MTX

GLM 100 mg ＋プラセボ


ランダム化された被験者数 160 159 159 159 318 解析対象被験者数 160 159 159 159 318 ACR20%改善：被験者数 (%) 79 (49.4) 82 (51.6) 98 (61.6) 98 (61.6) 196 (61.6) p 値 0.677 0.028 0.028 0.011 CMH 検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 18

本試験の主要評価項目の一つである 24 週の ACR50%改善をスクリーニング時の CRP で層別化

した結果と共に表 2.7.3.3-19 に示す。

24 週の ACR50%改善は，併合ゴリムマブ＋MTX 群が 38.4%（122/318 例）とプラセボ＋MTX

群の 29.4%（47/160 例）より高い有効率であったが，両群間に統計学的に有意な差は認められな

かった（p=0.053）。

また，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群が 40.3%（64/159 例），ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群が

36.5%（58/159 例）とプラセボ＋MTX 群に比べ高い有効率であった（p=0.042 及び p=0.177）。ゴ

リムマブ 100 mg＋MTX 群にゴリムマブ 50 mg＋MTX 群を上回るベネフィットは示唆されなかっ

た（統計的比較は実施していない）。

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表 2.7.3.3-19 スクリーニング時の CRP で層別化した 24 週の ACR50%改善

（C0524T05 試験 ITT）プラセボ



ランダム化された被験者数 160 159 159 159 318 解析対象被験者数 160 159 159 159 318 ACR50%改善：被験者数 (%) 47 (29.4) 52 (32.7) 64 (40.3) 58 (36.5) 122 (38.4) p 値 0.521 0.042 0.177 0.053 CRP < 1.5 mg/dL の被験者数 83 80 82 82 164 ACR50%改善：被験者数 (%) 21 (25.3) 30 (37.5) 33 (40.2) 24 (29.3) 57 (34.8) CRP ≥ 1.5 mg/dL の被験者数 77 79 77 77 154 ACR50%改善：被験者数 (%) 26 (33.8) 22 (27.8) 31 (40.3) 34 (44.2) 65 (42.2) CMH 検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 17

主要評価項目である 24 週の ACR50%改善の評価に対するランダム化後の治験薬未投与被験者

3 例の影響を検討するため，治験薬が投与された被験者 634 例を対象とした改変 ITT（以下，

mITT）事後解析を実施した。24 週の ACR50%改善の mITT 事後解析の結果をスクリーニング時

の CRP で層別化した結果と共に表 2.7.3.3-20 に示す。併合ゴリムマブ＋MTX 群の 24 週の

ACR50%改善は 38.5%（122/317 例）となり，プラセボ＋MTX 群との p 値は 0.049 であった。そ

の他の群の対比較の結果は ITT 解析と同様であった。

表 2.7.3.3-20 スクリーニング時の CRP で層別化した 24 週の ACR50%改善

（C0524T05 試験 mITT）プラセボ



治験薬を投与された被験者数 160 157 158 159 317 解析対象被験者数 160 157 158 159 317 ACR50%改善：被験者数 (%) 47 (29.4) 52 (33.1) 64 (40.5) 58 (36.5) 122 (38.5) p 値 0.473 0.038 0.177 0.049 CRP < 1.5 mg/dL の被験者数 83 80 82 82 164 ACR50%改善：被験者数 (%) 21 (25.3) 30 (37.5) 33 (40.2) 24 (29.3) 57 (34.8) CRP ≥ 1.5 mg/dL の被験者数 77 77 76 77 153 ACR50%改善：被験者数 (%) 26 (33.8) 22 (28.6) 31 (40.8) 34 (44.2) 65 (42.5) CMH 検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）attachment 3.5

24 週の ACR70%改善及び ACR90%改善を表 2.7.3.3-21 に示す。24 週の ACR70%改善は，併合

ゴリムマブ＋MTX 群が 21.1%（67/318 例）とプラセボ＋MTX 群の 15.6%（25/160 例）より高い

有効率であった（p=0.155）。ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群は 23.9%（38/159 例）とプラセボ＋

MTX 群より高く（p=0.064），ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群は 18.2%（29/159 例）であった

（p=0.535）。ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群でゴリムマブ 50 mg＋MTX 群を上回るベネフィット

は示唆されなかった。24 週の ACR90%改善でも同様の傾向が認められた。

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表 2.7.3.3-21 24 週の ACR70%改善及び ACR90%改善（C0524T05 試験 ITT）プラセボ

＋ MTX GLM 100 mg＋プラセボ


ランダム化された被験者数 160 159 159 159 318 24 週解析対象被験者数 160 159 159 159 318 ACR70％改善：被験者数（%） 25 (15.6) 22 (13.8) 38 (23.9) 29 (18.2) 67 (21.1) p 値 0.653 0.064 0.535 0.155 ACR90％改善：被験者数（%） 5 (3.1) 5 (3.1) 15 (9.4) 12 (7.5) 27 (8.5) p 値 0.985 0.021 0.080 0.027 CMH 検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）attachment 3.16

24 週までの各評価時点の ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善を表

2.7.3.6-付録-19 に示す。そのうちの ACR50%改善の推移を図 2.7.3.3-3 に示す。

4 週の ACR50%改善は，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴ

リムマブ 100 mg＋MTX 群それぞれ 16.6%（26/157 例），13.3%（21/158 例）及び 12.0%（19/158

例）とプラセボ＋MTX 群の 5.6%（9/160 例）より高い有効率であった。ゴリムマブ＋MTX の各

用量群の 4 週の ACR50%改善は 24 週まで維持された。また，24 週までの各評価時点の ACR20%

改善，ACR70%改善及び ACR90%改善を評価したところ，ACR50%改善の経時的推移と同様な傾

向が認められた。

参照元：治験総括報告書（第 24 週）図 8

図 2.7.3.3-3 24 週までの ACR50%改善の経時的推移（C0524T05 試験 ITT）

52 週の ACR20％改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善を表 2.7.3.3-22 に示す。

52 週の ACR20％改善では，プラセボ＋MTX 群と比べ併合ゴリムマブ＋MTX 群及びゴリムマ

ブ 100 mg＋MTX 群に統計学的に有意な改善がみられた（p=0.017 及び p=0.007）。

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%改

善 (%

)

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プラセボ＋MTX

GLM 100 mg ＋MTX

GLM 50 mg ＋MTX

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表 2.7.3.3-22 52 週の ACR20％改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善

（C0524T05 試験 ITT）


GLM ＋ MTX

プラセボ＋ MTX 50 mg 100 mg 併合ランダム化された被験者数 160 159 159 159 318 解析対象被験者数 160 159 159 159 318 ACR 20%改善：被験者数（%） 83 (51.9) 85 (53.5) 95 (59.7) 106 (66.7) 201 (63.2) p 値 0.780 0.157 0.007 0.017 解析対象被験者数 160 159 159 159 318 ACR 50%改善：被験者数（%） 57 (35.6) 61 (38.4) 67 (42.1) 77 (48.4) 144 (45.3) p 値 0.609 0.235 0.021 0.044 解析対象被験者数 160 159 159 159 318 ACR 70%改善：被験者数（%） 35 (21.9) 35 (22.0) 45 (28.3) 50 (31.4) 95 (29.9) p 値 0.969 0.187 0.054 0.064 解析対象被験者数 160 159 159 159 318 ACR 90%改善：被験者数（%） 12 (7.5) 7 (4.4) 22 (13.8) 19 (11.9) 41 (12.9) p 値 0.242 0.068 0.181 0.077 CMH 検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）attachment 3.13

28 週から 52 週までの各評価時点の ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%

改善を，表 2.7.3.6-付録-20 に示す。また，EE 例/非 EE 例別の 4 週から 52 週までの各評価時点に

おける ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善を表 2.7.3.6-付録-21 に示す。

28 週から 52 週までの各 ACR 改善は，プラセボ＋MTX 群に比べてゴリムマブ＋MTX の各投与群

で高い有効率であった。また，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群では，

24 週の各 ACR 改善が，52 週までおおむね維持又は改善された。全般的に非 EE 例に比べ EE 例

での ACR 改善が低かった。

64 週から 104 週までの各評価時点の ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善を表

2.7.3.6-付録-22 に示す。ゴリムマブ＋MTX の各投与群の 52 週の ACR20%改善，ACR50%改善及

び ACR70%改善は，104 週までおおむね維持された。プラセボ＋MTX 群では 9 例の被験者が 104

週まで投与方法を変更せず，いずれも ACR20%改善及び ACR50%改善を達成した。ゴリムマブ

100 mg＋プラセボ群で 104 週まで投与方法を変更しなかった被験者は 49 例で，ACR20%改善は

89.8%（44/49 例）であった。

(2) ACR-N


【評価資料 5.3.5.1.1，5.3.5.1.7】

14 週及び 24 週の ACR-N を表 2.7.3.3-23 に示す。

14 週の ACR-N に関して，プラセボ+MTX 群に対する併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ

50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の小二乗平均値の差はそれぞれ，27.43，27.82

及び 27.05 であり，プラセボ+MTX 群と比較して統計学的に有意な改善がみられた（いずれも

p<0.0001）。

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24 週の ACR-N に関して，プラセボ＋MTX 群に対する併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ

50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の小二乗平均値の差はそれぞれ，27.39，26.17

及び 28.59 であり，プラセボ＋MTX 群と比較して統計学的に有意な改善がみられた（いずれも

p<0.0001）。

表 2.7.3.3-23 14 週及び 24 週の ACR-N（JNS012-JPN-03 試験 FAS）


50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Week 14 n 88 86 87 173 Mean (SD) 12.94(19.997) 40.76(30.199) 39.99(25.861) 40.37(28.022) Median 0.00 39.25 40.00 40.00 Range Min; Max 0.0;85.7 0.0;97.0 0.0;97.0 0.0;97.0 lsmeans (95%CI) 12.94(7.55;18.32) 40.76(35.31;46.21) 39.99(34.57;45.40) 40.37(36.54;44.20) diff from placebo lsmeans

(95%CI) 27.82(20.16;35.48) 27.05(19.41;34.69) 27.43(20.83;34.04)

p value <0.0001 <0.0001 <0.0001 Week 24 n 88 86 87 173 Mean (SD) 16.78(24.504) 42.95(32.803) 45.37(28.770) 44.17(30.775) Median 0.00 41.30 48.08 43.94 Range Min; Max 0.0;81.8 0.0;100.0 0.0;100.0 0.0;100.0 lsmeans (95%CI) 16.78(10.73;22.84) 42.95(36.83;49.08) 45.37(39.28;51.47) 44.17(39.86;48.49) diff from placebo lsmeans

(95%CI) 26.17(17.55;34.79) 28.59(20.00;37.18) 27.39(19.96;34.82)

p value <0.0001 <0.0001 <0.0001 分散分析参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 11.4.1-9

ゴリムマブ 50 mg+MTX 群及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群の ACR-N の平均値及び中央値は，

28 週から 52 週まで大きな変化を示さず，改善を維持した。


【評価資料 5.3.5.1.2，5.3.5.1.8】

14 週の ACR-N を表 2.7.3.3-24 に示す。

14 週の ACR-N に関して，プラセボ群に対するゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群の

小二乗平均値の差はそれぞれ 21.38 及び 23.87 であり，プラセボ群と比較して統計学的に有意

な改善がみられた（いずれも p<0.0001）。

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表 2.7.3.3-24 14 週の ACR-N（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week 14 n 105 101 102 Mean (SD) 9.14(17.056) 30.52(28.984) 33.01(28.487) Median 0.00 24.44 31.62 Range Min; Max 0.0;81.8 0.0;94.5 0.0;96.2 lsmeans (95％CI) 9.14(4.27;14.01) 30.52(25.55;35.49) 33.01(28.07;37.95) diff from placebo lsmeans (95％CI) 21.38(14.42;28.34) 23.87(16.93;30.81) p value <0.0001 <0.0001 分散分析参照元：治験総括報告書（第 16 週）表 11.4.1-6

24 週の ACR-N を表 2.7.3.3-25 に示す。

24 週の ACR-N に関して，プラセボ群に対するゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群

の小二乗平均値の差はそれぞれ，21.62 及び 30.74 であり，プラセボ群と比較して統計学的に有

意な改善がみられた（いずれも p<0.0001）。

表 2.7.3.3-25 24 週の ACR-N（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week 24 n 105 101 102 Mean (SD) 9.28(18.915) 30.90(33.088) 40.02(30.306) Median 0.00 18.18 38.42 Range Min; Max 0.0;84.8 0.0;98.5 0.0;96.4 lsmeans (95%CI) 9.28(3.90;14.67) 30.90(25.41;36.39) 40.02(34.56;45.48) diff from Placebo lsmeans (95%CI) 21.62(13.93;29.30) 30.74(23.07;38.40) p value <0.0001 <0.0001 分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 11.4.1.2-11

ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群ともに，28 週から 52 週まで大きな変化を示さず，

改善を維持した。

3) C0524T06 試験

【評価資料 5.3.5.1.5】

14 週及び 24 週の ACR-N の中央値は，併合ゴリムマブ＋MTX 群が 27.30 及び 35.70 であり，プ

ラセボ＋MTX 群の 0.00 及び 0.00 より統計学的に有意な改善がみられた（いずれも p<0.001，van

der Waerden 正規スコアに基づく分散分析）。また，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群は 28.20 及び

36.60，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群は 25.00 及び 28.60 とプラセボ＋MTX 群より統計学的に有意

な改善がみられた（いずれも p<0.001）。14 週ではゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群は 10.50 とプ

ラセボ＋MTX 群より統計学的に有意な改善がみられた（p=0.045）。ACR-N はゴリムマブ＋

MTX の各用量群で同程度であった。

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24 週の効果は 52 週でも認められ，52 週の ACR-N の中央値は，すべての投与群で臨床的に意

義のある改善が認められた。非 EE 例に比べ EE 例での改善率が低かった。

ゴリムマブ 100 mg＋プラセボからゴリムマブ 100 mg＋MTX に変更した被験者を除く各投与群

の ACR-N の中央値は，52 週から 104 週までの長期にわたりおおむね維持された。

4) C0524T05 試験

【評価資料 5.3.5.1.4】

24 週の併合ゴリムマブ＋MTX 群の ACR-N の中央値は 32.45 とプラセボ＋MTX 群の 18.20 より

高値であった。また，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群が 33.30，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群が 27.80

とプラセボ＋MTX 群より高値であった。

52 週の併合ゴリムマブ＋MTX 群の ACR-N の中央値はプラセボ＋MTX 群より高値であった。

また，ゴリムマブ＋MTX の各用量群でもプラセボ＋MTX 群より高値であった。104 週まですべ

ての投与群で 52 週の値を維持していた。

(3) DAS28


【評価資料 5.3.5.1.1，5.3.5.1.7】

14 週及び 24 週の DAS28 のベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-26 及び表 2.7.3.3-27 に示す。

14 週の DAS28（ESR）変化量の，プラセボ+MTX 群に対する併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリ

ムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の小二乗平均値の差はそれぞれ，-1.49，

-1.55 及び-1.43 であり，プラセボ+MTX 群と比較して統計学的に有意な改善がみられた（いずれ

も p<0.0001）。また，24 週の DAS28（ESR）変化量の，プラセボ+MTX 群に対する併合ゴリム

マブ＋MTX 群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の小二乗平均値

の差はそれぞれ，-1.45，-1.46 及び-1.45 であり，プラセボ+MTX 群と比較して統計学的に有意な

改善がみられた（いずれも p<0.0001）。

14 週及び 24 週の DAS28（CRP）変化量も DAS28（ESR）と同様の傾向であった。

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表 2.7.3.3-26 14 週及び 24 週の DAS28（ESR）のベースラインからの変化量


プラセボ＋MTXGLM＋MTX

50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173

Week 14 n 85 83 83 166 Mean (SD) -0.43(1.203) -1.98(1.254) -1.85(1.000) -1.91(1.133) Median -0.55 -2.13 -1.70 -1.80 Range Min; Max -2.9;2.5 -4.5;0.9 -5.0;-0.1 -5.0;0.9

lsmeans (95%CI) -0.43(-0.67;-0.18) -1.98(-2.23;-1.73) -1.85(-2.10;-1.60) -1.92(-2.09;-1.74) diff from placebo lsmeans

(95%CI) -1.55(-1.90;-1.20) -1.43(-1.78;-1.08) -1.49(-1.79;-1.19)

p value <0.0001 <0.0001 <0.0001

Week 24 n 84 81 82 163 Mean (SD) -0.60(1.379) -2.05(1.230) -2.04(1.097) -2.05(1.161) Median -0.69 -2.21 -1.92 -2.07 Range Min; Max -3.3;3.1 -4.6;0.7 -4.2;0.4 -4.6;0.7


(95%CI) -1.46(-1.84;-1.08) -1.45(-1.82;-1.07) -1.45(-1.78;-1.13)

p value <0.0001 <0.0001 <0.0001

共分散分析参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 11.4.1-10

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表 2.7.3.3-27 14 週及び 24 週の DAS28（CRP）のベースラインからの変化量


プラセボ＋MTXGLM＋MTX

50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173



(95%CI) -1.56(-1.90;-1.22) -1.48(-1.82;-1.14) -1.52(-1.81;-1.23)

p value <0.0001 <0.0001 <0.0001



(95%CI) -1.42(-1.79;-1.05) -1.45(-1.82;-1.08) -1.44(-1.76;-1.11)

p value <0.0001 <0.0001 <0.0001


ゴリムマブ 50 mg+MTX 群及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群の DAS28（ESR）及び DAS28

（CRP）のベースラインからの変化の平均値及び中央値は，28 週から 52 週まで大きな変化を示

さず，おおむね改善を維持した。

14 週及び 24 週の DAS28 レスポンダーの割合を表 2.7.3.3-28 及び表 2.7.3.3-29 に示す。

14 週及び 24 週の DAS28（ESR）レスポンダーの割合は，併合ゴリムマブ＋MTX 群でそれぞれ

82.5%（137/166 例）及び 87.1%（142/163 例），ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群でそれぞれ 79.5%

（66/83 例）及び 84.0%（68/81 例）並びにゴリムマブ 100 mg＋MTX 群でそれぞれ 85.5%（71/83

例）及び 90.2%（74/82 例）であり，プラセボ＋MTX 群のそれぞれ 37.6%（32/85 例）及び 48.8%

（41/84 例）と比較していずれも統計学的に有意な改善がみられた（いずれも p<0.0001）。

14 週及び 24 週の DAS28（CRP）レスポンダーの割合も DAS28（ESR）と同様の傾向であった。

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表 2.7.3.3-28 14 週及び 24 週の DAS28 (ESR) レスポンダーの割合



50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Week 14 n 85 83 83 166 Subjects in response (%) 32( 37.6) 66( 79.5) 71( 85.5) 137( 82.5) p value <0.0001 <0.0001 <0.0001 Week 24 n 84 81 82 163 Subjects in response (%) 41( 48.8) 68( 84.0) 74( 90.2) 142( 87.1) p value <0.0001 <0.0001 <0.0001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 11.4.1-13

表 2.7.3.3-29 14 週及び 24 週の DAS28 (CRP) レスポンダーの割合





（CRP）レスポンダーの割合は，28 週から 52 週まで大きな変化を示さず，おおむね改善を維持

した。

14 週及び 24 週の DAS28 寛解の割合を表 2.7.3.3-30 及び表 2.7.3.3-31 に示す。

14 週及び 24 週の DAS28（ESR）寛解の割合は，併合ゴリムマブ＋MTX 群でそれぞれ 24.9%

（43/173 例）及び 28.3%（49/173 例），ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群でそれぞれ 31.4%（27/86

例）及び 34.9%（30/86 例），並びにゴリムマブ 100 mg＋MTX 群でそれぞれ 18.4%（16/87 例）

及び 21.8%（19/87 例）であり，プラセボ＋MTX 群［3.4%（3/88 例）及び 6.8%（6/88 例）］と比

較して統計学的に有意な改善がみられた（併合ゴリムマブ＋MTX 群：いずれも p<0.0001，ゴリ

ムマブ 50 mg＋MTX 群：いずれも p<0.0001，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群：p=0.0014 及び

p=0.0045）。

14 週及び 24 週の DAS28（CRP）寛解の割合も DAS28（ESR）と同様の傾向であった。

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表 2.7.3.3-30 14 週及び 24 週の DAS28 (ESR)寛解の割合



50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Week 14 n 88 86 87 173 Subjects in response (%) 3( 3.4) 27( 31.4) 16( 18.4) 43( 24.9) p value <0.0001 0.0014 <0.0001 Week 24 n 88 86 87 173 Subjects in response (%) 6( 6.8) 30( 34.9) 19( 21.8) 49( 28.3) p value <0.0001 0.0045 <0.0001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 11.4.1-17

表 2.7.3.3-31 14 週及び 24 週の DAS28 (CRP)寛解の割合





（CRP）寛解の被験者の割合は，28 週から 52 週まで大きな変化を示さず，おおむね寛解を維持

した。


【評価資料 5.3.5.1.2，5.3.5.1.8】

14 週の DAS28 のベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-32 及び表 2.7.3.3-33 に示す。

14 週の DAS28（ESR）変化量の，プラセボ群に対するゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ

100 mg 群の小二乗平均値の差はそれぞれ-1.21 及び-1.56 であり，プラセボ群と比較して統計学


14 週の DAS28（CRP）変化量も DAS28（ESR）と同様の傾向であった。

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表 2.7.3.3-32 14 週の DAS28（ESR）のベースラインからの変化量


プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102

Week 14 n 94 97 100 Mean (SD) -0.32(1.159) -1.52(1.121) -1.90(1.284) Median -0.22 -1.48 -1.85 Range Min; Max -4.0;3.1 -4.5;1.0 -5.0;1.2

lsmeans (95％CI) -0.32(-0.56;-0.08) -1.53(-1.77;-1.30) -1.89(-2.12;-1.65) diff from placebo lsmeans (95％CI) -1.21(-1.55;-0.87) -1.56(-1.90;-1.23) p value <0.0001 <0.0001


表 2.7.3.3-33 14 週の DAS28（CRP）のベースラインからの変化量


プラセボ GLM


Week 14 n 94 97 100 Mean (SD) -0.34(1.120) -1.50(1.115) -1.82(1.258) Median -0.29 -1.44 -1.90 Range Min; Max -4.0;2.9 -3.9;1.4 -5.2;1.4

lsmeans (95％CI) -0.35(-0.59;-0.12) -1.51(-1.74;-1.28) -1.80(-2.02;-1.57) diff from placebo lsmeans (95％CI) -1.15(-1.48;-0.82) -1.44(-1.77;-1.12) p value <0.0001 <0.0001


24 週の DAS28 のベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-34 及び表 2.7.3.3-35 に示す。

24 週の DAS28（ESR）変化量の，プラセボ群に対するゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ

100 mg 群の小二乗平均値の差はそれぞれ-1.31 及び-1.57 であり，プラセボ群と比較して統計学


24 週の DAS28（CRP）変化量も DAS28（ESR）と同様の傾向であった。

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表 2.7.3.3-34 24 週の DAS28（ESR）のベースラインからの変化量


プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week 24 n 92 93 100 Mean (SD) -0.30(1.298) -1.60(1.343) -1.91(1.317) Median -0.13 -1.50 -1.74 Range Min; Max -4.3;3.1 -4.9;1.0 -5.4;0.6 lsmeans (95%CI) -0.31(-0.58;-0.05) -1.62(-1.88;-1.35) -1.88(-2.14;-1.62) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -1.31(-1.68;-0.93) -1.57(-1.93;-1.20) p value <0.0001 <0.0001 共分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 11.4.1.2-12

表 2.7.3.3-35 24 週の DAS28（CRP）のベースラインからの変化量


プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week 24 n 92 93 100 Mean (SD) -0.33(1.268) -1.52(1.307) -1.89(1.267) Median -0.27 -1.42 -1.85 Range Min; Max -4.0;2.7 -4.2;1.2 -5.6;0.9 lsmeans (95%CI) -0.36(-0.61;-0.10) -1.52(-1.78;-1.27) -1.86(-2.11;-1.61) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -1.17(-1.53;-0.80) -1.50(-1.86;-1.15) p value <0.0001 <0.0001 共分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 11.4.1.2-13

ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群の DAS28（ESR）及び DAS28（CRP）のベース

ラインからの変化量は，28 週から 52 週まで大きな変化を示さず，改善を維持した。

14 週の DAS28 レスポンダーの割合を表 2.7.3.3-36 及び表 2.7.3.3-37 に示す。

14 週の DAS28（ESR）レスポンダーの割合は，ゴリムマブ 50 mg 群 71.1%（69/97 例）及びゴ

リムマブ 100 mg 群 74.0%（74/100 例）であり，プラセボ群の 27.7%（26/94 例）と比較していず

れも統計学的に有意な改善がみられた（いずれも p<0.0001）。

14 週の DAS28（CRP）レスポンダーの割合も DAS28（ESR）と同様の傾向であった。

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表 2.7.3.3-36 14 週の DAS28（ESR）レスポンダーの割合（JNS012-JPN-04 試験

FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week 14 n 94 97 100 Subjects in response (%) 26( 27.7) 69( 71.1) 74( 74.0) p value <0.0001 <0.0001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 16 週）表 11.4.1-11

表 2.7.3.3-37 14 週の DAS28（CRP）レスポンダーの割合（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week 14 n 94 97 100 Subjects in response (%) 30( 31.9) 74( 76.3) 77( 77.0) p value <0.0001 <0.0001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 16 週）表 11.4.1-13

24 週の DAS28 レスポンダーの割合を表 2.7.3.3-38 及び表 2.7.3.3-39 に示す。

24 週の DAS28（ESR）レスポンダーの割合は，ゴリムマブ 50 mg 群 67.7%（63/93 例）及びゴ

リムマブ 100 mg 群 75.0%（75/100 例）であり，プラセボ群の 23.9%（22/92 例）と比較していず

れも統計学的に有意な改善がみられた（いずれも p<0.0001）。

24 週の DAS28（CRP）レスポンダーの割合も DAS28（ESR）と同様の傾向であった。

表 2.7.3.3-38 24 週の DAS28（ESR）レスポンダーの割合（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week 24 n 92 93 100 Subjects in response (%) 22( 23.9) 63( 67.7) 75( 75.0) p value <0.0001 <0.0001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 11.4.1.2-15

表 2.7.3.3-39 24 週の DAS28（CRP）レスポンダーの割合（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week 24 n 92 93 100 Subjects in response (%) 26( 28.3) 64( 68.8) 80( 80.0) p value <0.0001 <0.0001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 11.4.1.2-17

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ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群の DAS28（ESR）及び DAS28（CRP）レスポン

ダーの割合は， 28 週から 52 週まで大きな変化を示さず，改善を維持した。

14 週の DAS28（ESR）及び DAS28（CRP）寛解の割合をそれぞれ表 2.7.3.3-40 及び表 2.7.3.3-

41 に示す。

14 週の DAS28（ESR）寛解の割合は，ゴリムマブ 50 mg 群で 12.9%（13/101 例）及びゴリムマ

ブ 100 mg 群で 22.5%（23/102 例）であり，プラセボ群［1.9%（2/105 例）］と比較して統計学的

に有意な改善がみられた（p=0.0025 及び p<0.0001）。

14 週の DAS28（CRP）寛解の割合も DAS28（ESR）と同様の傾向であった。

表 2.7.3.3-40 14 週の DAS28 (ESR)寛解の割合（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week 14 n 105 101 102 Subjects in response (%) 2( 1.9) 13( 12.9) 23( 22.5) p value 0.0025 <0.0001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 16 週）表 11.4.1-15

表 2.7.3.3-41 14 週の DAS28 (CRP)寛解の割合（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week 14 n 105 101 102 Subjects in response (%) 5( 4.8) 20( 19.8) 28( 27.5) p value 0.0010 <0.0001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 16 週）表 11.4.1-16

24 週の DAS28（ESR）及び DAS28（CRP）寛解の割合をそれぞれ表 2.7.3.3-42 及び表 2.7.3.3-

43 に示す。

24 週の DAS28（ESR）寛解の割合は，ゴリムマブ 50 mg 群で 15.8%（16/101 例）及びゴリムマ

ブ 100 mg 群で 18.6%（19/102 例）であり，プラセボ群の 2.9%（3/105 例）と比較して統計学的に

有意な改善がみられた（p=0.0013 及び p=0.0002）。

24 週の DAS28（CRP）寛解の割合も DAS28（ESR）と同様の傾向であった。

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表 2.7.3.3-42 24 週の DAS28 (ESR)寛解の割合（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week 24 n 105 101 102 Subjects in response (%) 3( 2.9) 16( 15.8) 19( 18.6) p value 0.0013 0.0002 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 11.4.1.2-19

表 2.7.3.3-43 24 週の DAS28 (CRP)寛解の割合（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week 24 n 105 101 102 Subjects in response (%) 6( 5.7) 19( 18.8) 27( 26.5) p value 0.0040 <0.0001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 11.4.1.2-20

ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群の DAS28（ESR）及び DAS28（CRP）寛解の被

験者の割合は，28 週から 52 週まで大きな変化を示さず，寛解を維持した。

3) C0524T06 試験

【評価資料 5.3.5.1.5】

14 週及び 24 週の DAS28 のベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-44 に示す。

14 週の DAS28（ESR）変化量の中央値は，プラセボ＋MTX 群，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ

群，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で

それぞれ，-0.804，-1.369，-1.934，-1.959 及び-1.888 であった。24 週の DAS28（ESR）変化量の

中央値はそれぞれ，-0.620，-1.248，-1.991，-2.083 及び-1.956 であった。

14 週の DAS28（CRP）変化量の中央値は，プラセボ＋MTX 群，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ

群，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で

それぞれ，-0.798，-1.240，-1.773，-1.852 及び-1.699 であった。24 週の DAS28（CRP）変化量の中

央値はそれぞれ，-0.624，-0.975，-1.778，-1.733 及び-1.969 であった。

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表 2.7.3.3-44 14 週及び 24 週の DAS28 のベースラインからの変化量


プラセボ＋MTX

GLM 100 mg＋プラセボ

GLM＋MTX 50 mg 100 mg 併合

ランダム化された被験者数 133 133 89 89 178 DAS28(ESR) 14 週：被験者数 127 127 86 82 168 平均値（標準偏差） -0.927 (1.3597) -1.317 (1.4393) -1.889 (1.3719) -1.972 (1.3164) -1.930 (1.3417) 中央値 -0.804 -1.369 -1.959 -1.888 -1.934 小値；大値 -4.92; 2.05 -4.67; 2.38 -5.38; 1.86 -5.88; 0.83 -5.88; 1.86 24 週：被験者数 123 127 88 85 173 平均値（標準偏差） -0.802 (1.5251) -1.192 (1.6533) -1.898 (1.5541) -2.087 (1.3863) -1.991 (1.4729) 中央値 -0.620 -1.248 -2.083 -1.956 -1.991 小値；大値 -5.28; 2.32 -5.21; 2.78 -5.84; 1.88 -5.81; 0.34 -5.84; 1.88 DAS28(CRP) 14 週：被験者数 128 129 86 85 171 平均値（標準偏差） -0.850 (1.2217) -1.118 (1.3996) -1.724 (1.2187) -1.759 (1.1890) -1.741 (1.2006) 中央値 -0.798 -1.240 -1.852 -1.699 -1.773 小値；大値 -4.12, 1.91 -4.42, 2.43 -5.47, 1.53 -4.73, 0.87 -5.47, 1.53 24 週：被験者数 125 125 88 85 173 平均値（標準偏差） -0.702 (1.3765) -1.041 (1.5466) -1.718 (1.3246) -1.980 (1.2982) -1.847 (1.3144) 中央値 -0.624 -0.975 -1.733 -1.969 -1.778 小値；大値 -4.15, 2.58 -4.88, 2.81 -4.95, 1.55 -5.33, 0.31 -5.33, 1.55 参照元：治験総括報告書（第 24 週）attachment 3.22, 3.23

14 週及び 24 週の DAS28 レスポンダーの割合及び寛解の割合を表 2.7.3.3-45 に示す。

14 週の DAS28（ESR）レスポンダーの割合は，併合ゴリムマブ＋MTX 群が 73.0%（130/178

例）とプラセボ＋MTX 群の 44.4%（59/133 例）と比較して統計学的に有意な改善がみられた

（p<0.001）。また，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマ

ブ 100 mg＋MTX 群でそれぞれ 59.4%（79/133 例），70.8%（63/89 例）及び 75.3%（67/89 例）で

あった。ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群はプラセボ＋MTX 群と比

較して統計学的に有意な改善がみられた（いずれも p<0.001）。


例）とプラセボ＋MTX 群の 42.1%（56/133 例）と比較して統計学的に有意な改善がみられた

（p<0.001）。また，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマ

ブ 100 mg＋MTX 群でそれぞれ 51.9%（69/133 例），71.9%（64/89 例）及び 76.4%（68/89 例）で

あった。ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群はプラセボ＋MTX 群と比

較して統計学的に有意な改善がみられた（いずれも p<0.001）。

なお，14 週及び 24 週の DAS28（CRP）レスポンダーの割合は，併合ゴリムマブ＋MTX 群，

ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群でプラセボ＋MTX 群と比較して統

計学的に有意な改善がみられた（いずれも p≤0.001）。

14 週及び 24 週の DAS28（ESR）寛解の割合は，併合ゴリムマブ＋MTX 群が 16.9%（30/178

例）及び 21.3%（38/178 例）で，プラセボ＋MTX 群の 1.5%（2/133 例）及び 6.0%（8/133 例）と

比較して統計学的に有意な改善がみられた（いずれも p<0.001）。ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群が

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15.7%（14/89 例）及び 20.2%（18/89 例），ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群が 18.0%（16/89 例）及

び 22.5%（20/89 例）とプラセボ＋MTX 群と比較して統計学的に有意な改善がみられた（ゴリム

マブ 50 mg＋MTX 群：p<0.001 及び p=0.001，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群：いずれも p<0.001）。

また，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群では，14 週で 8.3%（11/133 例），24 週で 12.0%（16/133

例）と，14 週ではプラセボ＋MTX 群と比較して統計学的に有意な改善がみられた（p=0.010）。

なお，14 週及び 24 週の DAS28（CRP）寛解の割合は，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ

50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群でプラセボ＋MTX 群と比較して統計学的に有意

な改善がみられた（いずれも p≤0.001）。

表 2.7.3.3-45 14 週及び 24 週の DAS28（CRP）及び DAS28（ESR）レスポンダーの割

合及び寛解の割合（C0524T06 試験 ITT）

プラセボ＋MTX



ランダム化された被験者数 133 133 89 89 178 DAS28(ESR)レスポンダー 14 週：被験者数（%） 59 (44.4) 79 (59.4) 63 (70.8) 67 (75.3) 130 (73.0) p 値 0.014 < 0.001 < 0.001 < 0.001 24 週：被験者数（%） 56 (42.1) 69 (51.9) 64 (71.9) 68 (76.4) 132 (74.2) p 値 0.110 < 0.001 < 0.001 < 0.001 DAS28(CRP)レスポンダー 14 週：被験者数（%） 67 (50.4) 84 (63.2) 64 (71.9) 67 (75.3) 131 (73.6) p 値 0.035 0.001 < 0.001 < 0.001 24 週：被験者数（%） 56 (42.1) 68 (51.1) 65 (73.0) 68 (76.4) 133 (74.7) p 値 0.140 < 0.001 < 0.001 < 0.001 DAS28(ESR)寛解 14 週：被験者数（%） 2 (1.5) 11 (8.3) 14 (15.7) 16 (18.0) 30 (16.9) p 値 0.010 < 0.001 < 0.001 < 0.001 24 週：被験者数（%） 8 (6.0) 16 (12.0) 18 (20.2) 20 (22.5) 38 (21.3) p 値 0.087 0.001 < 0.001 < 0.001 DAS28(CRP)寛解 14 週：被験者数（%） 7 (5.3) 19 (14.3) 24 (27.0) 17 (19.1) 41 (23.0) p 値 0.013 < 0.001 0.001 < 0.001 24 週：被験者数（%） 9 (6.8) 21 (15.8) 24 (27.0) 27 (30.3) 51 (28.7) p 値 0.020 < 0.001 < 0.001 < 0.001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 15, attachment 3.19, 3.20, 3.21

52 週の DAS28（ESR）レスポンダーの割合は，プラセボ＋MTX 群，ゴリムマブ 100 mg＋プラ

セボ群及びゴリムマブ 50 mg＋MTX 群それぞれの EE 例を除くすべての投与群で 80%以上であっ

た。また，52 週の DAS28（CRP）レスポンダーの割合は，プラセボ＋MTX 群及びゴリムマブ

100 mg＋プラセボ群それぞれの EE 例を除くすべての投与群で 80%以上であった。いずれのレス

ポンダーの割合も，24 週の効果が 52 週でも認められた。

52 週の DAS28（ESR）寛解の割合は，ゴリムマブ＋MTX が投与された非 EE 例が 36.8%～

38.1%で，EE 例の 6.7%～15.4%より高かった。52 週の DAS28（CRP）の結果は，DAS28（ESR）

と同様であった。

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4) C0524T05 試験

【評価資料 5.3.5.1.4】

24 週の DAS28 のベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-46 に示す。

24 週の DAS28（ESR）変化量の中央値はプラセボ＋MTX 群，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群，

併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群でそれ

ぞれ，-1.511，-1.838，-2.195，-2.170 及び-2.285 であった。

24 週の DAS28（CRP）変化量の中央値はプラセボ＋MTX 群，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群，

併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群でそれ

ぞれ，-1.397，-1.716，-2.040，-1.932 及び-2.090 であった。

表 2.7.3.3-46 24 週の DAS28 のベースラインからの変化量（C0524T05 試験 ITT）

プラセボ＋MTX

GLM 100 mg＋プラセボ

GLM＋MTX 50 mg 100 mg 併合

ランダム化された被験者数 160 159 159 159 318 DAS28(ESR)

24 週：被験者数 147 143 150 148 298 平均値（標準偏差） -1.665 (1.4896) -1.913 (1.4929) -2.287 (1.5048) -2.259 (1.2897) -2.273 (1.3998)中央値 -1.511 -1.838 -2.170 -2.285 -2.195 小値；大値 -5.06; 2.30 -6.53; 1.78 -5.92; 2.52 -6.15; 0.42 -6.15; 2.52

DAS28(CRP)

24 週：被験者数 150 144 152 148 300 平均値（標準偏差） -1.630 (1.3798) -1.665 (1.2585) -2.047 (1.3856) -2.109 (1.3505) -2.078 (1.3664)中央値 -1.397 -1.716 -1.932 -2.090 -2.040 小値；大値 -4.70, 1.60 -4.11, 1.21 -5.59, 2.53 -5.87, 0.42 -5.87, 2.53

参照元：治験総括報告書（第 24 週）attachment 3.26, 3.27

24 週の DAS28 レスポンダーの割合及び寛解の割合を表 2.7.3.3-47 に示す。


例）とプラセボ＋MTX 群の 61.3%（98/160 例）より高い有効率であった（p=0.002）。また，ゴ

リムマブ 50 mg＋MTX 群が 73.0%（116/159 例），ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群が 76.7%

（122/159 例）とプラセボ＋MTX 群より高い有効率であった（p=0.027 及び p=0.003）。なお，24

週の DAS28（CRP）レスポンダーの結果は，DAS28（ESR）と同様の傾向であった。

24 週の DAS28（ESR）寛解の割合は，併合ゴリムマブ＋MTX 群が 22.3%（71/318 例）とプラ

セボ＋MTX 群の 11.3%（18/160 例）より高い有効率であった（p=0.003）。また，ゴリムマブ

50 mg＋MTX 群が 25.2%（40/159 例），ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群が 19.5%（31/159 例）とプ

ラセボ＋MTX 群より高い有効率であった（p=0.001 及び p=0.040）。なお，DAS28（CRP）寛解

に達した被験者の割合も DAS28（ESR）の結果と同様の傾向であった。

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表 2.7.3.3-47 24 週の DAS28（CRP）及び DAS28（ESR）レスポンダーの割合及び寛解

の割合（C0524T05 試験 ITT）

プラセボ＋MTX



ランダム化された被験者数 160 159 159 159 318 DAS28(ESR)レスポンダー 24 週：被験者数（%） 98 (61.3) 107 (67.3) 116 (73.0) 122 (76.7) 238 (74.8) p 値 0.250 0.027 0.003 0.002 DAS28(CRP)レスポンダー 24 週：被験者数（%） 97 (60.6) 105 (66.0) 119 (74.8) 120 (75.5) 239 (75.2) p 値 0.306 0.007 0.004 0.001 DAS28(ESR)寛解 24 週：被験者数（%） 18 (11.3) 25 (15.7) 40 (25.2) 31 (19.5) 71 (22.3) p 値 0.212 0.001 0.040 0.003 DAS28(CRP)寛解 24 週：被験者数（%） 30 (18.8) 27 (17.0) 41 (25.8) 44 (27.7) 85 (26.7) p 値 0.713 0.129 0.059 0.054 CMH 検定参照元：治験総括報告書（第 24 週） attachment 3.22, 3.23, 3.24, 3.25


例）であり，プラセボ＋MTX 群が 60.0%（96/160 例）と比較して統計学的に有意な改善がみら

れた（p<0.001，CMH 検定）。また，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群が 72.3%（115/159 例），ゴリ

ムマブ 100 mg＋MTX 群が 78.0%（124/159 例）であり，プラセボ＋MTX 群と比較し，統計学的

に有意な改善がみられた（p=0.019 及び p<0.001）。ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群は 64.8%

（103/159 例）であり，プラセボ＋MTX 群との間に統計学的に有意な差は認められなかった

（p=0.385）。なお，DAS28（CRP）レスポンダーの結果は，DAS28（ESR）レスポンダーの結果

と同様の傾向であった。

52 週の DAS28（ESR）寛解の割合は，併合ゴリムマブ＋MTX 群が 26.4%（84/318 例），プラ

セボ＋MTX 群が 19.4%（31/160 例）であり，プラセボ＋MTX 群より高い有効率であった

（p=0.090，CMH 検定）。ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群は 27.7%（44/159 例），ゴリムマブ 100 mg

＋MTX 群は 25.2%（40/159 例）であり，両用量群ともプラセボ＋MTX 群より高い有効率であっ

た（p=0.081 及び p=0.214）。ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群は 15.1%（24/159 例）であり，プラ

セボ＋MTX 群より低い有効率であった（p=0.329）。52 週の DAS28（CRP）寛解の割合は

DAS28（ESR）の結果と同様の傾向であった。

2.7.3.3.2.2 vdH-S スコア

国内及び海外臨床試験においては vdH-S スコアの小検出可能変化量（smallest detectable

change；以下，SDC）を算出した。vdH-S スコアのベースラインからの変化量が SDC を超えた場

合 X 線画像上の悪化と定義した 4）。なお，SDC はそれ以下の変化量は測定上の偶然の誤差と区

別できない値と定義されており，2 人の X 線評価者間の変化量の差によって決定される。



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項では Session 1 及び Session 2 として読影された関節 X 線画像それぞれの vdH-S スコアに基づく

解析結果を記載した。

(1) JNS012-JPN-03 試験

【評価資料 5.3.5.1.1，5.3.5.1.7】

1) Session 1（24 週の vdH-S スコア）

共分散分析を用いた 24 週の TSS のベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-48 に示す。

TSS 変化量のプラセボ+MTX 群に対する併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX

群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の小二乗平均値の差（両側 95%信頼区間）はそれぞれ，

-1.83（-2.90 ～ -0.76），-1.47（-2.71 ～ -0.23）及び-2.18（-3.42 ～ -0.94）であり，プラセボ+MTX

群に対し統計学的に有意な関節破壊の進展抑制がみられた（p=0.0009，p=0.0203 及び p=0.0006）。

また，24 週の JSN 及び骨びらんスコアのベースラインからの変化量を表 2.7.3.6-付録-23 及び表

2.7.3.6-付録-24 に示す。

表 2.7.3.3-48 共分散分析を用いた 24 週の TSS のベースラインからの変化量：Session 1



50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 n 88 86 87 173 Mean (SD) 2.51(5.523) 1.05(3.705) 0.33(2.655) 0.69(3.230) Median 0.25 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -8.5;33.5 -6.3;22.5 -3.5;19.0 -6.3;22.5 lsmeans (95%CI) 2.51(1.64;3.38) 1.04(0.16;1.92) 0.33(-0.54;1.21) 0.68(0.06;1.31) diff from placebo lsmeans (95%CI)

-1.47(-2.71;-0.23) -2.18(-3.42;-0.94) -1.83(-2.90;-0.76)

p value 0.0203 0.0006 0.0009 共分散分析参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 11.4.1-6

本試験において当初解析計画書上 24 週のカットオフ時点では予定していなかったが，追加解

析として海外第Ⅲ相臨床試験（C0524T06 試験及び C0524T05 試験）と同様に van der Waerden 正

規スコアに基づく分散分析を用いて上記と同様な検討を行った。24 週の TSS，JSN 及び骨びらん

スコアのベースラインからの変化量について，van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用

いた解析の結果を以下に示す。

van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の TSS のベースラインからの変化

量を表 2.7.3.3-49 に示す。TSS 変化量は共分散分析を用いた解析結果と同様の傾向が認められた。

TSS 変化量の中央値はプラセボ＋MTX 群，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX

群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群それぞれ 0.25，0.00，0.00 及び 0.00 であり，プラセボ＋MTX

群と比較して，いずれのゴリムマブ＋MTX が投与された群においても統計学的に有意な関節破

壊の進展抑制が認められた（p=0.0003，p=0.0363 及び p<0.0001）。また，ゴリムマブ 50 mg＋

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MTX 群の平均値 1.05 と比べてゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で 0.33 と関節破壊の進展抑制効果が

より高い傾向が示された。

表 2.7.3.3-49 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の TSS のベー

スラインからの変化量：Session 1（JNS012-JPN-03 試験 FAS） GLM ＋ MTX プラセボ＋MTX 50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173

n 88 86 87 173 Mean (SD) 2.51 (5.523) 1.05 (3.705) 0.33 (2.655) 0.69 (3.230) Median 0.25 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00; 3.00 0.00; 1.00 -0.50; 0.50 -0.50; 1.00 Range Min; Max -8.5; 33.5 -6.3; 22.5 -3.5; 19.0 -6.3; 22.5 p value 0.0363 <0.0001 0.0003

van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析 program: ET012_M.sas date: 2010/05/14 11:24

van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の JSN スコアのベースラインから

の変化量を表 2.7.3.3-50 に示す。

JSN スコア変化量の中央値はいずれの投与群も 0.00 であった。併合ゴリムマブ＋MTX 群及び

ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群では，プラセボ+MTX 群と比較して統計学的に有意な関節破壊の進

展抑制がみられた（p=0.0391 及び p=0.0085）。ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群はプラセボ+MTX 群

と比べて JSN スコア変化量の平均値が小さく，改善傾向が認められたが，統計学的に有意な差は

認められなかった（p=0.3473）。

表 2.7.3.3-50 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の JSN スコア

のベースラインからの変化量：Session 1（JNS012-JPN-03 試験 FAS） GLM ＋ MTX プラセボ＋MTX 50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173

n 84 81 82 163 Mean (SD) 0.83 (2.313) 0.71 (2.905) 0.29 (1.486) 0.50 (2.305) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00; 1.00 0.00; 0.50 0.00; 0.00 0.00; 0.00 Range Min; Max -6.5; 11.0 -2.5; 22.0 -2.0; 10.0 -2.5; 22.0 p value 0.3473 0.0085 0.0391


van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の骨びらんスコアのベースライン

からの変化量を表 2.7.3.3-51 に示す。

骨びらんスコア変化量の中央値はいずれの投与群も 0.00 であった。併合ゴリムマブ＋MTX 群，

ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群は，プラセボ+MTX 群と比較して統

計学的に有意な関節破壊の進展抑制がみられた（p=0.0002，p=0.0358 及び p<0.0001）。

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表 2.7.3.3-51 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の骨びらんス

コアのベースラインからの変化量：Session 1（JNS012-JPN-03 試験 FAS） GLM ＋ MTX

プラセボ＋MTX 50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173

n 84 81 82 163 Mean (SD) 1.66 (3.734) 0.54 (1.615) 0.03 (1.444) 0.28 (1.548) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00; 1.75 0.00; 1.00 -0.50; 0.50 -0.50; 0.50 Range Min; Max -2.5; 22.5 -2.5; 8.0 -3.5; 9.0 -3.5; 9.0 p value 0.0358 <0.0001 0.0002


24 週の TSS のベースラインからの変化量の cumulative probability plot を図 2.7.3.3-4 に，24 週の

ベースラインからの TSS 変化量が SDC を超えた被験者の割合を表 2.7.3.3-52 に示す。Cumulative

probability plot は投与群ごとにベースラインからの変化量の小さい症例から順に並べ，スコアの

変化量を plot したものである。なおスコアの変化量が小さい程，関節破壊の進展が抑制されたこ

とを示す。プラセボ＋MTX 群と比べてゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX

群はスコアの変化量が小さかった。また，SDC は 3.23 であった。TSS 変化量が SDC を超えた被

験者の割合は，プラセボ＋MTX 群の 21.6%（19/88 例）と比較して併合ゴリムマブ＋MTX 群で

11.0%（19/173 例），ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で 5.7%（5/87 例）と統計学的に有意に関節破

壊の進展を抑制した（p=0.0216 及び p=0.0023）。また，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群で 16.3%

（14/86 例）であった（p=0.3715）。

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Chan

ge in

Tot

al v

dH-S

Sco

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0

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Cumulative Percentage

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Placebo + MTX 50 mg + MTX100 mg + MTX Combined

program: EF001_M.sas date: 2009/12/21 14:05

図 2.7.3.3-4 24 週の TSS のベースラインからの変化量の cumulative probability plot

：Session 1（JNS012-JPN-03 試験 FAS）

表 2.7.3.3-52 24 週の TSS のベースラインからの変化量が SDC を超えた被験者の割合

：Session 1（JNS012-JPN-03 試験 FAS） GLM ＋ MTX プラセボ＋MTX 50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173

Total vdH-S score n 88 86 87 173

Subject with radiographic progressiona) 19 (21.6%) 14 (16.3%) 5 (5.7%) 19 (11.0%) p-value 0.3715 0.0023 0.0216

a) Change in total vdH-S score > smallest detectable change (=3.23) カイ二乗検定 program: ET007_M.sas date: 2010/05/14 11:22

24 週の TSS のベースラインからの変化量が 0 以下の被験者の割合を表 2.7.3.3-53 に示す。TSS

変化量が 0 以下の被験者の割合はプラセボ＋MTX 群の 50.0%（44/88 例）と比較して，併合ゴリ

ムマブ＋MTX 群で 64.7%（112/173 例），ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で 70.1%（61/87 例）と統

計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.0217 及び p=0.0066）。ゴリムマブ 50 mg ＋

MTX 群では 59.3%（51/86 例）であった（p=0.2179）。

プラセボ＋MTX GLM 100 mg＋MTX

GLM 50 mg＋MTX 併合 GLM＋MTX

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表 2.7.3.3-53 24 週の TSS のベースラインからの変化量が 0 以下の被験者の割合

：Session 1（JNS012-JPN-03 試験 FAS） GLM ＋ MTX プラセボ＋MTX 50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173

Total vdH-S score n 88 86 87 173

Subjects with change in the total vdH-S score≤0 44 (50.0%) 51 (59.3%) 61 (70.1%) 112 (64.7%) p-value 0.2179 0.0066 0.0217

カイ二乗検定 program: ET006_M.sas date: 2009/12/15 18:00

24 週に新たに骨びらんが形成されなかった被験者の割合を表 2.7.3.3-54 に示す。新たに骨びら

んが形成されなかった被験者の割合はプラセボ＋MTX 群で 77.4%（65/84 例），併合ゴリムマブ

＋MTX 群で 81.0%（132/163 例），ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群で 76.5%（62/81 例）及びゴリム

マブ 100 mg＋MTX 群で 85.4%（70/82 例）であった（p=0.5047，p=0.8983 及び p=0.1869）。

表 2.7.3.3-54 24 週に新たに骨びらんが形成されなかった被験者の割合：Session 1

（JNS012-JPN-03 試験 FAS） GLM ＋ MTX プラセボ＋MTX 50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173

Subject with ≥ 1 uninvolved joint at baseline (erosion score of 0)a) n 84 81 82 163

Subject with no new erosion in the joints with 0 score at baseline 65 (77.4%) 62 (76.5%) 70 (85.4%) 132 (81.0%) p-value 0.8983 0.1869 0.5047

a) Exclude subjects with a missing score at Week 24 カイ二乗検定 program: ET004_M.sas date: 2009/12/15 17:59

その他，本試験の vdH-S スコアに関する解析結果を表 2.7.3.6-付録-25，表 2.7.3.6-付録-26，表

2.7.3.6-付録-27，表 2.7.3.6-付録-28，表 2.7.3.6-付録-29 及び表 2.7.3.6-付録-30 に示す。

2) Session 2（24 週及び 52 週の vdH-S スコア）

van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週及び 52 週の TSS のベースラインか

らの変化量を表 2.7.3.3-55 に示す。

24 週の TSS 変化量の中央値はプラセボ＋MTX 群，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ

50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群それぞれ 0.25，0.00，0.00 及び 0.00 であり，プ

ラセボ＋MTX 群と比較して，併合ゴリムマブ＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群におい

て統計学的に有意な関節破壊の進展抑制が認められた（p=0.0055 及び p=0.0005）。ゴリムマブ

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50 mg＋MTX 群はプラセボ+MTX 群と比べて TSS 変化量の平均値及び中央値が小さく，改善傾向

が認められたが，統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.1840）。また，ゴリムマブ

50 mg＋MTX 群の平均値 1.72 と比べてゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で 0.61 と関節破壊の進展抑制

効果がより高い傾向が示された。

52 週の TSS 変化量の中央値はプラセボ＋MTX 群，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ

50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群それぞれ 0.53，0.00，0.00 及び 0.00 であり，プ

ラセボ＋MTX 群と比較して，いずれのゴリムマブ＋MTX が投与された群においても統計学的に

有意な関節破壊の進展抑制が認められた（p=0.0001，p=0.0101 及び p<0.0001）。また，ゴリムマ

ブ 50 mg＋MTX 群の平均値 2.40 と比べてゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で 0.88 と関節破壊の進展

抑制効果がより高い傾向が示された。

共分散分析を用いた 24 週及び 52 週の TSS 変化量を表 2.7.3.6-付録-62 に示す。

共分散分析を用いた解析結果は，van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた結果と

同様の傾向が認められた。

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表 2.7.3.3-55 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週及び 52 週の

TSS のベースラインからの変化量：Session 2（JNS012-JPN-03 試験 FAS）

プラセボ+MTXGLM+MTX

50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 TSS (Baseline) n 88 86 87 173 Mean (SD) 56.38(63.442) 58.16(62.229) 53.60(48.470) 55.87(55.620) Median 34.75 35.50 40.50 37.00 IQ range 10.25;77.50 9.50;83.50 14.00;79.00 12.00;79.00 Range Min; Max 0.0;291.5 0.0;295.0 1.0;191.0 0.0;295.0 TSS (Week 24) n 88 86 87 173 Mean (SD) 58.78(63.866) 59.89(61.818) 54.21(48.408) 57.03(55.392) Median 36.30 38.50 42.00 40.00 IQ range 12.75;77.50 11.00;83.50 14.00;77.50 12.50;79.00 Range Min; Max 0.0;292.0 0.0;295.0 1.0;191.5 0.0;295.0 Change from baseline n 88 86 87 173 Mean (SD) 2.39(4.880) 1.72(4.809) 0.61(3.046) 1.16(4.047) Median 0.25 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00;3.50 0.00;2.00 -0.50;0.50 -0.50;1.00 Range Min; Max -9.5;25.0 -6.3;26.5 -3.5;21.5 -6.3;26.5 p-value 0.1840 0.0005 0.0055 TSS (Week 52) n 88 86 87 173 Mean (SD) 61.63(64.854) 60.56(61.586) 54.48(48.557) 57.50(55.341) Median 38.54 41.39 42.50 42.00 IQ range 16.03;87.22 12.00;85.50 13.89;77.50 12.50;80.50 Range Min; Max 0.0;292.6 0.0;294.5 1.0;190.5 0.0;294.5 Change from baseline n 88 86 87 173 Mean (SD) 5.24(10.691) 2.40(7.951) 0.88(5.176) 1.64(6.724) Median 0.53 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00;7.58 -0.50;1.50 -0.55;1.00 -0.50;1.10 Range Min; Max -20.6;54.2 -13.7;39.6 -5.2;39.5 -13.7;39.6 p-value 0.0101 <0.0001 0.0001

van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 11.4.1-1

van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週及び 52 週の JSN スコアのベースラ

インからの変化量を表 2.7.3.3-56 に示す。

24 週の JSN スコア変化量の中央値はいずれの投与群も 0.00 であった。併合ゴリムマブ＋MTX

群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群では，プラセボ+MTX 群と比較して統計学的に有意な関節破

壊の進展抑制がみられた（p=0.0406 及び p=0.0116）。ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群はプラセボ

+MTX 群と比較して統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.2822）。

52 週の JSN スコア変化量の中央値はいずれの投与群も 0.00 であった。ゴリムマブ 100 mg＋

MTX 群ではプラセボ+MTX 群と比較して統計学的に有意な関節破壊の進展抑制がみられた

（p=0.0093）。併合ゴリムマブ＋MTX 群及びゴリムマブ 50 mg＋MTX 群はプラセボ+MTX 群と

比較して統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.0575 及び p=0.5147）。

共分散分析を用いた 24 週及び 52 週の JSN スコアのベースラインからの変化量を表 2.7.3.6-付

録-63 に示す。

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共分散分析を用いた解析結果は，プラセボ＋MTX 群と比較して，いずれのゴリムマブ＋MTX

が投与された群においても統計学的に有意な関節破壊の進展抑制は認められなかった。


JSN スコアのベースラインからの変化量：Session 2（JNS012-JPN-03 試験 FAS）


50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 JNS score (Baseline) n 88 86 87 173 Mean (SD) 24.75(27.860) 26.51(30.098) 24.82(25.317) 25.66(27.728) Median 17.50 15.50 17.00 16.50 IQ range 2.50;38.50 3.00;39.00 3.00;37.50 3.00;38.00 Range Min; Max 0.0;127.5 0.0;132.5 0.0;96.5 0.0;132.5 JNS score (Week 24) n 84 81 82 163 Mean (SD) 25.66(27.906) 27.00(29.593) 24.98(25.882) 25.99(27.721) Median 19.25 17.50 15.50 16.50 IQ range 3.50;40.25 4.00;38.50 3.00;37.50 3.50;38.50 Range Min; Max 0.0;128.0 0.0;132.5 0.0;96.5 0.0;132.5 Change from baseline n 84 81 82 163 Mean (SD) 0.90(2.651) 1.14(3.895) 0.39(1.769) 0.76(3.033) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00;1.00 0.00;0.50 0.00;0.00 0.00;0.50 Range Min; Max -10.0;13.5 -2.0;25.5 -1.5;13.0 -2.0;25.5 p-value 0.2822 0.0116 0.0406 JNS score (Week 52) n 82 72 75 147 Mean (SD) 25.23(27.983) 26.07(28.381) 26.20(26.236) 26.13(27.214) Median 18.00 17.75 16.50 17.50 IQ range 3.50;41.00 3.50;39.25 3.50;41.50 3.50;40.00 Range Min; Max 0.0;128.0 0.0;117.0 0.0;96.5 0.0;117.0 Change from baseline n 82 72 75 147 Mean (SD) 1.15(3.732) 1.22(4.417) 0.48(2.945) 0.84(3.744) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00;1.00 0.00;0.75 0.00;0.00 0.00;0.50 Range Min; Max -9.5;19.5 -1.5;32.0 -3.5;23.5 -3.5;32.0 p-value 0.5147 0.0093 0.0575


van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週及び 52 週の骨びらんスコアのベー

スラインからの変化量を表 2.7.3.3-57 に示す。

24 週の骨びらんスコア変化量の中央値はいずれの投与群も 0.00 であった。併合ゴリムマブ＋

MTX 群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群は，プラセボ+MTX 群と

比較して統計学的に有意な関節破壊の進展抑制がみられた（p=0.0006，p=0.0389 及び p=0.0002）。

52 週の骨びらんスコア変化量の中央値はプラセボ＋MTX 群，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリ

ムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群それぞれ 0.25，0.00，0.00 及び 0.00 であ

り，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群は，

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プラセボ+MTX 群と比較して統計学的に有意な関節破壊の進展抑制がみられた（p=0.0004，

p=0.0038 及び p=0.0018）。

共分散分析を用いた 24 週及び 52 週の骨びらんスコア変化量を表 2.7.3.6-付録-64 に示す。

共分散分析を用いた解析結果は，van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた解析結

果と同様の傾向が認められた。


骨びらんスコアのベースラインからの変化量：Session 2（JNS012-JPN-03 試験 FAS）


50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Erosion score (Baseline) n 88 86 87 173 Mean (SD) 31.64(37.174) 31.65(34.207) 28.78(25.137) 30.20(29.937) Median 18.00 19.50 21.00 20.50 IQ range 6.50;43.25 6.50;45.00 8.00;44.50 7.00;44.50 Range Min; Max 0.0;189.3 0.0;177.5 0.5;95.0 0.0;177.5 Erosion score (Week 24) n 84 81 82 163 Mean (SD) 33.35(37.120) 31.24(33.739) 28.74(24.924) 29.99(29.569) Median 20.75 18.00 20.50 18.00 IQ range 7.30;45.00 6.50;45.00 8.00;44.00 7.00;44.00 Range Min; Max 0.0;189.3 0.0;178.0 0.5;97.0 0.0;178.0 Change from baseline n 84 81 82 163 Mean (SD) 1.63(3.135) 0.62(1.763) 0.19(1.578) 0.40(1.681) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00;2.75 0.00;1.00 -0.50;0.50 -0.50;0.50 Range Min; Max -4.0;16.0 -2.5;9.0 -3.5;8.5 -3.5;9.0 p-value 0.0389 0.0002 0.0006 Erosion score (Week 52) n 82 72 75 147 Mean (SD) 33.18(37.066) 30.68(33.623) 29.32(25.630) 29.98(29.718) Median 21.00 18.00 21.00 18.50 IQ range 8.00;43.00 6.25;45.00 8.50;44.50 7.00;44.50 Range Min; Max 0.0;189.3 0.0;177.5 0.5;95.0 0.0;177.5 Change from baseline n 82 72 75 147 Mean (SD) 1.76(4.686) 0.40(2.745) 0.39(2.433) 0.40(2.581) Median 0.25 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00;2.50 -0.50;1.00 -0.50;0.50 -0.50;0.50 Range Min; Max -8.5;34.5 -5.5;16.5 -4.5;16.0 -5.5;16.5 p-value 0.0038 0.0018 0.0004


0 週（ベースライン）から 24 週及び 24 週から 52 週の TSS の変化量を表 2.7.3.6-付録-65 に示す。

24 週から 52 週の TSS の変化量の中央値及び平均値は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群の非 EE 例，

ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で 0.00 及び-0.08，0.00 及び 0.23 を示し，ベースラインから 24 週の

TSS の変化量の中央値及び平均値のそれぞれ 0.00 及び 1.41，0.00 及び 0.58 と比較して中央値は

等しく，平均値は小さかった。24 週以降も両投与群ともに関節破壊の進展を抑制する傾向が認め

られた。プラセボ＋MTX 群で 24 週以降はゴリムマブ 50 mg＋MTX 投与にクロスオーバーした被

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

466f

\ 5.

19 \

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9:13


74

験者では 24 週から 52 週の TSS 変化量の平均値は-0.39 と，ゴリムマブの追加投与による関節破

壊の進展抑制が示唆された。

24 週及び 52 週の TSS のベースラインからの変化量の cumulative probability plot をそれぞれ図

2.7.3.3-5 及び図 2.7.3.3-6 に，24 週及び 52 週のベースラインからの TSS 変化量が SDC を超えた被

験者の割合を表 2.7.3.3-58 に示す。

プラセボ＋MTX 群と比べてゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群はス

コアの変化量が小さかった。また，24 週の SDC は 2.86，52 週の SDC は 4.33 であった。24 週の

TSS 変化量が SDC を超えた被験者の割合は，プラセボ＋MTX 群の 33.0%（29/88 例）と比較して

併合ゴリムマブ＋MTX 群で 14.5%（25/173 例），ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群で 19.8%（17/86

例），ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で 9.2%（8/87 例）と統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制

した（p=0.0005，p=0.0486 及び p=0.0001）。52 週の TSS 変化量が SDC を超えた被験者の割合は，

プラセボ＋MTX 群の 34.1%（30/88 例）と比較して併合ゴリムマブ＋MTX 群で 13.9%（24/173

例），ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群で 16.3%（14/86 例），ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で 11.5%

（10/87 例）と統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.0001，p=0.0069 及び

p=0.0004）。




○○○ プラセボ＋MTX ●●● GLM 50 mg＋MTX ■■■ GLM 100 mg＋MTX □□□ 併合 GLM＋MTX

Cha

nge

in T

otal

vdH

-S S

core

J

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75




表 2.7.3.3-58 24 週及び 52 週の TSS のベースラインからの変化量が SDC を超えた

被験者の割合：Session 2（JNS012-JPN-03 試験 FAS）

プラセボ

+MTX GLM+MTX

50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Total vdH-S score Week 24 SDC(smallest detectable change) (=2.86) n 88 86 87 173 Subjects with radiographic progression a) 29( 33.0) 17( 19.8) 8( 9.2) 25( 14.5) p-value 0.0486 0.0001 0.0005 Week 52 SDC(smallest detectable change) (=4.33) n 88 86 87 173 Subjects with radiographic progression a) 30( 34.1) 14( 16.3) 10( 11.5) 24( 13.9) p-value 0.0069 0.0004 0.0001

a) Change in total vdH-S score > smallest detectable change カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-16

24 週及び 52 週の TSS のベースラインからの変化量が 0 以下の被験者の割合を表 2.7.3.3-59 に

示す。

24 週の TSS 変化量が 0 以下の被験者の割合はプラセボ＋MTX 群で 50.0%（44/88 例），併合ゴ

リムマブ＋MTX 群で 58.4%（101/173 例），ゴリムマブ 50 mg ＋MTX 群で 52.3%（45/86 例），

ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で 64.4%（56/87 例）であった（p=0.1977，p=0.7590 及び p=0.0548）。

52 週の TSS 変化量が 0 以下の被験者の割合はプラセボ＋MTX 群の 50.0%（44/88 例）と比較し

て，併合ゴリムマブ＋MTX 群で 63.6%（110/173 例），ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で 67.8%

○○○ プラセボ＋MTX ●●● GLM 50 mg＋MTX ■■■ GLM 100 mg＋MTX □□□ 併合 GLM＋MTX

Cha

nge

in T

otal

vdH

-S S

core

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

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8031

466f

\ 5.

19 \

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76

（59/87 例）と統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.0349 及び p=0.0166）。ゴリム

マブ 50 mg ＋MTX 群では 59.3%（51/86 例）であった（p=0.2179）。

表 2.7.3.3-59 24 週及び 52 週の TSS のベースラインからの変化量が 0 以下の



50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Total vdH-S score Week 24 n 88 86 87 173 Subjects with change in the total vdH-S score<=0 44( 50.0) 45( 52.3) 56( 64.4) 101( 58.4) p-value 0.7590 0.0548 0.1977 Week 52 n 88 86 87 173 Subjects with change in the total vdH-S score<=0 44( 50.0) 51( 59.3) 59( 67.8) 110( 63.6) p-value 0.2179 0.0166 0.0349 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-14

24 週及び 52 週に新たに骨びらんが形成されなかった被験者の割合をそれぞれ表 2.7.3.3-60 及び

表 2.7.3.3-61 に示す。

24 週に新たに骨びらんが形成されなかった被験者の割合はプラセボ＋MTX 群で 75.0%（63/84

例），併合ゴリムマブ＋MTX 群で 79.8%（130/163 例），ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群で 76.5%

（62/81 例）及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で 82.9%（68/82 例）であった（p=0.3917，p=0.8171

及び p=0.2106）。

52 週に新たに骨びらんが形成されなかった被験者の割合はプラセボ＋MTX 群で 76.8%（63/82

例），併合ゴリムマブ＋MTX 群で 79.6%（117/147 例），ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群で 76.4%

（55/72 例）及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で 82.7%（62/75 例）であった（p=0.6250，p=0.9486

及び p=0.3644）。

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

3146

6f \

5.19

\ 20

11-0

4-01

19:

13


77




50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Subject with >= 1 uninvolved joint at baseline (erosion score of 0) a) n 84 81 82 163 Subject with no new erosion in the joints with 0 score at baseline 63( 75.0) 62( 76.5) 68( 82.9) 130( 79.8) p-value 0.8171 0.2106 0.3917

a) Exclude subjects with a missing score at Week 24 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-10




50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Subject with >= 1 uninvolved joint at baseline (erosion score of 0) a) n 82 72 75 147 Subject with no new erosion in the joints with 0 score at baseline 63( 76.8) 55( 76.4) 62( 82.7) 117( 79.6) p-value 0.9486 0.3644 0.6250



2.7.3.6-付録-68，表 2.7.3.6-付録-69，表 2.7.3.6-付録-70，表 2.7.3.6-付録-71，表 2.7.3.6-付録-72，表

2.7.3.6-付録-73，表 2.7.3.6-付録-74 及び表 2.7.3.6-付録-75 に示す。


【評価資料 5.3.5.1.2，5.3.5.1.8】


本試験において当初解析計画書上 16 週のカットオフ時点では予定していなかったが，追加解

析として vdH-S スコアに関する以下の解析を実施した。

共分散分析を用いた 24 週の TSS のベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-62 に示す。

TSS 変化量の，プラセボ群に対するゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群の小二乗

平均値の差（両側 95%信頼区間）はそれぞれ-0.65（-2.58 ～ 1.28）及び-0.43（-2.36 ～ 1.49）であ

り，プラセボ群に対し統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.5091 及び p=0.6573）。また，

24 週の JSN 及び骨びらんスコアのベースラインからの変化量を表 2.7.3.6-付録-31 及び表 2.7.3.6-

付録-32 に示す。

J

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EV

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78

表 2.7.3.3-62 共分散分析を用いた 24 週の TSS のベースラインからの変化量

：Session 1（JNS012-JPN-04 試験 FAS） GLM プラセボ 50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102

Change from baseline n 105 101 102

Mean (SD) 2.58 (4.690) 1.87 (4.092) 2.13 (10.423) Median 1.00 0.50 0.00 Range Min; Max -2.5; 29.8 -1.8; 23.0 -2.5; 102.5

lsmeans (95%CI) 2.56(1.21;3.91) 1.91(0.53;3.29) 2.13(0.75;3.50) diff from placebo lsmeans (95%CI) -0.65(-2.58;1.28) -0.43(-2.36;1.49)

p value 0.5091 0.6573 共分散分析 program: X4_ET001.sas date: 2010/05/14 11:36

極端な悪化を示した 1 例の被験者（ゴリムマブ 100 mg 群；被験者番号 S-112-02，TSS のベー

スラインからの変化量 102.5）の影響を除くため，FAS から当該被験者を除いた集団を対象に，

表 2.7.3.3-62 と同様の解析を実施した。FAS から当該被験者を除いた集団を対象とした，共分散

分析を用いた 24 週の TSS のベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-63 に示す。TSS 変化量の，プ

ラセボ群に対するゴリムマブ 100 mg 群の小二乗平均値の差（両側 95%信頼区間）は-1.43

（-2.52 ～ -0.34）であり，プラセボ群と比較してゴリムマブ 100 mg 群において統計学的に有意に

関節破壊の進展を抑制した（p=0.0102）。また，ゴリムマブ 50 mg 群では-0.74（-1.83 ～ 0.36）

であった（p=0.1852）。

表 2.7.3.3-63 共分散分析を用いた 24 週の TSS のベースラインからの変化量

：Session 1（JNS012-JPN-04 試験 FAS から被験者番号 S-112-02 を除いた集団） GLM プラセボ 50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 101


Mean (SD) 2.58 (4.690) 1.87 (4.092) 1.14 (2.827)Median 1.00 0.50 0.00 Range Min; Max -2.5; 29.8 -1.8; 23.0 -2.5; 13.0

lsmeans (95%CI) 2.59(1.82;3.35) 1.85(1.07;2.63) 1.15(0.37;1.94)diff from Placebo lsmeans (95%CI) -0.74(-1.83;0.36) -1.43(-2.52;-0.34)

p value 0.1852 0.0102 共分散分析 program: X4_ET001_01.sas date: 2011/02/24 11:07

van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いて上記と同様な検討を行った。van der

Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の TSS のベースラインからの変化量を表

2.7.3.3-64 に示す。TSS 変化量の中央値はプラセボ群が 1.00，ゴリムマブ 100 mg 群が 0.00 であり，

J

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プラセボ群と比較してゴリムマブ 100 mg 群において統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制し

た（p=0.0043）。また，ゴリムマブ 50 mg 群では 0.50 であった（p=0.1802）。

表 2.7.3.3-64 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の TSS のベー

スラインからの変化量：Session 1（JNS012-JPN-04 試験 FAS） GLM プラセボ 50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102


Mean (SD) 2.58 (4.690) 1.87 (4.092) 2.13 (10.423) Median 1.00 0.50 0.00 IQ range 0.00; 3.50 0.00; 2.00 -0.50; 2.00 Range Min; Max -2.5; 29.8 -1.8; 23.0 -2.5; 102.5 p value 0.1802 0.0043

van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析 program: X4_ET012.sas date: 2010/05/14 11:41

van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析も同じく，FAS から極端な悪化を示した被験者を

除いた集団を対象に，表 2.7.3.3-64 と同様の解析を実施した。FAS から当該被験者を除いた集団

を対象とした，van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の TSS のベースライ

ンからの変化量を表 2.7.3.3-65 に示す。TSS 変化量の中央値はプラセボ群が 1.00，ゴリムマブ

100 mg 群が 0.00 であり，プラセボ群と比較してゴリムマブ 100 mg 群において統計学的に有意に

関節破壊の進展を抑制した（p=0.0018）。また，ゴリムマブ 50 mg 群では 0.50 であった

（p=0.1802）。

表 2.7.3.3-65 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の TSS の

ベースラインからの変化量：Session 1

（JNS012-JPN-04 試験 FAS から被験者番号 S-112-02 を除いた集団） GLM プラセボ 50 mg 100 mg

Total No. of Subjects 105 101 101


Mean (SD) 2.58 (4.690) 1.87 (4.092) 1.14 (2.827)Median 1.00 0.50 0.00 IQ range 0.00; 3.50 0.00; 2.00 -0.50; 1.95Range Min; Max -2.5; 29.8 -1.8; 23.0 -2.5; 13.0p value 0.1802 0.0018

van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析 program: X4_ET012_01.sas date: 2011/02/24 11:16

van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の JSN スコアのベースラインから

の変化量を表 2.7.3.3-66 に示す。

J

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9:13


80

JSN スコア変化量の中央値は，いずれの投与群も 0.00 であった。ゴリムマブ 50 mg 群及びゴ

リムマブ 100 mg 群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.3373

及び p=0.0832）。

表 2.7.3.3-66 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の JSN スコア

のベースラインからの変化量：Session 1（JNS012-JPN-04 試験 FAS） GLM プラセボ 50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102


Mean (SD) 0.90 (1.894) 1.02 (2.829) 0.96 (5.053) Median 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00; 1.00 0.00; 0.50 0.00; 0.50 Range Min; Max -1.0; 9.5 -1.5; 17.5 -2.0; 48.5 p value 0.3373 0.0832


van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の骨びらんスコアのベースライン

からの変化量を表 2.7.3.3-67 に示す。

骨びらんスコア変化量の中央値はゴリムマブ 100 mg 群で 0.00 であり，プラセボ群の 0.50 と比

較して統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.0316）。また，ゴリムマブ 50 mg 群で

は 0.50 であった（p=0.5895）。

表 2.7.3.3-67 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の骨びらんス

コアのベースラインからの変化量：Session 1（JNS012-JPN-04 試験 FAS） GLM プラセボ 50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102


Mean (SD) 1.28 (2.493) 0.98 (2.059) 1.13 (5.689) Median 0.50 0.50 0.00 IQ range 0.00; 2.00 0.00; 1.00 0.00; 1.00 Range Min; Max -2.5; 14.5 -1.5; 11.5 -2.5; 54.0 p value 0.5895 0.0316


24 週の TSS のベースラインからの変化量の cumulative probability plot を図 2.7.3.3-7，24 週の

TSS のベースラインからの変化量が SDC を超えた被験者の割合を表 2.7.3.3-68 に示す。

プラセボ群と比べてゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群はスコアの変化量が小さか

った。また，SDC は 4.02 であった。TSS 変化量が SDC を超えた被験者の割合はプラセボ群の

18.1%（19/105 例）と比較してゴリムマブ 50 mg 群で 14.9%（15/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群

J

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00 \

0900

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8031

466f

\ 5.

19 \

2011

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01 1

9:13


81

で 11.8%（12/102 例）であり，統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.5307 及び

p=0.2019）。

Chan

ge in

Tot

al v

dH-S

Sco

re

-100

102030405060708090

100110

Cumulative Percentage

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Placebo 50 mg100 mg

program: X4_EF001.sas date: 2010/05/14 11:40





Total vdH-S score n 105 101 102

Subject with radiographic

progressiona) 19 (18.1%) 15 (14.9%) 12 (11.8%) p-value 0.5307 0.2019

a) Change in total vdH-S score > smallest detectable change (=4.02) カイ二乗検定 program: X4_ET007.sas date: 2010/05/14 11:38

24 週の TSS のベースラインからの変化量が 0 以下の被験者の割合を表 2.7.3.3-69 に示す。プラ

セボ群の 38.1%（40/105 例）と比較してゴリムマブ 100 mg 群で 52.9%（54/102 例）と統計学的に

有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.0320）。また，ゴリムマブ 50 mg 群では 42.6%（43/101

例）であった（p=0.5123）。

プラセボ GLM 100 mg

GLM 50 mg

J

ED

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0900

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\ 5.

19 \

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9:13


82



Total vdH-S score n 105 101 102

Subjects with change in the total vdH-S score≤0 40 (38.1%) 43 (42.6%) 54 (52.9%) p-value 0.5123 0.0320

カイ二乗検定 program: X4_ET006.sas date: 2010/05/14 11:38

24 週に新たに骨びらんが形成されなかった被験者の割合を表 2.7.3.3-70 に示す。プラセボ群の

66.3%（61/92 例）と比較して，ゴリムマブ 100 mg 群で 79.0%（79/100 例）と統計学的に有意に

関節破壊の進展を抑制した（p=0.0480）。ゴリムマブ 50 mg 群では 74.2%（69/93 例）であった

（p=0.2405）。


（JNS012-JPN-04 試験 FAS） GLM プラセボ 50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102

Subject with ≥ 1 uninvolved joint at baseline (erosion score of 0)a) n 92 93 100

Subject with no new erosion in the joints with 0 score at baseline 61 (66.3%) 69 (74.2%) 79 (79.0%) p-value 0.2405 0.0480

a) Exclude subjects with a missing score at Week 24 カイ二乗検定 program: X4_ET004.sas date: 2010/05/14 11:37


2.7.3.6-付録-35，表 2.7.3.6-付録-36，表 2.7.3.6-付録-37 及び表 2.7.3.6-付録-38 に示す。


van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週及び 52 週の TSS のベースラインか

らの変化量を表 2.7.3.3-71 に示す。

J

ED

I_D

EV

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0900

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466f

\ 5.

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9:13


83

24 週の TSS 変化量の中央値はプラセボ群が 1.00，ゴリムマブ 100 mg 群が 0.50 であり，プラ

セボ群と比較してゴリムマブ 100 mg 群において統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した

（p=0.0035）。また，ゴリムマブ 50 mg 群では 0.50 であった（p=0.0817）。

52 週の TSS 変化量の中央値はプラセボ群が 2.17，ゴリムマブ 50 mg 群が 0.50，ゴリムマブ

100 mg 群が 0.00 であり，プラセボ群と比較してゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群に

おいて統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.0118 及び p<0.0001）。

共分散分析を用いた 24 週及び 52 週の TSS 変化量を表 2.7.3.6-付録-76 に示す。

共分散分析を用いた解析結果，24 週の TSS 変化量はプラセボ群と比較してゴリムマブ 50 mg

群及びゴリムマブ 100 mg 群において統計学的に有意な関節破壊の進展抑制は認められなかった

（p=0.4259 及び p=0.3988）。52 週の TSS 変化量は，プラセボ群と比較してゴリムマブ 100 mg 群

において統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.0406）が，ゴリムマブ 50 mg 群にお

いて統計学的に有意な関節破壊の進展抑制は認められなかった（p=0.0559）。

J

ED

I_D

EV

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\ 5.

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9:13


84



プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 TSS (Baseline) n 105 101 102 Mean (SD) 57.48(61.877) 46.60(52.158) 58.78(57.369) Median 36.00 23.82 43.00 IQ range 11.50;85.38 9.50;68.00 19.00;79.50 Range Min; Max 0.5;305.5 0.0;277.0 0.5;307.5 TSS (Week 24) n 105 100 102 Mean (SD) 60.69(62.523) 49.26(52.329) 61.09(58.845) Median 37.50 28.50 46.00 IQ range 16.00;88.50 13.00;76.00 21.00;78.50 Range Min; Max 0.5;308.5 0.0;277.0 0.5;307.5 Change from baseline n 105 101 102 Mean (SD) 3.20(5.734) 2.31(4.547) 2.32(10.812) Median 1.00 0.50 0.50 IQ range 0.00;4.00 0.00;3.00 0.00;2.00 Range Min; Max -2.5;29.8 -2.5;22.0 -12.0;104.0 p-value 0.0817 0.0035 TSS (Week 52) n 105 100 102 Mean (SD) 64.42(63.974) 50.23(52.636) 61.95(61.121) Median 39.25 30.00 47.25 IQ range 17.67;93.92 13.75;78.50 21.00;78.00 Range Min; Max 0.5;312.0 0.0;277.0 0.5;307.0 Change from baseline n 105 101 102 Mean (SD) 6.93(12.469) 3.27(6.428) 3.18(18.006) Median 2.17 0.50 0.00 IQ range 0.00;8.62 0.00;4.50 -0.50;2.50 Range Min; Max -5.4;64.6 -3.2;33.2 -26.0;176.0 p-value 0.0118 <0.0001

van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 11.4.1.2-4

van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週及び 52 週の JSN スコアのベースラ

インからの変化量を表 2.7.3.3-72 に示す。

24 週の JSN スコア変化量の中央値は，いずれの投与群も 0.00 であった。ゴリムマブ 50 mg 群

及びゴリムマブ 100 mg 群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な差は認められなかった

（p=0.4644 及び p=0.0888）。

52 週の JSN スコア変化量の中央値は，いずれの投与群も 0.00 であった。ゴリムマブ 50 mg 群

及びゴリムマブ 100 mg 群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な差は認められなかった

（p=0.7698 及び p=0.4876）。

共分散分析を用いた 24 週及び 52 週の JSN スコア変化量を表 2.7.3.6-付録-77 に示す。



J

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85


JSN スコアのベースラインからの変化量：Session 2（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 JSN score (Baseline) n 105 101 101 Mean (SD) 26.33(29.916) 20.84(24.474) 25.73(25.809) Median 15.00 10.00 17.00 IQ range 3.50;39.50 2.50;31.00 6.50;33.50 Range Min; Max 0.0;150.5 0.0;122.5 0.0;119.5 JSN score (Week 24) n 92 93 100 Mean (SD) 25.51(24.673) 22.28(24.275) 26.78(27.035) Median 20.00 13.00 18.50 IQ range 5.00;41.50 2.50;33.50 7.50;34.75 Range Min; Max 0.0;111.0 0.0;122.5 0.0;119.0 Change from baseline n 92 93 99 Mean (SD) 1.01(2.298) 1.22(3.384) 1.13(5.007) Median 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00;1.00 0.00;1.00 0.00;1.00 Range Min; Max -1.0;14.0 -2.5;19.5 -3.0;47.0 p-value 0.4644 0.0888 JSN score (Week 52) n 85 84 95 Mean (SD) 25.08(24.663) 22.95(24.876) 27.49(28.137) Median 19.50 13.25 18.50 IQ range 5.50;36.00 2.75;33.75 8.00;35.50 Range Min; Max 0.0;110.5 0.0;122.5 0.0;138.0 Change from baseline n 85 84 94 Mean (SD) 1.12(2.731) 1.31(3.442) 1.53(7.039) Median 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00;1.50 0.00;1.75 0.00;1.50 Range Min; Max -2.0;17.5 -3.0;22.5 -3.5;66.0 p-value 0.7698 0.4876


van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週及び 52 週の骨びらんスコアのベー

スラインからの変化量を表 2.7.3.3-73 に示す。

24 週の骨びらんスコア変化量の中央値はゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群いずれ

も 0.00 であり，プラセボ群の 0.50 と比較して統計学的に有意な差は認められなかった

（p=0.2446 及び p=0.0865）。

52 週の骨びらんスコア変化量の中央値はゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群いずれ

も 0.00 であり，プラセボ群の 0.50 と比較して統計学的に有意な差は認められなかった

（p=0.7718 及び p=0.1528）。

共分散分析を用いた 24 週及び 52 週の骨びらんスコア変化量を表 2.7.3.6-付録-78 に示す。



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骨びらんスコアのベースラインからの変化量：Session 2（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Erosion score (Baseline) n 105 101 101 Mean (SD) 31.15(33.558) 25.76(29.445) 33.11(33.827) Median 18.00 13.50 24.50 IQ range 7.50;45.50 6.00;36.50 10.00;46.00 Range Min; Max 0.0;155.0 0.0;154.5 0.5;190.0 Erosion score (Week 24) n 92 93 100 Mean (SD) 30.98(30.005) 26.57(28.711) 34.19(34.420) Median 19.00 15.00 25.50 IQ range 9.00;45.00 7.00;36.50 10.25;44.25 Range Min; Max 0.0;130.5 0.0;154.5 0.5;190.0 Change from baseline n 92 93 99 Mean (SD) 1.52(3.133) 1.03(2.112) 1.30(6.031) Median 0.50 0.00 0.00 IQ range 0.00;2.00 0.00;2.00 0.00;1.50 Range Min; Max -3.0;17.0 -2.0;9.0 -3.0;57.0 p-value 0.2446 0.0865 Erosion score (Week 52) n 85 84 95 Mean (SD) 30.88(30.830) 27.52(29.613) 34.76(36.435) Median 18.00 17.00 23.00 IQ range 8.50;45.00 7.50;41.25 9.50;43.00 Range Min; Max 0.0;130.0 0.0;154.5 0.5;189.5 Change from baseline n 85 84 94 Mean (SD) 1.50(4.465) 1.20(2.631) 1.80(11.514) Median 0.50 0.00 0.00 IQ range 0.00;2.50 0.00;1.75 -0.50;1.00 Range Min; Max -6.0;33.0 -2.5;10.0 -6.5;110.0 p-value 0.7718 0.1528



24 週から 52 週の TSS の変化量の中央値及び平均値は，ゴリムマブ 50 mg 群，ゴリムマブ

100 mg 群で 0.00 及び 0.49，0.00 及び 0.86 を示し，ベースラインから 24 週の TSS の変化量の中央

値及び平均値のそれぞれ 0.50 及び 2.25，0.50 及び 2.43 と比較して中央値及び平均値ともに小さ

かった。24 週以降も両投与群ともに関節破壊の進展を抑制する傾向が認められた。プラセボ群で

16 週以降はゴリムマブ 50 mg 投与にクロスオーバーした被験者では 24 週から 52 週の TSS 変化

量の平均値は 0.20 と，ゴリムマブの追加投与による関節破壊の進展抑制が示唆された。

24 週及び 52 週の TSS のベースラインからの変化量の cumulative probability plot をそれぞれ図

2.7.3.3-8 及び図 2.7.3.3-9 に，24 週及び 52 週の TSS のベースラインからの変化量が SDC を超えた

被験者の割合を表 2.7.3.3-74 に示す。

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87

プラセボ群と比べてゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群はスコアの変化量が小さか

った。また，24 週の SDC は 3.75，52 週の SDC は 4.04 であった。24 週の TSS 変化量が SDC を超

えた被験者の割合はプラセボ群で 25.7%（27/105 例），ゴリムマブ 50 mg 群で 20.8%（21/101

例），ゴリムマブ 100 mg 群で 19.6%（20/102 例）であった（p=0.4035 及び p=0.2944）。52 週の

TSS 変化量が SDC を超えた被験者の割合はプラセボ群の 41.9%（44/105 例）と比較してゴリムマ

ブ 50 mg 群で 27.7%（28/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群で 18.6%（19/102 例）と統計学的に有意

に関節破壊の進展を抑制した（p=0.0328 及び p=0.0003）。

参照元：治験総括報告書（第 52 週）図 11.4.1.2-1



参照元：治験総括報告書（第 52 週）図 11.4.1.2-2



○○○ プラセボ ●●● GLM 50 mg ■■■ GLM 100 mg

Cha

nge

in T

otal

vdH

-S S

core

○○○ プラセボ ●●● GLM 50 mg ■■■ GLM 100 mg

Cha

nge

in T

otal

vdH

-S S

core

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表 2.7.3.3-74 24 週及び 52 週の TSS のベースラインからの変化量が SDC を超えた


プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Total vdH-S score Week 24 SDC(smallest detectable change) (=3.75) n 105 101 102 Subjects with radiographic progression a) 27( 25.7) 21( 20.8) 20( 19.6) p-value 0.4035 0.2944 Week 52 SDC(smallest detectable change) (=4.04) n 105 101 102 Subjects with radiographic progression a) 44( 41.9) 28( 27.7) 19( 18.6) p-value 0.0328 0.0003

a) Change in total vdH-S score > smallest detectable change カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-16

24 週及び 52 週の TSS のベースラインからの変化量が 0 以下の被験者の割合を表 2.7.3.3-75 に

示す。

24 週の TSS 変化量が 0 以下の被験者の割合は，プラセボ群の 35.2%（37/105 例）と比較してゴ

リムマブ 100 mg 群で 49.0%（50/102 例）と統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した

（p=0.0446）。また，ゴリムマブ 50 mg 群では 46.5%（47/101 例）であった（p=0.0991）。

52 週の TSS 変化量が 0 以下の被験者の割合は，プラセボ群の 35.2%（37/105 例）と比較してゴ

リムマブ 100 mg 群で 52.9%（54/102 例）と統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した

（p=0.0103）。また，ゴリムマブ 50 mg 群では 45.5%（46/101 例）であった（p=0.1316）。

表 2.7.3.3-75 24 週及び 52 週の TSS のベースラインからの変化量が 0 以下の


プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Total vdH-S score Week 24 n 105 101 102 Subjects with change in the total vdH-S score<=0 37( 35.2) 47( 46.5) 50( 49.0) p-value 0.0991 0.0446 Week 52 n 105 101 102 Subjects with change in the total vdH-S score<=0 37( 35.2) 46( 45.5) 54( 52.9) p-value 0.1316 0.0103 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-14


表 2.7.3.3-77 に示す。

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24 週に新たに骨びらんが形成されなかった被験者の割合は，プラセボ群で 70.7%（65/92 例），

ゴリムマブ 50 mg 群で 68.8%（64/93 例），ゴリムマブ 100 mg 群で 81.0%（81/100 例）であった

（p=0.7859 及び p=0.0933）。

52 週に新たに骨びらんが形成されなかった被験者の割合は，プラセボ群で 69.4%（59/85 例），

ゴリムマブ 50 mg 群で 72.6%（61/84 例），ゴリムマブ 100 mg 群で 78.9%（75/95 例）であった

（p=0.6459 及び p=0.1431）。



プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Subject with >= 1 uninvolved joint at baseline (erosion score of 0)a) n 92 93 100 Subject with no new erosion in the joints with 0 score at baseline 65( 70.7) 64( 68.8) 81( 81.0) p-value 0.7859 0.0933




プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Subject with >= 1 uninvolved joint at baseline (erosion score of 0)a) n 85 84 95 Subject with no new erosion in the joints with 0 score at baseline 59( 69.4) 61( 72.6) 75( 78.9) p-value 0.6459 0.1431



2.7.3.6-付録-82，表 2.7.3.6-付録-83，表 2.7.3.6-付録-84，表 2.7.3.6-付録-85，表 2.7.3.6-付録-86，表

2.7.3.6-付録-87，表 2.7.3.6-付録-88 及び表 2.7.3.6-付録-89 に示す。

(3) C0524T06 試験

【評価資料 5.3.5.1.5】

24 週の TSS のベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-78 に示す。TSS の変化量の中央値はいず

れの投与群も 0.00 であった。プラセボ＋MTX 群と比べて併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ

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50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群はいずれも統計学的に有意な差は認められなか

った（p=0.551，p=0.953 及び p=0.293）。TSS 変化量の平均値はゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で

0.23 とも小さかった。

表 2.7.3.3-78 24 週の TSS のベースラインからの変化量（C0524T06 試験 ITT）

プラセボ＋

MTX GLM 100 mg ＋

プラセボ GLM ＋ MTX

50 mg 100 mg 併合ランダム化された被験者数 133 133 89 89 178 被験者数 133 133 89 89 178 平均値（標準偏差） 0.55 (2.354) 0.27 (1.598) 0.60 (2.740) 0.23 (1.342) 0.41 (2.159) 中央値 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 四分位範囲 (0.00, 0.50) (0.00, 0.50) (0.00, 0.50) (0.00, 0.50) (0.00, 0.50) 小値; 大値 (-2.5, 19.9) (-4.0, 12.0) (-4.0, 19.9) (-2.5, 5.5) (-4.0, 19.9) p 値 0.361 0.953 0.293 0.551 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 8

24 週の骨びらん及び JSN スコアのベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-79 に示す。骨びらん

スコア変化量の中央値はいずれの投与群も 0.00 であった。プラセボ＋MTX 群と比較してゴリム

マブ 100 mg＋プラセボ群，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマ

ブ 100 mg＋MTX 群いずれも統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.190，p=0.395，

p=0.811 及び p=0.227）。JSN スコア変化量の中央値はいずれの投与群も 0.00 であった。プラセボ

＋MTX 群と比較してゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ

50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群いずれも統計学的に有意な差は認められなかっ

た（p=0.722，p=0.404，p=0.250 及び p=0.745）。

表 2.7.3.3-79 24 週の骨びらん及び JSN スコアのベースラインからの変化量


プラセボ＋ MTX GLM 100 mg ＋


50 mg 100 mg 併合 Subjects randomized 133 133 89 89 178

Both hands and feet Erosion score

n 122 124 86 84 170 Mean ± SD 0.19 ± 0.754 0.01 ± 0.863 0.26 ± 1.628 0.09 ± 0.956 0.18 ± 1.338 Median 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range (0.00, 0.50) (0.00, 0.23) (0.00, 0.50) (0.00, 0.00) (0.00, 0.00) Range (-1.5, 4.0) (-4.5, 3.0) (-3.0, 9.6) (-2.5, 5.5) (-3.0, 9.6)

p-value 0.190 0.811 0.227 0.395 JSN score


p-value 0.722 0.250 0.745 0.404 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）attachment 3.2

J

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00 \

0900

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8031

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\ 5.

19 \

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91


TSS 変化量が SDC を超えた被験者の割合を表 2.7.3.3-80 に示す。投与群間の違いは明確でなかっ

た。多くの被験者で TSS の変化がなかった。

SDC は 2.58 であった。24 週の TSS 変化量が SDC を超えた被験者の割合は併合ゴリムマブ＋

MTX 群で 4.7%（8/170 例）であり，プラセボ＋MTX 群の 4.1%（5/122 例）と比較して統計学的

に有意な差は認められなかった（p=0.804）。ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg

＋MTX 群はそれぞれ 5.8%（5/86 例）及び 3.6%（3/84 例）であった（p=0.569 及び p=0.847）。






プラセボ＋ MTX GLM 100 mg ＋


50 mg 100 mg 併合 Subjects randomized 133 133 89 89 178 Total modified

vdH-S score n 122 124 86 84 170

Subjects with radiographic progressiona

5 (4.1%) 5 (4.0%) 5 (5.8%) 3 (3.6%) 8 (4.7%)

p-value 0.979 0.569 0.847 0.804 a Change in total vdH-S score > smallest detectable change (= 2.58) カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）attachment 3.15

累積割合（%）

○ プラセボ＋MTX △ GLM 100 mg ＋プラセボ ■ GLM 50 mg ＋MTX ▲ GLM 100 mg ＋MTX

TSSの変化

量

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

3146

6f \

5.19

\ 20

11-0

4-01

19:

13


92

52 週の TSS のベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-81 に示す。TSS 変化量の中央値はいずれ

の投与群も 0.00 であった。プラセボ＋MTX 群と比較して併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ

50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群いずれも統計学的に有意な差は認められなかっ

た（p=0.390，p=0.855 及び p=0.221）。TSS 変化量の平均値はプラセボ＋MTX 群で 1.10 とも大

きく，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で 0.15 とも小さかった。


プラセボ＋

MTX


GLM ＋ MTX

50 mg 100 mg 併合

ランダム化された被験者数 133 133 89 89 178

被験者数 133 133 89 89 178 平均値（標準偏差） 1.10 (4.684) 0.89 (3.368) 0.93 (4.859) 0.15 (1.640) 0.54 (3.637) 中央値 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 四分位範囲 (0.00, 1.10) (0.00, 1.00) (0.00, 0.50) (0.00, 0.85) (0.00, 0.50) 小値; 大値 (-4.9, 39.3) (-6.3, 27.0) (-4.5, 41.7) (-5.4, 6.5) (-5.4, 41.7) p 値 0.967 0.855 0.221 0.390 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 9

52 週の骨びらん及び JSN の各スコアのベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-82 に示す。

骨びらん及び JSN スコア変化量は小さく，関節破壊の進展はほとんど認められなかった。骨び

らん及び JSN スコアの平均値は EE 例の方が高かった。


（C0524T06 試験 ITT）プラセボ＋ MTX

→ GLM 50 mg ＋ MTX GLM 100 mg ＋プラセボ GLM 50 mg ＋ MTX

GLM 100 mg ＋ MTX

EE (Week 16-52)

Crossover (Week 24-52) 合計

100 mg ＋プラセボ

EE (100 mg ＋プラセボ → 100 mg ＋

MTX) 50 mg ＋

MTX

EE (50 mg ＋ MTX →

100 mg ＋ MTX)

Subjects randomized 42 91 133 97 36 74 15 89 Change from baseline


n 37 78 115 83 30 69 15 74 Mean ± SD 0.45 ± 1.019 0.03 ± 0.570 0.17 ± 0.765 0.14 ± 1.440 0.46 ± 1.312 0.20 ± 1.448 0.67 ± 2.289 -0.04 ± 1.093Median 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range (0.00, 0.50) (-0.45, 0.50) (0.00, 0.50) (-0.50, 0.50) (0.00, 0.50) (0.00, 0.50) (0.00, 0.00) (0.00, 0.00)Range (-1.0, 4.0) (-1.5, 1.6) (-1.5, 4.0) (-3.0, 8.0) (-1.0, 5.0) (-3.0, 9.6) (-1.0, 8.5) (-3.0, 5.5)

JSN score n 37 78 115 83 30 69 15 74

Mean ± SD 0.50 ± 3.171 0.29 ± 1.833 0.36 ± 2.336 0.61 ± 2.707 0.73 ± 1.854 0.12 ± 0.706 0.67 ± 1.531 0.24 ± 0.973Median 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range (0.00, 0.00) (0.00, 0.00) (0.00, 0.00) (0.00, 0.50) (0.00, 1.00) (0.00, 0.00) (0.00, 1.00) (0.00, 0.00)Range (-2.0, 19.0) (-4.0, 13.0) (-4.0, 19.0) (-1.5, 22.5) (-3.0, 8.0) (-2.5, 2.2) (-1.5, 5.0) (-3.0, 3.0)

van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）attachment 3.6


ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群の EE 例及び非 EE 例を除き 24 週から 52 週の TSS の変化量の平

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均値は 0 週から 24 週と比べて小さかった。プラセボ＋MTX 群で 24 週以降はゴリムマブ 50 mg＋

MTX 投与にクロスオーバーした被験者では 24 週から 52 週の TSS 変化量の平均値は-0.19 と，ゴ

リムマブの追加投与による関節破壊の進展抑制が示唆された。また，24 週から 52 週のゴリムマ

ブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の TSS の変化量の平均値はともに 0 以下であ

り，24 週以降，両投与群ともに関節破壊の進展を抑制する傾向が認められた。

24 週及び 52 週の TSS のベースラインからの変化量が 0 以下の被験者の割合を表 2.7.3.3-83 及

び表 2.7.3.3-84 に示す。

24 週の TSS 変化量が 0 以下の被験者の割合はプラセボ＋MTX 群で 66.4%（81/122 例），併合

ゴリムマブ＋MTX 群で 67.6%（115/170 例），ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群で 66.3%（57/86 例）

及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で 69.0%（58/84 例）であった。プラセボ＋MTX 群と比較して

いずれの投与群も統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.822，p=0.986 及び p=0.689）。

52 週の TSS 変化量が 0 以下の被験者の割合はゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群の EE 例の 43.3%

（13/30 例）を除き，いずれの投与群も 60%以上であった。


（C0524T06 試験 ITT）プラセボ＋

MTX GLM 100 mg ＋


50 mg 100 mg 併合 Subjects randomized 133 133 89 89 178 Total vdH-S score

n 122 124 86 84 170 Subjects with change in the total vdH-S score ≤ 0

81 (66.4%) 85 (68.5%) 57 (66.3%) 58 (69.0%) 115 (67.6%)

p-value 0.718 0.986 0.689 0.822 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）attachment 3.13




GLM 100 mg ＋ MTX

EE

(Week 16-52)a

Crossover (Week 24-

52)b 合計 100 mg ＋プラセボ c

EE (100 mg ＋プラセボ →100 mg ＋

MTX)a 50 mg ＋

MTXc

EE (50 mg ＋ MTX → 100 mg ＋ MTX)a

Subjects randomized 42 91 133 97 36 74 15 89 Total vdH-S score

n 37 78 115 83 30 69 15 74 Subjects with change in the total vdH-S score ≤ 0

23 (62.2%) 53 (67.9%) 76 (66.1%) 53 (63.9%) 13 (43.3%) 43 (62.3%) 10 (66.7%) 46 (62.2%)

a Subjects in these groups met the early escape criteria at Week 16. b Subjects in this group crossed over at Week 24. c Subjects in these groups did not meet the early escape criteria at Week 16. 参照元：治験総括報告書（第 52 週）attachment 3.14


表 2.7.3.3-86 に示す。

J

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0900

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\ 5.

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94

24 週に新たに骨びらんが形成されなかった被験者の割合はプラセボ＋MTX 群で 81.1%

（99/122 例），併合ゴリムマブ＋MTX 群で 78.8%（134/170 例），ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群で

76.7%（66/86 例）及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で 81.0%（68/84 例）であった。プラセボ＋

MTX 群と比較していずれの投与群も統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.626，p=0.440

及び p=0.972）。52 週に新たに骨びらんが形成されなかった被験者の割合はいずれの投与群も同

程度であった。

表 2.7.3.3-85 24 週に新たに骨びらんが形成されなかった被験者の割合


プラセボ＋ MTXGLM 100 mg ＋


50 mg 100 mg 併合 Subjects randomized 133 133 89 89 178 Subjects with ≥ 1 uninvolved joint at baseline (erosion score of 0)a

n 122 125 86 84 170 Subjects with no new erosions in the joints with 0 score at baseline

99 (81.1%) 104 (83.2%) 66 (76.7%) 68 (81.0%) 134 (78.8%)

p-value 0.673 0.440 0.972 0.626 a Exclude subjects with a missing score at Week 24. カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）attachment 3.7




GLM 100 mg ＋ MTX

EE

(Week 16-52)a

Crossover (Week 24-

52)b 合計 100 mg ＋

プラセボ c

EE (100 mg ＋プラセボ →100 mg ＋

MTX)a 50 mg ＋

MTXc

EE (50 mg ＋ MTX → 100 mg ＋ MTX)a

Subjects randomized 42 91 133 97 36 74 15 89 Subjects with ≥ 1 uninvolved joint at baseline (erosion score of 0)d

n 37 78 115 83 31 69 15 74 Subjects with no new erosions in the joints with 0 score at baseline

26 (70.3%) 58 (74.4%) 84 (73.0%) 67 (80.7%) 23 (74.2%) 51 (73.9%) 11 (73.3%) 58 (78.4%)

a Subjects in these groups met the early escape criteria at Week 16. b Subjects in this group crossed over at Week 24. c Subjects in these groups did not meet the early escape criteria at Week 16. d Excludes subjects with a missing score at Week 52. 参照元：治験総括報告書（第 52 週） attachment 3.8

(4) C0524T05 試験

【評価資料 5.3.5.1.4】

28 週の TSS のベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-87 に示す。28 週の TSS 変化量の中央値

はいずれの投与群も 0.00 であった。プラセボ＋MTX 群と比較して併合ゴリムマブ＋MTX 群は統

計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.005）。また，プラセボ＋MTX 群と比較してゴ

リムマブ 100 mg＋MTX 群は統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.003）。

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表 2.7.3.3-87 28 週の TSS のベースラインからの変化量（C0524T05 試験 ITT）プラセボ＋

MTX GLM 100 mg ＋


50 mg 100 mg 併合 Subjects randomized 160 159 159 159 318 Change from baseline



28 週の骨びらん及び JSN スコアのベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-88 に示す。

ゴリムマブ＋MTX が投与された群では，28 週の骨びらん及び JSN スコアに同様の治療効果が

認められた。



MTX GLM 100 mg ＋




n 148 142 147 149 296 Mean ± SD 0.77 ± 2.560 0.55 ± 3.077 0.46 ± 2.116 -0.02 ± 1.199 0.22 ± 1.731 Median 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range (0.00, 1.00) (0.00, 0.50) (0.00, 0.50) (-0.50, 0.50) (0.00, 0.50) Range (-5.5, 22.0) (-4.5, 31.0) (-6.5, 18.5) (-5.0, 5.0) (-6.5, 18.5)

p-value 0.079 0.134 0.001 0.004 JSN score



本試験の主要評価項目の一つである 52 週の TSS のベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-89 に

示す。TSS 変化量の中央値はいずれの投与群も 0.00 であった。プラセボ＋MTX 群と比較して併

合ゴリムマブ＋MTX 群は統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.006）。また，プラ

セボ＋MTX 群と比較してゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群いずれも

統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.015 及び p=0.025）。プラセボ＋MTX 群と比

較してゴリムマブ＋MTX が投与された群ではより関節破壊の進展抑制効果が高かった。

また，スクリーニング時の CRP で層別した結果， CRP が 1.5 mg/dL 未満の TSS 変化量の中央

値はいずれの投与群も 0.00 であった。スクリーニング時の CRP が 1.5 mg/dL 以上の TSS 変化量

の中央値はプラセボ＋MTX 群，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリ

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ムマブ 100 mg＋MTX 群でそれぞれ 0.50， 0.00， 0.00 及び 0.00 であった。総じて，スクリーニン

グ時に CRP が 1.5 mg/dL 以上の被験者は 1.5 mg/dL 未満の被験者に比べて TSS が増加していた。


プラセボ＋ MTX


GLM ＋ MTX 50 mg 100 mg 併合 Subjects randomized 160 159 159 159 318 Change from baseline

n 160 159 159 159 318 Mean ± SD 1.37 ± 4.555 1.25 ± 6.155 0.74 ± 5.233 0.07 ± 1.833 0.41 ± 3.929 Median 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range (0.00, 1.50) (0.00, 1.00) (-0.50, 0.50) (0.00, 0.50) (0.00, 0.50) Range (-9.0, 35.0) (-8.0, 59.0) (-12.4, 56.9) (-8.5, 6.5) (-12.4, 56.9)

p-value 0.266 0.015 0.025 0.006 Subjects with CRP < 1.5 mg/dL at screening

n 83 80 82 82 164 Mean ± SD 0.98 ± 3.899 0.02 ± 2.036 0.07 ± 1.340 0.10 ± 1.169 0.08 ± 1.253 Median 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range (0.00, 0.50) (-0.50, 0.25) (-0.50, 0.00) (0.00, 0.50) (-0.25, 0.25) Range (-2.5, 25.1) (-8.0, 6.5) (-3.0, 4.5) (-5.0, 3.0) (-5.0, 4.5)

Subjects with CRP ≥ 1.5 mg/dL at screening


van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 8

52 週の骨びらん及び JSN スコアのベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-90 に示す。

骨びらん及び JSN スコア変化量の中央値はいずれの投与群も 0.00 であった。52 週の骨びらん

及び JSN スコア変化量は，ゴリムマブ＋MTX が投与された群に TSS の変化量と同様な傾向が認

められた。

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MTX GLM 100 mg ＋




n 141 137 140 139 279 Mean ± SD 0.74 ± 2.818 0.76 ± 3.882 0.48 ± 2.079 0.09 ± 1.393 0.28 ± 1.778 Median 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range (0.00, 0.50) (-0.02, 0.50) (0.00, 0.50) (-0.50, 0.50) (0.00, 0.50) Range (-5.5, 23.0) (-4.5, 31.0) (-3.0, 18.5) (-5.0, 5.5) (-5.0, 18.5)

p-value 0.370 0.344 0.102 0.124 JSN score




TSS 変化量が SDC を超えた被験者の割合を表 2.7.3.3-91 に示す。プラセボ＋MTX 群と比べてゴ

リムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群ではいずれもスコアの変化量が小さか

った。ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群とゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の曲線は 90%以上重なってお

り，両投与群が同程度の関節破壊進展抑制効果を示していると考えられた。

SDC は 3.82 であった。52 週の TSS 変化量が SDC を超えた被験者の割合は併合ゴリムマブ＋

MTX 群で 4.3%（12/279 例）であり，プラセボ＋MTX 群の 12.1%（17/141 例）と比較して統計学

的に有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.004）。また，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で 2.2%

（3/139 例）であり，プラセボ＋MTX 群と比較して統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した

（p=0.001）。またゴリムマブ 50 mg＋MTX 群は 6.4%（9/140 例）であった（p=0.120）。

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\ 5.

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2011

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98






MTX GLM 100 mg ＋



n 141 137 140 139 279 Subjects with radiographic progressiona

17 (12.1%) 12 (8.8%) 9 (6.4%) 3 (2.2%) 12 (4.3%)

p-value 0.475 0.120 0.001 0.004 a Change in total vdH-S score > smallest detectable change (= 3.82). CMH 検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 13

52 週の TSS のベースラインからの変化量が 0 以下の被験者の割合を表 2.7.3.3-92 に示す。52 週

の TSS 変化量が 0 以下の被験者の割合は，併合ゴリムマブ＋MTX 群が 66.3%（185/279 例）で，

プラセボ＋MTX 群の 53.9%（76/141 例）と比較して統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制し

た（p=0.015）。また，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群も 71.4%（100/140 例）で，プラセボ＋MTX

群と比較して統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.003）。ゴリムマブ 100 mg＋

MTX 群では 61.2%（85/139 例）であった（p=0.236）。

プラセボ＋ MTX GLM 100 mg ＋プラセボ

GLM 50 mg ＋ MTX GLM 100 mg ＋ MTX

累積割合（%）

TSSの変化

量

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01 1

9:13


99



MTX GLM 100 mg ＋



n 141 137 140 139 279 Subjects with change in the total vdH-S score ≤ 0

76 (53.9%) 82 (59.9%) 100 (71.4%) 85 (61.2%) 185 (66.3%)

p-value 0.456 0.003 0.236 0.015 CMH 検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 12

52 週に新たに骨びらんが形成されなかった被験者の割合を表 2.7.3.3-93 に示す。52 週に新たに

骨びらんが形成されなかった被験者の割合は，併合ゴリムマブ＋MTX 群が 67.4%（188/279 例）

で，プラセボ＋MTX 群の 53.9%（76/141 例）と比較して統計学的に有意に関節破壊の進展を抑

制した（p=0.008）。また，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群は 71.4%（100/140 例）で，プラセボ＋

MTX 群と比較して統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.003）。ゴリムマブ 100 mg

＋MTX 群で 63.3%（88/139 例）であった（p=0.117）。



MTX GLM 100 mg ＋


50 mg 100 mg 併合 Subjects randomized 160 159 159 159 318 Subjects with ≥ 1 uninvolved joint at baseline (erosion score of 0)a

n 141 138 140 139 279 Subjects with no new erosions in the joints with 0 score at baseline

76 (53.9%) 86 (62.3%) 100 (71.4%) 88 (63.3%) 188 (67.4%)

p-value 0.207 0.003 0.117 0.008 a Excludes subjects with a missing score at Week 52. CMH 検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）attachment 3.33

2.7.3.3.2.3 HAQ スコア


【評価資料 5.3.5.1.1，5.3.5.1.7】

14 週及び 24 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-94 に示す。

14 週の HAQ スコア変化量に関して，プラセボ+MTX 群に対する，併合ゴリムマブ＋MTX 群，

ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の小二乗平均値の差はそれぞれ，

0.2917，0.2414 及び 0.3416 であり，プラセボ+MTX 群と比較して統計学的に有意な改善がみられ

た（いずれも p<0.0001）。

24 週の HAQ スコア変化量に関して，プラセボ+MTX 群に対する併合ゴリムマブ＋MTX 群，

ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の小二乗平均値の差はそれぞれ，

J

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0.3720，0.2949 及び 0.4484 であり，プラセボ+MTX 群と比較して統計学的に有意な改善がみられ

た（いずれも p<0.0001）。

表 2.7.3.3-94 14 週及び 24 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量


プラセボ＋MTX GLM ＋MTX

50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Week 14 n 88 86 87 173 Mean (SD) 0.0668(0.49493) 0.3154(0.39655) 0.3879(0.41765) 0.3519(0.40774) Median 0.1250 0.2500 0.2500 0.2500 Range Min; Max -1.750;1.750 -0.625;1.375 -0.375;2.000 -0.625;2.000 lsmeans (95％CI) 0.0623(-0.0211;0.1458) 0.3038(0.2194;0.3882) 0.4039(0.3199;0.4879) 0.3541(0.2944;0.4138) diff from placebo lsmeans (95%CI)

0.2414(0.1228;0.3601) 0.3416(0.2231;0.4600) 0.2917(0.1889;0.3945)

p value <0.0001 <0.0001 <0.0001 Week 24 n 88 86 87 173 Mean (SD) 0.0270(0.58152) 0.3299(0.41741) 0.4526(0.43101) 0.3916(0.42752) Median 0.0000 0.2500 0.3750 0.2500 Range Min; Max -1.750;2.125 -0.375;1.625 -0.375;2.000 -0.375;2.000 lsmeans (95％CI) 0.0220(-0.0694;0.1135) 0.3169(0.2243;0.4095) 0.4705(0.3784;0.5626) 0.3941(0.3283;0.4599) diff from placebo lsmeans (95%CI)

0.2949(0.1648;0.4250) 0.4484(0.3186;0.5783) 0.3720(0.2587;0.4853)

p value <0.0001 <0.0001 <0.0001


ゴリムマブ 50 mg+MTX 群及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群の HAQ スコアのベースラインから

の改善の平均値及び中央値は，28 週から 52 週まで大きな変化を示さず，おおむね改善を維持し

た。

HAQ スコアのベースラインからの変化量は 0.25 以上が臨床的に意味のある 5）との報告もある。

そこで，本試験において当初解析計画書上 24 週のカットオフ時点では予定していなかったが，

14 週及び 24 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量が 0.25 以上の被験者の割合を追加解

析した。14 週及び 24 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量が 0.25 以上の被験者の割合

を表 2.7.3.3-95 に示す。

14 週の HAQ スコア変化量が 0.25 以上の被験者の割合は，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリム

マブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群それぞれ，60.7%（105/173 例），57.0%

（49/86 例）及び 64.4%（56/87 例）であり，プラセボ＋MTX 群の 38.6%（34/88 例）と比較して

統計学的に有意な改善がみられた（p=0.0007，p=0.0154 及び p=0.0007）。

24 週の HAQ スコア変化量が 0.25 以上の被験者の割合は，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリム

マブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群それぞれ，62.4%（108/173 例），58.1%

（50/86 例）及び 66.7%（58/87 例）であり，プラセボ＋MTX 群の 31.8%（28/88 例）と比較して

統計学的に有意な改善がみられた（p<0.0001，p=0.0005 及び p<0.0001）。

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101

表 2.7.3.3-95 14 週及び 24 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量が 0.25 以上の被

験者の割合（JNS012-JPN-03 試験 FAS） GLM ＋ MTX プラセボ＋MTX 50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173

Week 14 n 88 86 87 173 Subjects with improvement in HAQ>=0.25 34(38.6) 49(57.0) 56(64.4) 105(60.7) p-value 0.0154 0.0007 0.0007

Week 24 n 88 86 87 173 Subjects with improvement in HAQ>=0.25 28(31.8) 50(58.1) 58(66.7) 108(62.4) p-value 0.0005 <0.0001 <0.0001

カイ二乗検定 program: ET002_03.sas date: 2010/01/22 12:27

ゴリムマブ 50 mg+MTX 群及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群の HAQ スコアのベースラインから

の改善が 0.25 以上の被験者の割合は，28 週から 52 週まで大きな変化を示さず，おおむね改善を

維持した。

また，評価時点の HAQ スコアが 0.5 未満の被験者を HAQ 寛解例と定義し，14 週及び 24 週の

HAQ スコアが 0.5 未満の被験者（HAQ 寛解例）の割合を追加解析した。14 週及び 24 週の HAQ

スコアが 0.5 未満の被験者（HAQ 寛解例）の割合を表 2.7.3.3-96 に示す。

14 週の HAQ スコアが 0.5 未満の被験者の割合は，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ

50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群それぞれ，46.2%（80/173 例），34.9%（30/86

例）及び 57.5%（50/87 例）であり，プラセボ＋MTX 群の 29.5%（26/88 例）と比較して併合ゴリ

ムマブ＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で統計学的に有意な改善がみられた（p=0.0094

及び p=0.0002）。

24 週の HAQ スコアが 0.5 未満の被験者の割合は，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ

50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群それぞれ，51.4%（89/173 例），40.7%（35/86

例）及び 62.1%（54/87 例）であり，プラセボ＋MTX 群の 30.7%（27/88 例）と比較して併合ゴリ

ムマブ＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で統計学的に有意な改善がみられた（p=0.0014

及び p<0.0001）。

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102

表 2.7.3.3-96 14 週及び 24 週の HAQ スコアが 0.5 未満の被験者（HAQ 寛解例）の割合

（JNS012-JPN-03 試験 FAS） GLM ＋ MTX プラセボ＋MTX 50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173

Week 14 n 88 86 87 173 Subjects with HAQ score<0.5 26(29.5) 30(34.9) 50(57.5) 80(46.2) p-value 0.4511 0.0002 0.0094

Week 24 n 88 86 87 173 Subjects with HAQ score<0.5 27(30.7) 35(40.7) 54(62.1) 89(51.4) p-value 0.1678 <0.0001 0.0014


ゴリムマブ 50 mg+MTX 群及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群の HAQ 寛解例の割合は，28 週から

52 週まで大きな変化を示さず，おおむね寛解を維持した。


【評価資料 5.3.5.1.2，5.3.5.1.8】

14 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量を表 2.7.3.3-97 に示す。

14 週の HAQ スコア変化量に関して，プラセボ群に対するゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ

100 mg 群の小二乗平均値の差はそれぞれ 0.2747 及び 0.3614 であり，プラセボ群と比較して統

計学的に有意な改善がみられた（いずれも p<0.0001）。

表 2.7.3.3-97 14 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量


プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week 14 n 105 101 102 Mean (SD) -0.0417(0.54587) 0.2550(0.50711) 0.3297(0.45045) Median 0.0000 0.2500 0.2500 Range Min; Max -1.875;1.750 -1.875;1.375 -0.750;1.750 lsmeans (95％CI) -0.0312(-0.1227;0.0603) 0.2435(0.1502;0.3369) 0.3302(0.2374;0.4230) diff from placebo lsmeans (95％CI)

0.2747(0.1439;0.4055) 0.3614(0.2310;0.4917)

p value <0.0001 <0.0001 共分散分析参照元：治験総括報告書（第 16 週）表 11.4.1-5


J

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103

24 週の HAQ スコア変化量に関して，プラセボ群に対するゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ

100 mg 群の小二乗平均値の差はそれぞれ 0.2636 及び 0.3620 であり，プラセボ群と比較して統

計学的に有意な改善がみられた（p=0.0003 及び p<0.0001）。

表 2.7.3.3-98 24 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量


プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week 24 n 105 101 102 Mean (SD) -0.0429(0.55330) 0.2438(0.57619) 0.3297(0.50822) Median 0.0000 0.2500 0.2500 Range Min; Max -1.750;1.750 -1.875;2.000 -0.875;2.250 lsmeans (95%CI) -0.0318(-0.1316;0.0680) 0.2318(0.1300;0.3335) 0.3302(0.2290;0.4314) diff from Placebo lsmeans (95%CI)

0.2636(0.1210;0.4062) 0.3620(0.2199;0.5041)

p value 0.0003 <0.0001 共分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 11.4.1.2-21

ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群の HAQ スコアのベースラインからの改善の平均

値及び中央値は， 28 週から 52 週まで大きな変化を示さず，改善を維持した。

本試験において当初解析計画書上 16 週のカットオフ時点では予定していなかったが，14 週の

HAQ スコアのベースラインからの変化量が 0.25 以上の被験者の割合を追加解析した。14 週の

HAQ スコアのベースラインからの変化量が 0.25 以上の被験者の割合を表 2.7.3.3-99 に示す。

HAQ スコア変化量が 0.25 以上の被験者の割合は，ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg

群それぞれ，55.4%（56/101 例）及び 56.9%（58/102 例）であり，プラセボ群の 26.7%（28/105

例）と比較して統計学的に有意な改善がみられた（いずれも p<0.0001）。

表 2.7.3.3-99 14 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量が

0.25 以上の被験者の割合（JNS012-JPN-04 試験 FAS） GLM プラセボ 50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102

Week 14 n 105 101 102 Subjects with improvement in HAQ>=0.25 28(26.7) 56(55.4) 58(56.9) p-value <0.0001 <0.0001


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104

24 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量が 0.25 以上の被験者の割合を表 2.7.3.3-100 に

示す。

HAQ スコア変化量が 0.25 以上の被験者の割合は，ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg

群それぞれ，50.5%（51/101 例）及び 55.9%（57/102 例）であり，プラセボ群の 28.6%（30/105

例）と比較して統計学的に有意な改善がみられた（p=0.0013 及び p<0.0001）。

表 2.7.3.3-100 24 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量が

0.25 以上の被験者の割合（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week24 n 105 101 102 Subjects with improvement in HAQ>=0.25 30( 28.6) 51( 50.5) 57( 55.9) p value 0.0013 <0.0001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 11.4.1.2-22

HAQ スコア変化量が 0.25 以上の被験者の割合は，28 週から 52 週まで大きな変化を示さず，

改善を維持した。

14 週の HAQ スコアが 0.5 未満の被験者（HAQ 寛解例）の割合を追加解析した。14 週の HAQ

スコアが 0.5 未満の被験者（HAQ 寛解例）の割合を表 2.7.3.3-101 に示す。

HAQ スコアが 0.5 未満の被験者の割合は，ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群それ

ぞれ，37.6%（38/101 例）及び 44.1%（45/102 例）であり，プラセボ群の 26.7%（28/105 例）と比

較してゴリムマブ 100 mg 群で統計学的に有意な改善がみられた（p=0.0086）。

表 2.7.3.3-101 14 週の HAQ スコアが 0.5 未満の被験者（HAQ 寛解例）の割合

（JNS012-JPN-04 試験 FAS） GLM プラセボ 50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102

Week 14 n 105 101 102 Subjects with HAQ score<0.5 28(26.7) 38(37.6) 45(44.1) p-value 0.0920 0.0086


24 週の HAQ スコアが 0.5 未満の被験者（HAQ 寛解例）の割合を表 2.7.3.3-102 に示す。

HAQ スコアが 0.5 未満の被験者の割合は，ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群それ

ぞれ，38.6%（39/101 例）及び 44.1%（45/102 例）であり，プラセボ群の 27.6%（29/105 例）と比

較してゴリムマブ 100 mg 群で統計学的に有意な改善がみられた（p=0.0133）。

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9:13


105

表 2.7.3.3-102 24 週の HAQ スコアが 0.5 未満の被験者（HAQ 寛解例）の割合


プラセボ GLM

50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 Week24 n 105 101 102 Subjects with HAQ score<0.5 29( 27.6) 39( 38.6) 45( 44.1) p value 0.0934 0.0133 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 11.4.1.2-23

HAQ 寛解例の割合は，ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群において 28 週から 52 週

まで大きな変化を示さず，寛解を維持した。

(3) C0524T06 試験

【評価資料 5.3.5.1.5】


HAQ スコア変化量の中央値は，併合ゴリムマブ＋MTX 群が 0.3750 とプラセボ＋MTX 群の

0.1250 と比較して統計学的に有意な改善がみられた（p<0.001）。また，ゴリムマブ 50 mg＋

MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群ではいずれも 0.3750 と，プラセボ＋MTX 群と比較して

統計学的に有意な改善がみられた（いずれも p<0.001）。ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群では

0.2500 とプラセボ＋MTX 群より大きい値であった（p=0.097）。

表 2.7.3.3-103 14 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量（C0524T06 試験

ITT）

プラセボ＋ MTX



ランダム化された被験者数 133 133 89 89 178 被験者数 133 133 89 89 178 平均値（標準偏差） 0.1579(0.49426) 0.2763(0.57613) 0.4213(0.50367) 0.4075(0.45743) 0.4144(0.47979) 中央値 0.1250 0.2500 0.3750 0.3750 0.3750 四分位範囲 -0.1250; 0.3750 -0.1250; 0.6250 0.1250; 0.7500 0.1250; 0.6250 0.1250; 0.7500 小値; 大値 -1.000; 2.000 -1.250; 2.000 -0.625; 1.625 -0.625; 1.750 -0.625; 1.750 p 値 0.097 <0.001 <0.001 <0.001 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 17

本試験の主要評価項目の一つである 24 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量を表

2.7.3.3-104 に示す。

HAQ スコア変化量の中央値は，併合ゴリムマブ＋MTX 群が 0.4375 とプラセボ＋MTX 群の

0.1250 と比較して統計学的に有意な改善がみられた（p<0.001）。また，ゴリムマブ 50 mg＋

MTX 群が 0.3750，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群が 0.5000 で，いずれもプラセボ＋MTX 群より統

J

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9:13


106

計学的に有意な改善がみられた（いずれも p<0.001）。ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群は 0.1250

で，プラセボ＋MTX 群との間に統計学的に有意な差は認められなかった（p=0.240）。


ITT）プラセボ


GLM ＋MTX 50 mg 100 mg 併合ランダム化された被験者数 133 133 89 89 178 被験者数 133 133 89 89 178 平均値（標準偏差） 0.1316(0.58374) 0.2387(0.66295) 0.4663(0.55255) 0.4466(0.51569) 0.4565(0.53302) 中央値 0.1250 0.1250 0.3750 0.5000 0.4375 四分位範囲 -0.1250; 0.3750 -0.2500; 0.6250 0.1250; 0.7500 0.1250; 0.7500 0.1250; 0.7500 小値; 大値 -1.375; 2.125 -1.375; 2.375 -0.750; 2.125 -1.000; 1.625 -1.000; 2.125 p 値 0.240 <0.001 <0.001 <0.001 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 14

HAQ スコア変化量は，ゴリムマブ＋MTX の各投与群で 24 週から 104 週までの長期にわたりお

おむね維持された。

24 週の HAQ スコア変化量が 0.25 以上の被験者の割合を表 2.7.3.3-105 に示す。プラセボ＋

MTX 群，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群，併合ゴリムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX

群，ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群それぞれ 38.6%（49/127 例），45.3%（58/128 例），70.1%

（122/174 例），68.2%（60/88 例）及び 72.1%（62/86 例）であった。また，24 週の HAQ スコア

変化量が 0.25 以上であった被験者のうち，いずれの投与群も約 87%～92%の被験者が 104 週まで

0.25 以上の改善を維持した。

表 2.7.3.3-105 24 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量が 0.25 以上の

被験者の割合（C0524T06 試験 ITT）プラセボ＋

MTX GLM 100 mg ＋


50 mg 100 mg 併合 Subjects randomized 133 133 89 89 178 Week 24

n 127 128 88 86 174 HAQ responders 49 (38.6%) 58 (45.3%) 60 (68.2%) 62 (72.1%) 122 (70.1%)

参照元：治験総括報告書（第 24 週）attachment 3.25

(4) C0524T05 試験

【評価資料 5.3.5.1.4】


HAQ スコア変化量の中央値は，プラセボ＋MTX 群，ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群，併合ゴ

リムマブ＋MTX 群，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群でそれぞれ

0.6250，0.5000，0.6250，0.5000 及び 0.6250 であった。プラセボ＋MTX 群と比較してゴリムマブ

100 mg＋MTX 群で統計学的に有意な改善がみられた（p=0.023）。ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ

群，併合ゴリムマブ＋MTX 群及びゴリムマブ 50 mg＋MTX 群は，プラセボ＋MTX 群に対して統

計学的に有意な差は認められなかった（p=0.687，p=0.053 及び p=0.287）。

J

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0900

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\ 5.

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01 1

9:13


107


ITT）プラセボ＋

MTX GLM 100 mg ＋


50 mg 100 mg 併合 Subjects randomized 160 159 159 159 318 Week 52

n 160 159 159 159 318 Mean ± SD 0.5758 ±0.68767 0.6187 ±0.72285 0.6580 ±0.67614 0.7476 ±0.67277 0.7028 ±0.67489Median 0.6250 0.5000 0.5000 0.6250 0.6250 IQ range (0.1250, 1.0000) (0.1250, 1.1250) (0.1250, 1.1250) (0.2500, 1.1250) (0.2500, 1.1250)Range (-1.375, 2.500) (-1.000, 2.500) (-1.125, 2.500) (-1.125, 2.375) (-1.125, 2.500)


各投与群の 52 週の HAQ スコア変化量の中央値は 104 週までおおむね維持された。また， 52

週の HAQ スコア変化量が 0.25 以上であった被験者のうち，いずれの投与群も 80%以上の被験者

が 104 週まで 0.25 以上の改善を維持した。

2.7.3.3.2.4 薬物動態，薬力学マーカー及び抗ゴリムマブ抗体と有効性との関係

(1) 血清中ゴリムマブ濃度と ACR 改善との関係

国内第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験）及び海外第Ⅲ相臨床試

験（C0524T06 試験及び C0524T05 試験）において，本剤 50 mg 又は 100 mg を 4 週間隔で反復皮

下投与したとき，血清中ゴリムマブ濃度は用量にほぼ比例して上昇した【2.7.2.3.5 参照】。

JNS012-JPN-03 試験，JNS012-JPN-04 試験，C0524T06 試験及び C0524T05 試験の臨床的有効性

とゴリムマブの全身曝露量との関係を血清中ゴリムマブ濃度と ACR20%改善，ACR50%改善及び

ACR70%改善を用いて検討した。

JNS012-JPN-03 試験のゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の 14 週の血

清中ゴリムマブ濃度を統合し，第 1 四分位点（1.68 µg/mL），中央値（2.40 µg/mL）及び第 3 四

分位点（4.02 µg/mL）を用いて部分集団化したときの各部分集団の 14 週の ACR20%改善，

ACR50%改善及び ACR70%改善を図 2.7.3.3-12 に示す。ACR20%改善，ACR50%改善及び

ACR70%改善と血清中ゴリムマブ濃度との間に明確な相関は認められなかった。

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108

< 1 .68

≧1 .68 - <2 .40

≧2 .40 - <4 .02

≧4 .02


0

20

40

60

80

100

Resp

on

der

(%)

ACR20ACR50ACR70

<1.68 µg/mL ≧1.68 ～ <2.40 µg/mL ≧2.40 ～ <4.02 µg/mL ≧4.02 µg/mL

n = 40 n = 40 n = 40 n = 40 参照元：治験総括報告書（第 24 週）図 11.5.2-5

図 2.7.3.3-12 14 週の血清中ゴリムマブ濃度と ACR20%改善，ACR50%改善及び

ACR70%改善との相関（JNS012-JPN-03 試験）

同様に，プラセボ＋MTX 群（EE 例），ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群（非 EE 例），ゴリムマブ

50 mg＋MTX 群（EE 例）及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の 24 週の血清中ゴリムマブ濃度を統

合し，第 1 四分位点（0.55 µg/mL），中央値（0.98 µg/mL）及び第 3 四分位点（1.55 µg/mL）を用

いて部分集団化したときの各部分集団の 24 週の ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善

を図 2.7.3.3-13 に示す。血清中ゴリムマブ濃度が 0.55 µg/mL 未満及び 0.55 µg/mL 以上 0.98 µg/mL

未満の被験者群における ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善は，他の被験者群と比較

して低値であった。

14 週の血清中ゴリムマブ濃度（μg/mL）

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109

< 0 .55

≧0 .55 - <0 .98

≧0 .98 - <1 .55

≧1 .55


0

20

40

60

80

100

Resp

on

der

(%)

ACR20ACR50ACR70





JNS012-JPN-03 試験のプラセボ＋MTX 群（EE 例及びクロスオーバー例），ゴリムマブ 50 mg

＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の 52 週の血清中ゴリムマブ濃度を統合し，第 1 四分

位点（0.62 µg/mL），中央値（0.95 µg/mL）及び第 3 四分位点（1.56 µg/mL）を用いて部分集団化

したときの各部分集団の 52 週の ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善を図 2.7.3.3-14 に

示す。血清中ゴリムマブ濃度がも低い被験者群（0.62 µg/mL 未満）における ACR20%改善，

ACR50%改善及び ACR70%改善は，他の被験者群と比較して低値を示した。

< 0 .62

≧0 .62 - <0 .95

≧0 .95 - <1 .56

≧1 .56


0

20

40

60

80

100

Resp

on

der

(%)

ACR20ACR50ACR70

<0.62 µg/mL ≧0.62～<0.95 µg/mL ≧0.95～<1.56 µg/mL ≧1.56 µg/mL






J

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\ 5.

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110

JNS012-JPN-04 試験のゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群の 14 週（主要評価項目の

評価時）の血清中ゴリムマブ濃度を統合し，第 1 四分位点（1.07 µg/mL），中央値（1.96

µg/mL）及び第 3 四分位点（3.59 µg/mL）を用いて部分集団化したときの各部分集団の 14 週の

ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善を図 2.7.3.3-15 に示す。血清中ゴリムマブ濃度が

1.07 µg/mL 未満の被験者群における ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善は，他の被験

者群と比較して低値であった。

< 1 .07

≧1 .07 - <1 .96

≧1 .96 - <3 .59

≧3 .59


0

20

40

60

80

100

Resp

on

der

(%)

ACR20ACR50ACR70





同様に，ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群の 16 週の血清中ゴリムマブ濃度を統合

し，第 1 四分位点（0.33 µg/mL），中央値（0.67 µg/mL）及び第 3 四分位点（1.20 µg/mL）を用い

て部分集団化したときの各部分集団の 16 週の ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善を

図 2.7.3.3-16 に示す。16 週についても 14 週と同様に，血清中ゴリムマブ濃度がも低い被験者

群（0.33 µg/mL 未満）における ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善は，他の被験者群

と比較して低値であった。


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111

< 0 .33

≧0 .33 - <0 .67

≧0 .67 - <1 .20

≧1 .20


0

20

40

60

80

100

Resp

on

der

(%)

ACR20ACR50ACR70






し，第 1 四分位点（0.24µg/mL），中央値（0.63 µg/mL）及び第 3 四分位点（1.29 µg/mL）を用い


図 2.7.3.3-17 に示す。24 週についても 14 週及び 16 週と同様に，血清中ゴリムマブ濃度がも低

い被験者群（0.24 µg/mL 未満）における ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善は，他の

被験者群と比較して低値であった。







J

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EV

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0900

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\ 5.

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112


し，第 1 四分位点（0.45µg/mL），中央値（0.85 µg/mL）及び第 3 四分位点（1.53 µg/mL）を用い


図 2.7.3.3-18 に示す。52 週についても 14 週，16 週及び 24 週と同様に，血清中ゴリムマブ濃度が

も低い被験者群（0.45 µg/mL 未満）における ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善は，

他の被験者群と比較して低値であった。





C0524T06 試験のゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群及び併合ゴリムマブ＋MTX 群の各被験者を，

12 週及び 24 週の血清中ゴリムマブ濃度の四分位点を用いて部分集団化したときの，各部分集団

の 14 週及び 24 週の ACR20％改善を算出し，その結果を図 2.7.3.3-19 に示す。

MTX 併用下（併合ゴリムマブ＋MTX 群）では，14 週及び 24 週の ACR20%改善と血清中ゴリ

ムマブ濃度に明らかな相関性は認められなかった。MTX 非併用下（ゴリムマブ 100 mg＋プラセ

ボ群）では，血清中ゴリムマブ濃度の高いグループで 14 週に ACR20%改善がより大きい傾向が

認められた。


J

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\ 5.

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113


図 2.7.3.3-19 12 週（上図）及び 24 週（下図）の血清中ゴリムマブ濃度別 ACR20%改善

（C0524T06 試験）

ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群及び併合ゴリムマブ＋MTX 群の各被験者を 52 週の血清中ゴリ

ムマブ濃度の四分位点を用いて部分集団化したときの各部分集団の 52 週の ACR50%改善及び

ACR20%改善を算出し，その結果を図 2.7.3.3-20 に示す。

MTX 投与の有無にかかわらず，52 週の ACR50%改善及び ACR20%改善と血清中ゴリムマブ濃

度に明らかな相関性は認められなかった。

AC

R20

%改善（

%）

12 週の血清中ゴリムマブ濃度(μg/mL)


AC

R20

%改

善（

%）




併合 GLM ＋MTX

J

ED

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EV

00 \

0900

fde9

8031

466f

\ 5.

19 \

2011

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9:13


114


図 2.7.3.3-20 52 週の血清中ゴリムマブ濃度別 ACR50%改善及び ACR20%改善

（C0524T06 試験）

C0524T05 試験のゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群及び併合ゴリムマブ＋MTX 群の各被験者を

24 週の血清中ゴリムマブ濃度の四分位点を用いて部分集団化したときの各部分集団の 24 週の

ACR50%改善及び ACR20%改善を算出し，その結果を図 2.7.3.3-21 に示す。

MTX 投与の有無にかかわらず，24 週の血清中ゴリムマブ濃度と ACR50%改善及び ACR20%改

善との間に明らかな相関性は認められなかった。

GLM 100 mg＋プラセボ併合 GLM＋MTX

AC

R20

%改善（

%）

A

CR

50%改善（

%）





J

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\ 5.

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115



（C0524T05 試験）

ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群及び併合ゴリムマブ＋MTX 群の各被験者を 52 週の血清中ゴリ

ムマブ濃度の四分位点を用いて部分集団化したときの各部分集団の 52 週の ACR50%改善及び

ACR20％改善を算出し，その結果を図 2.7.3.3-22 に示す。

MTX 投与の有無にかかわらず，52 週の血清中ゴリムマブ濃度と ACR50％改善及び ACR20%改

善との間に明らかな相関性は認められなかった。

AC

R50

%改善

(%)


AC

R20

%改善

(%)





併合 GLM ＋MTX

J

ED

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0900

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466f

\ 5.

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116



（C0524T05 試験）

(2) 薬力学マーカーと有効性との関係

日本人及び外国人の RA 患者にゴリムマブを反復皮下投与したとき，炎症及び骨・軟骨代謝の

血清中バイオマーカー濃度に変化が認められた。これらの変化は，炎症の減少，骨増殖の増大及

び骨再吸収の低下を伴う疾患進行の改善と一致すると考えられた。【2.7.2.3.9 参照】

(3) 抗ゴリムマブ抗体と ACR 改善との関係

JNS012-JPN-03 試験では 52 週までに抗ゴリムマブ抗体陽性の被験者は認められなかったため，

本試験では抗ゴリムマブ抗体と ACR 改善との関係を検討することはできなかった。

JNS012-JPN-04 試験では 16 週までの抗ゴリムマブ抗体陽性被験者数（陽性率）はゴリムマブ

50 mg 群が 2/101 例（2.0%），ゴリムマブ 100 mg 群が 2/102 例（2.0%）であり，ゴリムマブが投

AC

R50

%改善

(%)





GLM 100 mg＋プラセボ併合 GLM＋MTX

AC

R20

%改善

(%)

J

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0900

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\ 5.

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117

与された被験者全体では 4/203 例（2.0%）であった。抗ゴリムマブ抗体陽性 4 例の抗体価は 1:10

が 1 例，1:80 が 3 例であった。52 週までの抗ゴリムマブ抗体陽性被験者数（陽性率）はプラセボ

群が 3/92 例（3.3%），ゴリムマブ 50 mg 群が 4/101 例（4.0%），ゴリムマブ 100 mg 群が 4/102

例（3.9%）であり，ゴリムマブが投与された被験者全体では 11/295 例（3.7%）であった。抗ゴ

リムマブ抗体陽性の被験者の抗体価は 1:40 ~ 1:20480 であった。

抗ゴリムマブ抗体陽性・陰性を部分集団としたときの各部分集団の 14 週の ACR20%改善，

ACR50%改善及び ACR70%改善を表 2.7.3.3-107 に示す。ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100

mg 群において抗ゴリムマブ抗体陽性被験者 4 例はいずれも ACR 20%改善が認められなかった。

なお，本試験の抗ゴリムマブ抗体と有効性との関係は，抗ゴリムマブ抗体陽性被験者が少ないこ

とを考慮する必要がある。

表 2.7.3.3-107 抗ゴリムマブ抗体の発現状況別の 14 週の ACR20%改善，ACR50%改善

及び ACR70%改善（JNS012-JPN-04 試験）

Dose Group Immune Response Total ACR20 ACR50 ACR70 n n % n % n %

GLM 100 mg Negative 100 60 60.0 33 33.0 12 12.0 Positive 2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 GLM 50 mg Negative 99 51 51.5 29 29.3 13 13.1

Positive 2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 参照元：治験総括報告書（第 16 週）表 11.5.4-2

抗ゴリムマブ抗体陽性・陰性を部分集団としたときの各部分集団の 24 週及び 52 週の ACR20%

改善，ACR50%改善及び ACR70%改善を表 2.7.3.3-108 並びに表 2.7.3.3-109 に示す。抗ゴリムマブ

抗体陽性被験者の例数は少なかったものの，24 週及び 52 週ともに，ゴリムマブ 50 mg 群及びゴ

リムマブ 100 mg 群における抗ゴリムマブ抗体陽性被験者の改善率は抗ゴリムマブ抗体陰性被験

者と比較して低値を示した（ゴリムマブ 100 mg 群の ACR70%改善を除く）。





Positive 3 0 0.0 0 0.0 0 0.0

プラセボ Negative 89 54 60.7 27 30.3 13 14.6 Positive 3 0 0.0 0 0.0 0 0.0

参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.4-22

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Positive 3 2 66.7 1 33.3 0 0.0

プラセボ Negative 84 60 71.4 42 50.0 23 27.4 Positive 1 0 0.0 0 0.0 0 0.0

参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.4-23

海外第Ⅲ相臨床試験（C0524T06 試験，C0524T05 試験及び C0524T11 試験）の，抗ゴリムマブ

抗体の発現状況別にみた 24 週の ACR20%改善及び ACR50%改善を表 2.7.3.3-110 に示す。

ACR20%改善は，抗ゴリムマブ抗体陽性被験者の 45.2％（14/31 例）と陰性被験者の 47.1％

（57/121 例）が類似しており，抗ゴリムマブ抗体検出不能例の 57.2％（343/600 例）がやや高か

った。なお，海外第Ⅲ相臨床試験も抗ゴリムマブ抗体と有効性との関係は，抗ゴリムマブ抗体陽

性被験者が少ないことを考慮する必要がある。

表 2.7.3.3-110 抗ゴリムマブ抗体の発現状況別の 24 週の ACR20%改善及び

ACR50%改善（ゴリムマブを投与された被験者海外第Ⅲ相臨床試験） C0524T05 C0524T06 C0524T11 全体

ゴリムマブを投与された被験者 332 246 229 807 評価可能な検体が得られた被験者 a

315 236 215 766

抗ゴリムマブ抗体陽性 b 19 5 7 31

ACR20%改善 11 (57.9%) 3 (60.0%) 0 (0.0%) 14 (45.2%) ACR50%改善 3 (15.8%) 1 (20.0%) 0 (0.0%) 4 (12.9%) 抗ゴリムマブ抗体陰性 c 52 23 46 121

ACR20%改善 25 (48.1%) 10 (43.5%) 22 (47.8%) 57 (47.1%) ACR50%改善 15 (28.8%) 4 (17.4%) 9 (19.6%) 28 (23.1%) 抗ゴリムマブ抗体検出不能 d 241 206 153 600

ACR20%改善 157 (65.1%) 114 (55.3%) 72 (47.1%) 343 (57.2%) ACR50%改善 101 (41.9%) 67 (32.5%) 41 (26.8%) 209 (34.8%) a治験薬初回投与後，抗ゴリムマブ抗体測定用検体が少なくとも 1 検体得られた被験者 b少なくとも 1 回抗ゴリムマブ抗体陽性と判定された被験者 c 終検体が抗ゴリムマブ抗体陰性と判定された被験者。ただし，抗ゴリムマブ抗体陽性の被験者を除く d 終検体の血清中にゴリムマブが存在するため，抗ゴリムマブ抗体の検出が妨げられた可能性から抗ゴリム

マブ抗体陰性に分類されなかった被験者。ただし，抗ゴリムマブ抗体陽性の被験者を除く

C0524T06 試験の 52 週の抗ゴリムマブ抗体の発現状況別の ACR20%改善及び ACR50%改善を

表 2.7.3.3-111 に示す。

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52 週までに抗ゴリムマブ抗体陽性となった被験者が少なかったため，抗ゴリムマブ抗体の存在

が有効性に与える影響に関する結論を導くことはできなかった。

ゴリムマブが投与されたすべての被験者での抗ゴリムマブ抗体の発現状況別の ACR20%改善は，

抗体検出不能が 71.9%（233/324 例）で，陽性 58.8%（10/17 例），陰性 49.2%（29/59 例）に比べ

て高かった。この結果は，検出不能被験者の血清中ゴリムマブ濃度が他の被験者より高いことと

一致する。なお，抗体陰性被験者と検出不能被験者を併合した非陽性被験者群では，ACR20%改

善は 68.4%（262/383 例）であった。

表 2.7.3.3-111 抗ゴリムマブ抗体の発現状況別の 52 週の ACR20%改善及び

ACR50%改善（ゴリムマブを投与された被験者 C0524T06 試験）

被験者数（%）

プラセボ＋MTX →

GLM 50 mg ＋

MTX

GLM 100 mg ＋プラセボ GLM ＋ MTX

GLM ＋MTX 全体

100 mg ＋プラセボ

プラセボ→MTX 50 mg

50 mg →100 mg 100 mg 併合

ゴリムマブを投与された被

験者 123 97 36 74 15 89 178 337

評価可能な検体が得られた

被験者 a 123 (100.0) 93 (95.9) 36 (100.0) 74 (100.0) 15 (100.0) 87 (97.8) 176 (98.9) 335 (99.4)

抗ゴリムマブ抗体陽性 b,c 3 (2.4) 9 (9.7) 3 (8.3) 2 (2.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (1.1) 8 (2.4) 解析対象被験者数 3 9 3 2 0 0 2 8 ACR20%改善 1 (33.3) 6 (66.7) 1 (33.3) 2 (100.0) 0 (NA) 0 (NA) 2 (100.0) 4 (50.0) 解析対象被験者数 3 9 3 2 0 0 2 8 ACR50%改善 0 (0.0) 5 (55.6) 1 (33.3) 2 (100.0) 0 (NA) 0 (NA) 2 (100.0) 3 (37.5) 抗ゴリムマブ抗体陰性 b,d 27 (22.0) 13 (14.0) 6 (16.7) 12 (16.2) 0 (0.0) 18 (20.7) 30 (17.0) 63 (18.8) 解析対象被験者数 26 8 3 9 0 13 22 51 ACR20%改善 12 (46.2) 3 (37.5) 1 (33.3) 7 (77.8) 0 (NA) 6 (46.2) 13 (59.1) 26 (51.0) 解析対象被験者数 26 8 3 9 0 13 22 51 ACR50%改善 7 (26.9) 2 (25.0) 1 (33.3) 4 (44.4) 0 (NA) 4 (30.8) 8 (36.4) 16 (31.4) 抗ゴリムマブ抗体検出不

能 b,e 93 (75.6) 71 (76.3) 27 (75.0) 60 (81.1) 15 (100.0) 69 (79.3) 144 (81.8) 264 (78.8)

解析対象被験者数 91 70 24 59 15 65 139 254 ACR20%改善 68 (74.7) 51 (72.9) 13 (54.2) 49 (83.1) 6 (40.0) 46 (70.8) 101 (72.7) 182 (71.7) 解析対象被験者数 91 70 25 59 15 65 139 255 ACR50%改善 42 (46.2) 31 (44.3) 5 (20.0) 34 (57.6) 2 (13.3) 36 (55.4) 72 (51.8) 119 (46.7)NA：not applicable a：治験薬初回投与後，抗ゴリムマブ抗体測定用検体が少なくとも 1 検体得られた被験者 b：%は，評価可能な検体が得られた被験者に対する割合 c：少なくとも 1 回抗ゴリムマブ抗体陽性と判定された被験者 d：終検体が抗ゴリムマブ抗体陰性と判定された被験者。ただし，抗ゴリムマブ抗体陽性の被験者を除く e：終検体の血清中にゴリムマブが存在するため，抗ゴリムマブ抗体の検出が妨げられた可能性から抗ゴリムマ

ブ抗体陰性に分類されなかった被験者。ただし，抗ゴリムマブ抗体陽性の被験者を除く参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 11

C0524T05 試験の 104 週まで投与量を変更していない被験者における，104 週の抗ゴリムマブ抗

体の発現状況別の ACR20%改善及び ACR50％改善を表 2.7.3.3-112 に示す。

104 週までに抗ゴリムマブ抗体陽性となった被験者が少なかったため，抗ゴリムマブ抗体の存

在が有効性に与える影響に関する結論を導くことはできなかった。

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表 2.7.3.3-112 抗ゴリムマブ抗体の発現状況別の 104 週の ACR20%改善

及び ACR50％改善（ゴリムマブを投与された被験者 C0524T05 試験）

被験者数（%） GLM 100 mg ＋プラセボ a GLM 50 mg ＋ MTX a GLM 100 mg ＋ MTX a

ゴリムマブを投与された被験者 73 225 159 評価可能な検体が得られた被験者 b 65 (89.0) 219 (97.3) 151 (95.0) 抗ゴリムマブ抗体陽性 c,d 6 (9.2) 13 (5.9) 6 (4.0) 解析対象被験者数 4 8 5 ACR 20%改善 3 (75.0) 6 (75.0) 5 (100.0) 解析対象被験者数 4 8 5 ACR 50%改善 2 (50.0) 3 (37.5) 4 (80.0)

抗ゴリムマブ抗体陰性 c,e 59 (90.8) 206 (94.1) 145 (96.0) 解析対象被験者数 43 174 118 ACR 20%改善 39 (90.7) 152 (87.4) 96 (81.4) 解析対象被験者数 43 173 120 ACR 50%改善 30 (69.8) 118 (68.2) 73 (60.8) a：ランダム化された投与方法を変更しなかった被験者 b：治験薬初回投与後，抗ゴリムマブ抗体測定用検体が少なくとも 1 検体得られた被験者 c：%は，評価可能な検体が得られた被験者に対する割合 d：少なくとも 1 回抗ゴリムマブ抗体陽性と判定された被験者 e：抗ゴリムマブ抗体陽性の被験者を除き，検体の血清中にゴリムマブが存在する可能性のある被験者を含む参照元：治験総括報告書（第 104 週）表 6

国内及び海外臨床試験共にゴリムマブ抗体陽性であった被験者が少なかったため，抗ゴリムマ

ブ抗体と臨床有効性指標との関連について十分に検討することはできなかった。

2.7.3.3.3 部分集団における結果の比較

2.7.3.3.3.1 症状及び徴候

JNS012-JPN-03 試験の主要評価項目である 14 週の ACR20%改善について，性別，年齢［45 歳

未満，45 歳以上 65 歳未満，65 歳以上］，体重［50 kg 未満，50 kg 以上 60 kg 未満，60 kg 以

上］，CRP［1.5 mg/dL 未満，1.5 mg/dL 以上］を部分集団としたときの解析結果をそれぞれ表

2.7.3.3-113，表 2.7.3.3-114，表 2.7.3.3-115 及び表 2.7.3.3-116 に示す。

その結果，被験者数が少ないカテゴリーがあり，群間の十分な比較は困難であるものの，いず

れの部分集団においてもゴリムマブ＋MTX が投与された群は，プラセボ＋MTX 群に比べ高い有

効率であり，各部分集団での大きな違いは認められなかった。

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表 2.7.3.3-113 14 週の ACR20%改善［部分集団解析：性別］（JNS012-JPN-03 FAS）

プラセボ＋

MTX GLM ＋MTX

50 mg 100 mg 併合

ACR 20 Sex: Male n 15 13 9 22 Subjects in response (%) 6( 40.0) 10( 76.9) 7( 77.8) 17( 77.3) p value 0.0490 0.0721 0.0217 Sex: Female n 73 73 78 151 Subjects in response (%) 18( 24.7) 52( 71.2) 58( 74.4) 110( 72.8) p value <0.0001 <0.0001 <0.0001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 14.2-4

表 2.7.3.3-114 14 週の ACR20%改善［部分集団解析：年齢］（JNS012-JPN-03 FAS）

プラセボ＋

MTX GLM ＋MTX

50 mg 100 mg 併合

ACR 20 Age: <45years n 23 27 30 57 Subjects in response (%) 8( 34.8) 22( 81.5) 22( 73.3) 44( 77.2) p value 0.0008 0.0050 0.0003 Age: 45<= <65years n 53 53 46 99 Subjects in response (%) 14( 26.4) 36( 67.9) 36( 78.3) 72( 72.7) p value <0.0001 <0.0001 <0.0001 Age: 65years<= n 12 6 11 17 Subjects in response (%) 2( 16.7) 4( 66.7) 7( 63.6) 11( 64.7) p value 0.0339 0.0211 0.0104 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 14.2-5

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表 2.7.3.3-115 14 週の ACR20%改善［部分集団解析：体重］（JNS012-JPN-03 FAS）

プラセボ＋

MTX GLM ＋MTX

50 mg 100 mg 併合

ACR 20 BW: <50kg n 29 33 26 59 Subjects in response (%) 8( 27.6) 23( 69.7) 22( 84.6) 45( 76.3) p value 0.0009 <0.0001 <0.0001 BW: 50<= <60kg n 32 38 38 76 Subjects in response (%) 6( 18.8) 28( 73.7) 29( 76.3) 57( 75.0) p value <0.0001 <0.0001 <0.0001 BW: 60kg<= n 27 15 23 38 Subjects in response (%) 10( 37.0) 11( 73.3) 14( 60.9) 25( 65.8) p value 0.0242 0.0927 0.0219 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 14.2-6

表 2.7.3.3-116 14 週の ACR20%改善［部分集団解析：CRP］（JNS012-JPN-03 FAS）

プラセボ＋

MTX GLM ＋MTX

50 mg 100 mg 併合

ACR 20 CRP at baseline<1.5 mg/dL n 48 52 61 113 Subjects in response (%) 14( 29.2) 37( 71.2) 47( 77.0) 84( 74.3) p value <0.0001 <0.0001 <0.0001 CRP at baseline>=1.5 mg/dL n 40 34 26 60 Subjects in response (%) 10( 25.0) 25( 73.5) 18( 69.2) 43( 71.7) p value <0.0001 0.0004 <0.0001 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 14.2-7

JNS012-JPN-04 試験においても JNS012-JPN-03 試験と同様に主要評価項目である 14 週の

ACR20%改善について，性別，年齢［45 歳未満，45 歳以上 65 歳未満，65 歳以上］，体重［50kg

未満，50kg 以上 60kg 未満，60kg 以上］，CRP［1.5 mg/dL 未満，1.5 mg/dL 以上］を部分集団と

したときの解析結果をそれぞれ表 2.7.3.3-117，表 2.7.3.3-118，表 2.7.3.3-119 及び表 2.7.3.3-120 に

示す。

その結果，被験者数が少ないカテゴリーがあり，群間の十分な比較は困難であるものの，いず

れの部分集団においてもゴリムマブが投与された群は，プラセボが投与された群に比べ高い有効

率であり，各部分集団での大きな違いは認められなかった。ベースラインの CRP を部分集団と

したとき，CRP が 1.5 mg/dL 以上のプラセボ群及びゴリムマブ 50 mg 群では 1.5 mg/dL 未満と比

べて ACR20%改善が低い傾向がみられた。

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表 2.7.3.3-117 14 週の ACR20%改善［部分集団解析：性別］（JNS012-JPN-04 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg

ACR 20 Sex: Male n 19 20 17 Subjects in response (%) 2( 10.5) 10( 50.0) 9( 52.9) p value 0.0076 0.0058 Sex: Female n 86 81 85 Subjects in response (%) 18( 20.9) 41( 50.6) 51( 60.0) p value <0.0001 <0.0001

カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 16 週）表 14.2-4

表 2.7.3.3-118 14 週の ACR20%改善［部分集団解析：年齢］（JNS012-JPN-04 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg

ACR 20 Age: <45years n 26 24 32 Subjects in response (%) 8( 30.8) 15( 62.5) 23( 71.9) p value 0.0245 0.0018 Age: 45<= <65years n 64 61 55 Subjects in response (%) 10( 15.6) 29( 47.5) 29( 52.7) p value 0.0001 <0.0001 Age: 65years<= n 15 16 15 Subjects in response (%) 2( 13.3) 7( 43.8) 8( 53.3) p value 0.0622 0.0201


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表 2.7.3.3-119 14 週の ACR20%改善［部分集団解析：体重］（JNS012-JPN-04 FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg

ACR 20 BW: <50kg n 36 32 33 Subjects in response (%) 7( 19.4) 18( 56.3) 18( 54.5) p value 0.0017 0.0024 BW: 50<= <60kg n 46 38 50 Subjects in response (%) 9( 19.6) 19( 50.0) 32( 64.0) p value 0.0032 <0.0001 BW: 60kg<= n 23 31 19 Subjects in response (%) 4( 17.4) 14( 45.2) 10( 52.6) p value 0.0323 0.0159


表 2.7.3.3-120 14 週の ACR20%改善［部分集団解析：CRP］（JNS012-JPN-04

FAS）

プラセボ GLM

50 mg 100 mg

ACR 20 CRP at baseline<1.5 mg/dL n 50 58 51 Subjects in response (%) 13( 26.0) 34( 58.6) 29( 56.9) p value 0.0007 0.0017 CRP at baseline>=1.5 mg/dL n 55 43 51 Subjects in response (%) 7( 12.7) 17( 39.5) 31( 60.8) p value 0.0022 <0.0001


C0524T06 試験の主要評価項目の一つである 14 週の ACR20%改善について，人口統計学的特性，

ベースラインの疾患特性及び RA に対する併用薬の使用に関する部分集団解析として，オッズ比

及び対応する 95%CI を算出した。オッズ比が 1 を超える場合，ゴリムマブ投与群の ACR20%改

善がプラセボ群より大きいことを示す。部分集団の 95%CI が全体の 95%CI と重なる場合，その

部分集団の治療効果が全体の治療効果と一致する。

併合ゴリムマブ＋MTX 群（表 2.7.3.6-付録-40），ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群（表 2.7.3.6-付録

-41）及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群（表 2.7.3.6-付録-42）では，プラセボ＋MTX 群と比較して，

ラテンアメリカ，HAQ スコア 2 以上及び年齢 65 歳以上を除く部分集団において一貫した本剤の

有効性が認められた。ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群では，体重の

いずれの部分集団においても同程度の有効性が示された。また，プラセボ＋MTX 群と比べて，

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ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群は ACR 20%改善が高い部分集団が多かった（表 2.7.3.6-付録-

43）。

C0524T06 試験の主要評価項目の一つである 24 週の HAQ スコア変化量について，人口統計学

的特性，ベースラインの疾患特性及び RA に対する併用薬の使用に関する部分集団解析として，

Hodges-Lehmann 法を用いて差の中央値及び対応する 95%CI を算出した。

過去 3 種類以上の DMARD 使用経験を有する被験者の部分集団以外では，併合ゴリムマブ＋

MTX 群は，プラセボ＋MTX 群と比較して，一貫した本剤の有効性が認められた（表 2.7.3.6-付録

-44）。

C0524T05 試験の主要評価項目の一つである 24 週の ACR50%改善について，人口統計学的特性，

ベースラインの疾患特性及び RA に対する併用薬の使用に関する部分集団解析として，オッズ比

及び対応する 95%CI を算出した。

全般的に，併合ゴリムマブ＋MTX 群における治療効果がプラセボ＋MTX 群を上回っているこ

とを裏付けていた（表 2.7.3.6-付録-45）。性別，人種，年齢，体重並びに CRP 別の部分集団では

各ゴリムマブ＋MTX 群の治療効果がプラセボ＋MTX 群をおおむね上回っていた（表 2.7.3.6-付録

-46 及び表 2.7.3.6-付録-47）。これらの部分集団ではゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群とプラセボ

＋MTX 群を比較した場合，有効性はおおむね同じであった（表 2.7.3.6-付録-48）。

2.7.3.3.3.2 vdH-S スコア




項では Session 1 及び Session 2 として読影された関節 X 線画像それぞれの vdH-S スコアに基づく

解析結果を記載した。


【評価資料 5.3.5.1.1，5.3.5.1.7】


JNS012-JPN-03 試験の 24 週の TSS 変化量について，性別，年齢［45 歳未満，45 歳以上 65 歳

未満，65 歳以上］，体重［50 kg 未満，50 kg 以上 60 kg 未満，60 kg 以上］，CRP［1.5 mg/dL 未

満，1.5 mg/dL 以上］，RA 罹病期間［3 年未満，3 年以上］を部分集団としたときの van der

Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた解析結果を表 2.7.3.3-121 に示す。同様の部分集団

に対する共分散分析を用いた解析結果を表 2.7.3.6-付録-49 に示す。

被験者数が少ないカテゴリーがあり，群間の十分な比較は困難であるものの， CRP 1.5 mg/dL

以上の部分集団ではプラセボ＋MTX 群とゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の変化量の中央値の差はプ

ラセボ＋MTX 群とゴリムマブ 50 mg＋MTX 群の変化量の中央値の差と比べて大きくなる傾向が

みられた。

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表 2.7.3.3-121 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた

24 週の TSS のベースラインからの変化量の部分集団解析：Session 1

（JNS012-JPN-03 試験 FAS） Change from baseline Treatment group n Mean Med (Min;Max) Med Dif a) p-value All subjects 261 1.30 0.00 (-8.5; 33.5) - - Gender

Female プラセボ＋ MTX 73 2.70 1.00 (-8.5; 33.5) - -

GLM 50 mg ＋ MTX 73 0.79 0.00 (-6.3; 22.5) -1.00 0.0070 GLM 100 mg ＋ MTX 78 0.39 0.00 (-3.5; 19.0) -1.00 <0.0001 併合 GLM＋MTX 151 0.58 0.00 (-6.3; 22.5) -1.00 0.0001

Male プラセボ＋ MTX 15 1.59 0.00 (-0.6; 18.0) - -

GLM 50 mg ＋ MTX 13 2.50 1.00 (-1.0; 12.5) 1.00 0.2255 GLM 100 mg ＋ MTX 9 -0.17 0.00 (-1.5; 0.5) 0.00 0.1845 併合 GLM＋MTX 22 1.41 0.25 (-1.5; 12.5) 0.25 0.8606

Age(yrs) <45 プラセボ＋ MTX 23 2.11 0.00 (-1.5; 12.0) - -

GLM 50 mg ＋ MTX 27 1.08 0.00 (-3.3; 22.5) 0.00 0.3995 GLM 100 mg ＋ MTX 30 0.30 0.00 (-3.5; 19.0) 0.00 0.0402 併合 GLM＋MTX 57 0.67 0.00 (-3.5; 22.5) 0.00 0.0909

≥45 to <65 プラセボ＋ MTX 53 2.63 0.50 (-8.5; 33.5) - -

GLM 50 mg ＋ MTX 53 0.98 0.00 (-4.5; 12.0) -0.50 0.1193 GLM 100 mg ＋ MTX 46 0.24 0.00 (-3.5; 7.0) -0.50 0.0009 併合 GLM＋MTX 99 0.64 0.00 (-4.5; 12.0) -0.50 0.0053

≥65 プラセボ＋ MTX 12 2.75 1.25 (-1.0; 19.5) - -


Weight(kg) <50 プラセボ＋ MTX 29 3.86 1.00 (-1.0; 33.5) - -


≥50 to <60 プラセボ＋ MTX 32 2.45 1.00 (-1.5; 15.0) - -


≥60 プラセボ＋ MTX 27 1.13 0.00 (-8.5; 18.0) - -

GLM 50 mg ＋ MTX 15 1.20 0.50 (0.0; 12.5) 0.50 0.2701 GLM 100 mg ＋ MTX 23 -0.26 0.00 (-3.5; 2.0) 0.00 0.1044 併合 GLM＋MTX 38 0.32 0.00 (-3.5; 12.5) 0.00 0.5276

CRP(mg/dL) <1.5 プラセボ＋ MTX 48 1.76 0.00 (-1.5; 19.5) - -

GLM 50 mg ＋ MTX 52 -0.04 0.00 (-6.3; 5.5) 0.00 0.0156 GLM 100 mg ＋ MTX 61 -0.02 0.00 (-3.5; 7.0) 0.00 0.0015 併合 GLM＋MTX 113 -0.03 0.00 (-6.3; 7.0) 0.00 0.0011

≥1.5 プラセボ＋ MTX 40 3.41 1.00 (-8.5; 33.5) - -

GLM 50 mg ＋ MTX 34 2.71 1.00 (-4.5; 22.5) 0.00 0.7642 GLM 100 mg ＋ MTX 26 1.15 0.00 (-2.0; 19.0) -1.00 0.0290 併合 GLM＋MTX 60 2.04 0.50 (-4.5; 22.5) -0.50 0.1777

RA duration(yrs) <3.0 プラセボ＋ MTX 29 3.15 1.00 (-0.6; 33.5) - -


≥3.0 プラセボ＋ MTX 59 2.19 0.00 (-8.5; 19.5) - -

GLM 50 mg ＋ MTX 58 0.19 0.00 (-6.3; 7.5) 0.00 0.0117 GLM 100 mg ＋ MTX 67 0.20 0.00 (-3.5; 7.0) 0.00 0.0018 併合 GLM＋MTX 125 0.20 0.00 (-6.3; 7.5) 0.00 0.0008

a) Med Dif is calculated by subtracting median of change from baseline with placebo group from that with treatment group. van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析 program: ET016.sas date: 2010/05/14 11:32

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24 週及び 52 週の TSS 変化量についても Session 1 と同様に部分集団解析を行った。van der

Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた解析結果をそれぞれ表 2.7.3.3-122 及び表 2.7.3.3-

123 に示す。同様の部分集団に対する共分散分析を用いた解析結果を表 2.7.3.6-付録-90 及び表

2.7.3.6-付録-91 に示す。

24 週及び 52 週の TSS 変化量の部分集団解析はいずれも被験者数が少ないカテゴリーがあり，

群間の十分な比較は困難であるものの， CRP 1.5 mg/dL 以上の部分集団ではプラセボ＋MTX 群

とゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の変化量の中央値の差はプラセボ＋MTX 群とゴリムマブ 50 mg＋

MTX 群の変化量の中央値の差と比べて大きくなる傾向がみられた。

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Treatment group Change from baseline

n Mean Med (Min;Max) Med Dif a) p-valueAll subjects 261 1.58 0.00 (-9.5;26.5) - - Gender Female プラセボ + MTX 73 2.56 0.50 (-9.5;25.0) - - GLM 50 mg + MTX 73 1.30 0.00 (-6.3;26.5) -0.50 0.0218 GLM 100 mg + MTX 78 0.68 0.00 (-3.5;21.5) -0.50 0.0006 併合 GLM＋MTX 151 0.98 0.00 (-6.3;26.5) -0.50 0.0009 Male プラセボ + MTX 15 1.55 0.00 (-1.8;17.5) - - GLM 50 mg + MTX 13 4.12 1.00 (0.0;17.5) 1.00 0.0373 GLM 100 mg + MTX 9 -0.06 0.00 (-2.0;4.0) 0.00 0.2096 併合 GLM＋MTX 22 2.41 0.25 (-2.0;17.5) 0.25 0.5207 Age(yrs) <45 プラセボ + MTX 23 1.76 0.00 (-0.5;11.0) - - GLM 50 mg + MTX 27 2.21 0.00 (-2.0;26.5) 0.00 0.4556 GLM 100 mg + MTX 30 0.94 0.00 (-2.4;21.5) 0.00 0.0155 併合 GLM＋MTX 57 1.54 0.00 (-2.4;26.5) 0.00 0.0752 >=45 to <65 プラセボ + MTX 53 2.72 0.50 (-9.5;25.0) - - GLM 50 mg + MTX 53 1.39 0.00 (-3.0;17.5) -0.50 0.1724 GLM 100 mg + MTX 46 0.38 0.00 (-3.5;7.0) -0.50 0.0078 併合 GLM＋MTX 99 0.92 0.00 (-3.5;17.5) -0.50 0.0189 >=65 プラセボ + MTX 12 2.14 0.50 (-3.0;10.0) - - GLM 50 mg + MTX 6 2.53 0.25 (-6.3;14.5) -0.25 0.9132 GLM 100 mg + MTX 11 0.64 0.00 (-1.5;8.6) -0.50 0.5271 併合 GLM＋MTX 17 1.31 0.00 (-6.3;14.5) -0.50 0.6147 Weight(kg) <50 プラセボ + MTX 29 2.74 0.50 (-3.0;25.0) - - GLM 50 mg + MTX 33 1.84 0.00 (-6.3;26.5) -0.50 0.2705 GLM 100 mg + MTX 26 0.89 0.50 (-1.5;7.5) 0.00 0.1332 併合 GLM＋MTX 59 1.42 0.50 (-6.3;26.5) 0.00 0.1416 >=50 to <60 プラセボ + MTX 32 3.18 1.25 (-2.0;19.5) - - GLM 50 mg + MTX 38 1.47 0.00 (-3.0;17.5) -1.25 0.0379 GLM 100 mg + MTX 38 0.84 0.00 (-3.5;21.5) -1.25 0.0022 併合 GLM＋MTX 76 1.15 0.00 (-3.5;21.5) -1.25 0.0036 >=60 プラセボ + MTX 27 1.08 0.00 (-9.5;17.5) - - GLM 50 mg + MTX 15 2.10 0.00 (-0.5;14.5) 0.00 0.2747 GLM 100 mg + MTX 23 -0.09 0.00 (-2.0;4.0) 0.00 0.0973 併合 GLM＋MTX 38 0.78 0.00 (-2.0;14.5) 0.00 0.5745 CRP(mg/dL) <1.5 プラセボ + MTX 48 2.01 0.00 (-3.0;19.5) - - GLM 50 mg + MTX 52 0.42 0.00 (-6.3;15.0) 0.00 0.1631 GLM 100 mg + MTX 61 0.35 0.00 (-2.5;8.6) 0.00 0.0604 併合 GLM＋MTX 113 0.38 0.00 (-6.3;15.0) 0.00 0.0485 >=1.5 プラセボ + MTX 40 2.84 1.25 (-9.5;25.0) - - GLM 50 mg + MTX 34 3.72 1.50 (-3.0;26.5) 0.25 0.9669 GLM 100 mg + MTX 26 1.21 0.00 (-3.5;21.5) -1.25 0.0055 併合 GLM＋MTX 60 2.63 0.00 (-3.5;26.5) -1.25 0.1710 RA duration(yrs) <3.0 プラセボ + MTX 29 3.39 1.50 (-1.8;25.0) - - GLM 50 mg + MTX 28 4.11 0.75 (-2.5;26.5) -0.75 0.8715 GLM 100 mg + MTX 20 1.65 0.00 (-2.0;21.5) -1.50 0.0326 併合 GLM＋MTX 48 3.08 0.25 (-2.5;26.5) -1.25 0.2328 >=3.0 プラセボ + MTX 59 1.90 0.00 (-9.5;17.5) - - GLM 50 mg + MTX 58 0.57 0.00 (-6.3;9.0) 0.00 0.0967 GLM 100 mg + MTX 67 0.30 0.00 (-3.5;8.6) 0.00 0.0096 併合 GLM＋MTX 125 0.42 0.00 (-6.3;9.0) 0.00 0.0110

a) Med Dif is calculated by subtracting median of change from baseline with placebo group from that with treatment group. van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-19

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n Mean Med (Min;Max) Med Dif a) p-valueAll subjects 261 2.85 0.00 (-20.6;54.2) - - Gender Female プラセボ + MTX 73 5.63 1.08 (-20.6;54.2) - - GLM 50 mg + MTX 73 1.66 0.00 (-13.7;39.6) -1.08 0.0005 GLM 100 mg + MTX 78 1.00 0.00 (-5.2;39.5) -1.08 <0.0001 併合 GLM＋MTX 151 1.32 0.00 (-13.7;39.6) -1.08 <0.0001 Male プラセボ + MTX 15 3.37 0.00 (-3.9;38.1) - - GLM 50 mg + MTX 13 6.53 1.50 (0.0;32.8) 1.50 0.0950 GLM 100 mg + MTX 9 -0.19 0.00 (-4.1;5.5) 0.00 0.2311 併合 GLM＋MTX 22 3.78 0.50 (-4.1;32.8) 0.50 0.6698 Age(yrs) <45 プラセボ + MTX 23 3.81 0.00 (-1.1;23.8) - - GLM 50 mg + MTX 27 2.73 0.00 (-4.3;33.5) 0.00 0.2467 GLM 100 mg + MTX 30 1.55 0.00 (-5.2;39.5) 0.00 0.0083 併合 GLM＋MTX 57 2.11 0.00 (-5.2;39.5) 0.00 0.0318 >=45 to <65 プラセボ + MTX 53 5.99 1.06 (-20.6;54.2) - - GLM 50 mg + MTX 53 1.97 0.00 (-5.0;39.6) -1.06 0.0131 GLM 100 mg + MTX 46 0.25 0.00 (-4.5;7.5) -1.06 0.0007 併合 GLM＋MTX 99 1.17 0.00 (-5.0;39.6) -1.06 0.0005 >=65 プラセボ + MTX 12 4.69 1.09 (-6.4;21.8) - - GLM 50 mg + MTX 6 4.67 0.00 (-13.7;32.8) -1.09 0.8278 GLM 100 mg + MTX 11 1.65 0.00 (-2.0;18.7) -1.09 0.6588 併合 GLM＋MTX 17 2.72 0.00 (-13.7;32.8) -1.09 0.6711 Weight(kg) <50 プラセボ + MTX 29 5.98 1.08 (-6.4;54.2) - - GLM 50 mg + MTX 33 2.01 0.00 (-13.7;33.5) -1.08 0.0243 GLM 100 mg + MTX 26 0.93 0.00 (-2.0;8.0) -1.08 0.0450 併合 GLM＋MTX 59 1.53 0.00 (-13.7;33.5) -1.08 0.0113 >=50 to <60 プラセボ + MTX 32 7.01 2.71 (-3.7;44.1) - - GLM 50 mg + MTX 38 2.25 0.00 (-4.5;39.6) -2.71 0.0087 GLM 100 mg + MTX 38 1.36 0.00 (-5.2;39.5) -2.71 0.0006 併合 GLM＋MTX 76 1.81 0.00 (-5.2;39.6) -2.71 0.0005 >=60 プラセボ + MTX 27 2.35 0.00 (-20.6;38.1) - - GLM 50 mg + MTX 15 3.65 0.00 (-0.5;32.8) 0.00 0.5654 GLM 100 mg + MTX 23 0.02 0.00 (-3.3;5.5) 0.00 0.1170 併合 GLM＋MTX 38 1.45 0.00 (-3.3;32.8) 0.00 0.4414 CRP(mg/dL) <1.5 プラセボ + MTX 48 4.41 0.00 (-6.4;44.1) - - GLM 50 mg + MTX 52 0.38 0.00 (-13.7;17.5) 0.00 0.0459 GLM 100 mg + MTX 61 0.46 0.00 (-5.2;18.7) 0.00 0.0234 併合 GLM＋MTX 113 0.42 0.00 (-13.7;18.7) 0.00 0.0103 >=1.5 プラセボ + MTX 40 6.23 2.76 (-20.6;54.2) - - GLM 50 mg + MTX 34 5.50 1.00 (-5.0;39.6) -1.76 0.2395 GLM 100 mg + MTX 26 1.85 0.00 (-4.5;39.5) -2.76 0.0029 併合 GLM＋MTX 60 3.92 0.00 (-5.0;39.6) -2.76 0.0238 RA duration(yrs) <3.0 プラセボ + MTX 29 7.42 3.25 (-3.9;54.2) - - GLM 50 mg + MTX 28 6.50 0.50 (-1.0;39.6) -2.75 0.4694 GLM 100 mg + MTX 20 2.59 -0.25 (-4.1;39.5) -3.50 0.0066 併合 GLM＋MTX 48 4.87 0.00 (-4.1;39.6) -3.25 0.0594 >=3.0 プラセボ + MTX 59 4.17 0.00 (-20.6;38.1) - - GLM 50 mg + MTX 58 0.42 0.00 (-13.7;16.5) 0.00 0.0061 GLM 100 mg + MTX 67 0.37 0.00 (-5.2;18.7) 0.00 0.0038 併合 GLM＋MTX 125 0.39 0.00 (-13.7;18.7) 0.00 0.0008


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【評価資料 5.3.5.1.2，5.3.5.1.8】


JNS012-JPN-04 試験の TSS 変化量についても JNS012-JPN-03 試験と同様に部分集団解析を行っ

た。van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた解析結果を表 2.7.3.3-124 に，共分散分

析を用いた解析結果を表 2.7.3.6-付録-50 に示す。

被験者数が少ないカテゴリーがあり，群間の十分な比較は困難であるものの，CRP 1.5 mg/dL

以上の部分集団ではプラセボ群とゴリムマブ 100 mg 群の変化量の中央値の差はプラセボ群とゴ

リムマブ 50 mg 群の変化量の中央値の差と比べて大きくなる傾向がみられた。

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（JNS012-JPN-04 試験 FAS） Change from baseline Treatment group n Mean Med (Min;Max) Med Dif a) p-value All subjects 308 2.20 0.50 (-2.5; 102.5) - - Gender

Female プラセボ 86 2.70 0.57 (-2.5; 29.8) - - GLM 50 mg 81 1.81 0.50 (-1.8; 17.5) -0.07 0.3600 GLM 100 mg 85 2.23 0.00 (-2.5; 102.5) -0.57 0.0121

Male プラセボ 19 2.04 1.50 (-1.0; 6.0) - - GLM 50 mg 20 2.13 0.00 (-1.0; 23.0) -1.50 0.1894 GLM 100 mg 17 1.65 0.00 (-1.5; 13.0) -1.50 0.1648

Age(yrs) <45 プラセボ 26 1.63 0.75 (-0.5; 9.0) - -

GLM 50 mg 24 2.04 0.50 (-1.5; 13.5) -0.25 0.9072 GLM 100 mg 32 3.78 0.00 (-1.5; 102.5) -0.75 0.0328

≥45 to <65 プラセボ 64 3.02 1.00 (-2.5; 29.8) - - GLM 50 mg 61 2.16 0.50 (-1.5; 23.0) -0.50 0.2955 GLM 100 mg 55 1.50 0.50 (-2.5; 11.5) -0.50 0.0977

≥65 プラセボ 15 2.33 0.52 (-2.0; 15.0) - - GLM 50 mg 16 0.51 0.25 (-1.8; 5.0) -0.27 0.1997 GLM 100 mg 15 0.93 0.00 (-2.5; 10.0) -0.52 0.1045

Weight(kg) <50 プラセボ 36 4.08 2.49 (-1.5; 20.5) - -

GLM 50 mg 32 2.22 0.50 (-1.5; 17.5) -1.99 0.0558GLM 100 mg 33 4.36 0.50 (-2.0; 102.5) -1.99 0.0267

≥50 to <60 プラセボ 46 2.09 0.50 (-2.5; 29.8) - - GLM 50 mg 38 1.57 1.00 (-1.5; 11.0) 0.50 0.8626 GLM 100 mg 50 0.88 0.00 (-2.5; 10.0) -0.50 0.0529

≥60 プラセボ 23 1.19 0.50 (-2.0; 5.5) - - GLM 50 mg 31 1.88 0.50 (-1.8; 23.0) 0.00 0.8574 GLM 100 mg 19 1.55 0.00 (-2.5; 13.0) -0.50 0.7613

CRP(mg/dL) <1.5 プラセボ 50 1.41 0.50 (-2.5; 11.0) - -

GLM 50 mg 58 0.80 0.00 (-1.5; 11.0) -0.50 0.1597 GLM 100 mg 51 0.73 0.00 (-2.5; 13.0) -0.50 0.0651

≥1.5 プラセボ 55 3.64 1.50 (-2.0; 29.8) - - GLM 50 mg 43 3.31 1.00 (-1.8; 23.0) -0.50 0.8748

GLM 100 mg 51 3.54 0.50 (-2.5; 102.5) -1.00 0.0295

RA duration(yrs) <3.0 プラセボ 33 3.07 1.50 (-2.0; 29.8) - -

GLM 50 mg 36 2.36 0.75 (-1.5; 17.5) -0.75 0.5245 GLM 100 mg 28 5.77 1.25 (-2.0; 102.5) -0.25 0.6116

≥3.0 プラセボ 72 2.35 0.51 (-2.5; 20.5) - - GLM 50 mg 65 1.60 0.50 (-1.8; 23.0) -0.01 0.2155 GLM 100 mg 74 0.76 0.00 (-2.5; 10.0) -0.51 0.0024

a) Med Dif is calculated by subtracting median of change from baseline with placebo group from that with treatment group. van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析 program: X4_ET016.sas date: 2010/05/14 11:44

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24 週及び 52 週の TSS 変化量についても Session 1 と同様に部分集団解析を行った。van der

Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた解析結果を表 2.7.3.3-125 及び表 2.7.3.3-126 に，共

分散分析を用いた解析結果を表 2.7.3.6-付録-92 及び表 2.7.3.6-付録-93 に示す。

24 週及び 52 週の TSS 変化量の部分集団解析はいずれも被験者数が少ないカテゴリーがあり，

群間の十分な比較は困難であるものの，CRP 1.5 mg/dL 以上の部分集団ではプラセボ群とゴリム

マブ 100 mg 群の変化量の中央値の差はプラセボ群とゴリムマブ 50 mg 群の変化量の中央値の差

と比べて大きくなる傾向がみられた。

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n Mean Med (Min;Max) Med Dif a) p-valueAll subjects 308 2.62 0.50 (-12.0;104.0) - - Gender Female プラセボ 86 3.39 1.00 (-2.5;29.8) - - GLM 50 mg 81 2.42 1.00 (-2.5;22.0) 0.00 0.2668 GLM 100 mg 85 2.39 0.50 (-12.0;104.0) -0.50 0.0082 Male プラセボ 19 2.35 1.00 (0.0;6.5) - - GLM 50 mg 20 1.88 0.00 (-1.5;22.0) -1.00 0.0510 GLM 100 mg 17 1.97 0.50 (-2.0;10.5) -0.50 0.2724 Age(yrs) <45 プラセボ 26 1.88 1.00 (-0.5;8.3) - - GLM 50 mg 24 2.62 1.00 (-1.5;17.5) 0.00 0.7932 GLM 100 mg 32 4.17 0.00 (-3.5;104.0) -1.00 0.0937 >=45 to <65 プラセボ 64 3.86 1.50 (-2.5;29.8) - - GLM 50 mg 61 2.69 1.00 (-2.5;22.0) -0.50 0.1203 GLM 100 mg 55 1.71 0.50 (-12.0;16.5) -1.00 0.0132 >=65 プラセボ 15 2.67 0.00 (-1.5;27.0) - - GLM 50 mg 16 0.42 0.00 (-1.5;4.8) 0.00 0.6532 GLM 100 mg 15 0.63 0.50 (-2.0;4.5) 0.50 0.6897 Weight(kg) <50 プラセボ 36 5.18 2.00 (-2.0;27.0) - - GLM 50 mg 32 2.88 1.00 (-2.0;22.0) -1.00 0.1168 GLM 100 mg 33 5.05 0.50 (-3.5;104.0) -1.50 0.1072 >=50 to <60 プラセボ 46 2.48 0.75 (-2.5;29.8) - - GLM 50 mg 38 2.05 0.75 (-2.5;13.5) 0.00 0.5631 GLM 100 mg 50 0.63 0.00 (-12.0;16.0) -0.75 0.0133 >=60 プラセボ 23 1.54 1.00 (-1.5;6.0) - - GLM 50 mg 31 2.05 0.00 (-1.5;22.0) -1.00 0.5227 GLM 100 mg 19 2.03 0.50 (-3.0;10.5) -0.50 0.8066 CRP(mg/dL) <1.5 プラセボ 50 1.70 0.50 (-2.5;12.0) - - GLM 50 mg 58 0.93 0.00 (-2.5;13.5) -0.50 0.0450 GLM 100 mg 51 0.11 0.00 (-12.0;10.5) -0.50 0.0014 >=1.5 プラセボ 55 4.57 2.00 (-1.5;29.8) - - GLM 50 mg 43 4.18 2.00 (-1.5;22.0) 0.00 0.9150 GLM 100 mg 51 4.54 1.50 (-3.5;104.0) -0.50 0.1717 RA duration(yrs) <3.0 プラセボ 33 3.89 1.84 (-1.5;29.8) - - GLM 50 mg 36 3.63 1.25 (-1.0;22.0) -0.59 0.4918 GLM 100 mg 28 6.99 2.00 (-3.0;104.0) 0.16 0.9933 >=3.0 プラセボ 72 2.89 0.50 (-2.5;27.0) - - GLM 50 mg 65 1.59 0.00 (-2.5;22.0) -0.50 0.0769 GLM 100 mg 74 0.55 0.00 (-12.0;10.5) -0.50 0.0011


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n Mean Med (Min;Max) Med Dif a) p-valueAll subjects 308 4.49 1.00 (-26.0;176.0) - - Gender Female プラセボ 86 7.35 2.17 (-5.4;64.6) - - GLM 50 mg 81 3.49 0.52 (-3.0;33.2) -1.66 0.0835 GLM 100 mg 85 3.44 0.00 (-26.0;176.0) -2.17 0.0012 Male プラセボ 19 5.04 2.17 (0.0;14.2) - - GLM 50 mg 20 2.39 0.00 (-3.2;27.0) -2.17 0.0161 GLM 100 mg 17 1.88 0.00 (-1.5;11.5) -2.17 0.0154 Age(yrs) <45 プラセボ 26 4.07 2.17 (-1.2;18.0) - - GLM 50 mg 24 3.37 1.00 (-1.5;23.0) -1.17 0.3757 GLM 100 mg 32 6.39 0.25 (-6.5;176.0) -1.92 0.0119 >=45 to <65 プラセボ 64 8.39 3.25 (-5.4;64.6) - - GLM 50 mg 61 3.86 0.50 (-3.0;33.2) -2.75 0.0189 GLM 100 mg 55 1.76 0.00 (-26.0;19.0) -3.25 0.0002 >=65 プラセボ 15 5.68 0.00 (-3.5;58.5) - - GLM 50 mg 16 0.87 0.00 (-3.2;10.3) 0.00 0.8203 GLM 100 mg 15 1.51 0.50 (-3.5;8.5) 0.50 0.5986 Weight(kg) <50 プラセボ 36 11.19 4.33 (-4.4;58.5) - - GLM 50 mg 32 4.33 1.25 (-2.5;33.2) -3.08 0.0686 GLM 100 mg 33 7.64 1.33 (-6.5;176.0) -3.01 0.0296 >=50 to <60 プラセボ 46 5.40 1.61 (-5.4;64.6) - - GLM 50 mg 38 2.94 0.50 (-3.0;22.8) -1.11 0.2524 GLM 100 mg 50 0.66 0.00 (-26.0;14.5) -1.61 0.0061 >=60 プラセボ 23 3.33 2.17 (-3.3;12.5) - - GLM 50 mg 31 2.58 0.00 (-3.2;27.0) -2.17 0.1828 GLM 100 mg 19 2.05 0.00 (-2.5;11.5) -2.17 0.1704 CRP(mg/dL) <1.5 プラセボ 50 3.58 1.11 (-5.4;22.3) - - GLM 50 mg 58 1.38 0.00 (-3.0;14.5) -1.11 0.0083 GLM 100 mg 51 0.02 0.00 (-26.0;11.5) -1.11 0.0002 >=1.5 プラセボ 55 9.98 4.33 (-3.5;64.6) - - GLM 50 mg 43 5.82 2.00 (-3.2;33.2) -2.33 0.3606 GLM 100 mg 51 6.33 1.50 (-6.5;176.0) -2.83 0.0232 RA duration(yrs) <3.0 プラセボ 33 8.24 3.99 (-3.3;64.6) - - GLM 50 mg 36 5.31 2.00 (-1.5;33.2) -1.99 0.2236 GLM 100 mg 28 10.45 2.50 (-6.5;176.0) -1.49 0.4040 >=3.0 プラセボ 72 6.34 1.13 (-5.4;58.5) - - GLM 50 mg 65 2.14 0.00 (-3.2;27.0) -1.13 0.0137 GLM 100 mg 74 0.42 0.00 (-26.0;13.6) -1.13 <0.0001


(3) C0524T06 試験

C0524T06 試験の 24 週の TSS 変化量について，性別，人種，年齢，体重等を部分集団としたと

きの解析結果を表 2.7.3.6-付録-51，表 2.7.3.6-付録-52，表 2.7.3.6-付録-53 及び表 2.7.3.6-付録-54 に

示す。その結果，CRP が 1.5 mg/dL 以上の部分集団ではプラセボ＋MTX 群と比較してゴリムマブ

100 mg＋MTX 群で統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.044）。その他の部分集団

について，TSS 変化量の各部分集団での解析結果はおおむね全体での解析結果と一致していた。

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(4) C0524T05 試験

C0524T05 試験の主要評価項目の一つである 52 週の TSS 変化量に対し，性別，人種，年齢，体

重等を部分集団としたときの解析結果を表 2.7.3.6-付録-55，表 2.7.3.6-付録-56，表 2.7.3.6-付録-57

及び表 2.7.3.6-付録-58 に示す。

いずれの部分集団においても一貫した本剤の有効性が認められた。

2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析

推奨用法・用量は，国内の第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験）

の結果，また，国内の第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験の用法用量の設定根拠となった国内第Ⅰ相臨床試験

（JNS012-JPN-01 試験），海外第Ⅰ相臨床試験（C0524T23 試験）及び海外第Ⅲ相臨床試験

（C0524T06 試験，C0524T05 試験）並びに第Ⅲ相臨床試験の用法用量設定根拠になった海外第Ⅱ

相臨床試験（C0524T02 試験）の結果に基づき示した。

海外の RA 患者を対象に実施した C0466T01 試験でゴリムマブ 0.1～10.0 mg/kg を単回静脈内投

与，C0466T02 試験でゴリムマブ 0.3～3.0 mg/kg を単回皮下投与，ゴリムマブ 0.3 及び 1.0 mg/kg

反復皮下投与した結果に基づき，C0524T02 試験では RA 患者を対象に MTX 併用下でゴリムマブ

50 mg 又は 100 mg を 2 週間隔又は 4 週間隔で皮下投与した。16 週の症状及び徴候の軽減を

ACR20%改善で評価した結果，プラセボ＋MTX 群，ゴリムマブ 50 mg/4 週＋MTX 群，ゴリムマ

ブ 50 mg/2 週＋MTX 群，ゴリムマブ 100 mg/4 週＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg/2 週＋MTX 群

で，それぞれ 37.1%（13/35 例），60.0%（21/35 例），50.0%（17/34 例），55.9%（19/34 例）及

び 79.4%（27/34 例）であり，プラセボ＋MTX 群と比較して各ゴリムマブ＋MTX 群で高い有効率

が認められた（p=0.056，p=0.281，p=0.119 及び p<0.001，カイ二乗検定）。16 週の ACR20%改善

において，用量反応性は認められなかったが，ゴリムマブ 50 mg/4 週＋MTX 群と比較してゴリム

マブ 50 mg/2 週＋MTX 群，ゴリムマブ 100 mg/4 週＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg/2 週＋MTX

群で高い CRP 抑制効果が認められた。しかし，ゴリムマブ 50 mg/4 週＋MTX 群の CRP 抑制効果

は，既に承認されているインフリキシマブの小用量である 3 mg/kg の 8 週間隔，静脈内投与と

同等であった。一方，安全性においては，すべての投与群で忍容性が認められた。これらの結果

と PK データから，ゴリムマブ 50 mg を 4 週間隔で皮下投与する用法用量は，治療効果が得られ

る小の用量と考えられ，ゴリムマブ 100 mg を 4 週間隔で皮下投与する用法用量は，高い有効

性が得られる可能性があると考えられた。そこで，第 III 相臨床試験（C0524T06 試験，

C0524T05 試験及び C0524T11 試験）の用法用量はゴリムマブ 50 mg 及び 100 mg の 4 週ごとの皮

下投与と設定した。［関連記載個所 2.7.6.8］

国内第 I 相臨床試験（JNS012-JPN-01 試験）で，ゴリムマブ 0.6 mg/kg，1.0 mg/kg 又は 3.0

mg/kg を単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは，海外第Ⅲ相臨床試験（C0524T05 試験

及び C0524T06 試験）で，ゴリムマブ 50 mg 又は 100 mg を反復皮下投与したときの血清中ゴリム

マブ濃度データを用いて実施した母集団薬物動態解析（PPK 解析）から得られた薬物動態パラメ

ータのバラツキのほぼ範囲内にあったこと，海外第 I 相臨床試験（C0524T23 試験）で，ゴリム

マブを 50 mg 又は 100 mg の投与量で単回皮下投与し，日本人及び白人の健康成人男性の薬物動

態プロファイルを評価した結果，日本人と白人との間において本剤の薬物動態に違いが無かった

こと，更に，国内第Ⅰ相臨床試験（JNS012-JPN-01 試験）で，国内の RA 患者におけるゴリムマ

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ブの忍容性が認められ，有効性が示唆されたことから，国内第 II/III 相臨床試験は，海外の第 III

相臨床試験で設定した用法・用量を用いて実施することを妥当と考えた。

JNS012-JPN-03 試験において，主要評価項目である 14 週の ACR20%改善は，プラセボ＋MTX

群が 27.3%（24/88 例），ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群が 72.1%（62/86 例），ゴリムマブ 100 mg

＋MTX 群が 74.7%（65/87 例）であり，プラセボ＋MTX 群と比較してそれぞれ統計学的に有意な

改善がみられた（いずれも p<0.0001，カイ二乗検定）。また，国内においても長期の関節破壊

進展抑制効果の評価である 52 週の van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた TSS 変

化量の中央値は，プラセボ＋MTX 群が 0.53，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群が 0.00 及びゴリムマブ

100 mg＋MTX 群が 0.00 であり，プラセボ＋MTX 群と比較してゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及び

ゴリムマブ 100 mg＋MTX 群で統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した（p=0.0101 及び

p<0.0001）。52 週の TSS 変化量の平均値ではゴリムマブ 50 mg＋MTX 群の 2.40 に比べゴリムマ

ブ 100 mg＋MTX 群は 0.88 と効果が高い傾向が示された。

JNS012-JPN-03 試験の 14 週の ACR20%改善について，性別，年齢，体重，CRP を部分集団と

した解析を行った。その結果，いずれの部分集団においてもゴリムマブ＋MTX が投与された群

は，プラセボ＋MTX 群に比べ高い有効率を示し，各部分集団で大きな違いは認められなかった。

24 週の TSS 変化量について，性別，年齢，体重，CRP，RA 罹病期間を部分集団とした解析を行

った。その結果，CRP 1.5 mg/dL 以上の部分集団ではプラセボ＋MTX 群とゴリムマブ 100 mg＋

MTX 群の変化量の中央値の差はプラセボ＋MTX 群とゴリムマブ 50 mg＋MTX 群の変化量の中央

値の差と比べて比較的大きくなる傾向がみられた。

また，JNS012-JPN-03 試験の 24 週 DBL 後に 14 週の ACR20%改善について，DAS28（ESR）及

び DAS28（CRP）を部分集団とした追加解析を行った（表 2.7.3-付録-94）。その結果，ベースラ

インの DAS28（ESR）又は DAS28（CRP）が 3.2 以下の極端に被験者が少ない部分集団を除き，

ゴリムマブ＋MTX が投与された群は，プラセボ＋MTX 群に比べ高い有効率を示し，ベースライ

ンの DAS28 にかかわらずゴリムマブ 50 mg＋MTX 群とゴリムマブ 100 mg＋MTX 群ともにおお

むね同程度の効果が認められた。同じく 24 週の TSS 変化量について，DAS28（ESR）及び

DAS28（CRP）を部分集団とした追加解析を行った（表 2.7.3-付録-95）。その結果，ベースライ

ンの DAS28（ESR）及び DAS28（CRP）が 5.1 より大きい部分集団ではプラセボ＋MTX 群とゴ

リムマブ 100 mg＋MTX 群の変化量の中央値の差はプラセボ＋MTX 群とゴリムマブ 50 mg＋MTX

群の変化量の中央値の差と比べて大きかった。14 週の ACR20%改善及び 24 週の TSS 変化量につ

いて，DAS28（ESR）及び DAS28（CRP）を部分集団とした解析結果は CRP を部分集団とした

解析結果と同様の傾向であった。

JNS012-JPN-04 試験において，主要評価項目である 14 週の ACR20%改善は，プラセボ群が

19.0%（20/105 例），ゴリムマブ 50 mg 群が 50.5%（51/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群が 58.8%

（60/102 例）であり，プラセボ群と比較してそれぞれ統計的に有意な改善がみられた（いずれも

p<0.0001，カイ二乗検定）。国内においても長期の関節破壊進展抑制効果の評価である 52 週

の van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた TSS 変化量の中央値は，プラセボ群が

2.17，ゴリムマブ 50 mg 群が 0.50，ゴリムマブ 100 mg 群が 0.00 であり，プラセボ群と比較して

ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群で統計学的に有意に関節破壊の進展を抑制した

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（p=0.0118 及び p<0.0001）。14 週の ACR20%改善及び 52 週の TSS 変化量の中央値ではゴリムマ

ブ 50 mg に比べゴリムマブ 100 mg で効果が高い傾向が示された。

JNS012-JPN-04 試験においても JNS012-JPN-03 試験と同様のカテゴリーで 14 週の ACR20%改

善について，部分集団解析を行った。その結果，いずれの部分集団においてもゴリムマブが投与

された群は，プラセボが投与された群に比べ高い有効率であり，各部分集団での大きな違いは認

められなかったが，CRP が 1.5 mg/dL 以上のプラセボ群及びゴリムマブ 50 mg 群では 1.5 mg/dL

未満と比べて ACR20%改善が低い傾向がみられた。24 週の TSS 変化量について JNS012-JPN-03

試験と同様のカテゴリーで部分集団解析を行った。その結果，CRP 1.5 mg/dL 以上の部分集団に

おいてプラセボ群とゴリムマブ 100 mg 群の変化量の中央値の差がプラセボ群とゴリムマブ 50

mg 群の差と比べて比較的大きくなる傾向がみられた。

また，JNS012-JPN-04 試験の 16 週 DBL 後に 14 週の ACR20%改善について，DAS28（ESR）及

び DAS28（CRP）を部分集団とした追加解析を行った（表 2.7.3-付録-96）。その結果，ベースラ

インの DAS28（ESR）又は DAS28（CRP）が 3.2 以下の極端に被験者が少ない部分集団を除き，

ゴリムマブが投与された群は，プラセボ群に比べ高い有効率を示し，ベースラインの DAS28

（ESR）及び DAS28（CRP）が 5.1 より大きい部分集団ではゴリムマブ 100 mg 群はゴリムマブ

50 mg 群と比べて比較的大きくなる傾向がみられた。同じく 24 週の TSS 変化量について，

DAS28（ESR）及び DAS28（CRP）を部分集団とした追加解析を行った（表 2.7.3-付録-97）。そ

の結果，ベースラインの DAS28（ESR）及び DAS28（CRP）が 5.1 より大きい部分集団ではプラ

セボ群とゴリムマブ 100 mg 群の変化量の中央値の差はプラセボ群とゴリムマブ 50 mg 群の変化

量の中央値の差と比べて大きかった。14 週の ACR20%改善及び 24 週の TSS 変化量について，

DAS28（ESR）及び DAS28（CRP）を部分集団とした解析結果は CRP を部分集団とした解析結

果と同様の傾向であった。

これらの臨床試験の有効性の結果より，MTX 併用，単剤にかかわらず本剤 50 mg 又は 100 mg

で有効性が認められ，JNS012-JPN-03 試験の関節破壊進展抑制効果及び JNS012-JPN-04 試験の症

状及び徴候改善効果，関節破壊進展抑制効果では本剤 50 mg に比べ 100 mg で効果が高い傾向が

認められた。さらに各試験の部分集団で本剤 50 mg と 100 mg の用量それぞれの効果を比べたと

ころ，RA の疾患活動性を示す指標である CRP，DAS28（ESR）及び DAS28（CRP）について，

ベースラインの CRP が 1.5 mg/dL 以上，ベースラインの DAS28（ESR）又は DAS28（CRP）が

5.1 より大きい被験者で本剤 50 mg に比べ 100 mg でより効果が高い傾向が認められた。

海外の第Ⅲ相臨床試験（C0524T06 試験，C0524T05 試験）では MTX 併用下のゴリムマブ 50

mg 及び 100 mg いずれにおいても有効性が認められた。また，MTX 併用下でのゴリムマブ 50 mg

及びゴリムマブ 100 mg は関節破壊進展抑制効果を除き，有効性の差に一定の傾向は認められな

かった。TSS 等による関節破壊の進展抑制効果は，C0524T06 試験及び C0524T05 試験では

JNS012-JPN-03 試験と同様に MTX 併用下でゴリムマブ 50 mg と比べ，ゴリムマブ 100 mg で効果

が高い傾向が示され，特にベースラインの CRP が 1.5 mg/dL 以上の部分集団でその傾向が大きか

った。

安全性では 2.7.4 臨床的安全性に示したとおり，本剤 50 mg 及び 100 mg いずれにおいても 4 週

に 1 回皮下投与した場合の忍容性が確認されている。

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2.7.3.5 効果の持続，耐薬性

国内で現在も実施中である第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験）

は 52 週まで ACR20%改善はその効果を維持した。ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改

善でも同様であった。【2.7.3.3.2.1(1)1)及び 2.7.3.3.2.1(1)2)参照】

また，長期有効性のデータを収集するためにデザインされた臨床試験ではないが，国内でも

長期の 156 週までの有効性データを持つ JNS012-JPN-02 試験及び 104 週までの有効性データをま

とめた海外臨床試験（C0524T06 試験，C0524T05 試験）について効果の持続性を検討した。

JNS012-JPN-02 試験について，各評価時点における ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%

改善を表 2.7.3.6-付録-59 に示す。104 週の ACR20%改善は 95.0%（19/20 例）であった。4 週の

ACR20%改善は 69.0%（20/29 例），156 週の ACR20%改善は 100.0%（3/3 例）であり，132 週以

降は評価例数が少ないものの 156 週まで経時的に増加し，効果の減弱は認められなかった。また，

104 週の ACR50%改善及び ACR70%改善は 75.0%（15/20 例）及び 50.0%（10/20 例）であり，評

価例数は少ないものの 156 週では 66.7%（2/3 例）及び 33.3%（1/3 例）であった。

C0524T06 試験では，ゴリムマブが投与された被験者の 24 週の ACR20%改善，ACR50%改善及

び ACR70%改善は，おおむね 52 週まで維持された。また，64 週から 104 週の長期にわたり各投

与群の ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改善は，おおむね維持され，効果の減弱は特に

認められなかった。【2.7.3.3.2.1(1)3)参照】

C0524T05 試験では，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群及びゴリムマブ 100 mg＋MTX 群の 24 週の

ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善が，52 週までおおむね維持又は改

善された。ゴリムマブ＋MTX の各投与群の 52 週の ACR20%改善，ACR50%改善及び ACR70%改

善は，104 週までおおむね維持された。ゴリムマブ 100 mg＋プラセボ群で 104 週まで投与方法を

変更しなかった被験者は 49 例で，ACR20%改善は 89.8%（44/49 例）であり，104 週までに効果

の減弱は特に認められなかった。【2.7.3.3.2.1(1)4)参照】

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2.7.3.6 付録

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2.7.3 臨床的有効性

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表 2.7.3.6-付録-1 有効性試験の結果試験番号試験デザイン投与群* 登録例数主要評価項目 p 値主な有効性評価項目

JNS012-JPN-01 試験（5.3.3.2.1）国内試験評価資料

非盲検段階的用量増加

法多施設共同

1. 0.6 mg/kg 単回 2. 1.0 mg/kg 単回 3. 3.0 mg/kg 単回

1. 10 例 2. 11 例 3. 9 例

- - ACR20%改善** 1. 88.9%（8/9 例） 2. 81.8%（9/11 例） 3. 77.8%（7/9 例）

JNS012-JPN-02 試験（5.3.3.2.2，5.3.3.2.4）国内試験評価資料

非盲検多施設共同

1. 0.6 mg/kg 2. 1.0 mg/kg 3. 3.0 mg/kg

1. 9 例 2. 11 例 3. 9 例

- - 20 週の ACR20%改善 1. 75.0%（6/8 例） 2. 80.0%（8/10 例） 3. 87.5%（7/8 例）


ランダム化プラセボ対照二重盲検多施設共同

1. プラセボ＋MTX 2. 50 mg＋MTX 3. 100 mg＋MTX 4. 併合 GLM+MTX

1. 90 例 2. 89 例 3. 90 例 4. 179 例

14 週の ACR20%改善 1. 27.3%（24/88 例） 2. 72.1%（62/86 例） 3. 74.7%（65/87 例） 4. 73.4%（127/173 例）

<0.0001 <0.0001 <0.0001

14 週の HAQ スコア変化量の小二乗

平均値 1. 0.0623 2. 0.3038 3. 0.4039 4. 0.3541 24 週の TSS 変化量の中央値(Session 2) 1. 0.25 2. 0.00 3. 0.00 4. 0.00 52 週の TSS 変化量の中央値(Session 2) 1. 0.53 2. 0.00 3. 0.00 4. 0.00

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表 2.7.3.6-付録-1 有効性試験の結果（続き）試験番号試験デザイン投与群* 登録例数主要評価項目 p 値主な有効性評価項目



1. プラセボ 2. 50 mg 3. 100 mg

1. 110 例 2. 102 例 3. 104 例

14 週の ACR20%改善 1. 19.0%（20/105 例） 2. 50.5%（51/101 例） 3. 58.8%（60/102 例）

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14 週の HAQ スコア変化量の小二乗

平均値 1. -0.0312 2. 0.2435 3. 0.3302 24 週の TSS 変化量の中央値(Session 2) 1. 1.00 2. 0.50 3. 0.50 52 週の TSS 変化量の中央値(Session 2) 1. 2.17 2. 0.50 3. 0.00

C0524T06 試験（5.3.5.1.5）海外試験評価資料


1. プラセボ＋MTX 2. 100 mg ＋プラセボ 3. 50 mg＋MTX 4. 100 mg＋MTX 5. 併合 GLM+MTX

1. 133 例 2. 133 例 3. 89 例 4. 89 例 5. 178 例

14 週の ACR20%改善 1. 33.1%（44/133 例） 2. 44.4%（59/133 例） 3. 55.1%（49/89 例） 4. 56.2%（50/89 例） 5. 55.6%（99/178 例） 24 週の HAQ スコア変化量の中

央値 1. 0.1250 2. 0.1250 3. 0.3750 4. 0.5000 5. 0.4375

0.059 0.001 <0.001 <0.001 0.240 <0.001 <0.001 <0.001

24 週の TSS 変化量の中央値 1. 0.00 2. 0.00 3. 0.00 4. 0.00 5. 0.00 52 週の TSS 変化量の中央値 1. 0.00 2. 0.00 3. 0.00 4. 0.00 5. 0.00

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表 2.7.3.6-付録-1 有効性試験の結果（続き）試験番号試験デザイン投与群* 登録例数主要評価項目 p 値主な有効性評価項目

C0524T05 試験（5.3.5.1.4）海外試験評価資料


1. プラセボ＋MTX 2. 100 mg ＋プラセボ 3. 50 mg＋MTX 4. 100 mg＋MTX 5. 併合 GLM+MTX

1. 160 例 2. 159 例 3. 159 例 4. 159 例 5. 318 例

24 週の ACR50%改善 1. 29.4%（47/160 例） 2. 32.7%（52/159 例） 3. 40.3%（64/159 例） 4. 36.5%（58/159 例） 5. 38.4%（122/318 例） 52 週の TSS 変化量の中央値 1. 0.00 2. 0.00 3. 0.00 4. 0.00 5. 0.00

0.521 0.042 0.177 0.053 0.266 0.015 0.025 0.006

28 週の TSS 変化量の中央値 1. 0.00 2. 0.00 3. 0.00 4. 0.00 5. 0.00 52 週の HAQ スコア変化量の中央値 1. 0.6250 2. 0.5000 3. 0.5000 4. 0.6250 5. 0.6250

C0524T02 試験（5.3.5.1.3）海外試験参考資料


1. プラセボ＋MTX 2. 50 mg 2 週毎＋MTX 3. 50 mg 4 週毎＋MTX 4. 100 mg 2 週毎＋MTX 5. 100 mg 4 週毎＋MTX 6. 併合 GLM+MTX

1. 35 例 2. 34 例 3. 35 例 4. 34 例 5. 34 例 6. 137 例

16 週の ACR20%改善 1. 37.1%（13/35 例） 2. 50.0%（17/34 例） 3. 60.0%（21/35 例） 4. 79.4%（27/34 例） 5. 55.9%（19/34 例） 6. 61.3%（84/137 例）

0.281 0.056 < 0.001 0.119 0.010

-

C0524T11 試験（5.3.5.1.6）海外試験参考資料


1. プラセボ 2. 50 mg 3. 100 mg 4. 併合 GLM

1. 155 例 2. 153 例 3. 153 例 4. 306 例

14 週の ACR20%改善 1. 18.0%（27/150 例） 2. 34.7%（51/147 例） 3. 36.5%（54/148 例） 4. 35.6%（105/295 例）

0.001 < 0.001 < 0.001

-

*JNS012-JPN-01 試験及び C0524T02 試験以外の投与頻度及び投与方法はいずれの投与群も 4 週毎の皮下投与 **JNS012-JPN-01 試験のみ ACR コアセット構成項目の急性期炎症反応物質として赤血球沈降速度（ESR）を用いた（その他の試験は CRP）。また，本剤単回投与後から 16 週までの全評価期間

のいずれかの時点で ACR20%改善を達成した被験者の割合を示す。併合 GLM+MTX：50 mg+MTX 群と 100 mg+MTX 群の併合（C0524T02 試験のみ，50 mg 2 週毎＋MTX 群，50 mg 4 週毎＋MTX 群，100 mg 2 週毎＋MTX 群及び 100 mg 4 週毎＋MTX 群の併合）併合 GLM：50 mg 群と 100 mg 群の併合 HAQ スコア変化量：ベースラインからの HAQ スコアの変化量 TSS 変化量：ベースラインからの TSS 変化量 p 値：プラセボ群又はプラセボ+MTX 群と各ゴリムマブ投与群との比較

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表 2.7.3.6-付録-2 ベースラインの ACR コアセット構成項目



全体 50 mg 100 mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 261

Number of tender joints(0-68) N 88 86 87 173 261 Mean (SD) 13.2 (7.83) 13.1 (8.38) 12.9 (7.64) 13.0 (7.99) 13.1 (7.92) Median 11.0 11.0 11.0 11.0 11.0 Range Min; Max 4; 45 4; 40 4; 39 4; 40 4; 45

Number of swollen joints(0-66) N 88 86 87 173 261 Mean (SD) 11.4 (6.58) 11.8 (6.72) 11.5 (6.58) 11.6 (6.63) 11.5 (6.60) Median 9.0 10.0 9.0 9.0 9.0 Range Min; Max 4; 36 4; 33 4; 32 4; 33 4; 36

Patient’s assessment of pain (VAS; 0-100 mm)

N 88 86 87 173 261 Mean (SD) 52.2 (22.86) 49.5 (23.80) 47.0 (23.88) 48.2 (23.80) 49.6 (23.52) Median 51.5 48.0 47.0 48.0 49.0 Range Min; Max 2; 100 3; 100 6; 100 3; 100 2; 100

Patient’s global assessment of disease (VAS; 0-100 mm)


Physician’s global assessment of disease (VAS; 0-100 mm)


HAQ disability index (0-3) N 88 86 87 173 261 Mean (SD) 0.9702 (0.67514) 0.9942 (0.60510) 0.9023 (0.59290) 0.9480 (0.59903) 0.9555 (0.62451) Median 0.8750 1.0000 0.8750 0.8750 0.8750 Range Min; Max 0.000; 2.750 0.000; 2.375 0.000; 3.000 0.000; 3.000 0.000; 3.000

CRP (mg／dL) N 88 86 87 173 261 Mean (SD) 2.159 (2.4369) 1.932 (2.6302) 1.486 (1.6799) 1.708 (2.2090) 1.860 (2.2937) Median 1.275 0.915 1.020 0.940 1.100 Range Min; Max 0.04; 15.50 0.02; 13.90 0.02; 8.15 0.02; 13.90 0.02; 15.50 参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 11.2.2-2

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表 2.7.3.6-付録-3 ベースラインの vdH-S スコア：Session 1


プラセボ

+MTX GLM+MTX

全体 50 mg 100 mg 併合 vdH-S(TSS) N 88 86 87 173 261 Mean (SD) 54.19 (62.914) 57.95 (62.365) 53.19 (48.376) 55.56 (55.659) 55.10 (58.089) Median 32.25 35.00 43.00 37.50 34.50 Range Min; Max 0.0; 289.2 0.0; 300.5 0.0; 215.0 0.0; 300.5 0.0; 300.5 Joint-Space Narrowing N 88 86 87 173 261 Mean (SD) 23.44 (27.436) 25.86 (29.437) 23.86 (24.537) 24.85 (27.024) 24.38 (27.119) Median 13.50 14.50 16.50 16.00 15.00 Range Min; Max 0.0; 128.0 0.0; 127.0 0.0; 99.0 0.0; 127.0 0.0; 128.0 Bone Erosion Score N 88 86 87 173 261 Mean (SD) 30.75 (37.130) 32.09 (34.659) 29.33 (26.266) 30.70 (30.668) 30.72 (32.916) Median 17.75 20.75 21.00 21.00 19.50 Range Min; Max 0.0; 190.0 0.0; 185.0 0.0; 116.0 0.0; 185.0 0.0; 190.0

参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 11.2.2-1

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プラセボ GLM

全体 50 mg 100 mg Total No. of Subjects 105 101 102 308

Number of tender joints(0-68) N 105 101 102 308 Mean (SD) 14.9 (8.54) 15.5 (9.00) 16.6 (10.15) 15.7 (9.25) Median 13.0 13.0 14.0 13.5 Range Min; Max 6; 48 6; 52 6; 59 6; 59

Number of swollen joints(0-66) N 105 101 102 308 Mean (SD) 13.1 (6.92) 12.6 (5.83) 12.9 (6.72) 12.9 (6.50) Median 11.0 12.0 11.0 11.0 Range Min; Max 6; 46 6; 41 6; 34 6; 46

Patient’s assessment of pain (VAS; 0-100 mm)

N 105 101 102 308 Mean (SD) 55.2 (24.48) 55.6 (22.32) 57.5 (23.08) 56.1 (23.27) Median 57.0 56.0 56.0 56.5 Range Min; Max 6; 100 5; 97 0; 100 0; 100

Patient’s global assessment of disease (VAS; 0-100 mm)


Physician’s global assessment of disease (VAS; 0-100 mm)


HAQ disability index (0-3) N 105 101 102 308 Mean (SD) 0.9667 (0.64494) 1.0507 (0.62704) 1.0049 (0.62088) 1.0069 (0.63007) Median 0.8750 1.0000 1.0000 1.0000 Range Min; Max 0.000; 2.500 0.000; 3.000 0.000; 2.750 0.000; 3.000

CRP (mg／dL) N 105 101 102 308 Mean (SD) 2.486 (2.5356) 2.231 (2.5365) 2.649 (2.7813) 2.456 (2.6169) Median 1.610 1.190 1.510 1.465 Range Min; Max 0.02; 10.20 0.03; 15.70 0.02; 12.10 0.02; 15.70 参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 11.2.2-4

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表 2.7.3.6-付録-5 ベースラインの vdH-S スコア：Session 1

（JNS012-JPN-04 試験 FAS） GLM プラセボ 50mg 100mg Total No. of Subjects 105 101 102 Both hands and feet Erosion score n 105 101 101

Mean (SD) 30.20 (33.833) 23.90 (28.324) 31.66 (33.009) Median 15.50 12.00 25.00 Range Min; Max 0.0; 155.0 0.0; 155.0 0.5; 201.5

JSN score n 105 101 101


Total score (TSS) n 105 101 101

Mean (SD) 56.07 (62.228) 43.83 (50.595) 56.91 (56.972) Median 30.00 24.50 40.50

Range Min; Max 0.5; 294.4 0.5; 281.4 0.5; 326.5 program: X4_CT001.sas date: 2010/05/14 11:36

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プラセボ + MTXGLM 100 mg + プラセボ

GLM + MTX 50 mg 100 mg 併合 Subjects randomized 133 133 89 89 178 Number of swollen joints (0-66)

n 133 133 89 89 178 Mean ± SD 14.8 ± 9.35 14.7 ± 10.56 16.8 ± 11.83 14.2 ± 8.82 15.5 ± 10.48 Median 12.0 11.0 13.0 12.0 12.5 IQ range (8.0, 19.0) (8.0, 17.0) (8.0, 22.0) (8.0, 18.0) (8.0, 18.0) Range (4, 50) (3, 59) (4, 53) (4, 45) (4, 53)

Number of tender joints (0-68)


CRP (mg/dL)

n 133 133 89 89 178 Mean ± SD 1.53 ± 1.937 1.92 ± 2.380 1.99 ± 2.376 2.00 ± 2.620 1.99 ± 2.494 Median 0.80 0.90 1.00 0.90 0.95 IQ range (0.30, 2.00) (0.40, 2.50) (0.40, 2.80) (0.40, 2.40) (0.40, 2.40) Range (0.3, 13.8) (0.3, 15.1) (0.3, 11.5) (0.3, 16.8) (0.3, 16.8)

Physician's global assessment of disease (VAS; 0-10 cm)


Patient's global assessment of disease (VAS; 0-10 cm)


Patient's assessment of pain (VAS; 0-10 cm)


HAQ disability index (0-3)

n 133 133 89 88 177 Mean ± SD 1.3167 ± 0.69674 1.3412 ± 0.64552 1.4101 ± 0.69059 1.3651 ± 0.65385 1.3877 ± 0.67104Median 1.2500 1.3750 1.3750 1.3750 1.3750 IQ range (0.7500, 1.7500) (0.8750, 1.8750) (1.0000, 1.8750) (0.8750, 1.8750) (0.8750, 1.8750)Range (0.000, 2.750) (0.000, 2.750) (0.000, 2.750) (0.000, 2.875) (0.000, 2.875)

参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 8

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

466f

\ 5.

19 \

2011

-04-

01 1

9:13


148

表 2.7.3.6-付録-7 ベースラインの ACR コアセット構成項目以外の RA の評価指標



GLM + MTX 50 mg 100 mg 併合 Subjects randomized 133 133 89 89 178 ESR (mm/hr)


Number of swollen joints (0-28)


Number of tender joints (0-28)


DAS28 (CRP) scorea

n 133 133 89 89 178 Mean ± SD 5.377 ± 0.9806 5.402 ± 0.9934 5.557 ± 1.0754 5.508 ± 0.9842 5.532 ± 1.0282Median 5.458 5.364 5.766 5.393 5.513 IQ range (4.672, 6.093) (4.683, 6.236) (4.628, 6.322) (4.748, 6.172) (4.721, 6.271) Range (3.00, 7.58) (3.41, 8.04) (3.18, 8.22) (3.11, 8.54) (3.11, 8.54)

DAS28 (ESR) scorea

n 133 133 89 88 177 Mean ± SD 5.934 ± 1.0449 5.946 ± 1.1234 6.108 ± 1.1735 6.073 ± 1.0342 6.091 ± 1.1034Median 6.111 6.013 6.105 5.905 6.008 IQ range (5.260, 6.574) (5.198, 6.800) (5.366, 6.940) (5.292, 6.805) (5.330, 6.843) Range (3.00, 8.24) (1.88, 8.39) (3.42, 8.66) (3.55, 8.76) (3.42, 8.76)

Anti-CCP antibodies

n 133 133 89 89 178 Subjects with positive anti-CCP antibodies

107 (80.5%) 106 (79.7%) 72 (80.9%) 68 (76.4%) 140 (78.7%)

Rheumatoid factor

n 133 133 89 89 178 Subjects with positive rheumatoid factor

108 (81.2%) 111 (83.5%) 77 (86.5%) 75 (84.3%) 152 (85.4%)

a For DAS28 score, only 28 joints are evaluated for both tenderness and swelling. 参照元：治験総括報告書（第 24 週）attachment 1.19

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

466f

\ 5.

19 \

2011

-04-

01 1

9:13


149

表 2.7.3.6-付録-8 ベースラインの vdH-S スコア（C0524T06 試験 ITT）

プラセボ + MTX GLM 100 mg + プラセボ

GLM + MTX 50 mg 100 mg 併合 Subjects randomized 133 133 89 89 178 Hands

Erosion score n 131 131 88 87 175

Mean ± SD 11.32 ± 17.474 11.06 ± 16.055 9.96 ± 14.720 11.65 ± 21.529 10.80 ± 18.389Median 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 IQ range (1.00, 15.00) (0.50, 16.00) (0.50, 15.33) (1.00, 11.00) (0.50, 13.50) Range (0.0, 99.0) (0.0, 81.0) (0.0, 67.4) (0.0, 140.5) (0.0, 140.5)

JSN score n 131 131 88 87 175


Total score n 131 131 88 87 175


Feet

Erosion score n 131 130 88 87 175

Mean ± SD 7.42 ± 12.667 8.24 ± 14.841 6.23 ± 11.276 8.02 ± 12.462 7.12 ± 11.881 Median 2.00 1.75 1.75 2.50 2.00 IQ range (0.00, 8.50) (0.00, 10.50) (0.00, 6.75) (0.00, 10.00) (0.00, 8.50) Range (0.0, 60.0) (0.0, 98.3) (0.0, 71.0) (0.0, 52.0) (0.0, 71.0)

JSN score n 131 130 88 87 175


Total score n 131 130 88 87 175


Both hands and feet

Erosion score n 131 130 88 87 175


JSN score n 131 130 88 87 175


Total score n 131 130 88 87 175



J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

466f

\ 5.

19 \

2011

-04-

01 1

9:13


150

表 2.7.3.6-付録-9 ベースラインの ACR コアセット構成項目（C0524T05 試験 ITT）


GLM + MTX 50 mg 100 mg 併合

Subjects randomized 160 159 159 159 318 Number of swollen joints (0-66)


Number of tender joints (0-68) n 160 158 159 159 318

Mean ± SD 27.3 ± 16.16 27.3 ± 15.40 29.2 ± 17.05 27.4 ± 14.70 28.3 ± 15.92 Median 25.5 24.5 26.0 26.0 26.0 IQ range (13.5, 37.5) (15.0, 37.0) (15.0, 40.0) (15.0, 35.0) (15.0, 38.0) Range (4, 68) (5, 68) (4, 68) (4, 68) (4, 68)

Patient's assessment of pain (VAS; 0-10 cm)


Patient's global assessment of disease activity (VAS; 0-10 cm)


Physician's global assessment of disease activity (VAS; 0-10 cm)


HAQ disability index (0-3) n 159 157 156 158 314

Mean ± SD 1.5071 ± 0.63726 1.5955 ± 0.72392 1.5008 ± 0.66014 1.5134 ± 0.64136 1.5072 ± 0.64975Median 1.5000 1.7500 1.5000 1.5625 1.5000 IQ range (1.1250, 1.8750) (1.0000, 2.1250) (1.1250, 2.0000) (1.0000, 2.0000) (1.1250, 2.0000)Range (0.000, 3.000) (0.000, 3.000) (0.000, 3.000) (0.000, 3.000) (0.000, 3.000)

CRP (mg/dL) n 160 159 159 159 318



JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

3146

6f \

5.19

\ 20

11-0

4-01

19:

13


151

表 2.7.3.6-付録-10 ベースラインの ACR コアセット構成項目以外の RA 評価指標




Subjects randomized 160 159 159 159 318 ESR (mm/hr)


Number of swollen joints (0-28) n 160 158 159 159 318


Number of tender joints (0-28) n 160 158 159 159 318


DAS28 (CRP) scorea n 160 157 158 158 316


DAS28 (ESR) scorea n 160 156 158 158 316


Anti-CCP antibodies n 160 159 159 159 318

Subjects with positive anti-CCP antibodies 121 (75.6%) 125 (78.6%) 106 (66.7%) 116 (73.0%) 222 (69.8%)

Rheumatoid factor n 159 159 159 159 318

Subjects with positive rheumatoid factor 130 (81.8%) 129 (81.1%) 121 (76.1%) 127 (79.9%) 248 (78.0%)

a For DAS28 score, only 28 joints are evaluated for both tenderness and swelling. 参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 14

J

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\ 5.

19 \

2011

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9:13


152

表 2.7.3.6-付録-11 ベースラインの vdH-S スコア（C0524T05 試験 ITT）



Subjects randomized 160 159 159 159 318 Hands

Erosion score n 160 156 158 159 317


JSN score n 160 156 158 159 317


Total score n 160 156 158 159 317


Feet

Erosion score n 160 155 158 159 317


JSN score n 160 155 158 159 317


Total score n 160 155 158 159 317


Both hands and feet

Erosion score n 160 155 158 159 317


JSN score n 160 155 158 159 317


Total score n 160 155 158 159 317



J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

466f

\ 5.

19 \

2011

-04-

01 1

9:13


153

表 2.7.3.6-付録-12 24 週までの各評価時点における ACR20%改善，ACR50%改善，

ACR70%改善及び ACR90%改善（JNS012-JPN-03 試験 FAS）


50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Subjects in response Week 4 n 88 86 87 173 ACR20 12(13.6) 29(33.7) 37(42.5) 66(38.2) ACR50 1(1.1) 9(10.5) 10(11.5) 19(11.0) ACR70 0 2(2.3) 2(2.3) 4(2.3) ACR90 0 0 0 0 Week 8 n 88 86 87 173 ACR20 16(18.2) 53(61.6) 56(64.4) 109(63.0) ACR50 5(5.7) 25(29.1) 15(17.2) 40(23.1) ACR70 0 9(10.5) 5(5.7) 14(8.1) ACR90 0 0 1(1.1) 1(0.6) Week 12 n 88 86 87 173 ACR20 24(27.3) 56(65.1) 63(72.4) 119(68.8) ACR50 8(9.1) 32(37.2) 29(33.3) 61(35.3) ACR70 2(2.3) 18(20.9) 5(5.7) 23(13.3) ACR90 0 1(1.2) 2(2.3) 3(1.7) Week 14 n 88 86 87 173 ACR20 24(27.3) 62(72.1) 65(74.7) 127(73.4) ACR50 8(9.1) 37(43.0) 33(37.9) 70(40.5) ACR70 2(2.3) 19(22.1) 12(13.8) 31(17.9) ACR90 0 2(2.3) 2(2.3) 4(2.3) Week 16 n 88 86 87 173 ACR20 26(29.5) 57(66.3) 67(77.0) 124(71.7) ACR50 11(12.5) 36(41.9) 42(48.3) 78(45.1) ACR70 3(3.4) 19(22.1) 15(17.2) 34(19.7) ACR90 0 5(5.8) 3(3.4) 8(4.6) Week 20 n 88 86 87 173 ACR20 24(27.3) 52(60.5) 66(75.9) 118(68.2) ACR50 12(13.6) 35(40.7) 43(49.4) 78(45.1) ACR70 2(2.3) 20(23.3) 16(18.4) 36(20.8) ACR90 0 7(8.1) 4(4.6) 11(6.4) Week 24 n 88 86 87 173 ACR20 29(33.0) 61(70.9) 65(74.7) 126(72.8) ACR50 13(14.8) 36(41.9) 42(48.3) 78(45.1) ACR70 5(5.7) 23(26.7) 19(21.8) 42(24.3) ACR90 0 10(11.6) 2(2.3) 12(6.9) Subjects in response(%) 参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 14.2-10

J

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466f

\ 5.

19 \

2011

-04-

01 1

9:13


154

表 2.7.3.6-付録-13 EE 例/非 EE 例別の 24 週までの各評価時点における ACR20%改善，

ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善（JNS012-JPN-03 試験 FAS）

プラセボ+MTX

プラセボ

+MTX→GLM 50mg+MTX

GLM+MTX

50mg 50mg→100mg 100mg 100mg→100mg 併合 Total No. of Subjects 60 28 77 9 84 3 173

Subjects in response Week 4 n 60 28 77 9 84 3 173 ACR20 11(18.3) 1(3.6) 28(36.4) 1(11.1) 37(44.0) 0 66(38.2) ACR50 1(1.7) 0 9(11.7) 0 10(11.9) 0 19(11.0) ACR70 0 0 2(2.6) 0 2(2.4) 0 4(2.3) ACR90 0 0 0 0 0 0 0

Week 8 n 60 28 77 9 84 3 173 ACR20 16(26.7) 0 52(67.5) 1(11.1) 55(65.5) 1(33.3) 109(63.0) ACR50 5(8.3) 0 25(32.5) 0 14(16.7) 1(33.3) 40(23.1) ACR70 0 0 9(11.7) 0 5(6.0) 0 14(8.1) ACR90 0 0 0 0 1(1.2) 0 1(0.6)

Week 12 n 60 28 77 9 84 3 173 ACR20 24(40.0) 0 55(71.4) 1(11.1) 62(73.8) 1(33.3) 119(68.8) ACR50 8(13.3) 0 32(41.6) 0 29(34.5) 0 61(35.3) ACR70 2(3.3) 0 18(23.4) 0 5(6.0) 0 23(13.3) ACR90 0 0 1(1.3) 0 2(2.4) 0 3(1.7)

Week 14 n 60 28 77 9 84 3 173 ACR20 24(40.0) 0 62(80.5) 0 65(77.4) 0 127(73.4) ACR50 8(13.3) 0 37(48.1) 0 33(39.3) 0 70(40.5) ACR70 2(3.3) 0 19(24.7) 0 12(14.3) 0 31(17.9) ACR90 0 0 2(2.6) 0 2(2.4) 0 4(2.3)

Week 16 n 60 28 77 9 84 3 173 ACR20 25(41.7) 1(3.6) 57(74.0) 0 67(79.8) 0 124(71.7) ACR50 11(18.3) 0 36(46.8) 0 42(50.0) 0 78(45.1) ACR70 3(5.0) 0 19(24.7) 0 15(17.9) 0 34(19.7) ACR90 0 0 5(6.5) 0 3(3.6) 0 8(4.6)

Week 20 n 60 28 77 9 84 3 173 ACR20 23(38.3) 6(21.4) 52(67.5) 1(11.1) 65(77.4) 1(33.3) 119(68.8) ACR50 12(20.0) 3(10.7) 35(45.5) 0 43(51.2) 0 78(45.1) ACR70 2(3.3) 1(3.6) 20(26.0) 0 16(19.0) 0 36(20.8) ACR90 0 0 7(9.1) 0 4(4.8) 0 11(6.4)

Week 24 n 60 28 77 9 84 3 173 ACR20 28(46.7) 10(35.7) 61(79.2) 2(22.2) 64(76.2) 1(33.3) 128(74.0) ACR50 13(21.7) 3(10.7) 36(46.8) 0 42(50.0) 0 78(45.1) ACR70 5(8.3) 0 23(29.9) 0 19(22.6) 0 42(24.3) ACR90 0 0 10(13.0) 0 2(2.4) 0 12(6.9)

Subjects in response(%) Early escape rules are not applied in this analysis. 参照元：治験総括報告書（第 24 週）表 14.2-11

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

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8031

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\ 5.

19 \

2011

-04-

01 1

9:13


155



プラセボ GLM


Subjects in response Week 4 n 105 101 102 ACR20 9(8.6) 36(35.6) 41(40.2) ACR50 1(1.0) 8(7.9) 11(10.8) ACR70 0 2(2.0) 3(2.9) ACR90 0 1(1.0) 0

Week 8 n 105 101 102 ACR20 18(17.1) 41(40.6) 55(53.9) ACR50 5(4.8) 14(13.9) 22(21.6) ACR70 1(1.0) 4(4.0) 6(5.9) ACR90 0 1(1.0) 0

Week 12 n 105 101 102 ACR20 17(16.2) 49(48.5) 61(59.8) ACR50 4(3.8) 24(23.8) 35(34.3) ACR70 1(1.0) 9(8.9) 10(9.8) ACR90 0 2(2.0) 1(1.0)



Subjects in response(%) 参照元：治験総括報告書（第 16 週）表 14.2-9

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

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466f

\ 5.

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2011

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01 1

9:13


156


ACR70%改善及び ACR90%改善（C0524T06 試験 ITT）


GLM + MTX 50 mg 100 mg 併合 Subjects randomized 133 133 89 89 178 Subjects in response

Week 4 n 131 132 89 88 177

ACR 20 18 (13.7%) 40 (30.3%) 34 (38.2%) 32 (36.4%) 66 (37.3%) ACR 50 1 (0.8%) 12 (9.1%) 11 (12.4%) 8 (9.1%) 19 (10.7%) ACR 70 0 (0.0%) 2 (1.5%) 2 (2.2%) 2 (2.3%) 4 (2.3%) ACR 90 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.1%) 0 (0.0%) 1 (0.6%)

Week 8 n 130 132 89 88 177

ACR 20 25 (19.2%) 55 (41.7%) 42 (47.2%) 47 (53.4%) 89 (50.3%) ACR 50 4 (3.1%) 16 (12.1%) 16 (18.0%) 14 (15.9%) 30 (16.9%) ACR 70 0 (0.0%) 4 (3.0%) 3 (3.4%) 3 (3.4%) 6 (3.4%) ACR 90 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Week 12 n 130 131 89 87 176

ACR 20 45 (34.6%) 55 (42.0%) 52 (58.4%) 44 (50.6%) 96 (54.5%) ACR 50 8 (6.2%) 24 (18.3%) 28 (31.5%) 23 (26.4%) 51 (29.0%) ACR 70 2 (1.5%) 6 (4.6%) 11 (12.4%) 6 (6.9%) 17 (9.7%) ACR 90 0 (0.0%) 1 (0.8%) 0 (0.0%) 1 (1.1%) 1 (0.6%)

Week 14 n 129 129 87 86 173

ACR 20 46 (35.7%) 60 (46.5%) 50 (57.5%) 50 (58.1%) 100 (57.8%) ACR 50 14 (10.9%) 28 (21.7%) 32 (36.8%) 26 (30.2%) 58 (33.5%) ACR 70 5 (3.9%) 10 (7.8%) 12 (13.8%) 8 (9.3%) 20 (11.6%) ACR 90 1 (0.8%) 1 (0.8%) 2 (2.3%) 0 (0.0%) 2 (1.2%)

Week 16 n 129 130 89 85 174

ACR 20 43 (33.3%) 58 (44.6%) 50 (56.2%) 48 (56.5%) 98 (56.3%) ACR 50 13 (10.1%) 24 (18.5%) 30 (33.7%) 26 (30.6%) 56 (32.2%) ACR 70 2 (1.6%) 11 (8.5%) 12 (13.5%) 11 (12.9%) 23 (13.2%) ACR 90 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (4.5%) 2 (2.4%) 6 (3.4%)

Week 20 n 129 127 88 86 174

ACR 20 39 (30.2%) 54 (42.5%) 55 (62.5%) 50 (58.1%) 105 (60.3%) ACR 50 18 (14.0%) 27 (21.3%) 32 (36.4%) 27 (31.4%) 59 (33.9%) ACR 70 6 (4.7%) 12 (9.4%) 14 (15.9%) 14 (16.3%) 28 (16.1%) ACR 90 0 (0.0%) 4 (3.1%) 4 (4.5%) 3 (3.5%) 7 (4.0%)

Week 24 n 127 128 88 87 175

ACR 20 37 (29.1%) 49 (38.3%) 54 (61.4%) 54 (62.1%) 108 (61.7%) ACR 50 18 (14.2%) 27 (21.1%) 34 (38.6%) 30 (34.5%) 64 (36.6%) ACR 70 7 (5.5%) 15 (11.7%) 18 (20.5%) 14 (16.1%) 32 (18.3%) ACR 90 1 (0.8%) 3 (2.3%) 5 (5.7%) 2 (2.3%) 7 (4.0%)


J

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\ 5.

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2011

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9:13


157

表 2.7.3.6-付録-16 EE 例/非 EE 例別の 24 週までの各評価時点における ACR20%改善，

ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善（C0524T06 試験 ITT）

プラセボ + MTX Onlya

プラセボ +MTX →

GLM 50 mg + MTXb

GLM GLM + MTX

GLM 100 mg + プラセボ a

GLM 100 mg + プラセボ →GLM 100 mg + MTXb 50 mg Onlya

50 mg → 100 mgb 100 mg Onlya

100 mg →100 mgb

Subjects randomized 91 42 97 36 74 15 75 14 Subjects in responsec

Week 4 n 89 42 96 36 74 15 74 14

ACR 20 16 (18.0%) 2 (4.8%) 36 (37.5%) 4 (11.1%) 33 (44.6%) 1 (6.7%) 31 (41.9%) 1 (7.1%) ACR 50 1 (1.1%) 0 (0.0%) 12 (12.5%) 0 (0.0%) 11 (14.9%) 0 (0.0%) 8 (10.8%) 0 (0.0%) ACR 70 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (2.1%) 0 (0.0%) 2 (2.7%) 0 (0.0%) 2 (2.7%) 0 (0.0%) ACR 90 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Week 8 n 88 42 96 36 74 15 74 14

ACR 20 24 (27.3%) 1 (2.4%) 51 (53.1%) 4 (11.1%) 40 (54.1%) 2 (13.3%) 44 (59.5%) 3 (21.4%)ACR 50 4 (4.5%) 0 (0.0%) 16 (16.7%) 0 (0.0%) 16 (21.6%) 0 (0.0%) 14 (18.9%) 0 (0.0%) ACR 70 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (4.2%) 0 (0.0%) 3 (4.1%) 0 (0.0%) 3 (4.1%) 0 (0.0%) ACR 90 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Week 12 n 88 42 95 36 74 15 73 14

ACR 20 41 (46.6%) 4 (9.5%) 51 (53.7%) 4 (11.1%) 49 (66.2%) 3 (20.0%) 44 (60.3%) 0 (0.0%) ACR 50 8 (9.1%) 0 (0.0%) 21 (22.1%) 3 (8.3%) 28 (37.8%) 0 (0.0%) 23 (31.5%) 0 (0.0%) ACR 70 2 (2.3%) 0 (0.0%) 6 (6.3%) 0 (0.0%) 11 (14.9%) 0 (0.0%) 6 (8.2%) 0 (0.0%) ACR 90 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.1%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.4%) 0 (0.0%)

Week 14 n 87 42 93 36 72 15 72 14

ACR 20 43 (49.4%) 3 (7.1%) 54 (58.1%) 6 (16.7%) 49 (68.1%) 1 (6.7%) 50 (69.4%) 0 (0.0%) ACR 50 13 (14.9%) 1 (2.4%) 25 (26.9%) 3 (8.3%) 32 (44.4%) 0 (0.0%) 26 (36.1%) 0 (0.0%) ACR 70 5 (5.7%) 0 (0.0%) 10 (10.8%) 0 (0.0%) 12 (16.7%) 0 (0.0%) 8 (11.1%) 0 (0.0%) ACR 90 1 (1.1%) 0 (0.0%) 1 (1.1%) 0 (0.0%) 2 (2.8%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Week 16 n 87 42 94 36 74 15 71 14

ACR 20 43 (49.4%) 0 (0.0%) 58 (61.7%) 0 (0.0%) 50 (67.6%) 0 (0.0%) 48 (67.6%) 0 (0.0%) ACR 50 13 (14.9%) 0 (0.0%) 24 (25.5%) 0 (0.0%) 30 (40.5%) 0 (0.0%) 26 (36.6%) 0 (0.0%) ACR 70 2 (2.3%) 0 (0.0%) 11 (11.7%) 0 (0.0%) 12 (16.2%) 0 (0.0%) 11 (15.5%) 0 (0.0%) ACR 90 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (5.4%) 0 (0.0%) 2 (2.8%) 0 (0.0%)

Week 20 n 87 42 92 35 73 15 72 14

ACR 20 39 (44.8%) 12 (28.6%) 54 (58.7%) 6 (17.1%) 55 (75.3%) 4 (26.7%) 48 (66.7%) 2 (14.3%)ACR 50 18 (20.7%) 7 (16.7%) 27 (29.3%) 0 (0.0%) 32 (43.8%) 1 (6.7%) 26 (36.1%) 1 (7.1%) ACR 70 6 (6.9%) 0 (0.0%) 12 (13.0%) 0 (0.0%) 14 (19.2%) 0 (0.0%) 14 (19.4%) 0 (0.0%) ACR 90 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (4.3%) 0 (0.0%) 4 (5.5%) 0 (0.0%) 3 (4.2%) 0 (0.0%)

Week 24 n 86 41 92 36 73 15 73 14

ACR 20 37 (43.0%) 17 (41.5%) 49 (53.3%) 7 (19.4%) 54 (74.0%) 3 (20.0%) 50 (68.5%) 4 (28.6%)ACR 50 18 (20.9%) 4 (9.8%) 27 (29.3%) 3 (8.3%) 34 (46.6%) 0 (0.0%) 30 (41.1%) 0 (0.0%) ACR 70 7 (8.1%) 0 (0.0%) 15 (16.3%) 0 (0.0%) 18 (24.7%) 0 (0.0%) 14 (19.2%) 0 (0.0%) ACR 90 1 (1.2%) 0 (0.0%) 3 (3.3%) 0 (0.0%) 5 (6.8%) 0 (0.0%) 2 (2.7%) 0 (0.0%)

a Subjects in these groups did not meet the early escape criteria. b Subjects in these groups did meet the early escape criteria. c Early escape rules are not applied in this analysis. 参照元：治験総括報告書（第 24 週）attachment 3.12

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9:13


158

表 2.7.3.6-付録-17 EE 例/非 EE 例並びにクロスオーバー例別の 28 週から 52 週までの

各評価時点における ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善

（C0524T06 試験 ITT）プラセボ + MTX →

GLM 50 mg + MTX GLM 100 mg + プラセボ GLM 50 mg + MTX GLM 100 mg + MTX

Early Escape

(Week 16-52)a

Crossover (Week 24-

52)b 100 mg Onlyc

100 mg → 100 mg +

MTXa 50 mg +

MTX Onlyc

50 mg +MTX → 100 mg +

MTXa 100 mg +

MTX Onlyc

100 mg + MTX → 100 mg +

MTXa 併合 100

mg + MTXSubjects randomized 42 82 97 36 74 15 75 14 89 Subjects in response

Week 28 n 40 82 91 36 73 15 70 13 83

ACR 20 15 (37.5%) 54 (65.9%) 63 (69.2%) 11 (30.6%) 58 (79.5%) 2 (13.3%) 46 (65.7%) 6 (46.2%) 52 (62.7%)ACR 50 8 (20.0%) 27 (32.9%) 31 (34.1%) 6 (16.7%) 32 (43.8%) 0 (0.0%) 31 (44.3%) 0 (0.0%) 31 (37.3%)ACR 70 2 (5.0%) 9 (11.0%) 16 (17.6%) 1 (2.8%) 15 (20.5%) 0 (0.0%) 16 (22.9%) 0 (0.0%) 16 (19.3%)ACR 90 0 (0.0%) 3 (3.7%) 2 (2.2%) 1 (2.8%) 6 (8.2%) 0 (0.0%) 2 (2.9%) 0 (0.0%) 2 (2.4%)

Week 32 n 40 80 91 36 73 15 69 13 82

ACR 20 22 (55.0%) 55 (68.8%) 56 (61.5%) 14 (38.9%) 55 (75.3%) 3 (20.0%) 53 (76.8%) 5 (38.5%) 58 (70.7%)ACR 50 11 (27.5%) 31 (38.8%) 32 (35.2%) 6 (16.7%) 36 (49.3%) 2 (13.3%) 31 (44.9%) 2 (15.4%) 33 (40.2%)ACR 70 4 (10.0%) 13 (16.3%) 16 (17.6%) 3 (8.3%) 23 (31.5%) 1 (6.7%) 20 (29.0%) 0 (0.0%) 20 (24.4%)ACR 90 0 (0.0%) 5 (6.3%) 3 (3.3%) 0 (0.0%) 3 (4.1%) 0 (0.0%) 4 (5.8%) 0 (0.0%) 4 (4.9%)

Week 36 n 40 81 91 34 72 14 68 13 81

ACR 20 20 (50.0%) 55 (67.9%) 57 (62.6%) 16 (47.1%) 51 (70.8%) 5 (35.7%) 45 (66.2%) 6 (46.2%) 51 (63.0%)ACR 50 9 (22.5%) 30 (37.0%) 38 (41.8%) 9 (26.5%) 36 (50.0%) 3 (21.4%) 32 (47.1%) 4 (30.8%) 36 (44.4%)ACR 70 3 (7.5%) 13 (16.0%) 21 (23.1%) 3 (8.8%) 18 (25.0%) 1 (7.1%) 17 (25.0%) 0 (0.0%) 17 (21.0%)ACR 90 0 (0.0%) 5 (6.2%) 7 (7.7%) 0 (0.0%) 5 (6.9%) 0 (0.0%) 7 (10.3%) 0 (0.0%) 7 (8.6%)

Week 40 n 40 81 90 32 73 15 67 13 80

ACR 20 19 (47.5%) 55 (67.9%) 52 (57.8%) 15 (46.9%) 54 (74.0%) 8 (53.3%) 44 (65.7%) 6 (46.2%) 50 (62.5%)ACR 50 11 (27.5%) 33 (40.7%) 38 (42.2%) 9 (28.1%) 39 (53.4%) 3 (20.0%) 36 (53.7%) 4 (30.8%) 40 (50.0%)ACR 70 4 (10.0%) 14 (17.3%) 24 (26.7%) 4 (12.5%) 18 (24.7%) 0 (0.0%) 21 (31.3%) 1 (7.7%) 22 (27.5%)ACR 90 0 (0.0%) 6 (7.4%) 8 (8.9%) 0 (0.0%) 2 (2.7%) 0 (0.0%) 5 (7.5%) 0 (0.0%) 5 (6.3%)

Week 44 n 40 81 86 32 71 15 65 12 77

ACR 20 16 (40.0%) 54 (66.7%) 60 (69.8%) 15 (46.9%) 63 (88.7%) 7 (46.7%) 47 (72.3%) 6 (50.0%) 53 (68.8%)ACR 50 9 (22.5%) 32 (39.5%) 38 (44.2%) 8 (25.0%) 38 (53.5%) 1 (6.7%) 32 (49.2%) 3 (25.0%) 35 (45.5%)ACR 70 3 (7.5%) 17 (21.0%) 21 (24.4%) 2 (6.3%) 21 (29.6%) 1 (6.7%) 25 (38.5%) 0 (0.0%) 25 (32.5%)ACR 90 0 (0.0%) 5 (6.2%) 7 (8.1%) 0 (0.0%) 4 (5.6%) 0 (0.0%) 5 (7.7%) 0 (0.0%) 5 (6.5%)

Week 48 n 39 81 86 32 71 15 65 12 77

ACR 20 22 (56.4%) 54 (66.7%) 61 (70.9%) 16 (50.0%) 61 (85.9%) 8 (53.3%) 44 (67.7%) 7 (58.3%) 51 (66.2%)ACR 50 11 (28.2%) 29 (35.8%) 40 (46.5%) 8 (25.0%) 40 (56.3%) 1 (6.7%) 36 (55.4%) 1 (8.3%) 37 (48.1%)ACR 70 5 (12.8%) 14 (17.3%) 23 (26.7%) 4 (12.5%) 23 (32.4%) 1 (6.7%) 23 (35.4%) 0 (0.0%) 23 (29.9%)ACR 90 0 (0.0%) 6 (7.4%) 7 (8.1%) 1 (3.1%) 7 (9.9%) 0 (0.0%) 4 (6.2%) 0 (0.0%) 4 (5.2%)

Week 52 n 39 81 87 31 70 15 65 14 79

ACR 20 23 (59.0%) 58 (71.6%) 60 (69.0%) 15 (48.4%) 58 (82.9%) 6 (40.0%) 45 (69.2%) 7 (50.0%) 52 (65.8%)ACR 50 12 (30.8%) 37 (45.7%) 38 (43.7%) 7 (22.6%) 40 (57.1%) 2 (13.3%) 36 (55.4%) 4 (28.6%) 40 (50.6%)ACR 70 7 (17.9%) 20 (24.7%) 23 (26.4%) 4 (12.9%) 22 (31.4%) 0 (0.0%) 29 (44.6%) 1 (7.1%) 30 (38.0%)ACR 90 1 (2.6%) 4 (4.9%) 5 (5.7%) 0 (0.0%) 6 (8.6%) 0 (0.0%) 8 (12.3%) 0 (0.0%) 8 (10.1%)

a Subjects in these groups met the early escape criteria at Week 16. b Subjects in this group did not discontinue SC study agent prior to Week 24 and did not meet the early escape criteria at Week 16. c Subjects in these groups did not meet the early escape criteria at Week 16. 参照元：治験総括報告書（第 52 週）attachment 3.28

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9:13


159

表 2.7.3.6-付録-18 64 週から 104 週までの各評価時点における ACR20%改善，


プラセボ +MTX → GLM 50 mg + MTXa

GLM 100 mg + プラセボ → GLM

100 mg + MTX

GLM + MTX

50 mg 50 mg → 100 mg 100 mg Randomized subjects who received GLM + MTXb

116 32 69 15 76

Subjects in responsec

Week 64 ACR 20 73.2% (82/112) 64.5% (20/31) 86.6% (58/67) 53.3% (8/15) 69.3% (52/75) ACR 50 42.0% (47/112) 35.5% (11/31) 56.7% (38/67) 20.0% (3/15) 48.6% (36/74) ACR 70 20.5% (23/112) 19.4% (6/31) 35.8% (24/67) 20.0% (3/15) 32.0% (24/75)

Week 76 ACR 20 71.0% (76/107) 58.6% (17/29) 81.3% (52/64) 50.0% (11/22) 68.6% (48/70) ACR 50 44.3% (47/106) 27.6% (8/29) 57.8% (37/64) 31.8% (7/22) 51.4% (36/70) ACR 70 20.6% (22/107) 17.2% (5/29) 35.9% (23/64) 9.1% (2/22) 31.4% (22/70)

Week 88 ACR 20 71.2% (74/104) 51.7% (15/29) 81.0% (51/63) 54.2% (13/24) 69.6% (48/69) ACR 50 45.2% (47/104) 34.5% (10/29) 57.1% (36/63) 37.5% (9/24) 49.3% (34/69) ACR 70 23.1% (24/104) 17.2% (5/29) 38.1% (24/63) 25.0% (6/24) 31.9% (22/69)

Week 100 ACR 20 70.8% (63/89) 65.5% (19/29) 83.6% (46/55) 66.7% (30/45) 74.2% (49/66) ACR 50 46.1% (41/89) 41.4% (12/29) 61.8% (34/55) 35.6% (16/45) 50.7% (34/67) ACR 70 21.3% (19/89) 27.6% (8/29) 40.0% (22/55) 8.9% (4/45) 37.3% (25/67)

Week 104 ACR 20 67.6% (50/74) 51.7% (15/29) 83.3% (40/48) 62.5% (40/64) 71.6% (48/67) ACR 50 40.0% (30/75) 37.9% (11/29) 68.8% (33/48) 39.1% (25/64) 50.7% (34/67) ACR 70 28.0% (21/75) 31.0% (9/29) 50.0% (24/48) 7.8% (5/64) 35.8% (24/67)

a This group includes subjects randomized to placebo + MTX who early escaped/crossed over to 50 mg + MTX through the last visit on 50 mg + MTX.

b By assigned treatment group as of Week 52. c Subjects are counted in the column through the last visit on that dose. 参照元：治験総括報告書（第 104 週）attachment 3.1

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I_D

EV

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0900

fde9

8031

466f

\ 5.

19 \

2011

-04-

01 1

9:13


160

表 2.7.3.6-付録-18 64 週から 104 週までの各評価時点における ACR20%改善，

ACR50%改善及び ACR70%改善（C0524T06 試験 ITT）（続き） GLM

100 mg + プラセボ 100 mg + MTXa Randomized subjects who received GLM 100 mg + placebob 84 0 Subjects in responsec

Week 64 ACR 20 73.1% (57/78) 100.0% (2/2) ACR 50 48.8% (39/80) 100.0% (2/2) ACR 70 32.5% (26/80) 50.0% (1/2)

Week 76 ACR 20 73.2% (52/71) 50.0% (5/10) ACR 50 49.3% (35/71) 20.0% (2/10) ACR 70 28.2% (20/71) 10.0% (1/10)

Week 88 ACR 20 74.2% (49/66) 71.4% (10/14) ACR 50 57.6% (38/66) 42.9% (6/14) ACR 70 34.8% (23/66) 14.3% (2/14)

Week 100 ACR 20 70.0% (35/50) 85.2% (23/27) ACR 50 52.0% (26/50) 44.4% (12/27) ACR 70 32.0% (16/50) 29.6% (8/27)

Week 104 ACR 20 86.5% (32/37) 67.5% (27/40) ACR 50 59.5% (22/37) 40.0% (16/40) ACR 70 41.7% (15/36) 22.5% (9/40)

a Therapy escalated from 100 mg + placebo after Week 52. b By assigned treatment group as of Week 52. c Subjects are counted in the column through the last visit on that dose. 参照元：治験総括報告書（第 104 週）attachment 3.2

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161

表 2.7.3.6-付録-19 24 週までの各評価時点の ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善

及び ACR90%改善（C0524T05 試験 ITT）



Subjects randomized 160 159 159 159 318 Subjects in response

Week 4 n 160 157 158 158 316

ACR 20 35 (21.9%) 62 (39.5%) 55 (34.8%) 65 (41.1%) 120 (38.0%) ACR 50 9 (5.6%) 26 (16.6%) 21 (13.3%) 19 (12.0%) 40 (12.7%) ACR 70 1 (0.6%) 9 (5.7%) 8 (5.1%) 4 (2.5%) 12 (3.8%) ACR 90 0 (0.0%) 3 (1.9%) 1 (0.6%) 2 (1.3%) 3 (0.9%)

Week 8 n 156 154 156 155 311

ACR 20 63 (40.4%) 72 (46.8%) 83 (53.2%) 79 (51.0%) 162 (52.1%) ACR 50 25 (16.0%) 32 (20.8%) 37 (23.7%) 36 (23.2%) 73 (23.5%) ACR 70 6 (3.8%) 15 (9.7%) 10 (6.4%) 14 (9.0%) 24 (7.7%) ACR 90 0 (0.0%) 4 (2.6%) 2 (1.3%) 1 (0.6%) 3 (1.0%)

Week 12 n 154 153 155 154 309

ACR 20 73 (47.4%) 89 (58.2%) 87 (56.1%) 83 (53.9%) 170 (55.0%) ACR 50 31 (20.1%) 45 (29.4%) 48 (31.0%) 51 (33.1%) 99 (32.0%) ACR 70 11 (7.1%) 15 (9.8%) 20 (12.9%) 26 (16.9%) 46 (14.9%) ACR 90 3 (1.9%) 3 (2.0%) 7 (4.5%) 4 (2.6%) 11 (3.6%)

Week 16 n 154 152 154 153 307

ACR 20 87 (56.5%) 79 (52.0%) 92 (59.7%) 91 (59.5%) 183 (59.6%) ACR 50 51 (33.1%) 46 (30.3%) 55 (35.7%) 58 (37.9%) 113 (36.8%) ACR 70 18 (11.7%) 26 (17.1%) 25 (16.2%) 27 (17.6%) 52 (16.9%) ACR 90 4 (2.6%) 5 (3.3%) 12 (7.8%) 8 (5.2%) 20 (6.5%)

Week 20 n 152 152 152 153 305

ACR 20 89 (58.6%) 87 (57.2%) 92 (60.5%) 98 (64.1%) 190 (62.3%) ACR 50 51 (33.6%) 49 (32.2%) 64 (42.1%) 60 (39.2%) 124 (40.7%) ACR 70 21 (13.8%) 21 (13.8%) 29 (19.1%) 31 (20.3%) 60 (19.7%) ACR 90 6 (3.9%) 4 (2.6%) 13 (8.6%) 15 (9.8%) 28 (9.2%)

Week 24 n 152 148 152 151 303

ACR 20 79 (52.0%) 82 (55.4%) 100 (65.8%) 99 (65.6%) 199 (65.7%) ACR 50 48 (31.6%) 51 (34.5%) 65 (42.8%) 59 (39.1%) 124 (40.9%) ACR 70 24 (15.8%) 22 (14.9%) 38 (25.0%) 31 (20.5%) 69 (22.8%) ACR 90 5 (3.3%) 5 (3.4%) 15 (9.9%) 12 (7.9%) 27 (8.9%)


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9:13


162

表 2.7.3.6-付録-20 28 週から 52 週までの各評価時点の ACR20%改善，ACR50%改善，




Subjects randomized 160 159 159 159 318 Subjects in response

Week 28 n 150 147 150 150 300

ACR 20 87 (58.0%) 91 (61.9%) 98 (65.3%) 92 (61.3%) 190 (63.3%) ACR 50 55 (36.7%) 55 (37.4%) 69 (46.0%) 51 (34.0%) 120 (40.0%) ACR 70 26 (17.3%) 25 (17.0%) 43 (28.7%) 31 (20.7%) 74 (24.7%) ACR 90 9 (6.0%) 7 (4.8%) 14 (9.3%) 12 (8.0%) 26 (8.7%)

Week 32 n 149 145 147 149 296

ACR 20 84 (56.4%) 96 (66.2%) 95 (64.6%) 97 (65.1%) 192 (64.9%) ACR 50 54 (36.2%) 56 (38.6%) 71 (48.3%) 69 (46.3%) 140 (47.3%) ACR 70 32 (21.5%) 29 (20.0%) 39 (26.5%) 34 (22.8%) 73 (24.7%) ACR 90 8 (5.4%) 7 (4.8%) 10 (6.8%) 9 (6.0%) 19 (6.4%)

Week 36 n 147 146 144 145 289

ACR 20 78 (53.1%) 91 (62.3%) 99 (68.8%) 103 (71.0%) 202 (69.9%) ACR 50 53 (36.1%) 58 (39.7%) 75 (52.1%) 68 (46.9%) 143 (49.5%) ACR 70 31 (21.1%) 30 (20.5%) 49 (34.0%) 40 (27.6%) 89 (30.8%) ACR 90 9 (6.1%) 9 (6.2%) 19 (13.2%) 16 (11.0%) 35 (12.1%)

Week 40 n 146 143 146 144 290

ACR 20 81 (55.5%) 90 (62.9%) 103 (70.5%) 101 (70.1%) 204 (70.3%) ACR 50 52 (35.6%) 60 (42.0%) 73 (50.0%) 71 (49.3%) 144 (49.7%) ACR 70 35 (24.0%) 35 (24.5%) 47 (32.2%) 42 (29.2%) 89 (30.7%) ACR 90 10 (6.8%) 11 (7.7%) 22 (15.1%) 13 (9.0%) 35 (12.1%)

Week 44 n 145 140 145 142 287

ACR 20 86 (59.3%) 95 (67.9%) 105 (72.4%) 105 (73.9%) 210 (73.2%) ACR 50 53 (36.6%) 58 (41.4%) 71 (49.0%) 71 (50.0%) 142 (49.5%) ACR 70 35 (24.1%) 26 (18.6%) 44 (30.3%) 42 (29.6%) 86 (30.0%) ACR 90 12 (8.3%) 9 (6.4%) 17 (11.7%) 20 (14.1%) 37 (12.9%)

Week 48 n 143 141 145 141 286

ACR 20 86 (60.1%) 92 (65.2%) 98 (67.6%) 106 (75.2%) 204 (71.3%) ACR 50 55 (38.5%) 63 (44.7%) 75 (51.7%) 73 (51.8%) 148 (51.7%) ACR 70 35 (24.5%) 37 (26.2%) 52 (35.9%) 53 (37.6%) 105 (36.7%) ACR 90 9 (6.3%) 12 (8.5%) 21 (14.5%) 20 (14.2%) 41 (14.3%)

Week 52 n 141 137 143 143 286

ACR 20 85 (60.3%) 84 (61.3%) 96 (67.1%) 109 (76.2%) 205 (71.7%) ACR 50 58 (41.1%) 60 (43.8%) 67 (46.9%) 78 (54.5%) 145 (50.7%) ACR 70 36 (25.5%) 34 (24.8%) 45 (31.5%) 50 (35.0%) 95 (33.2%) ACR 90 13 (9.2%) 7 (5.1%) 22 (15.4%) 20 (14.0%) 42 (14.7%)


J

ED

I_D

EV

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0900

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8031

466f

\ 5.

19 \

2011

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9:13


163

表 2.7.3.6-付録-21 EE 例/非 EE 例別の 4 週から 52 週までの各評価時点の ACR20%改善，

ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善（C0524T05 試験 ITT）

プラセボ + MTXa

プラセボ + MTX →

GLM 50 mg + MTXb

GLM GLM + MTX


GLM 100 mg + プラセボ

→ GLM 100 mg

+ MTXb 50 mga 50 mg → 100 mgb 100 mga

100 mg →100 mgb

Subjects randomized 132 28 137 22 139 20 140 19 Subjects in responsec

Week 4 n 132 28 135 22 138 20 139 19

ACR 20 31 (23.5%) 4 (14.3%) 56 (41.5%) 6 (27.3%) 52 (37.7%) 3 (15.0%) 59 (42.4%) 6 (31.6%)ACR 50 9 (6.8%) 0 (0.0%) 24 (17.8%) 2 (9.1%) 21 (15.2%) 0 (0.0%) 18 (12.9%) 1 (5.3%) ACR 70 1 (0.8%) 0 (0.0%) 9 (6.7%) 0 (0.0%) 8 (5.8%) 0 (0.0%) 3 (2.2%) 1 (5.3%) ACR 90 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (2.2%) 0 (0.0%) 1 (0.7%) 0 (0.0%) 1 (0.7%) 1 (5.3%)

Week 8 n 128 28 132 22 136 20 136 19

ACR 20 57 (44.5%) 6 (21.4%) 69 (52.3%) 3 (13.6%) 81 (59.6%) 2 (10.0%) 75 (55.1%) 4 (21.1%)ACR 50 20 (15.6%) 5 (17.9%) 31 (23.5%) 1 (4.5%) 37 (27.2%) 0 (0.0%) 35 (25.7%) 1 (5.3%) ACR 70 5 (3.9%) 1 (3.6%) 15 (11.4%) 0 (0.0%) 10 (7.4%) 0 (0.0%) 13 (9.6%) 1 (5.3%) ACR 90 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (3.0%) 0 (0.0%) 2 (1.5%) 0 (0.0%) 1 (0.7%) 0 (0.0%)

Week 12 n 126 28 131 22 135 20 135 19

ACR 20 67 (53.2%) 6 (21.4%) 85 (64.9%) 4 (18.2%) 81 (60.0%) 6 (30.0%) 78 (57.8%) 5 (26.3%)ACR 50 30 (23.8%) 1 (3.6%) 45 (34.4%) 0 (0.0%) 46 (34.1%) 2 (10.0%) 49 (36.3%) 2 (10.5%)ACR 70 11 (8.7%) 0 (0.0%) 15 (11.5%) 0 (0.0%) 20 (14.8%) 0 (0.0%) 25 (18.5%) 1 (5.3%) ACR 90 3 (2.4%) 0 (0.0%) 3 (2.3%) 0 (0.0%) 7 (5.2%) 0 (0.0%) 3 (2.2%) 1 (5.3%)

Week 16 n 126 28 130 22 134 20 134 19

ACR 20 80 (63.5%) 7 (25.0%) 78 (60.0%) 1 (4.5%) 86 (64.2%) 6 (30.0%) 87 (64.9%) 4 (21.1%)ACR 50 51 (40.5%) 0 (0.0%) 46 (35.4%) 0 (0.0%) 54 (40.3%) 1 (5.0%) 56 (41.8%) 2 (10.5%)ACR 70 18 (14.3%) 0 (0.0%) 26 (20.0%) 0 (0.0%) 25 (18.7%) 0 (0.0%) 25 (18.7%) 2 (10.5%)ACR 90 4 (3.2%) 0 (0.0%) 5 (3.8%) 0 (0.0%) 12 (9.0%) 0 (0.0%) 7 (5.2%) 1 (5.3%)

Week 20 n 124 28 130 22 132 20 134 19

ACR 20 85 (68.5%) 4 (14.3%) 84 (64.6%) 3 (13.6%) 89 (67.4%) 3 (15.0%) 91 (67.9%) 7 (36.8%)ACR 50 49 (39.5%) 2 (7.1%) 49 (37.7%) 0 (0.0%) 64 (48.5%) 0 (0.0%) 57 (42.5%) 3 (15.8%)ACR 70 20 (16.1%) 1 (3.6%) 21 (16.2%) 0 (0.0%) 29 (22.0%) 0 (0.0%) 30 (22.4%) 1 (5.3%) ACR 90 6 (4.8%) 0 (0.0%) 4 (3.1%) 0 (0.0%) 13 (9.8%) 0 (0.0%) 15 (11.2%) 0 (0.0%)

Week 24 n 124 28 126 22 132 20 132 19

ACR 20 75 (60.5%) 4 (14.3%) 81 (64.3%) 1 (4.5%) 98 (74.2%) 2 (10.0%) 96 (72.7%) 3 (15.8%)ACR 50 47 (37.9%) 1 (3.6%) 51 (40.5%) 0 (0.0%) 65 (49.2%) 0 (0.0%) 59 (44.7%) 0 (0.0%) ACR 70 24 (19.4%) 0 (0.0%) 22 (17.5%) 0 (0.0%) 38 (28.8%) 0 (0.0%) 31 (23.5%) 0 (0.0%) ACR 90 5 (4.0%) 0 (0.0%) 5 (4.0%) 0 (0.0%) 15 (11.4%) 0 (0.0%) 12 (9.1%) 0 (0.0%)

Week 28 n 122 28 125 22 130 20 131 19

ACR 20 87 (71.3%) 0 (0.0%) 91 (72.8%) 0 (0.0%) 98 (75.4%) 0 (0.0%) 92 (70.2%) 0 (0.0%) ACR 50 55 (45.1%) 0 (0.0%) 55 (44.0%) 0 (0.0%) 69 (53.1%) 0 (0.0%) 51 (38.9%) 0 (0.0%) ACR 70 26 (21.3%) 0 (0.0%) 25 (20.0%) 0 (0.0%) 43 (33.1%) 0 (0.0%) 31 (23.7%) 0 (0.0%) ACR 90 9 (7.4%) 0 (0.0%) 7 (5.6%) 0 (0.0%) 14 (10.8%) 0 (0.0%) 12 (9.2%) 0 (0.0%)

Week 32 n 121 28 124 21 127 20 130 19

ACR 20 84 (69.4%) 11 (39.3%) 96 (77.4%) 4 (19.0%) 95 (74.8%) 4 (20.0%) 91 (70.0%) 6 (31.6%)ACR 50 54 (44.6%) 3 (10.7%) 56 (45.2%) 2 (9.5%) 71 (55.9%) 0 (0.0%) 64 (49.2%) 5 (26.3%)ACR 70 32 (26.4%) 1 (3.6%) 29 (23.4%) 0 (0.0%) 39 (30.7%) 0 (0.0%) 33 (25.4%) 1 (5.3%) ACR 90 8 (6.6%) 0 (0.0%) 7 (5.6%) 0 (0.0%) 10 (7.9%) 0 (0.0%) 8 (6.2%) 1 (5.3%)

J

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0900

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8031

466f

\ 5.

19 \

2011

-04-

01 1

9:13


164

表 2.7.3.6-付録-21 EE 例/非 EE 例別の 4 週から 52 週までの各評価時点の ACR20%改善，

ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善（C0524T05 試験 ITT）（続き）

プラセボ + MTXa

プラセボ + MTX →

GLM 50 mg + MTXb

GLM GLM + MTX


GLM 100 mg + プラセボ

→ GLM 100 mg

+ MTXb 50 mga 50 mg → 100 mgb 100 mga

100 mg →100 mgb

Week 36 n 119 28 124 22 126 18 126 19

ACR 20 78 (65.5%) 13 (46.4%) 91 (73.4%) 5 (22.7%) 99 (78.6%) 3 (16.7%) 97 (77.0%) 6 (31.6%)ACR 50 53 (44.5%) 4 (14.3%) 58 (46.8%) 3 (13.6%) 75 (59.5%) 0 (0.0%) 64 (50.8%) 4 (21.1%)ACR 70 31 (26.1%) 2 (7.1%) 30 (24.2%) 1 (4.5%) 49 (38.9%) 0 (0.0%) 39 (31.0%) 1 (5.3%) ACR 90 9 (7.6%) 1 (3.6%) 9 (7.3%) 0 (0.0%) 19 (15.1%) 0 (0.0%) 15 (11.9%) 1 (5.3%)

Week 40 n 118 28 122 21 128 18 126 18

ACR 20 81 (68.6%) 12 (42.9%) 90 (73.8%) 8 (38.1%) 103 (80.5%) 6 (33.3%) 96 (76.2%) 5 (27.8%)ACR 50 52 (44.1%) 3 (10.7%) 60 (49.2%) 3 (14.3%) 73 (57.0%) 0 (0.0%) 71 (56.3%) 0 (0.0%) ACR 70 35 (29.7%) 2 (7.1%) 35 (28.7%) 2 (9.5%) 47 (36.7%) 0 (0.0%) 42 (33.3%) 0 (0.0%) ACR 90 10 (8.5%) 0 (0.0%) 11 (9.0%) 0 (0.0%) 22 (17.2%) 0 (0.0%) 13 (10.3%) 0 (0.0%)

Week 44 n 118 27 118 22 127 18 124 18

ACR 20 86 (72.9%) 15 (55.6%) 95 (80.5%) 11 (50.0%) 105 (82.7%) 6 (33.3%) 96 (77.4%) 9 (50.0%)ACR 50 53 (44.9%) 6 (22.2%) 58 (49.2%) 3 (13.6%) 71 (55.9%) 2 (11.1%) 70 (56.5%) 1 (5.6%) ACR 70 35 (29.7%) 3 (11.1%) 26 (22.0%) 1 (4.5%) 44 (34.6%) 0 (0.0%) 42 (33.9%) 0 (0.0%) ACR 90 12 (10.2%) 0 (0.0%) 9 (7.6%) 0 (0.0%) 17 (13.4%) 0 (0.0%) 20 (16.1%) 0 (0.0%)

Week 48 n 117 26 119 22 127 18 123 18

ACR 20 86 (73.5%) 18 (69.2%) 92 (77.3%) 12 (54.5%) 98 (77.2%) 7 (38.9%) 98 (79.7%) 8 (44.4%)ACR 50 55 (47.0%) 6 (23.1%) 63 (52.9%) 5 (22.7%) 75 (59.1%) 1 (5.6%) 71 (57.7%) 2 (11.1%)ACR 70 35 (29.9%) 2 (7.7%) 37 (31.1%) 0 (0.0%) 52 (40.9%) 0 (0.0%) 51 (41.5%) 2 (11.1%)ACR 90 9 (7.7%) 1 (3.8%) 12 (10.1%) 0 (0.0%) 21 (16.5%) 0 (0.0%) 19 (15.4%) 1 (5.6%)

Week 52 n 116 25 115 22 125 18 125 18

ACR 20 85 (73.3%) 17 (68.0%) 84 (73.0%) 13 (59.1%) 96 (76.8%) 12 (66.7%) 100 (80.0%) 9 (50.0%)ACR 50 58 (50.0%) 6 (24.0%) 60 (52.2%) 5 (22.7%) 67 (53.6%) 1 (5.6%) 73 (58.4%) 5 (27.8%)ACR 70 36 (31.0%) 3 (12.0%) 34 (29.6%) 1 (4.5%) 45 (36.0%) 0 (0.0%) 47 (37.6%) 3 (16.7%)ACR 90 13 (11.2%) 1 (4.0%) 7 (6.1%) 0 (0.0%) 22 (17.6%) 0 (0.0%) 19 (15.2%) 1 (5.6%)

a Subjects in these groups did not meet the early escape criteria. b Subjects in these groups did meet the early escape criteria. c Early escape rules are not applied in this analysis. 参照元：治験総括報告書（第 52 週）attachment 3.16

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表 2.7.3.6-付録-22 64 週から 104 週までの各評価時点の ACR20%改善，ACR50%改善

及び ACR70%改善（C0524T05 試験 ITT）

プラセボ + MTX → GLM 50 mg +

MTXa

GLM 100 mg + プラセボ → GLM 100 mg

+ MTX

GLM + MTX

50 mg 50 mg → 100 mg 100 mg Randomized subjects who received GLM + MTXb

120 22 122 18 137

Subjects in responsec Week 64

ACR 20 71.9% (82/114) 54.5% (12/22) 87.5% (105/120) 65.2% (15/23) 81.7% (107/131)ACR 50 48.7% (56/115) 36.4% (8/22) 68.1% (81/119) 8.7% (2/23) 57.3% (75/131) ACR 70 34.8% (40/115) 22.7% (5/22) 45.4% (54/119) 0.0% (0/23) 34.1% (45/132)

Week 76 ACR 20 86.8% (92/106) 61.9% (13/21) 85.2% (98/115) 66.7% (20/30) 81.5% (106/130)ACR 50 61.3% (65/106) 28.6% (6/21) 69.6% (80/115) 16.7% (5/30) 60.0% (78/130) ACR 70 37.7% (40/106) 14.3% (3/21) 50.9% (58/114) 6.7% (2/30) 37.4% (49/131)

Week 88 ACR 20 74.5% (76/102) 57.1% (12/21) 87.9% (94/107) 71.4% (25/35) 80.3% (102/127)ACR 50 49.5% (50/101) 33.3% (7/21) 75.5% (80/106) 42.9% (15/35) 61.4% (78/127) ACR 70 35.3% (36/102) 14.3% (3/21) 50.0% (53/106) 20.0% (7/35) 46.1% (59/128)

Week 100 ACR 20 77.3% (68/88) 57.1% (12/21) 85.4% (88/103) 75.0% (36/48) 79.4% (100/126)ACR 50 62.5% (55/88) 38.1% (8/21) 74.8% (77/103) 50.0% (24/48) 65.1% (82/126) ACR 70 38.6% (34/88) 28.6% (6/21) 51.0% (52/102) 20.8% (10/48) 42.1% (53/126)

Week 104 ACR 20 84.0% (63/75) 61.9% (13/21) 88.5% (85/96) 81.5% (53/65) 82.1% (101/123)ACR 50 62.7% (47/75) 33.3% (7/21) 69.5% (66/95) 50.8% (33/65) 61.6% (77/125) ACR 70 43.2% (32/74) 20.0% (4/20) 55.8% (53/95) 24.6% (16/65) 45.5% (56/123)

a This group includes subjects randomized to placebo + MTX who early escaped at Week 28 or crossed over at Week 52 to 50 mg + MTX through the last visit on 50 mg + MTX.

b By assigned treatment group as of Week 52. c Subjects are counted in the column through the last visit on that dose.

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表 2.7.3.6-付録-22 64 週から 104 週までの各評価時点の ACR20%改善，ACR50%改善

及び ACR70%改善（C0524T05 試験 ITT）（続き）

プラセボ + MTXaGLM

50 mg + MTXb 100 mg + プラセボ 100 mg + MTXc

Randomized subjects who received placebo + MTX or GLM + 100 mg + placebod

20 0 115 0

Subjects in responsee Week 64

ACR 20 100.0% (20/20) NA (0/0) 83.6% (92/110) 100.0% (2/2) ACR 50 85.0% (17/20) NA (0/0) 58.2% (64/110) 100.0% (2/2) ACR 70 75.0% (15/20) NA (0/0) 34.5% (38/110) 0.0% (0/2)

Week 76 ACR 20 100.0% (18/18) 100.0% (1/1) 86.0% (80/93) 100.0% (17/17) ACR 50 88.9% (16/18) 100.0% (1/1) 58.1% (54/93) 64.7% (11/17) ACR 70 63.2% (12/19) 100.0% (1/1) 37.6% (35/93) 47.1% (8/17)

Week 88 ACR 20 87.5% (14/16) 100.0% (4/4) 82.5% (66/80) 82.1% (23/28) ACR 50 68.8% (11/16) 100.0% (4/4) 60.0% (48/80) 64.3% (18/28) ACR 70 50.0% (8/16) 100.0% (4/4) 43.8% (35/80) 35.7% (10/28)

Week 100 ACR 20 100.0% (11/11) 100.0% (9/9) 87.7% (57/65) 83.3% (35/42) ACR 50 90.9% (10/11) 77.8% (7/9) 67.7% (44/65) 61.9% (26/42) ACR 70 63.6% (7/11) 77.8% (7/9) 47.0% (31/66) 38.1% (16/42)

Week 104 ACR 20 100.0% (9/9) 100.0% (10/10) 89.8% (44/49) 82.1% (46/56) ACR 50 100.0% (9/9) 90.0% (9/10) 67.3% (33/49) 57.1% (32/56) ACR 70 66.7% (6/9) 60.0% (6/10) 51.0% (25/49) 39.3% (22/56)

a Did not early escape at Week 28 or cross over at Week 52. b Therapy escalated from placebo + MTX after Week 52. c Therapy escalated from placebo + MTX or 50 mg + MTX or 100 mg + placebo after Week 52. d By assigned treatment group as of Week 52. e Subjects are counted in the column through the last visit on that dose. 参照元：治験総括報告書（第 104 週）attachment 3.1 及び 3.2

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表 2.7.3.6-付録-23 共分散分析を用いた 24 週の JSN スコアの

ベースラインからの変化量：Session 1（JNS012-JPN-03 試験 FAS） GLM + MTX プラセボ+MTX 50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173

JSN score (Baseline) n 88 86 87 173

Mean (SD) 23.44 (27.436) 25.86 (29.437) 23.86 (24.537) 24.85 (27.024)Median 13.50 14.50 16.50 16.00 Range Min; Max 0.0; 128.0 0.0; 127.0 0.0; 99.0 0.0; 127.0

JSN score (Week 24) n 84 81 82 163

Mean (SD) 24.29 (27.539) 25.96 (29.115) 24.04 (25.104) 25.00 (27.104)Median 15.75 15.00 15.75 15.00 Range Min; Max 0.0; 128.0 0.0; 127.0 0.0; 99.0 0.0; 127.0

Change from baseline n 84 81 82 163

Mean (SD) 0.83 (2.313) 0.71 (2.905) 0.29 (1.486) 0.50 (2.305) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -6.5; 11.0 -2.5; 22.0 -2.0; 10.0 -2.5; 22.0

lsmeans (95%CI) 0.83(0.34;1.33) 0.71(0.20;1.21) 0.29(-0.21;0.79) 0.50(0.14;0.86)diff from Placebo lsmeans (95%CI) -0.12(-0.83;0.58) -0.54(-1.25;0.17) -0.33(-0.95;0.28)

p value 0.7293 0.1335 0.2836 共分散分析 program: ET002_M.sas date: 2009/12/22 18:22

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表 2.7.3.6-付録-24 共分散分析を用いた 24 週の骨びらんスコアの

ベースラインからの変化量：Session 1（JNS012-JPN-03 試験 FAS） GLM + MTX プラセボ+MTX 50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173

Erosion score (Baseline) n 88 86 87 173

Mean (SD) 30.75 (37.130) 32.09 (34.659) 29.33 (26.266) 30.70 (30.668) Median 17.75 20.75 21.00 21.00 Range Min; Max 0.0; 190.0 0.0; 185.0 0.0; 116.0 0.0; 185.0

Erosion score (Week 24) n 84 81 82 163

Mean (SD) 32.47 (37.397) 31.41 (34.409) 29.13 (26.274) 30.27 (30.515) Median 20.25 18.00 23.50 22.50 Range Min; Max 0.0; 190.0 0.0; 185.0 0.0; 116.0 0.0; 185.0

Change from baseline n 84 81 82 163

Mean (SD) 1.66 (3.734) 0.54 (1.615) 0.03 (1.444) 0.28 (1.548) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -2.5; 22.5 -2.5; 8.0 -3.5; 9.0 -3.5; 9.0

lsmeans (95%CI) 1.66(1.12;2.20) 0.54(-0.01;1.09) 0.03(-0.52;0.58) 0.28(-0.11;0.67)diff from Placebo lsmeans (95%CI) -1.12(-1.89;-0.35) -1.63(-2.40;-0.86) -1.38(-2.04;-0.71)

p value 0.0044 <0.0001 <0.0001 共分散分析 program: ET003_M.sas date: 2009/12/22 18:22

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表 2.7.3.6-付録-25 24 週に新たに骨びらん及び JSN それぞれが発生しなかった

被験者の割合：Session 1（JNS012-JPN-03 試験 FAS） GLM + MTX プラセボ+MTX 50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173

Subject with ≥ 1 uninvolved joint at baseline (erosion score of 0)a) n 84 81 82 163

Subject with no new erosion in the joints with 0 score at baseline 65 (77.4%) 62 (76.5%) 70 (85.4%) 132 (81.0%) p-value 0.8983 0.1869 0.5047

Subjects with ≥ 1 uninvolved joint at baseline (JSN score of 0)a) n 84 81 82 163

Subject with no new JSN in the joints with 0 score at baseline 73 (86.9%) 69 (85.2%) 78 (95.1%) 147 (90.2%) p-value 0.7499 0.0649 0.4339


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表 2.7.3.6-付録-26 24 週に関節破壊が認められなかった被験者の割合：Session 1

（JNS012-JPN-03 試験 FAS） GLM + MTX プラセボ+MTX 50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173

Subjects with total vdH-S 1 3 1 4 score of 0 at baseline a)

Subjects with total vdH-S score of 0 at Week 24 1 (100.0%) 2 (66.7%) 1 (100.0%) 3 (75.0%) p-value 0.5050 - 0.5762

Subjects with erosion score 3 4 1 5 of 0 at baseline a)

Subjects with erosion score of 0 at Week 24 3 (100.0%) 3 (75.0%) 1 (100.0%) 4 (80.0%) p-value 0.3496 - 0.4076

Subjects with JSN score 6 7 9 16 of 0 at baseline a)

Subjects with JSN score of 0 at Week 24 5 (83.3%) 5 (71.4%) 8 (88.9%) 13 (81.3%) p-value 0.6115 0.7565 0.9102


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表 2.7.3.6-付録-27 共分散分析を用いた X 線評価者毎の 24 週の TSS の：Session 1

ベースラインからの変化量（JNS012-JPN-03 試験 FAS） GLM + MTX プラセボ+MTX 50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Change from baseline Reader 1 n 84 81 82 163

Mean (SD) 2.27(5.074) 1.11(3.940) 0.31(2.836) 0.71(3.442) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -13.0; 22.0 -7.0; 23.0 -5.0; 18.0 -7.0; 23.0

lsmeans (95%CI) 2.27(1.40;3.15) 1.11(0.21;2.00) 0.31(-0.58;1.20) 0.71(0.08;1.33) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -1.17(-2.42;0.08) -1.96(-3.21;-0.72) -1.57(-2.65;-0.49) p-value 0.0663 0.0021 0.0045

Reader 2 n 83 81 82 163

Mean (SD) 2.42(5.738) 1.37(3.824) 0.33(2.683) 0.85(3.331) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -4.0; 37.0 -2.0; 22.0 -3.0; 20.0 -3.0; 22.0

lsmeans (95%CI) 2.42(1.49;3.35) 1.38(0.44;2.31) 0.33(-0.60;1.26) 0.85(0.19;1.51) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -1.04(-2.36;0.28) -2.09(-3.40;-0.77) -1.57(-2.71;-0.43)

p-value 0.1207 0.0020 0.0073 共分散分析 program: ET009_M.sas date: 2010/05/14 11:23

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表 2.7.3.6-付録-28 ベースライン及び 24 週の X 線評価者間の重み付きカッパー係数

：Session 1（JNS012-JPN-03 試験 FAS） Weighted Kappa including Weighted Kappa (95% CI) Missing values (95% CI) Hand erosions Baseline 0.7392 (0.7261; 0.7523) 0.7364 (0.7230; 0.7498)Week 24 0.7412 (0.7278; 0.7545) 0.7377 (0.7241; 0.7514)

Hand JSN Baseline 0.7405 (0.7279; 0.7530) 0.7389 (0.7262; 0.7515)Week 24 0.7352 (0.7223; 0.7481) 0.7330 (0.7200; 0.7461)

Foot erosions Baseline 0.7522 (0.7365; 0.7679) 0.7464 (0.7300; 0.7629)Week 24 0.7497 (0.7333; 0.7662) 0.7436 (0.7263; 0.7609)

Foot JSN Baseline 0.7553 (0.7324; 0.7783) 0.7468 (0.7227; 0.7709)Week 24 0.7548 (0.7314; 0.7782) 0.7459 (0.7213; 0.7705) program: ET010_M.sas date: 2009/12/15 18:02

表 2.7.3.6-付録-29 ベースライン及び 24 週の X 線評価者間の級内相関係数

：Session 1（JNS012-JPN-03 試験 FAS） Variance

Subjects Inter-reader Intra-reader Intra-class (Vp) (Vinter-r) (Vintra-r) Error (Ve) Correlation Baseline 3303.41 24.46 3.93 27.51 0.98 Week 24 3293.50 32.14 13.68 20.16 0.98

Change from baseline at Week 24 14.07 1.01 0.00 2.58 0.80 program: ET011_M.sas date: 2009/12/15 21:07

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表 2.7.3.6-付録-30 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた X 線評価者毎の

24 週の TSS のベースラインからの変化量：Session 1（JNS012-JPN-03 試験 FAS） GLM + MTX プラセボ+MTX 50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Change from baseline Reader 1 n 84 81 82 163

Mean (SD) 2.27(5.074) 1.11(3.940) 0.31(2.836) 0.71(3.442) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00; 3.00 0.00; 2.00 -1.00; 1.00 -1.00; 1.00 Range Min; Max -13.0; 22.0 -7.0; 23.0 -5.0; 18.0 -7.0; 23.0 p-value 0.0983 0.0006 0.0030

Reader 2 n 83 81 82 163

Mean (SD) 2.42(5.738) 1.37(3.824) 0.33(2.683) 0.85(3.331) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00; 3.00 0.00; 2.00 0.00; 0.00 0.00; 1.00 Range Min; Max -4.0; 37.0 -2.0; 22.0 -3.0; 20.0 -3.0; 22.0 p-value 0.1440 0.0002 0.0029

van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析 program: ET015.sas date: 2010/05/14 11:31

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174

表 2.7.3.6-付録-31 共分散分析を用いた 24 週の JSN スコアのベースラインからの変化量

：Session 1（JNS012-JPN-04 試験 FAS） GLM プラセボ 50mg 100mg Total No. of Subjects 105 101 102

JSN score (Baseline) n 105 101 101


JSN score (Week 24) n 92 93 100




lsmeans (95%CI) 0.89(0.16;1.62) 1.06(0.33;1.79) 0.93(0.23;1.64) diff from Placebo lsmeans (95%CI) 0.16(-0.87;1.20) 0.04(-0.97;1.06)


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175

表 2.7.3.6-付録-32 共分散分析を用いた 24 週の骨びらんスコアの

ベースラインからの変化量：Session 1（JNS012-JPN-04 試験 FAS） GLM プラセボ 50mg 100mg Total No. of Subjects 105 101 102

Erosion score (Baseline) n 105 101 101


Erosion score (Week 24) n 92 93 100




lsmeans (95%CI) 1.28(0.49;2.07) 1.01(0.22;1.79) 1.11(0.35;1.87) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -0.27(-1.39;0.84) -0.17(-1.26;0.93)


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被験者の割合：Session 1（JNS012-JPN-04 試験 FAS） GLM プラセボ 50mg 100mg Total No. of Subjects 105 101 102

Subject with ≥ 1 uninvolved joint at baseline (erosion score of 0)a) n 92 93 100

Subject with no new erosion in the joints with 0 score at baseline 61 (66.3%) 69 (74.2%) 79 (79.0%) p-value 0.2405 0.0480

Subjects with ≥ 1 uninvolved joint at baseline (JSN score of 0)a) n 92 92 100

Subject with no new JSN in the joints with 0 score at baseline 75 (81.5%) 79 (85.9%) 88 (88.0%) p-value 0.4247 0.2105


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表 2.7.3.6-付録-34 24 週に関節破壊が認められなかった被験者の割合

：Session 1（JNS012-JPN-04 試験 FAS） GLM プラセボ 50mg 100mg Total No. of Subjects 105 101 102

Subjects with total vdH-S 0 0 0 score of 0 at baseline a)

Subjects with total vdH-S score of 0 at Week 24 0 0 0 p-value - -

Subjects with erosion score 2 1 0 of 0 at baseline a)

Subjects with erosion score of 0 at Week 24 1 (50.0%) 1 (100.0%) 0 p-value 0.3865 -

Subjects with JSN score 6 11 4 of 0 at baseline a)

Subjects with JSN score of 0 at Week 24 6 (100.0%) 9 (81.8%) 4 (100.0%) p-value 0.2662 -


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178

表 2.7.3.6-付録-35 共分散分析を用いた X 線評価者毎の

24 週の TSS のベースラインからの変化量：Session 1（JNS012-JPN-04 試験 FAS） GLM プラセボ 50mg 100mg Total No. of Subjects 105 101 102 Change from baseline Reader 1 n 92 93 99

Mean (SD) 2.08(3.943) 1.65(4.275) 1.83(9.577) Median 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -3.0; 22.0 -11.0; 22.0 -6.0; 90.0

lsmeans (95%CI) 2.07(0.72;3.41) 1.69(0.35;3.04) 1.79(0.49;3.09) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -0.37(-2.28;1.53) -0.27(-2.15;1.60) p-value 0.6988 0.7731

Reader 2 n 92 92 99

Mean (SD) 2.29(3.938) 2.38(5.129) 2.05(8.285) Median 1.00 0.50 0.00 Range Min; Max -2.0; 19.0 -2.0; 27.0 -3.0; 78.0

lsmeans (95%CI) 2.29(1.03;3.55) 2.41(1.15;3.67) 2.03(0.81;3.24) diff from Placebo lsmeans (95%CI) 0.12(-1.67;1.90) -0.26(-2.01;1.49)

p-value 0.8959 0.7679 共分散分析 program: X4_ET009.sas date: 2010/05/14 11:39

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表 2.7.3.6-付録-36 ベースライン及び 24 週の X 線評価者間の重み付きカッパー係数

：Session 1（JNS012-JPN-04 試験 FAS） Weighted Kappa including Weighted Kappa (95% CI) Missing values (95% CI) Hand erosions Baseline 0.7360 (0.7230; 0.7490) 0.7342 (0.7211; 0.7473)Week 24 0.7284 (0.7148; 0.7419) 0.7264 (0.7127; 0.7401)

Hand JSN Baseline 0.7454 (0.7341; 0.7566) 0.7436 (0.7322; 0.7550)Week 24 0.7420 (0.7303; 0.7538) 0.7404 (0.7286; 0.7523)

Foot erosions Baseline 0.7253 (0.7095; 0.7411) 0.7093 (0.6918; 0.7267)Week 24 0.7289 (0.7124; 0.7454) 0.7168 (0.6991; 0.7344)

Foot JSN Baseline 0.7499 (0.7264; 0.7734) 0.7261 (0.7001; 0.7522)Week 24 0.7484 (0.7242; 0.7725) 0.7287 (0.7023; 0.7552) program: X4_ET010.sas date: 2010/05/14 11:40

表 2.7.3.6-付録-37 ベースライン及び 24 週の X 線評価者間の級内相関係数

：Session 1（JNS012-JPN-04 試験 FAS） Variance

Subjects Inter-reader Intra-reader Intra-class (Vp) (Vinter-r) (Vintra-r) Error (Ve) Correlation Baseline 3224.34 14.65 0.00 38.00 0.98 Week 24 2898.51 21.52 2.62 37.92 0.98 Change from baseline at Week 24 35.33 3.08 0.57 1.01 0.88 program: X4_ET011.sas date: 2010/05/14 11:40

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24 週の TSS のベースラインからの変化量：Session 1（JNS012-JPN-04 試験 FAS） GLM プラセボ 50mg 100mg Total No. of Subjects 105 101 102 Change from baseline Reader 1 n 92 93 99

Mean (SD) 2.08(3.943) 1.65(4.275) 1.83(9.577) Median 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00; 3.00 0.00; 2.00 0.00; 2.00 Range Min; Max -3.0; 22.0 -11.0; 22.0 -6.0; 90.0 p-value 0.2828 0.0205

Reader 2 n 92 92 99

Mean (SD) 2.29(3.938) 2.38(5.129) 2.05(8.285) Median 1.00 0.50 0.00 IQ range 0.00; 3.00 0.00; 2.00 0.00; 2.00 Range Min; Max -2.0; 19.0 -2.0; 27.0 -3.0; 78.0 p-value 0.4400 0.0207


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表 2.7.3.6-付録-39 0 週（ベースライン）から 24 週及び 24 週から 52 週の TSS の変化量

（C0524T06 試験 ITT） From Week 0 to

Week 24 From Week 24 to

Week 52 Change in total vdH-S score

Placebo + MTX → GLM 50 mg + MTX early escape (Week 16-52)a

n 41 38 Mean ± SD 0.50 ± 2.214 0.39 ± 1.744 Median 0.00 0.00 IQ range (0.00, 0.50) (0.00, 0.50) Range (-1.5, 13.5) (-3.0, 9.5)

Placebo + MTX → GLM 50 mg + MTX crossover (Week 24-52)b

n 81 79 Mean ± SD 0.51 ± 1.927 -0.19 ± 0.887 Median 0.00 0.00 IQ range (0.00, 1.00) (-0.50, 0.00) Range (-2.5, 13.0) (-3.5, 1.6)

Combined placebo + MTX → GLM 50 mg + MTX n 122 117

Mean ± SD 0.50 ± 2.018 0.00 ± 1.256 Median 0.00 0.00 IQ range (0.00, 0.50) (-0.50, 0.00) Range (-2.5, 13.5) (-3.5, 9.5)

GLM 100 mg + placebo onlyc n 89 83

Mean ± SD 0.11 ± 1.679 0.55 ± 3.198 Median 0.00 0.00 IQ range (0.00, 0.00) (0.00, 0.50) Range (-4.0, 12.0) (-1.5, 27.0)

Early escape (GLM 100 mg + placebo → GLM 100 mg + MTX)a

n 35 30 Mean ± SD 0.54 ± 1.103 0.61 ± 1.924 Median 0.00 0.00 IQ range (0.00, 1.00) (0.00, 1.50) Range (-1.5, 3.5) (-3.0, 5.0)

GLM 50 mg + MTX onlyc n 71 68

Mean ± SD 0.37 ± 1.872 -0.07 ± 0.793 Median 0.00 0.00 IQ range (0.00, 0.50) (-0.50, 0.00) Range (-4.0, 13.3) (-2.5, 3.5)

Early escape (50 mg + MTX → 100 mg + MTX)a n 15 15

Mean ± SD 1.07 ± 3.674 0.27 ± 1.223 Median 0.00 0.00 IQ range (0.00, 0.50) (0.00, 0.00) Range (-1.5, 14.0) (-0.5, 4.5)

GLM 100 mg + MTX n 84 75

Mean ± SD 0.24 ± 1.349 -0.12 ± 0.988 Median 0.00 0.00 IQ range (0.00, 0.50) (-0.50, 0.00) Range (-2.5, 5.5) (-3.5, 2.2)

a Subjects in these groups met the early escape criteria at Week 16. b Subjects in this group crossed over at Week 24. c Subjects in these groups did not meet the early escape criteria at Week 16. 参照元：治験総括報告書（第 52 週） attachment 3.5

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表 2.7.3.6-付録-40 14 週の ACR20%改善

［部分集団解析：併合 GLM+MTX 群 vs.プラセボ+MTX 群］



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表 2.7.3.6-付録-40 14 週の ACR20%改善


（C0524T06 試験 ITT）（続き）


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表 2.7.3.6-付録-40 14 週の ACR20%改善




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表 2.7.3.6-付録-41 14 週の ACR20%改善

［部分集団解析：GLM 50 mg+MTX 群 vs.プラセボ+MTX 群］



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表 2.7.3.6-付録-42 14 週の ACR20%改善




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表 2.7.3.6-付録-43 14 週の ACR20%改善

［部分集団解析：GLM 100 mg+プラセボ群 vs.プラセボ+MTX 群］



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表 2.7.3.6-付録-44 24 週の HAQ スコアのベースラインからの変化量




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表 2.7.3.6-付録-45 24 週の ACR50%改善




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表 2.7.3.6-付録-45 24 週の ACR50%改善




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表 2.7.3.6-付録-45 24 週の ACR50%改善




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表 2.7.3.6-付録-46 24 週の ACR50%改善




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表 2.7.3.6-付録-47 24 週の ACR50%改善




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表 2.7.3.6-付録-48 24 週の ACR50%改善




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表 2.7.3.6-付録-49 共分散分析を用いた 24 週の TSS のベースラインからの変化量

：Session 1［部分集団解析］（JNS012-JPN-03 試験 FAS） Change from baseline Treatment group n Mean Med (Min,Max) Lsmean Dif (95%CI) p-valueAll subjects 261 1.30 0.00 (-8.5; 33.5) - - Gender

Female プラセボ + MTX 73 2.70 1.00 (-8.5; 33.5) - - GLM 50mg + MTX 73 0.79 0.00 (-6.3; 22.5) -1.91(-3.29; -0.54) 0.0066 GLM 100mg + MTX 78 0.39 0.00 (-3.5; 19.0) -2.31(-3.66; -0.96) 0.0009 併合 GLM+MTX 151 0.58 0.00 (-6.3; 22.5) -2.12(-3.30; -0.94) 0.0005

Male プラセボ + MTX 15 1.59 0.00 (-0.6; 18.0) - - GLM 50mg + MTX 13 2.50 1.00 (-1.0; 12.5) 0.83(-2.09; 3.76) 0.5653 GLM 100mg + MTX 9 -0.17 0.00 (-1.5; 0.5) -1.67(-4.92; 1.59) 0.3044 併合 GLM+MTX 22 1.41 0.25 (-1.5; 12.5) -0.19(-2.81; 2.42) 0.8821

Age(yrs) <45 プラセボ + MTX 23 2.11 0.00 (-1.5; 12.0) - -

GLM 50mg + MTX 27 1.08 0.00 (-3.3; 22.5) -1.07(-3.46; 1.33) 0.3781 GLM 100mg + MTX 30 0.30 0.00 (-3.5; 19.0) -1.82(-4.13; 0.49) 0.1201 併合 GLM+MTX 57 0.67 0.00 (-3.5; 22.5) -1.48(-3.54; 0.58) 0.1579

≥45 to <65 プラセボ + MTX 53 2.63 0.50 (-8.5; 33.5) - - GLM 50mg + MTX 53 0.98 0.00 (-4.5; 12.0) -1.74(-3.34; -0.13) 0.0338 GLM 100mg + MTX 46 0.24 0.00 (-3.5; 7.0) -2.43(-4.07; -0.79) 0.0039 併合 GLM+MTX 99 0.64 0.00 (-4.5; 12.0) -2.07(-3.46; -0.67) 0.0039

≥65 プラセボ + MTX 12 2.75 1.25 (-1.0; 19.5) - - GLM 50mg + MTX 6 1.44 0.00 (-6.3; 12.5) -1.31(-6.34; 3.73) 0.5981 GLM 100mg + MTX 11 0.79 0.00 (-1.5; 6.2) -1.96(-6.30; 2.38) 0.3614 併合 GLM+MTX 17 1.02 0.00 (-6.3; 12.5) -1.71(-5.52; 2.10) 0.3639

Weight(kg)

<50 プラセボ + MTX 29 3.86 1.00 (-1.0; 33.5) - - GLM 50mg + MTX 33 1.14 0.00 (-6.3; 22.5) -2.73(-5.41; -0.05) 0.0460 GLM 100mg + MTX 26 0.45 0.00 (-3.5; 6.5) -3.42(-6.26; -0.57) 0.0191 併合 GLM+MTX 59 0.83 0.00 (-6.3; 22.5) -3.03(-5.41; -0.66) 0.0130

≥50 to <60 プラセボ + MTX 32 2.45 1.00 (-1.5; 15.0) - - GLM 50mg + MTX 38 0.91 0.00 (-2.5; 12.0) -1.54(-3.20; 0.13) 0.0696 GLM 100mg + MTX 38 0.60 0.00 (-2.0; 19.0) -1.86(-3.52; -0.19) 0.0296 併合 GLM+MTX 76 0.76 0.00 (-2.5; 19.0) -1.70(-3.15; -0.24) 0.0228

≥60 プラセボ + MTX 27 1.13 0.00 (-8.5; 18.0) - - GLM 50mg + MTX 15 1.20 0.50 (0.0; 12.5) 0.07(-2.09; 2.23) 0.9509 GLM 100mg + MTX 23 -0.26 0.00 (-3.5; 2.0) -1.38(-3.28; 0.52) 0.1519 併合 GLM+MTX 38 0.32 0.00 (-3.5; 12.5) -0.81(-2.50; 0.88) 0.3433

CRP(mg/dL) <1.5 プラセボ + MTX 48 1.76 0.00 (-1.5; 19.5) - -

GLM 50mg + MTX 52 -0.04 0.00 (-6.3; 5.5) -1.80(-2.85; -0.74) 0.0010 GLM 100mg + MTX 61 -0.02 0.00 (-3.5; 7.0) -1.78(-2.81; -0.76) 0.0007 併合 GLM+MTX 113 -0.03 0.00 (-6.3; 7.0) -1.79(-2.70; -0.88) 0.0001

≥1.5 プラセボ + MTX 40 3.41 1.00 (-8.5; 33.5) - - GLM 50mg + MTX 34 2.71 1.00 (-4.5; 22.5) -0.69(-3.32; 1.93) 0.6021 GLM 100mg + MTX 26 1.15 0.00 (-2.0; 19.0) -2.26(-5.09; 0.56) 0.1151 併合 GLM+MTX 60 2.04 0.50 (-4.5; 22.5) -1.38(-3.67; 0.91) 0.2351

RA duration(yrs)

<3.0 プラセボ + MTX 29 3.15 1.00 (-0.6; 33.5) - - GLM 50mg + MTX 28 2.82 0.75 (-4.5; 22.5) -0.26(-2.97; 2.44) 0.8468 GLM 100mg + MTX 20 0.75 0.00 (-3.5; 19.0) -2.55(-5.52; 0.42) 0.0910 併合 GLM+MTX 48 1.96 0.00 (-4.5; 22.5) -1.22(-3.64; 1.21) 0.3204

≥3.0 プラセボ + MTX 59 2.19 0.00 (-8.5; 19.5) - - GLM 50mg + MTX 58 0.19 0.00 (-6.3; 7.5) -2.03(-3.19; -0.87) 0.0007 GLM 100mg + MTX 67 0.20 0.00 (-3.5; 7.0) -1.96(-3.08; -0.84) 0.0007 併合 GLM+MTX 125 0.20 0.00 (-6.3; 7.5) -1.99(-2.98; -1.00) 0.0001

共分散分析 program: ET008_M.sas date: 2009/12/22 18:24

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198


：Session 1［部分集団解析］（JNS012-JPN-04 試験 FAS） Change from baseline Treatment group n Mean Med (Min,Max) Lsmean Dif (95%CI) p-value

All subjects 308 2.20 0.50 (-2.5; 102.5) - -

Gender Female プラセボ 86 2.70 0.57 (-2.5; 29.8) - -

GLM 50mg 81 1.81 0.50 (-1.8; 17.5) -0.81(-3.12; 1.50) 0.4910

GLM 100mg 85 2.23 0.00 (-2.5; 102.5) -0.45(-2.73; 1.83) 0.6969

Male プラセボ 19 2.04 1.50 (-1.0; 6.0) - -

GLM 50mg 20 2.13 0.00 (-1.0; 23.0) -0.02(-2.57; 2.54) 0.9901

GLM 100mg 17 1.65 0.00 (-1.5; 13.0) -0.38(-3.04; 2.27) 0.7726

Age(yrs) <45 プラセボ 26 1.63 0.75 (-0.5; 9.0) - -

GLM 50mg 24 2.04 0.50 (-1.5; 13.5) 1.16(-5.44; 7.76) 0.7276

GLM 100mg 32 3.78 0.00 (-1.5; 102.5) 2.03(-4.05; 8.12) 0.5079

≥45 to <65 プラセボ 64 3.02 1.00 (-2.5; 29.8) - -

GLM 50mg 61 2.16 0.50 (-1.5; 23.0) -0.91(-2.52; 0.69) 0.2626

GLM 100mg 55 1.50 0.50 (-2.5; 11.5) -1.50(-3.15; 0.16) 0.0754

≥65 プラセボ 15 2.33 0.52 (-2.0; 15.0) - -

GLM 50mg 16 0.51 0.25 (-1.8; 5.0) -1.78(-4.02; 0.45) 0.1150

GLM 100mg 15 0.93 0.00 (-2.5; 10.0) -1.41(-3.67; 0.86) 0.2163

Weight(kg) <50 プラセボ 36 4.08 2.49 (-1.5; 20.5) - -

GLM 50mg 32 2.22 0.50 (-1.5; 17.5) -1.60(-6.93; 3.73) 0.5525

GLM 100mg 33 4.36 0.50 (-2.0; 102.5) 0.29(-4.96; 5.54) 0.9130

≥50 to <60 プラセボ 46 2.09 0.50 (-2.5; 29.8) - -

GLM 50mg 38 1.57 1.00 (-1.5; 11.0) -0.58(-2.16; 1.00) 0.4709

GLM 100mg 50 0.88 0.00 (-2.5; 10.0) -1.19(-2.67; 0.29) 0.1135

≥60 プラセボ 23 1.19 0.50 (-2.0; 5.5) - -

GLM 50mg 31 1.88 0.50 (-1.8; 23.0) 0.60(-1.50; 2.69) 0.5711

GLM 100mg 19 1.55 0.00 (-2.5; 13.0) 0.37(-1.98; 2.73) 0.7537

CRP(mg/dL) <1.5 プラセボ 50 1.41 0.50 (-2.5; 11.0) - -

GLM 50mg 58 0.80 0.00 (-1.5; 11.0) -0.60(-1.52; 0.31) 0.1937

GLM 100mg 51 0.73 0.00 (-2.5; 13.0) -0.68(-1.62; 0.26) 0.1534

≥1.5 プラセボ 55 3.64 1.50 (-2.0; 29.8) - -

GLM 50mg 43 3.31 1.00 (-1.8; 23.0) -0.31(-4.21; 3.58) 0.8739

GLM 100mg 51 3.54 0.50 (-2.5; 102.5) -0.11(-3.82; 3.61) 0.9550

RA duration(yrs)

<3.0 プラセボ 33 3.07 1.50 (-2.0; 29.8) - -

GLM 50mg 36 2.36 0.75 (-1.5; 17.5) -2.14(-6.72; 2.44) 0.3555

GLM 100mg 28 5.77 1.25 (-2.0; 102.5) -3.05(-8.25; 2.15) 0.2476

≥3.0 プラセボ 72 2.35 0.51 (-2.5; 20.5) - -

GLM 50mg 65 1.60 0.50 (-1.8; 23.0) -0.76(-1.98; 0.45) 0.2173

GLM 100mg 74 0.76 0.00 (-2.5; 10.0) -1.60(-2.77; -0.42) 0.0081

共分散分析 program: X4_ET008.sas date: 2010/05/14 11:39

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表 2.7.3.6-付録-51 24 週の TSS のベースラインからの変化量

［部分集団解析：併合 GLM +MTX 群 vs.プラセボ+MTX 群］



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表 2.7.3.6-付録-59 各評価時点における ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善

（JNS012-JPN-02 試験 PPS）時期 0 週 4 週 8 週 12 週 16 週 20 週 24 週

被験者数 29 29 29 28 27 26 26 ACR 20%改善 a) 9 (31.0) 20 (69.0) 20 (69.0) 22 (78.6) 22 (81.5) 21 (80.8) 23 (88.5) ACR 50%改善 a) 3 (10.3) 12 (41.4) 12 (41.4) 13 (46.4) 13 (48.1) 16 (61.5) 18 (69.2) ACR 70%改善 a) 1 (3.4) 3 (10.3) 4 (13.8) 7 (25.0) 6 (22.2) 9 (34.6) 9 (34.6)

時期 28 週 32 週 36 週 40 週 44 週 48 週 52 週被験者数 26 25 25 22 23 23 23 ACR 20%改善 23 (88.5) 21 (84.0) 23 (92.0) 18 (81.8) 22 (95.7) 22 (95.7) 21 (91.3) ACR 50%改善 19 (73.1) 15 (60.0) 17 (68.0) 14 (63.6) 17 (73.9) 15 (65.2) 17 (73.9) ACR 70%改善 10 (38.5) 7 (28.0) 9 (36.0) 7 (31.8) 11 (47.8) 8 (34.8) 8 (34.8)



時期 112 週 116 週 120 週 124 週 128 週 132 週 136 週被験者数 19 19 15 14 11 7 7 ACR 20%改善 18 (94.7) 19 (100.0) 14 (93.3) 12 (85.7) 11 (100.0) 7 (100.0) 7 (100.0)ACR 50%改善 14 (73.7) 14 (73.7) 11 (73.3) 10 (71.4) 5 (45.5) 6 (85.7) 6 (85.7) ACR 70%改善 12 (63.2) 12 (63.2) 9 (60.0) 8 (57.1) 5 (45.5) 4 (57.1) 3 (42.9)

時期 140 週 144 週 148 週 152 週 156 週終投与後 8 週

終投与後 12 週

被験者数 6 4 3 3 3 27 24 ACR 20%改善 6 (100.0) 4 (100.0) 3 (100.0) 3 (100.0) 3 (100.0) 20 (74.1) 17 (70.8) ACR 50%改善 5 (83.3) 2 (50.0) 2 (66.7) 2 (66.7) 2 (66.7) 14 (51.9) 14 (58.3) ACR 70%改善 2 (33.3) 1 (25.0) 2 (66.7) 1 (33.3) 1 (33.3) 10 (37.0) 8 (33.3)

時期終投与後 16 週

被験者数 21 ACR 20%改善 14 (66.7) ACR 50%改善 9 (42.9) ACR 70%改善 5 (23.8) a) Subjects in response(%) 参照元：治験総括報告書（終報告）表 11.4.1.2-2, 11.4.1.2-4, 11.4.1.2-6

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表 2.7.3.6-付録-60 EE 例/非 EE 例別の 52 週までの各評価時点における ACR20%改善，ACR50%改善，ACR70%改善及び ACR90%改善


プラセボ+MTX

プラセボ+MTX→GLM 50mg+MTX GLM+MTX Early Escape (Week16-52)

Crossover (Week24-52) 50mg Only 50mg→100mg

Combined 50mg 100mg Only 100mg→100mg

Combined 100mg

Total No. of Subjects 88 28 56 77 9 86 84 3 87 Subjects in response Week 4 n 88 28 56 77 9 86 83 3 86 ACR20 12(13.6) 1(3.6) 11(19.6) 28(36.4) 1(11.1) 29(33.7) 37(44.6) 0 37(43.0) ACR50 1(1.1) 0 1(1.8) 9(11.7) 0 9(10.5) 10(12.0) 0 10(11.6) ACR70 0 0 0 2(2.6) 0 2(2.3) 2(2.4) 0 2(2.3) ACR90 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Week 8 n 86 28 56 76 9 85 84 3 87 ACR20 16(18.6) 0 16(28.6) 52(68.4) 1(11.1) 53(62.4) 55(65.5) 1(33.3) 56(64.4) ACR50 5(5.8) 0 5(8.9) 25(32.9) 0 25(29.4) 14(16.7) 1(33.3) 15(17.2) ACR70 0 0 0 9(11.8) 0 9(10.6) 5(6.0) 0 5(5.7) ACR90 0 0 0 0 0 0 1(1.2) 0 1(1.1) Week 12 n 85 28 56 75 9 84 81 3 84 ACR20 24(28.2) 0 24(42.9) 55(73.3) 1(11.1) 56(66.7) 62(76.5) 1(33.3) 63(75.0) ACR50 8(9.4) 0 8(14.3) 32(42.7) 0 32(38.1) 29(35.8) 0 29(34.5) ACR70 2(2.4) 0 2(3.6) 18(24.0) 0 18(21.4) 5(6.2) 0 5(6.0) ACR90 0 0 0 1(1.3) 0 1(1.2) 2(2.5) 0 2(2.4) Week 14 n 85 28 56 74 9 83 80 3 83 ACR20 24(28.2) 0 24(42.9) 62(83.8) 0 62(74.7) 65(81.3) 0 65(78.3) ACR50 8(9.4) 0 8(14.3) 37(50.0) 0 37(44.6) 33(41.3) 0 33(39.8) ACR70 2(2.4) 0 2(3.6) 19(25.7) 0 19(22.9) 12(15.0) 0 12(14.5) ACR90 0 0 0 2(2.7) 0 2(2.4) 2(2.5) 0 2(2.4) Week 16 n 84 28 56 72 9 81 80 3 83 ACR20 26(31.0) 1(3.6) 25(44.6) 57(79.2) 0 57(70.4) 67(83.8) 0 67(80.7) ACR50 11(13.1) 0 11(19.6) 36(50.0) 0 36(44.4) 42(52.5) 0 42(50.6) ACR70 3(3.6) 0 3(5.4) 19(26.4) 0 19(23.5) 15(18.8) 0 15(18.1) ACR90 0 0 0 5(6.9) 0 5(6.2) 3(3.8) 0 3(3.6)

JEDI_DEV00 \ 0900fde98031466f \ 5.19 \ 2011-04-01 19:13

ゴリ

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213


（JNS012-JPN-03 試験 FAS）（続き）

プラセボ+MTX




Combined 100mg

Week 20 n 84 28 56 72 9 81 79 3 82 ACR20 29(34.5) 6(21.4) 23(41.1) 52(72.2) 1(11.1) 53(65.4) 65(82.3) 1(33.3) 66(80.5) ACR50 15(17.9) 3(10.7) 12(21.4) 35(48.6) 0 35(43.2) 43(54.4) 0 43(52.4) ACR70 3(3.6) 1(3.6) 2(3.6) 20(27.8) 0 20(24.7) 16(20.3) 0 16(19.5) ACR90 0 0 0 7(9.7) 0 7(8.6) 4(5.1) 0 4(4.9) Week 24 n 84 28 56 72 9 81 79 3 82 ACR20 38(45.2) 10(35.7) 28(50.0) 61(84.7) 2(22.2) 63(77.8) 64(81.0) 1(33.3) 65(79.3) ACR50 16(19.0) 3(10.7) 13(23.2) 36(50.0) 0 36(44.4) 42(53.2) 0 42(51.2) ACR70 5(6.0) 0 5(8.9) 23(31.9) 0 23(28.4) 19(24.1) 0 19(23.2) ACR90 0 0 0 10(13.9) 0 10(12.3) 2(2.5) 0 2(2.4) Week 28 n 84 28 56 72 9 81 77 3 80 ACR20 50(59.5) 10(35.7) 40(71.4) 60(83.3) 3(33.3) 63(77.8) 64(83.1) 1(33.3) 65(81.3) ACR50 30(35.7) 7(25.0) 23(41.1) 36(50.0) 1(11.1) 37(45.7) 45(58.4) 0 45(56.3) ACR70 14(16.7) 4(14.3) 10(17.9) 27(37.5) 0 27(33.3) 21(27.3) 0 21(26.3) ACR90 1(1.2) 0 1(1.8) 8(11.1) 0 8(9.9) 5(6.5) 0 5(6.3) Week 32 n 83 27 56 71 9 80 76 3 79 ACR20 53(63.9) 10(37.0) 43(76.8) 55(77.5) 4(44.4) 59(73.8) 62(81.6) 2(66.7) 64(81.0) ACR50 32(38.6) 5(18.5) 27(48.2) 37(52.1) 1(11.1) 38(47.5) 47(61.8) 1(33.3) 48(60.8) ACR70 15(18.1) 1(3.7) 14(25.0) 26(36.6) 0 26(32.5) 26(34.2) 0 26(32.9) ACR90 1(1.2) 0 1(1.8) 9(12.7) 0 9(11.3) 5(6.6) 0 5(6.3) Week 36 n 83 27 56 68 8 76 74 3 77 ACR20 52(62.7) 10(37.0) 42(75.0) 58(85.3) 4(50.0) 62(81.6) 63(85.1) 2(66.7) 65(84.4) ACR50 37(44.6) 7(25.9) 30(53.6) 36(52.9) 1(12.5) 37(48.7) 48(64.9) 1(33.3) 49(63.6) ACR70 20(24.1) 3(11.1) 17(30.4) 23(33.8) 0 23(30.3) 20(27.0) 1(33.3) 21(27.3) ACR90 3(3.6) 0 3(5.4) 7(10.3) 0 7(9.2) 6(8.1) 0 6(7.8)

JEDI_DEV00 \ 0900fde98031466f \ 5.19 \ 2011-04-01 19:13

ゴリ

ムマブ


214


（JNS012-JPN-03 試験 FAS）（続き）

プラセボ+MTX




Combined 100mg

Week 40 n 82 26 56 68 7 75 73 3 76 ACR20 56(68.3) 14(53.8) 42(75.0) 56(82.4) 5(71.4) 61(81.3) 63(86.3) 2(66.7) 65(85.5) ACR50 37(45.1) 6(23.1) 31(55.4) 38(55.9) 1(14.3) 39(52.0) 48(65.8) 1(33.3) 49(64.5) ACR70 20(24.4) 3(11.5) 17(30.4) 22(32.4) 0 22(29.3) 20(27.4) 1(33.3) 21(27.6) ACR90 3(3.7) 0 3(5.4) 9(13.2) 0 9(12.0) 4(5.5) 0 4(5.3) Week 44 n 82 26 56 68 6 74 73 3 76 ACR20 60(73.2) 16(61.5) 44(78.6) 57(83.8) 4(66.7) 61(82.4) 65(89.0) 2(66.7) 67(88.2) ACR50 39(47.6) 7(26.9) 32(57.1) 37(54.4) 1(16.7) 38(51.4) 47(64.4) 1(33.3) 48(63.2) ACR70 21(25.6) 3(11.5) 18(32.1) 23(33.8) 1(16.7) 24(32.4) 20(27.4) 0 20(26.3) ACR90 4(4.9) 0 4(7.1) 8(11.8) 0 8(10.8) 5(6.8) 0 5(6.6) Week 48 n 82 26 56 67 6 73 72 3 75 ACR20 63(76.8) 15(57.7) 48(85.7) 60(89.6) 4(66.7) 64(87.7) 59(81.9) 2(66.7) 61(81.3) ACR50 39(47.6) 5(19.2) 34(60.7) 40(59.7) 3(50.0) 43(58.9) 41(56.9) 2(66.7) 43(57.3) ACR70 23(28.0) 3(11.5) 20(35.7) 24(35.8) 0 24(32.9) 21(29.2) 0 21(28.0) ACR90 3(3.7) 0 3(5.4) 8(11.9) 0 8(11.0) 5(6.9) 0 5(6.7) Week 52 n 81 25 56 66 6 72 71 3 74 ACR20 55(67.9) 12(48.0) 43(76.8) 57(86.4) 5(83.3) 62(86.1) 59(83.1) 2(66.7) 61(82.4) ACR50 41(50.6) 6(24.0) 35(62.5) 46(69.7) 2(33.3) 48(66.7) 44(62.0) 1(33.3) 45(60.8) ACR70 25(30.9) 4(16.0) 21(37.5) 25(37.9) 1(16.7) 26(36.1) 25(35.2) 0 25(33.8) ACR90 3(3.7) 0 3(5.4) 10(15.2) 0 10(13.9) 5(7.0) 0 5(6.8) Subjects in response(%) 参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-24

JEDI_DEV00 \ 0900fde98031466f \ 5.19 \ 2011-04-01 19:13


215



プラセボプラセボ→GLM 50mg GLM Crossover(Week16-52) 50mg 100mg

Total No. of Subjects 105 92 101 102 Subjects in response Week 4 n 105 - 100 102 ACR20 9(8.6) - 36(36.0) 41(40.2) ACR50 1(1.0) - 8(8.0) 11(10.8) ACR70 0 - 2(2.0) 3(2.9) ACR90 0 - 1(1.0) 0 Week 8 n 99 - 100 100 ACR20 18(18.2) - 40(40.0) 55(55.0) ACR50 5(5.1) - 14(14.0) 22(22.0) ACR70 1(1.0) - 4(4.0) 6(6.0) ACR90 0 - 1(1.0) 0 Week 12 n 95 - 98 100 ACR20 17(17.9) - 49(50.0) 61(61.0) ACR50 4(4.2) - 24(24.5) 35(35.0) ACR70 1(1.1) - 9(9.2) 10(10.0) ACR90 0 - 2(2.0) 1(1.0) Week 14 n 94 - 97 100 ACR20 21(22.3) - 51(52.6) 60(60.0) ACR50 7(7.4) - 29(29.9) 33(33.0) ACR70 1(1.1) - 13(13.4) 12(12.0) ACR90 0 - 3(3.1) 2(2.0) Week 16 n 94 - 96 100 ACR20 23(24.5) - 47(49.0) 63(63.0) ACR50 9(9.6) - 31(32.3) 36(36.0) ACR70 2(2.1) - 14(14.6) 17(17.0) ACR90 0 - 5(5.2) 2(2.0) Week 20 n - 92 94 100 ACR20 - 49(53.3) 50(53.2) 61(61.0) ACR50 - 21(22.8) 34(36.2) 35(35.0) ACR70 - 10(10.9) 16(17.0) 18(18.0) ACR90 - 2(2.2) 2(2.1) 2(2.0) Week 24 n - 92 93 100 ACR20 - 54(58.7) 48(51.6) 72(72.0) ACR50 - 27(29.3) 29(31.2) 43(43.0) ACR70 - 13(14.1) 17(18.3) 22(22.0) ACR90 - 1(1.1) 5(5.4) 3(3.0) Week 28 n - 92 91 98 ACR20 - 51(55.4) 50(54.9) 71(72.4) ACR50 - 31(33.7) 33(36.3) 42(42.9) ACR70 - 17(18.5) 19(20.9) 22(22.4) ACR90 - 4(4.3) 3(3.3) 5(5.1) Week 32 n - 91 91 98 ACR20 - 52(57.1) 58(63.7) 72(73.5) ACR50 - 31(34.1) 40(44.0) 43(43.9) ACR70 - 18(19.8) 17(18.7) 26(26.5) ACR90 - 5(5.5) 2(2.2) 7(7.1)

J

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216


ACR70%改善及び ACR90%改善（JNS012-JPN-04 試験 FAS）（続き）

プラセボプラセボ→GLM 50mg GLM Crossover(Week16-52) 50mg 100mg

Week 36 n - 89 89 97 ACR20 - 60(67.4) 55(61.8) 75(77.3) ACR50 - 35(39.3) 36(40.4) 52(53.6) ACR70 - 20(22.5) 22(24.7) 23(23.7) ACR90 - 3(3.4) 4(4.5) 5(5.2) Week 40 n - 87 90 95 ACR20 - 57(65.5) 60(66.7) 76(80.0) ACR50 - 34(39.1) 37(41.1) 45(47.4) ACR70 - 20(23.0) 19(21.1) 27(28.4) ACR90 - 4(4.6) 3(3.3) 7(7.4) Week 44 n - 87 86 95 ACR20 - 60(69.0) 60(69.8) 76(80.0) ACR50 - 35(40.2) 40(46.5) 59(62.1) ACR70 - 14(16.1) 22(25.6) 34(35.8) ACR90 - 4(4.6) 4(4.7) 7(7.4) Week 48 n - 86 85 95 ACR20 - 59(68.6) 67(78.8) 75(78.9) ACR50 - 39(45.3) 40(47.1) 50(52.6) ACR70 - 23(26.7) 20(23.5) 32(33.7) ACR90 - 7(8.1) 3(3.5) 8(8.4) Week 52 n - 85 84 94 ACR20 - 60(70.6) 60(71.4) 77(81.9) ACR50 - 42(49.4) 38(45.2) 54(57.4) ACR70 - 23(27.1) 22(26.2) 35(37.2) ACR90 - 10(11.8) 3(3.6) 8(8.5) Subjects in response(%) 参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-24

J

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217

表 2.7.3.6-付録-62 共分散分析を用いた 24 週及び 52 週の TSS のベースラインからの

変化量：Session 2（JNS012-JPN-03 試験 FAS）

プラセボ+MTX GLM+MTX

50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 TSS (Baseline) n 88 86 87 173 Mean (SD) 56.38(63.442) 58.16(62.229) 53.60(48.470) 55.87(55.620) Median 34.75 35.50 40.50 37.00 Range Min; Max 0.0;291.5 0.0;295.0 1.0;191.0 0.0;295.0 TSS (Week 24) n 88 86 87 173 Mean (SD) 58.78(63.866) 59.89(61.818) 54.21(48.408) 57.03(55.392) Median 36.30 38.50 42.00 40.00 Range Min; Max 0.0;292.0 0.0;295.0 1.0;191.5 0.0;295.0 Change from baseline n 88 86 87 173 Mean (SD) 2.39(4.880) 1.72(4.809) 0.61(3.046) 1.16(4.047) Median 0.25 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -9.5;25.0 -6.3;26.5 -3.5;21.5 -6.3;26.5 lsmeans (95%CI) 2.39(1.48;3.30) 1.73(0.81;2.65) 0.60(-0.31;1.52) 1.16(0.51;1.81) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -0.66(-1.96;0.63) -1.79(-3.08;-0.50) -1.23(-2.35;-0.11) p-value 0.3143 0.0067 0.0318 TSS (Week 52) n 88 86 87 173 Mean (SD) 61.63(64.854) 60.56(61.586) 54.48(48.557) 57.50(55.341) Median 38.54 41.39 42.50 42.00 Range Min; Max 0.0;292.6 0.0;294.5 1.0;190.5 0.0;294.5 Change from baseline n 88 86 87 173 Mean (SD) 5.24(10.691) 2.40(7.951) 0.88(5.176) 1.64(6.724) Median 0.53 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -20.6;54.2 -13.7;39.6 -5.2;39.5 -13.7;39.6 lsmeans (95%CI) 5.24(3.50;6.98) 2.41(0.65;4.17) 0.87(-0.88;2.61) 1.63(0.39;2.87) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -2.83(-5.30;-0.36) -4.38(-6.84;-1.91) -3.61(-5.74;-1.47) p-value 0.0249 0.0006 0.0010 共分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-2

J

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466f

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9:13


218

表 2.7.3.6-付録-63 共分散分析を用いた 24 週及び 52 週の JSN スコアの

ベースラインからの変化量：Session 2（JNS012-JPN-03 試験 FAS）


50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 JNS score (Baseline) n 88 86 87 173 Mean (SD) 24.75(27.860) 26.51(30.098) 24.82(25.317) 25.66(27.728) Median 17.50 15.50 17.00 16.50 Range Min; Max 0.0;127.5 0.0;132.5 0.0;96.5 0.0;132.5 JNS score (Week 24) n 84 81 82 163 Mean (SD) 25.66(27.906) 27.00(29.593) 24.98(25.882) 25.99(27.721) Median 19.25 17.50 15.50 16.50 Range Min; Max 0.0;128.0 0.0;132.5 0.0;96.5 0.0;132.5 Change from baseline n 84 81 82 163 Mean (SD) 0.90(2.651) 1.14(3.895) 0.39(1.769) 0.76(3.033) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -10.0;13.5 -2.0;25.5 -1.5;13.0 -2.0;25.5 lsmeans (95%CI) 0.90(0.27;1.52) 1.15(0.51;1.78) 0.39(-0.24;1.02) 0.76(0.31;1.21) diff from Placebo lsmeans (95%CI) 0.25(-0.64;1.14) -0.51(-1.40;0.38) -0.13(-0.90;0.64) p-value 0.5839 0.2597 0.7343 JNS score (Week 52) n 82 72 75 147 Mean (SD) 25.23(27.983) 26.07(28.381) 26.20(26.236) 26.13(27.214) Median 18.00 17.75 16.50 17.50 Range Min; Max 0.0;128.0 0.0;117.0 0.0;96.5 0.0;117.0 Change from baseline n 82 72 75 147 Mean (SD) 1.15(3.732) 1.22(4.417) 0.48(2.945) 0.84(3.744) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -9.5;19.5 -1.5;32.0 -3.5;23.5 -3.5;32.0 lsmeans (95%CI) 1.15(0.34;1.97) 1.22(0.35;2.08) 0.48(-0.37;1.33) 0.84(0.23;1.45) diff from Placebo lsmeans (95%CI) 0.06(-1.13;1.26) -0.67(-1.85;0.51) -0.31(-1.33;0.71) p-value 0.9161 0.2638 0.5483 共分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-4

J

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2011

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01 1

9:13


219

表 2.7.3.6-付録-64 共分散分析を用いた 24 週及び 52 週の骨びらんスコアの



50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Erosion score (Baseline) n 88 86 87 173 Mean (SD) 31.64(37.174) 31.65(34.207) 28.78(25.137) 30.20(29.937) Median 18.00 19.50 21.00 20.50 Range Min; Max 0.0;189.3 0.0;177.5 0.5;95.0 0.0;177.5 Erosion score (Week 24) n 84 81 82 163 Mean (SD) 33.35(37.120) 31.24(33.739) 28.74(24.924) 29.99(29.569) Median 20.75 18.00 20.50 18.00 Range Min; Max 0.0;189.3 0.0;178.0 0.5;97.0 0.0;178.0 Change from baseline n 84 81 82 163 Mean (SD) 1.63(3.135) 0.62(1.763) 0.19(1.578) 0.40(1.681) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -4.0;16.0 -2.5;9.0 -3.5;8.5 -3.5;9.0 lsmeans (95%CI) 1.63(1.14;2.12) 0.62(0.12;1.12) 0.19(-0.31;0.68) 0.40(0.05;0.75) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -1.01(-1.71;-0.31) -1.44(-2.14;-0.74) -1.23(-1.83;-0.62) p-value 0.0048 <0.0001 <0.0001 Erosion score (Week 52) n 82 72 75 147 Mean (SD) 33.18(37.066) 30.68(33.623) 29.32(25.630) 29.98(29.718) Median 21.00 18.00 21.00 18.50 Range Min; Max 0.0;189.3 0.0;177.5 0.5;95.0 0.0;177.5 Change from baseline n 82 72 75 147 Mean (SD) 1.76(4.686) 0.40(2.745) 0.39(2.433) 0.40(2.581) Median 0.25 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -8.5;34.5 -5.5;16.5 -4.5;16.0 -5.5;16.5 lsmeans (95%CI) 1.78(1.02;2.53) 0.40(-0.41;1.21) 0.38(-0.42;1.17) 0.39(-0.18;0.95) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -1.37(-2.48;-0.26) -1.40(-2.50;-0.30) -1.39(-2.33;-0.44) p-value 0.0156 0.0128 0.0042 共分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-6

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

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8031

466f

\ 5.

19 \

2011

-04-

01 1

9:13


220



From Week 0 to


Week 52 Change in total vdH-S score Placebo + MTX n 84 82 Mean (SD) 2.53(4.952) 0.41(4.028) Median 0.50 0.00 IQ range 0.00;3.50 -0.50;0.50 Range Min; Max -9.5;25.0 -11.5;29.0 Placebo + MTX →GLM 50 mg + MTX Early Escape (Week16-52) n 28 26 Mean (SD) 4.70(6.236) 2.14(6.323) Median 2.50 0.25 IQ range 0.00;7.25 -0.50;1.50 Range Min; Max -0.3;25.0 -2.0;29.0 Placebo + MTX →GLM 50 mg + MTX Crossover (Week24-52) n 56 56 Mean (SD) 1.44(3.782) -0.39(1.911) Median 0.00 0.00 IQ range 0.00;3.00 -0.52;0.25 Range Min; Max -9.5;17.5 -11.5;2.5 GLM 50mg + MTX only n 72 66 Mean (SD) 1.41(4.468) -0.08(1.644) Median 0.00 0.00 IQ range 0.00;1.00 -0.50;0.00 Range Min; Max -3.0;26.5 -7.5;7.0 GLM 50mg + MTX → GLM 100mg + MTX n 9 6 Mean (SD) 4.56(6.668) 2.08(4.018) Median 2.00 0.25 IQ range 0.50;3.50 0.00;2.50 Range Min; Max -0.5;17.5 -0.5;10.0 GLM 100mg + MTX only n 82 75 Mean (SD) 0.58(2.980) 0.23(2.410) Median 0.00 0.00 IQ range -0.50;0.50 -0.50;0.00 Range Min; Max -3.5;21.5 -3.5;18.0

No imputation rule is applied. 参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-9

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

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8031

466f

\ 5.

19 \

2011

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01 1

9:13


221




50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Subject with >= 1 uninvolved joint at baseline (erosion score of 0) a) n 84 81 82 163 Subject with no new erosion in the joints with 0 score at baseline 63( 75.0) 62( 76.5) 68( 82.9) 130( 79.8) p-value 0.8171 0.2106 0.3917 Subjects with >= 1 uninvolved joint at baseline (JSN score of 0) a) n 84 80 82 162 Subject with no new JSN in the joints with 0 score at baseline 74( 88.1) 69( 86.3) 74( 90.2) 143( 88.3) p-value 0.7237 0.6562 0.9676 a) Exclude subjects with a missing score at Week 24 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-10




50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Subject with >= 1 uninvolved joint at baseline (erosion score of 0) a) n 82 72 75 147 Subject with no new erosion in the joints with 0 score at baseline 63( 76.8) 55( 76.4) 62( 82.7) 117( 79.6) p-value 0.9486 0.3644 0.6250 Subjects with >= 1 uninvolved joint at baseline (JSN score of 0) a) n 82 72 75 147 Subject with no new JSN in the joints with 0 score at baseline 67( 81.7) 64( 88.9) 67( 89.3) 131( 89.1) p-value 0.2122 0.1771 0.1162 a) Exclude subjects with a missing score at Week 52 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-11

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

466f

\ 5.

19 \

2011

-04-

01 1

9:13


222




50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Subjects with total vdH-S 1 2 0 2 score of 0 at baseline a) Subjects with total vdH-S score of 0 at Week 24 1(100.0) 2(100.0) 0 2(100.0) p-value - - - Subjects with erosion score 1 5 0 5 of 0 at baseline a) Subjects with erosion score of 0 at Week 24 1(100.0) 5(100.0) 0 5(100.0) p-value - - - Subjects with JSN score 8 6 10 16 of 0 at baseline a) Subjects with JSN score of 0 at Week 24 7( 87.5) 6(100.0) 9( 90.0) 15( 93.8) p-value 0.3688 0.8668 0.6015 a) Exclude subjects with a missing score at Week 24 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-12




50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Subjects with total vdH-S 1 2 0 2 score of 0 at baseline a) Subjects with total vdH-S score of 0 at Week 52 1(100.0) 2(100.0) 0 2(100.0) p-value - - - Subjects with erosion score 1 5 0 5 of 0 at baseline a) Subjects with erosion score of 0 at Week 52 1(100.0) 5(100.0) 0 5(100.0) p-value - - - Subjects with JSN score 8 6 7 13 of 0 at baseline a) Subjects with JSN score of 0 at Week 52 7( 87.5) 6(100.0) 7(100.0) 13(100.0) p-value 0.3688 0.3329 0.1915 a) Exclude subjects with a missing score at Week 52 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-13

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

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8031

466f

\ 5.

19 \

2011

-04-

01 1

9:13


223

表 2.7.3.6-付録-70 0 週（ベースライン）から 24 週及び 24 週から 52 週の TSS の変化量が

0 以下であった被験者の割合：Session 2（JNS012-JPN-03 試験 FAS）

From Week 0 to


Week 52 Change in total vdH-S score プラセボ + MTX n 84 82 Subjects with change in the total vdH-S score<=0 40(47.6) 55(67.1) プラセボ + MTX →GLM 50 mg + MTX Early Escape (Week16-52) n 28 26 Subjects with change in the total vdH-S score<=0 8(28.6) 13(50.0) プラセボ + MTX →GLM 50 mg + MTX Crossover (Week24-52) n 56 56 Subjects with change in the total vdH-S score<=0 32(57.1) 42(75.0) GLM 50mg + MTX only n 72 66 Subjects with change in the total vdH-S score<=0 40(55.6) 51(77.3) GLM 50mg + MTX → GLM 100mg + MTX n 9 6 Subjects with change in the total vdH-S score<=0 2(22.2) 3(50.0) GLM 100mg + MTX only n 82 75 Subjects with change in the total vdH-S score<=0 53(64.6) 57(76.0) No imputation rule is applied. 参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-15

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

466f

\ 5.

19 \

2011

-04-

01 1

9:13


224

表 2.7.3.6-付録-71 0 週（ベースライン）から 24 週及び 24 週から 52 週の

TSS の変化量が SDC を超えた被験者の割合：Session 2（JNS012-JPN-03 試験 FAS）

From Week 0 to


Week 52 Change in total vdH-S score SDC(smallest detectable change) 2.86 3.13 プラセボ + MTX n 84 82 Subjects with change in total vdH-S score > SDC 29(34.5) 4(4.9) プラセボ + MTX →GLM 50 mg + MTX Early Escape (Week16-52) n 28 26 Subjects with change in total vdH-S score > SDC 14(50.0) 4(15.4) プラセボ + MTX →GLM 50 mg + MTX Crossover (Week24-52) n 56 56 Subjects with change in total vdH-S score > SDC 15(26.8) 0 GLM 50mg + MTX only n 72 66 Subjects with change in total vdH-S score > SDC 11(15.3) 2(3.0) GLM 50mg + MTX → GLM 100mg + MTX n 9 6 Subjects with change in total vdH-S score > SDC 4(44.4) 1(16.7) GLM 100mg + MTX only n 82 75 Subjects with change in total vdH-S score > SDC 7(8.5) 3(4.0) No imputation rule is applied. 参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-17

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

466f

\ 5.

19 \

2011

-04-

01 1

9:13


225


24 週及び 52 週の TSS のベースラインからの変化量：Session 2



50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Change from baseline Reader 1 Week 24 n 84 81 82 163 Mean (SD) 2.65(4.801) 1.59(4.615) 0.62(3.356) 1.10(4.048) Median 1.00 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00;5.00 0.00;2.00 -1.00;1.00 0.00;1.00 Range Min; Max -9.0;22.0 -4.0;26.0 -5.0;22.0 -5.0;26.0 p-value 0.0304 0.0002 0.0007 Week 52 n 82 72 75 147 Mean (SD) 3.10(7.088) 1.36(6.226) 0.92(5.376) 1.14(5.793) Median 1.00 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00;5.00 -1.00;1.00 -1.00;1.00 -1.00;1.00 Range Min; Max -7.0;46.0 -11.0;34.0 -8.0;40.0 -11.0;40.0 p-value 0.0161 0.0045 0.0021 Reader 2 Week 24 n 84 81 82 163 Mean (SD) 2.40(5.328) 1.93(5.179) 0.54(2.945) 1.23(4.250) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00;3.00 0.00;2.00 0.00;0.00 0.00;1.00 Range Min; Max -10.0;28.0 -3.0;27.0 -4.0;21.0 -4.0;27.0 p-value 0.1526 0.0005 0.0051 Week 52 n 82 72 75 147 Mean (SD) 2.74(8.698) 1.88(5.881) 0.82(4.921) 1.33(5.420) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 IQ range 0.00;3.00 0.00;1.50 0.00;0.00 0.00;1.00 Range Min; Max -13.0;62.0 -5.0;33.0 -6.0;39.0 -6.0;39.0 p-value 0.2404 0.0183 0.0404 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-7

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

466f

\ 5.

19 \

2011

-04-

01 1

9:13


226

表 2.7.3.6-付録-73 共分散分析を用いた X 線評価者毎の 24 週及び 52 週の



50mg 100mg 併合 Total No. of Subjects 88 86 87 173 Change from baseline Week 24 Reader 1 n 84 81 82 163 Mean (SD) 2.65(4.801) 1.59(4.615) 0.62(3.356) 1.10(4.048) Median 1.00 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -9.0;22.0 -4.0;26.0 -5.0;22.0 -5.0;26.0 lsmeans (95%CI) 2.66(1.73;3.58) 1.60(0.65;2.54) 0.62(-0.32;1.56) 1.10(0.44;1.77) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -1.06(-2.39;0.26) -2.04(-3.36;-0.72) -1.55(-2.70;-0.41) p-value 0.1155 0.0026 0.0080 Reader 2 n 84 81 82 163 Mean (SD) 2.40(5.328) 1.93(5.179) 0.54(2.945) 1.23(4.250) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -10.0;28.0 -3.0;27.0 -4.0;21.0 -4.0;27.0 lsmeans (95%CI) 2.40(1.41;3.40) 1.93(0.92;2.94) 0.53(-0.48;1.53) 1.22(0.51;1.94) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -0.47(-1.89;0.94) -1.88(-3.29;-0.46) -1.18(-2.41;0.05) p-value 0.5112 0.0094 0.0599 Week 52 Reader 1 n 82 72 75 147 Mean (SD) 3.10(7.088) 1.36(6.226) 0.92(5.376) 1.14(5.793) Median 1.00 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -7.0;46.0 -11.0;34.0 -8.0;40.0 -11.0;40.0 lsmeans (95%CI) 3.10(1.73;4.47) 1.36(-0.10;2.83) 0.92(-0.52;2.35) 1.13(0.11;2.16) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -1.74(-3.74;0.27) -2.18(-4.17;-0.20) -1.96(-3.67;-0.25) p-value 0.0895 0.0315 0.0246 Reader 2 n 82 72 75 147 Mean (SD) 2.74(8.698) 1.88(5.881) 0.82(4.921) 1.33(5.420) Median 0.00 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -13.0;62.0 -5.0;33.0 -6.0;39.0 -6.0;39.0 lsmeans (95%CI) 2.74(1.26;4.22) 1.87(0.30;3.45) 0.81(-0.73;2.36) 1.33(0.23;2.44) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -0.87(-3.02;1.29) -1.93(-4.06;0.21) -1.41(-3.25;0.44) p-value 0.4305 0.0770 0.1339 共分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-8

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

3146

6f \

5.19

\ 20

11-0

4-01

19:

13


227

表 2.7.3.6-付録-74 ベースライン，24 週及び 52 週の X 線評価者間の重み付きカッパー係数


Weighted Kappa (95% CI) Weighted Kappa including

Missing values (95% CI) Hand erosions Baseline 0.7492 (0.7364;0.7620) 0.7482 (0.7353;0.7611) Week 24 0.7518 (0.7390;0.7646) 0.7506 (0.7376;0.7635) Week 52 0.7516 (0.7381;0.7651) 0.7502 (0.7365;0.7638) Hand JSN Baseline 0.7782 (0.7670;0.7895) 0.7778 (0.7665;0.7891) Week 24 0.7762 (0.7647;0.7876) 0.7757 (0.7643;0.7872) Week 52 0.7740 (0.7621;0.7859) 0.7736 (0.7616;0.7855) Foot erosions Baseline 0.7229 (0.7060;0.7398) 0.7091 (0.6904;0.7279) Week 24 0.7207 (0.7032;0.7383) 0.7062 (0.6867;0.7257) Week 52 0.7192 (0.7007;0.7378) 0.7036 (0.6829;0.7243) Foot JSN Baseline 0.8026 (0.7825;0.8226) 0.7826 (0.7595;0.8058) Week 24 0.8056 (0.7850;0.8262) 0.7846 (0.7606;0.8085) Week 52 0.8003 (0.7784;0.8222) 0.7775 (0.7519;0.8030) 参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-18

表 2.7.3.6-付録-75 ベースライン，24 週及び 52 週の X 線評価者間の級内相関係数


Variance Intra-class Correlation

Subjects (Vp)

Inter-reader (Vinter-r)

Intra-reader (Vintra-r) Error (Ve)

Baseline 3347.30 15.63 0.00 31.77 0.99 Week 24 3311.69 12.49 0.00 35.00 0.99 Change from baseline at Week 24 17.02 0.72 0.84 2.13 0.82 Week 52 3307.15 9.60 0.00 38.65 0.99 Change from baseline at Week 52 35.75 2.24 0.00 2.62 0.88 参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-23

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

466f

\ 5.

19 \

2011

-04-

01 1

9:13


228

表 2.7.3.6-付録-76 共分散分析を用いた 24 週及び 52 週の TSS のベースラインからの

変化量：Session 2（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

プラセボ GLM

50mg 100mg Total No. of Subjects 105 101 102 TSS (Baseline) n 105 101 102 Mean (SD) 57.48(61.877) 46.60(52.158) 58.78(57.369) Median 36.00 23.82 43.00 Range Min; Max 0.5;305.5 0.0;277.0 0.5;307.5 TSS (Week 24) n 105 100 102 Mean (SD) 60.69(62.523) 49.26(52.329) 61.09(58.845) Median 37.50 28.50 46.00 Range Min; Max 0.5;308.5 0.0;277.0 0.5;307.5 Change from baseline n 105 101 102 Mean (SD) 3.20(5.734) 2.31(4.547) 2.32(10.812) Median 1.00 0.50 0.50 Range Min; Max -2.5;29.8 -2.5;22.0 -12.0;104.0 lsmeans (95%CI) 3.19(1.74;4.64) 2.35(0.87;3.83) 2.30(0.83;3.77) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -0.84(-2.91;1.23) -0.89(-2.95;1.18) p-value 0.4259 0.3988 TSS (Week 52) n 105 100 102 Mean (SD) 64.42(63.974) 50.23(52.636) 61.95(61.121) Median 39.25 30.00 47.25 Range Min; Max 0.5;312.0 0.0;277.0 0.5;307.0 Change from baseline n 105 101 102 Mean (SD) 6.93(12.469) 3.27(6.428) 3.18(18.006) Median 2.17 0.50 0.00 Range Min; Max -5.4;64.6 -3.2;33.2 -26.0;176.0 lsmeans (95%CI) 6.90(4.36;9.43) 3.36(0.77;5.95) 3.13(0.55;5.70) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -3.54(-7.17;0.09) -3.77(-7.38;-0.16) p-value 0.0559 0.0406 共分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-2

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229

表 2.7.3.6-付録-77 共分散分析を用いた 24 週及び 52 週の JSN スコアの


プラセボ GLM

50mg 100mg Total No. of Subjects 105 101 102 JSN score (Baseline) n 105 101 101 Mean (SD) 26.33(29.916) 20.84(24.474) 25.73(25.809) Median 15.00 10.00 17.00 Range Min; Max 0.0;150.5 0.0;122.5 0.0;119.5 JSN score (Week 24) n 92 93 100 Mean (SD) 25.51(24.673) 22.28(24.275) 26.78(27.035) Median 20.00 13.00 18.50 Range Min; Max 0.0;111.0 0.0;122.5 0.0;119.0 Change from baseline n 92 93 99 Mean (SD) 1.01(2.298) 1.22(3.384) 1.13(5.007) Median 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -1.0;14.0 -2.5;19.5 -3.0;47.0 lsmeans (95%CI) 1.00(0.23;1.77) 1.24(0.47;2.02) 1.11(0.36;1.86) diff from Placebo lsmeans (95%CI) 0.25(-0.85;1.34) 0.11(-0.96;1.18) p-value 0.6586 0.8399 JSN score (Week 52) n 85 84 95 Mean (SD) 25.08(24.663) 22.95(24.876) 27.49(28.137) Median 19.50 13.25 18.50 Range Min; Max 0.0;110.5 0.0;122.5 0.0;138.0 Change from baseline n 85 84 94 Mean (SD) 1.12(2.731) 1.31(3.442) 1.53(7.039) Median 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -2.0;17.5 -3.0;22.5 -3.5;66.0 lsmeans (95%CI) 1.12(0.08;2.17) 1.33(0.28;2.38) 1.51(0.51;2.50) diff from Placebo lsmeans (95%CI) 0.21(-1.28;1.69) 0.39(-1.06;1.83) p-value 0.7851 0.5990 共分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-4

J

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230

表 2.7.3.6-付録-78 共分散分析を用いた 24 週及び 52 週の骨びらんスコアの


プラセボ

GLM 50mg 100mg

Total No. of Subjects 105 101 102 Erosion score (Baseline) n 105 101 101 Mean (SD) 31.15(33.558) 25.76(29.445) 33.11(33.827) Median 18.00 13.50 24.50 Range Min; Max 0.0;155.0 0.0;154.5 0.5;190.0 Erosion score (Week 24) n 92 93 100 Mean (SD) 30.98(30.005) 26.57(28.711) 34.19(34.420) Median 19.00 15.00 25.50 Range Min; Max 0.0;130.5 0.0;154.5 0.5;190.0 Change from baseline n 92 93 99 Mean (SD) 1.52(3.133) 1.03(2.112) 1.30(6.031) Median 0.50 0.00 0.00 Range Min; Max -3.0;17.0 -2.0;9.0 -3.0;57.0 lsmeans (95%CI) 1.52(0.67;2.38) 1.02(0.17;1.88) 1.30(0.48;2.13) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -0.50(-1.71;0.71) -0.22(-1.41;0.97) p-value 0.4189 0.7201 Erosion score (Week 52) n 85 84 95 Mean (SD) 30.88(30.830) 27.52(29.613) 34.76(36.435) Median 18.00 17.00 23.00 Range Min; Max 0.0;130.0 0.0;154.5 0.5;189.5 Change from baseline n 85 84 94 Mean (SD) 1.50(4.465) 1.20(2.631) 1.80(11.514) Median 0.50 0.00 0.00 Range Min; Max -6.0;33.0 -2.5;10.0 -6.5;110.0 lsmeans (95%CI) 1.50(-0.10;3.10) 1.21(-0.40;2.83) 1.80(0.27;3.32) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -0.29(-2.57;1.98) 0.29(-1.92;2.51) p-value 0.8016 0.7932 共分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-6

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231



From Week 0 to


Week 52 Change in total vdH-S score Placebo n 92 85 Mean (SD) 2.53(4.611) 0.20(2.922) Median 1.00 0.00 IQ range 0.00;3.00 -1.00;0.50 Range Min; Max -2.5;26.0 -5.0;19.5 Placebo → GLM 50 mg Crossover (Week16-52) n 92 85 Mean (SD) 2.53(4.611) 0.20(2.922) Median 1.00 0.00 IQ range 0.00;3.00 -1.00;0.50 Range Min; Max -2.5;26.0 -5.0;19.5 GLM 50mg n 93 84 Mean (SD) 2.25(4.643) 0.49(1.824) Median 0.50 0.00 IQ range 0.00;2.50 -0.50;0.50 Range Min; Max -2.5;22.0 -2.5;9.0 GLM 100mg n 99 95 Mean (SD) 2.43(10.865) 0.86(7.510) Median 0.50 0.00 IQ range 0.00;2.00 -0.50;0.50 Range Min; Max -3.5;104.0 -3.5;72.0

No imputation rule is applied. 参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-9

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232



プラセボ GLM

50mg 100mg Total No. of Subjects 105 101 102 Subject with >= 1 uninvolved joint at baseline (erosion score of 0) a) n 92 93 100 Subject with no new erosion in the joints with 0 score at baseline 65( 70.7) 64( 68.8) 81( 81.0) p-value 0.7859 0.0933 Subjects with >= 1 uninvolved joint at baseline (JSN score of 0) a) n 92 93 100 Subject with no new JSN in the joints with 0 score at baseline 72( 78.3) 73( 78.5) 86( 86.0) p-value 0.9692 0.1605 a) Exclude subjects with a missing score at Week 24 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-10



プラセボ GLM

50mg 100mg Total No. of Subjects 105 101 102 Subject with >= 1 uninvolved joint at baseline (erosion score of 0) a) n 85 84 95 Subject with no new erosion in the joints with 0 score at baseline 59( 69.4) 61( 72.6) 75( 78.9) p-value 0.6459 0.1431 Subjects with >= 1 uninvolved joint at baseline (JSN score of 0) a) n 85 84 95 Subject with no new JSN in the joints with 0 score at baseline 65( 76.5) 62( 73.8) 81( 85.3) p-value 0.6890 0.1324 a) Exclude subjects with a missing score at Week 52 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-11

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233



プラセボ GLM

50mg 100mg Total No. of Subjects 105 101 102 Subjects with total vdH-S 0 3 0 score of 0 at baseline a) Subjects with total vdH-S score of 0 at Week 24 0 3(100.0) 0 p-value - - Subjects with erosion score 2 3 0 of 0 at baseline a) Subjects with erosion score of 0 at Week 24 2(100.0) 3(100.0) 0 p-value - - Subjects with JSN score 4 8 2 of 0 at baseline a) Subjects with JSN score of 0 at Week 24 4(100.0) 7( 87.5) 2(100.0) p-value 0.4602 - a) Exclude subjects with a missing score at Week 24 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-12



プラセボ GLM

50mg 100mg Total No. of Subjects 105 101 102 Subjects with total vdH-S 0 3 0 score of 0 at baseline a) Subjects with total vdH-S score of 0 at Week 52 0 3(100.0) 0 p-value - - Subjects with erosion score 2 2 0 of 0 at baseline a) Subjects with erosion score of 0 at Week 52 2(100.0) 2(100.0) 0 p-value - - Subjects with JSN score 4 6 2 of 0 at baseline a) Subjects with JSN score of 0 at Week 52 4(100.0) 4( 66.7) 2(100.0) p-value 0.1967 - a) Exclude subjects with a missing score at Week 52 カイ二乗検定参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-13

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234


TSS の変化量が 0 以下であった被験者の割合：Session 2（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

From Week 0 to


Week 52 Change in total vdH-S score プラセボ n 92 85 Subjects with change in the total vdH-S score<=0 34(37.0) 58(68.2) プラセボ → GLM 50 mg Crossover (Week16-52) n 92 85 Subjects with change in the total vdH-S score<=0 34(37.0) 58(68.2) GLM 50mg n 93 84 Subjects with change in the total vdH-S score<=0 46(49.5) 55(65.5) GLM 100mg n 99 95 Subjects with change in the total vdH-S score<=0 49(49.5) 62(65.3) No imputation rule is applied. 参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-15


TSS の変化量が SDC を超えた被験者の割合：Session 2（JNS012-JPN-04 試験 FAS）

From Week 0 to


Week 52 Change in total vdH-S score SDC(smallest detectable change) 3.75 2.65 プラセボ n 92 85 Subjects with change in total vdH-S score > SDC 20(21.7) 5(5.9) プラセボ → GLM 50 mg Crossover (Week16-52) n 92 85 Subjects with change in total vdH-S score > SDC 20(21.7) 5(5.9) GLM 50mg n 93 84 Subjects with change in total vdH-S score > SDC 19(20.4) 9(10.7) GLM 100mg n 99 95 Subjects with change in total vdH-S score > SDC 19(19.2) 7(7.4) No imputation rule is applied. 参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-17

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235

表 2.7.3.6-付録-86 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた

X 線評価者毎の 24 週及び 52 週の TSS のベースラインからの変化量


プラセボ GLM

50mg 100mg Total No. of Subjects 105 101 102 Change from baseline Reader 1 Week 24 n 92 93 99 Mean (SD) 2.52(4.736) 2.14(4.641) 2.33(10.610) Median 1.00 0.00 0.00 IQ range 0.00;3.00 0.00;3.00 0.00;2.00 Range Min; Max -4.0;22.0 -3.0;21.0 -6.0;100.0 p-value 0.3336 0.0511 Week 52 n 85 84 94 Mean (SD) 2.18(6.446) 2.38(5.466) 3.12(18.085) Median 0.00 0.00 0.00 IQ range -1.00;4.00 0.00;3.50 0.00;2.00 Range Min; Max -10.0;41.0 -4.0;25.0 -7.0;172.0 p-value 0.6257 0.6549 Reader 2 Week 24 n 92 93 99 Mean (SD) 2.53(4.931) 2.35(4.999) 2.53(11.268) Median 1.00 0.00 0.00 IQ range 0.00;3.00 0.00;3.00 0.00;2.00 Range Min; Max -1.0;30.0 -4.0;24.0 -6.0;108.0 p-value 0.3615 0.0552 Week 52 n 85 84 94 Mean (SD) 3.07(7.280) 2.64(5.564) 3.54(18.842) Median 1.00 0.00 0.00 IQ range 0.00;4.00 0.00;3.50 0.00;3.00 Range Min; Max -2.0;50.0 -4.0;29.0 -7.0;180.0 p-value 0.3688 0.1319 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-7

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236

表 2.7.3.6-付録-87 共分散分析を用いた X 線評価者毎の 24 週及び 52 週の


プラセボ GLM

50mg 100mg Total No. of Subjects 105 101 102 Change from baseline Week 24 Reader 1 n 92 93 99 Mean (SD) 2.52(4.736) 2.14(4.641) 2.33(10.610) Median 1.00 0.00 0.00 Range Min; Max -4.0;22.0 -3.0;21.0 -6.0;100.0 lsmeans (95%CI) 2.52(1.01;4.02) 2.16(0.66;3.66) 2.32(0.87;3.77) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -0.36(-2.48;1.77) -0.20(-2.29;1.89) p-value 0.7398 0.8509 Reader 2 n 92 93 99 Mean (SD) 2.53(4.931) 2.35(4.999) 2.53(11.268) Median 1.00 0.00 0.00 Range Min; Max -1.0;30.0 -4.0;24.0 -6.0;108.0 lsmeans (95%CI) 2.53(0.94;4.13) 2.37(0.77;3.96) 2.52(0.97;4.06) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -0.17(-2.42;2.09) -0.02(-2.24;2.20) p-value 0.8844 0.9886 Week 52 Reader 1 n 85 84 94 Mean (SD) 2.18(6.446) 2.38(5.466) 3.12(18.085) Median 0.00 0.00 0.00 Range Min; Max -10.0;41.0 -4.0;25.0 -7.0;172.0 lsmeans (95%CI) 2.17(-0.36;4.70) 2.42(-0.13;4.97) 3.08(0.67;5.49) diff from Placebo lsmeans (95%CI) 0.25(-3.35;3.84) 0.91(-2.58;4.40) p-value 0.8932 0.6085 Reader 2 n 85 84 94 Mean (SD) 3.07(7.280) 2.64(5.564) 3.54(18.842) Median 1.00 0.00 0.00 Range Min; Max -2.0;50.0 -4.0;29.0 -7.0;180.0 lsmeans (95%CI) 3.08(0.42;5.73) 2.67(0.00;5.35) 3.51(0.98;6.04) diff from Placebo lsmeans (95%CI) -0.40(-4.17;3.36) 0.44(-3.23;4.10) p-value 0.8333 0.8150 共分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-8

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237

表 2.7.3.6-付録-88 ベースライン，24 週及び 52 週の X 線評価者間の重み付きカッパー係数


Weighted Kappa (95% CI) Weighted Kappa including

Missing values (95% CI) Hand erosions Baseline 0.7363 (0.7237;0.7490) 0.7361 (0.7234;0.7488) Week 24 0.7321 (0.7190;0.7452) 0.7316 (0.7185;0.7447) Week 52 0.7334 (0.7199;0.7469) 0.7328 (0.7193;0.7463) Hand JSN Baseline 0.7576 (0.7470;0.7682) 0.7565 (0.7459;0.7672) Week 24 0.7542 (0.7434;0.7651) 0.7530 (0.7420;0.7639) Week 52 0.7528 (0.7415;0.7641) 0.7515 (0.7401;0.7629) Foot erosions Baseline 0.7376 (0.7230;0.7521) 0.7309 (0.7154;0.7464) Week 24 0.7397 (0.7251;0.7544) 0.7326 (0.7169;0.7483) Week 52 0.7373 (0.7221;0.7524) 0.7297 (0.7133;0.7460) Foot JSN Baseline 0.7852 (0.7647;0.8056) 0.7774 (0.7560;0.7988) Week 24 0.7806 (0.7592;0.8020) 0.7723 (0.7498;0.7948) Week 52 0.7851 (0.7631;0.8071) 0.7763 (0.7532;0.7995) 参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-18

表 2.7.3.6-付録-89 ベースライン，24 週及び 52 週の X 線評価者間の級内相関係数


Variance Intra-class Correlation

Subjects (Vp)

Inter-reader (Vinter-r)

Intra-reader (Vintra-r) Error (Ve)

Baseline 3290.47 13.99 0.00 29.84 0.99 Week 24 2959.54 19.67 0.00 27.44 0.98 Change from baseline at Week 24 43.00 3.53 0.52 1.47 0.89 Week 52 3180.91 18.22 0.00 29.36 0.99 Change from baseline at Week 52 121.93 2.46 0.00 2.92 0.96 参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-23

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：Session 2［部分集団解析］（JNS012-JPN-03 試験 FAS）


n Mean Med (Min;Max) Lsmean Dif (95%CI) p-valueAll subjects 261 1.58 0.00 (-9.5;26.5) - - Gender Female プラセボ + MTX 73 2.56 0.50 (-9.5;25.0) - - GLM 50mg + MTX 73 1.30 0.00 (-6.3;26.5) -1.26(-2.65;0.13) 0.0748 GLM 100mg + MTX 78 0.68 0.00 (-3.5;21.5) -1.89(-3.26;-0.52) 0.0069 併合 151 0.98 0.00 (-6.3;26.5) -1.59(-2.79;-0.39) 0.0095 Male プラセボ + MTX 15 1.55 0.00 (-1.8;17.5) - - GLM 50mg + MTX 13 4.12 1.00 (0.0;17.5) 2.54(-1.05;6.14) 0.1598 GLM 100mg + MTX 9 -0.06 0.00 (-2.0;4.0) -1.49(-5.52;2.53) 0.4566 併合 22 2.41 0.25 (-2.0;17.5) 0.91(-2.40;4.22) 0.5802Age(yrs) <45 プラセボ + MTX 23 1.76 0.00 (-0.5;11.0) - - GLM 50mg + MTX 27 2.21 0.00 (-2.0;26.5) 0.18(-2.50;2.86) 0.8938 GLM 100mg + MTX 30 0.94 0.00 (-2.4;21.5) -0.88(-3.46;1.69) 0.4966 併合 57 1.54 0.00 (-2.4;26.5) -0.40(-2.70;1.91) 0.7318 >=45 to <65 プラセボ + MTX 53 2.72 0.50 (-9.5;25.0) - - GLM 50mg + MTX 53 1.39 0.00 (-3.0;17.5) -1.39(-3.02;0.23) 0.0922 GLM 100mg + MTX 46 0.38 0.00 (-3.5;7.0) -2.36(-4.03;-0.70) 0.0057 併合 99 0.92 0.00 (-3.5;17.5) -1.85(-3.27;-0.44) 0.0107 >=65 プラセボ + MTX 12 2.14 0.50 (-3.0;10.0) - - GLM 50mg + MTX 6 2.53 0.25 (-6.3;14.5) 0.23(-4.61;5.07) 0.9222 GLM 100mg + MTX 11 0.64 0.00 (-1.5;8.6) -1.77(-5.93;2.39) 0.3894 併合 17 1.31 0.00 (-6.3;14.5) -1.02(-4.73;2.69) 0.5753Weight(kg) <50 プラセボ + MTX 29 2.74 0.50 (-3.0;25.0) - - GLM 50mg + MTX 33 1.84 0.00 (-6.3;26.5) -0.90(-3.33;1.52) 0.4615 GLM 100mg + MTX 26 0.89 0.50 (-1.5;7.5) -1.85(-4.42;0.72) 0.1563 併合 59 1.42 0.50 (-6.3;26.5) -1.32(-3.48;0.83) 0.2265 >=50 to <60 プラセボ + MTX 32 3.18 1.25 (-2.0;19.5) - - GLM 50mg + MTX 38 1.47 0.00 (-3.0;17.5) -1.71(-3.81;0.40) 0.1106 GLM 100mg + MTX 38 0.84 0.00 (-3.5;21.5) -2.34(-4.45;-0.23) 0.0301 併合 76 1.15 0.00 (-3.5;21.5) -2.02(-3.86;-0.18) 0.0319 >=60 プラセボ + MTX 27 1.08 0.00 (-9.5;17.5) - - GLM 50mg + MTX 15 2.10 0.00 (-0.5;14.5) 1.01(-1.28;3.30) 0.3827 GLM 100mg + MTX 23 -0.09 0.00 (-2.0;4.0) -1.17(-3.17;0.84) 0.2497 併合 38 0.78 0.00 (-2.0;14.5) -0.32(-2.13;1.50) 0.7285CRP(mg/dL) <1.5 プラセボ + MTX 48 2.01 0.00 (-3.0;19.5) - - GLM 50mg + MTX 52 0.42 0.00 (-6.3;15.0) -1.60(-2.81;-0.39) 0.0097 GLM 100mg + MTX 61 0.35 0.00 (-2.5;8.6) -1.66(-2.83;-0.50) 0.0053 併合 113 0.38 0.00 (-6.3;15.0) -1.63(-2.67;-0.60) 0.0022 >=1.5 プラセボ + MTX 40 2.84 1.25 (-9.5;25.0) - - GLM 50mg + MTX 34 3.72 1.50 (-3.0;26.5) 0.98(-1.66;3.61) 0.4628 GLM 100mg + MTX 26 1.21 0.00 (-3.5;21.5) -1.71(-4.55;1.13) 0.2358 併合 60 2.63 0.00 (-3.5;26.5) -0.19(-2.52;2.13) 0.8709RA duration(yrs) <3.0 プラセボ + MTX 29 3.39 1.50 (-1.8;25.0) - - GLM 50mg + MTX 28 4.11 0.75 (-2.5;26.5) 0.70(-2.35;3.74) 0.6503 GLM 100mg + MTX 20 1.65 0.00 (-2.0;21.5) -1.68(-5.02;1.66) 0.3187 併合 48 3.08 0.25 (-2.5;26.5) -0.30(-3.02;2.43) 0.8293 >=3.0 プラセボ + MTX 59 1.90 0.00 (-9.5;17.5) - - GLM 50mg + MTX 58 0.57 0.00 (-6.3;9.0) -1.33(-2.43;-0.23) 0.0177 GLM 100mg + MTX 67 0.30 0.00 (-3.5;8.6) -1.59(-2.65;-0.53) 0.0036 併合 125 0.42 0.00 (-6.3;9.0) -1.47(-2.41;-0.53) 0.0023共分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-21

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n Mean Med (Min;Max) Lsmean Dif (95%CI) p-valueAll subjects 261 2.85 0.00 (-20.6;54.2) - - Gender Female プラセボ + MTX 73 5.63 1.08 (-20.6;54.2) - - GLM 50mg + MTX 73 1.66 0.00 (-13.7;39.6) -3.96(-6.60;-1.31) 0.0035 GLM 100mg + MTX 78 1.00 0.00 (-5.2;39.5) -4.64(-7.24;-2.04) 0.0005 併合 151 1.32 0.00 (-13.7;39.6) -4.31(-6.58;-2.04) 0.0002 Male プラセボ + MTX 15 3.37 0.00 (-3.9;38.1) - - GLM 50mg + MTX 13 6.53 1.50 (0.0;32.8) 3.15(-3.99;10.29) 0.3760 GLM 100mg + MTX 9 -0.19 0.00 (-4.1;5.5) -3.46(-11.46;4.53) 0.3840 併合 22 3.78 0.50 (-4.1;32.8) 0.47(-5.98;6.92) 0.8832

Age(yrs) <45 プラセボ + MTX 23 3.81 0.00 (-1.1;23.8) - - GLM 50mg + MTX 27 2.73 0.00 (-4.3;33.5) -1.47(-5.71;2.76) 0.4900 GLM 100mg + MTX 30 1.55 0.00 (-5.2;39.5) -2.35(-6.42;1.72) 0.2530 併合 57 2.11 0.00 (-5.2;39.5) -1.95(-5.59;1.68) 0.2878 >=45 to <65 プラセボ + MTX 53 5.99 1.06 (-20.6;54.2) - - GLM 50mg + MTX 53 1.97 0.00 (-5.0;39.6) -4.12(-7.46;-0.78) 0.0159 GLM 100mg + MTX 46 0.25 0.00 (-4.5;7.5) -5.78(-9.20;-2.36) 0.0011 併合 99 1.17 0.00 (-5.0;39.6) -4.91(-7.82;-2.00) 0.0011 >=65 プラセボ + MTX 12 4.69 1.09 (-6.4;21.8) - - GLM 50mg + MTX 6 4.67 0.00 (-13.7;32.8) -0.39(-10.49;9.70) 0.9366 GLM 100mg + MTX 11 1.65 0.00 (-2.0;18.7) -3.71(-12.38;4.97) 0.3872 併合 17 2.72 0.00 (-13.7;32.8) -2.47(-10.17;5.23) 0.5148

Weight(kg) <50 プラセボ + MTX 29 5.98 1.08 (-6.4;54.2) - - GLM 50mg + MTX 33 2.01 0.00 (-13.7;33.5) -3.98(-8.18;0.22) 0.0629 GLM 100mg + MTX 26 0.93 0.00 (-2.0;8.0) -5.05(-9.50;-0.60) 0.0268 併合 59 1.53 0.00 (-13.7;33.5) -4.45(-8.17;-0.73) 0.0197 >=50 to <60 プラセボ + MTX 32 7.01 2.71 (-3.7;44.1) - - GLM 50mg + MTX 38 2.25 0.00 (-4.5;39.6) -4.76(-8.91;-0.61) 0.0250 GLM 100mg + MTX 38 1.36 0.00 (-5.2;39.5) -5.65(-9.81;-1.49) 0.0082 併合 76 1.81 0.00 (-5.2;39.6) -5.20(-8.83;-1.57) 0.0054 >=60 プラセボ + MTX 27 2.35 0.00 (-20.6;38.1) - - GLM 50mg + MTX 15 3.65 0.00 (-0.5;32.8) 1.33(-3.57;6.23) 0.5891 GLM 100mg + MTX 23 0.02 0.00 (-3.3;5.5) -2.34(-6.63;1.95) 0.2803 併合 38 1.45 0.00 (-3.3;32.8) -0.90(-4.74;2.93) 0.6397

CRP(mg/dL) <1.5 プラセボ + MTX 48 4.41 0.00 (-6.4;44.1) - - GLM 50mg + MTX 52 0.38 0.00 (-13.7;17.5) -4.04(-6.40;-1.67) 0.0009 GLM 100mg + MTX 61 0.46 0.00 (-5.2;18.7) -3.95(-6.23;-1.67) 0.0008 併合 113 0.42 0.00 (-13.7;18.7) -3.99(-6.02;-1.96) 0.0001 >=1.5 プラセボ + MTX 40 6.23 2.76 (-20.6;54.2) - - GLM 50mg + MTX 34 5.50 1.00 (-5.0;39.6) -0.54(-5.57;4.49) 0.8319 GLM 100mg + MTX 26 1.85 0.00 (-4.5;39.5) -4.52(-9.94;0.90) 0.1008 併合 60 3.92 0.00 (-5.0;39.6) -2.27(-6.68;2.13) 0.3083

RA duration(yrs) <3.0 プラセボ + MTX 29 7.42 3.25 (-3.9;54.2) - - GLM 50mg + MTX 28 6.50 0.50 (-1.0;39.6) -0.97(-6.56;4.61) 0.7297 GLM 100mg + MTX 20 2.59 -0.25 (-4.1;39.5) -4.73(-10.85;1.40) 0.1285 併合 48 4.87 0.00 (-4.1;39.6) -2.54(-7.51;2.44) 0.3127 >=3.0 プラセボ + MTX 59 4.17 0.00 (-20.6;38.1) - - GLM 50mg + MTX 58 0.42 0.00 (-13.7;16.5) -3.75(-5.95;-1.55) 0.0009 GLM 100mg + MTX 67 0.37 0.00 (-5.2;18.7) -3.77(-5.90;-1.65) 0.0006 併合 125 0.39 0.00 (-13.7;18.7) -3.76(-5.64;-1.89) 0.0001

共分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-22

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n Mean Med (Min;Max) Lsmean Dif (95%CI) p-valueAll subjects 308 2.62 0.50 (-12.0;104.0) - - Gender Female プラセボ 86 3.39 1.00 (-2.5;29.8) - - GLM 50mg 81 2.42 1.00 (-2.5;22.0) -0.90(-3.39;1.58) 0.4756 GLM 100mg 85 2.39 0.50 (-12.0;104.0) -1.00(-3.45;1.44) 0.4199 Male プラセボ 19 2.35 1.00 (0.0;6.5) - - GLM 50mg 20 1.88 0.00 (-1.5;22.0) -0.55(-3.15;2.04) 0.6706 GLM 100mg 17 1.97 0.50 (-2.0;10.5) -0.37(-3.07;2.34) 0.7870 Age(yrs) <45 プラセボ 26 1.88 1.00 (-0.5;8.3) - - GLM 50mg 24 2.62 1.00 (-1.5;17.5) 1.30(-5.45;8.04) 0.7029 GLM 100mg 32 4.17 0.00 (-3.5;104.0) 2.14(-4.09;8.37) 0.4962 >=45 to <65 プラセボ 64 3.86 1.50 (-2.5;29.8) - - GLM 50mg 61 2.69 1.00 (-2.5;22.0) -1.21(-3.11;0.68) 0.2081 GLM 100mg 55 1.71 0.50 (-12.0;16.5) -2.15(-4.10;-0.21) 0.0302 >=65 プラセボ 15 2.67 0.00 (-1.5;27.0) - - GLM 50mg 16 0.42 0.00 (-1.5;4.8) -2.16(-5.28;0.97) 0.1707 GLM 100mg 15 0.63 0.50 (-2.0;4.5) -2.02(-5.18;1.15) 0.2063 Weight(kg) <50 プラセボ 36 5.18 2.00 (-2.0;27.0) - - GLM 50mg 32 2.88 1.00 (-2.0;22.0) -2.11(-7.77;3.56) 0.4621 GLM 100mg 33 5.05 0.50 (-3.5;104.0) -0.12(-5.70;5.47) 0.9675 >=50 to <60 プラセボ 46 2.48 0.75 (-2.5;29.8) - - GLM 50mg 38 2.05 0.75 (-2.5;13.5) -0.49(-2.35;1.36) 0.6001 GLM 100mg 50 0.63 0.00 (-12.0;16.0) -1.83(-3.56;-0.10) 0.0386 >=60 プラセボ 23 1.54 1.00 (-1.5;6.0) - - GLM 50mg 31 2.05 0.00 (-1.5;22.0) 0.50(-1.57;2.57) 0.6292 GLM 100mg 19 2.03 0.50 (-3.0;10.5) 0.48(-1.84;2.81) 0.6788 CRP(mg/dL) <1.5 プラセボ 50 1.70 0.50 (-2.5;12.0) - - GLM 50mg 58 0.93 0.00 (-2.5;13.5) -0.85(-1.85;0.15) 0.0958 GLM 100mg 51 0.11 0.00 (-12.0;10.5) -1.57(-2.60;-0.55) 0.0029 >=1.5 プラセボ 55 4.57 2.00 (-1.5;29.8) - - GLM 50mg 43 4.18 2.00 (-1.5;22.0) -0.37(-4.50;3.75) 0.8581 GLM 100mg 51 4.54 1.50 (-3.5;104.0) -0.04(-3.98;3.90) 0.9854 RA duration(yrs) <3.0 プラセボ 33 3.89 1.84 (-1.5;29.8) - - GLM 50mg 36 3.63 1.25 (-1.0;22.0) -1.55(-6.31;3.21) 0.5192 GLM 100mg 28 6.99 2.00 (-3.0;104.0) -1.83(-7.14;3.48) 0.4954 >=3.0 プラセボ 72 2.89 0.50 (-2.5;27.0) - - GLM 50mg 65 1.59 0.00 (-2.5;22.0) -1.26(-2.67;0.16) 0.0816 GLM 100mg 74 0.55 0.00 (-12.0;10.5) -2.31(-3.68;-0.95) 0.0010共分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-21

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n Mean Med (Min;Max) Lsmean Dif (95%CI) p-value All subjects 308 4.49 1.00 (-26.0;176.0) - - Gender Female プラセボ 86 7.35 2.17 (-5.4;64.6) - - GLM 50mg 81 3.49 0.52 (-3.0;33.2) -3.70(-8.09;0.69) 0.0979 GLM 100mg 85 3.44 0.00 (-26.0;176.0) -3.93(-8.25;0.39) 0.0745 Male プラセボ 19 5.04 2.17 (0.0;14.2) - - GLM 50mg 20 2.39 0.00 (-3.2;27.0) -2.81(-6.41;0.79) 0.1237 GLM 100mg 17 1.88 0.00 (-1.5;11.5) -3.14(-6.88;0.60) 0.0984 Age(yrs) <45 プラセボ 26 4.07 2.17 (-1.2;18.0) - - GLM 50mg 24 3.37 1.00 (-1.5;23.0) 0.33(-10.98;11.65) 0.9533 GLM 100mg 32 6.39 0.25 (-6.5;176.0) 2.03(-8.42;12.48) 0.6998 >=45 to <65 プラセボ 64 8.39 3.25 (-5.4;64.6) - - GLM 50mg 61 3.86 0.50 (-3.0;33.2) -4.58(-8.07;-1.10) 0.0103 GLM 100mg 55 1.76 0.00 (-26.0;19.0) -6.62(-10.20;-3.05) 0.0003 >=65 プラセボ 15 5.68 0.00 (-3.5;58.5) - - GLM 50mg 16 0.87 0.00 (-3.2;10.3) -4.60(-11.20;2.00) 0.1672 GLM 100mg 15 1.51 0.50 (-3.5;8.5) -4.13(-10.82;2.57) 0.2207 Weight(kg) <50 プラセボ 36 11.19 4.33 (-4.4;58.5) - - GLM 50mg 32 4.33 1.25 (-2.5;33.2) -6.44(-16.31;3.43) 0.1986 GLM 100mg 33 7.64 1.33 (-6.5;176.0) -3.53(-13.27;6.21) 0.4736 >=50 to <60 プラセボ 46 5.40 1.61 (-5.4;64.6) - - GLM 50mg 38 2.94 0.50 (-3.0;22.8) -2.55(-6.09;0.98) 0.1552 GLM 100mg 50 0.66 0.00 (-26.0;14.5) -4.71(-8.00;-1.41) 0.0054 >=60 プラセボ 23 3.33 2.17 (-3.3;12.5) - - GLM 50mg 31 2.58 0.00 (-3.2;27.0) -0.76(-3.57;2.04) 0.5890 GLM 100mg 19 2.05 0.00 (-2.5;11.5) -1.27(-4.43;1.88) 0.4229 CRP(mg/dL) <1.5 プラセボ 50 3.58 1.11 (-5.4;22.3) - - GLM 50mg 58 1.38 0.00 (-3.0;14.5) -2.35(-4.09;-0.61) 0.0084 GLM 100mg 51 0.02 0.00 (-26.0;11.5) -3.53(-5.31;-1.75) 0.0001 >=1.5 プラセボ 55 9.98 4.33 (-3.5;64.6) - - GLM 50mg 43 5.82 2.00 (-3.2;33.2) -4.10(-11.36;3.15) 0.2656 GLM 100mg 51 6.33 1.50 (-6.5;176.0) -3.66(-10.59;3.27) 0.2982 RA duration(yrs) <3.0 プラセボ 33 8.24 3.99 (-3.3;64.6) - - GLM 50mg 36 5.31 2.00 (-1.5;33.2) -5.16(-13.29;2.97) 0.2107 GLM 100mg 28 10.45 2.50 (-6.5;176.0) -6.31(-15.38;2.75) 0.1699 >=3.0 プラセボ 72 6.34 1.13 (-5.4;58.5) - - GLM 50mg 65 2.14 0.00 (-3.2;27.0) -4.07(-6.78;-1.35) 0.0035 GLM 100mg 74 0.42 0.00 (-26.0;13.6) -5.85(-8.47;-3.23) <0.0001 共分散分析参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 14.2-22

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表 2.7.3-付録-94 14 週の ACR20%改善［部分集団解析：DAS28］

（JNS012-JPN-03 試験 FAS） Subject in response p value Treatment group n n (%) (chis-square test)

Overall Week 14 プラセボ + MTX 88 24 (27.3) - GLM 50mg + MTX 86 62 (72.1) <0.0001 GLM 100mg + MTX 87 65 (74.7) <0.0001 併合 173 127 (73.4) <0.0001

DAS28(ESR) =<3.2 Week 14 プラセボ + MTX 2 0 (0.0) - GLM 50mg + MTX 2 2 (100.0) 0.0455 GLM 100mg + MTX 0 0 (0.0) - 併合 2 2 (100.0) 0.0455 >3.2 =<5.1 Week 14 プラセボ + MTX 29 11 (37.9) - GLM 50mg + MTX 33 22 (66.7) 0.0237 GLM 100mg + MTX 34 26 (76.5) 0.002 併合 67 48 (71.6) 0.0018 >5.1 Week 14 プラセボ + MTX 57 13 (22.8) - GLM 50mg + MTX 51 38 (74.5) <0.0001 GLM 100mg + MTX 53 39 (73.6) <0.0001 併合 104 77 (74.0) <0.0001

DAS28(CRP) =<3.2 Week 14 プラセボ + MTX 1 0 (0.0) - GLM 50mg + MTX 2 0 (0.0) - GLM 100mg + MTX 1 1 (100.0) 0.1573 併合 3 1 (33.3) 0.505 >3.2 =<5.1 Week 14 プラセボ + MTX 49 17 (34.7) - GLM 50mg + MTX 51 38 (74.5) <0.0001 GLM 100mg + MTX 55 41 (74.5) <0.0001 併合 106 79 (74.5) <0.0001 >5.1 Week 14 プラセボ + MTX 38 7 (18.4) - GLM 50mg + MTX 33 24 (72.7) <0.0001 GLM 100mg + MTX 31 23 (74.2) <0.0001 併合 64 47 (73.4) <0.0001

program:INQ100813_ET001.sas date: 2010/08/17

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表 2.7.3-付録-95 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の TSS の

ベースラインからの変化量：Session 1［部分集団解析：DAS28］

（JNS012-JPN-03 試験 FAS） Change from baseline Treatment group n Mean Med (1Q;3Q) (Min;Max) Med Dif a) p-value

Overall プラセボ + MTX 88 2.51 0.25 (0.00;3.00) (-8.5;33.5) - - GLM 50mg + MTX 86 1.05 0 (0.00;1.00) (-6.3;22.5) -0.25 0.0363 GLM 100mg + MTX 87 0.33 0 (-0.50;0.50) (-3.5;19.0) -0.25 <0.0001 併合 173 0.69 0 (-0.50;1.00) (-6.3;22.5) -0.25 0.0003

DAS28(ESR) =<3.2 プラセボ + MTX 2 0.25 0.25 (0.00;0.50) (0.0;0.5) - - GLM 50mg + MTX 2 0 0 (0.00;0.00) (0.0;0.0) -0.25 0.4226 GLM 100mg + MTX 0 - - (-;-) (-;-) - - 併合 2 0 0 (0.00;0.00) (0.0;0.0) -0.25 0.4226 >3.2, =<5.1 プラセボ + MTX 29 0.76 0 (0.00;1.00) (-1.5;8.0) - - GLM 50mg + MTX 33 -0.27 0 (-1.00;0.00) (-3.5;3.5) 0 0.0823 GLM 100mg + MTX 34 0.23 0 (-0.50;0.50) (-3.5;6.2) 0 0.3091 併合 67 -0.01 0 (-0.67;0.00) (-3.5;6.2) 0 0.1172 >5.1 プラセボ + MTX 57 3.48 1 (0.00;3.50) (-8.5;33.5) - - GLM 50mg + MTX 51 1.94 0.5 (0.00;3.50) (-6.3;22.5) -0.5 0.2322 GLM 100mg + MTX 53 0.39 0 (-0.50;0.50) (-3.5;19.0) -1 <0.0001 併合 104 1.15 0 (-0.50;1.00) (-6.3;22.5) -1 0.0018

DAS28(CRP) =<3.2 プラセボ + MTX 1 0 0 (0.00;0.00) (0.0;0.0) - - GLM 50mg + MTX 2 0 0 (0.00;0.00) (0.0;0.0) 0 - GLM 100mg + MTX 1 0 0 (0.00;0.00) (0.0;0.0) 0 - 併合 3 0 0 (0.00;0.00) (0.0;0.0) 0 - >3.2, =<5.1 プラセボ + MTX 49 1.03 0 (0.00;1.50) (-1.5;11.0) - - GLM 50mg + MTX 51 0.18 0 (0.00;1.00) (-3.5;5.5) 0 0.1285 GLM 100mg + MTX 55 0.03 0 (-0.50;0.50) (-3.5;6.2) 0 0.0123 併合 106 0.11 0 (-0.50;0.50) (-3.5;6.2) 0 0.0189 >5.1 プラセボ + MTX 38 4.48 1.5 (0.00;6.50) (-8.5;33.5) - - GLM 50mg + MTX 33 2.45 0.5 (-0.50;4.00) (-6.3;22.5) -1 0.1981 GLM 100mg + MTX 31 0.86 0 (-0.50;1.00) (-2.0;19.0) -1.5 0.0015 併合 64 1.68 0 (-0.50;1.58) (-6.3;22.5) -1.5 0.0108

a) Med Dif is calculated by subtracting median of change from baseline with placebo group from that with treatment group. van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析 program: INQ100813_ET011.sas date: 2010/08/26 19:34

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表 2.7.3-付録-96 14 週の ACR20%改善［部分集団解析：DAS28］

（JNS012-JPN-04 試験 FAS） Subject in response p value Treatment group n n (%) (chis-square test)

Overall プラセボ 105 20 (19.0) - GLM 50mg 101 51 (50.5) <0.0001 GLM 100mg 102 60 (58.8) <0.0001

DAS28(ESR) =<3.2 プラセボ 1 0 (0.0) - GLM 50mg 2 1 (50.0) 0.3865 GLM 100mg 1 0 (0.0) - >3.2 =<5.1 プラセボ 21 5 (23.8) - GLM 50mg 21 13 (61.9) 0.0126 GLM 100mg 20 10 (50.0) 0.0818 >5.1 プラセボ 83 15 (18.1) - GLM 50mg 78 37 (47.4) <0.0001 GLM 100mg 81 50 (61.7) <0.0001

DAS28(CRP) =<3.2 プラセボ 1 0 (0.0) - GLM 50mg 2 1 (50.0) 0.3865 GLM 100mg 0 0 (0.0) - >3.2 =<5.1 プラセボ 43 8 (18.6) - GLM 50mg 40 23 (57.5) 0.0003 GLM 100mg 43 25 (58.1) 0.0002 >5.1 プラセボ 61 12 (19.7) - GLM 50mg 59 27 (45.8) 0.0023 GLM 100mg 59 35 (59.3) <0.0001

program:INQ100813_ET004.sas date: 2010/08/17

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表 2.7.3-付録-97 van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析を用いた 24 週の

TSS のベースラインからの変化量：Session 1［部分集団解析：DAS28］

（JNS012-JPN-04 試験 FAS） Change from baseline Treatment group n Mean Med (1Q;3Q) (Min;Max) Med Dif a) p-value

Overall プラセボ 105 2.58 1 (0.00;3.50) (-2.5;29.8) - - GLM 50mg 101 1.87 0.5 (0.00;2.00) (-1.8;23.0) -0.5 0.1802 GLM 100mg 102 2.13 0 (-0.50;2.00) (-2.5;102.5) -1 0.0043

DAS28(ESR) =<3.2 プラセボ 1 0 0 (0.00;0.00) (0.0;0.0) - - GLM 50mg 2 0.25 0.25 (0.00;0.50) (0.0;0.5) 0.25 0.6667 GLM 100mg 1 5 5 (5.00;5.00) (5.0;5.0) 5 - >3.2, =<5.1 プラセボ 21 1.45 0 (0.00;2.50) (-2.0;11.5) - - GLM 50mg 21 0.53 0.5 (0.00;1.00) (-1.5;2.0) 0.5 0.5088 GLM 100mg 20 1.18 0 (0.00;1.25) (-1.5;13.0) 0 0.6941 >5.1 プラセボ 83 2.89 1 (0.00;3.50) (-2.5;29.8) - - GLM 50mg 78 2.27 0.5 (0.00;2.00) (-1.8;23.0) -0.5 0.2319 GLM 100mg 81 2.33 0 (-0.50;2.00) (-2.5;102.5) -1 0.0024

DAS28(CRP) =<3.2 プラセボ 1 0 0 (0.00;0.00) (0.0;0.0) - - GLM 50mg 2 -0.5 -0.5 (-1.50;0.50) (-1.5;0.5) -0.5 1 GLM 100mg 0 - - (-;-) (-;-) - - >3.2, =<5.1 プラセボ 43 1.62 0 (0.00;2.50) (-2.5;11.5) - - GLM 50mg 40 0.73 0 (0.00;1.00) (-1.5;11.0) 0 0.434 GLM 100mg 43 0.6 0 (-0.50;1.00) (-2.5;13.0) 0 0.126 >5.1 プラセボ 61 3.3 1.5 (0.00;4.00) (-2.0;29.8) - - GLM 50mg 59 2.72 1 (0.00;3.50) (-1.8;23.0) -0.5 0.2667 GLM 100mg 59 3.24 0.5 (-0.50;2.00) (-2.5;102.5) -1 0.0167

a) Med Dif is calculated by subtracting median of change from baseline with placebo group from that with treatment group. van der Waerden 正規スコアに基づく分散分析 program: INQ100813_ET012.sas date: 2010/08/26 19:35

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参考文献

1） van Riel PL, et al. EULAR handbook of clinical assessments in rheumatoid arthritis. Alpen an den

Rijn, The Netherlands: Van Zuiden Communications. 2000:40.

2） van der Heijde DM, et al. Biannual radiographic assessments of hands and feet in a three-year

prospective followup of patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992;35(1):26-

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3） Sharp JT, et al. Methods of scoring the progression of radiologic changes in rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum. 1971;14(6):706-20.

4） Lassere MN, et al. Robustness and generalizability of smallest detectable difference in radiological

progression. J Rheumatol. 2001;28(4):911-3.

5） Bruce B, et al. The Stanford Health Assessment Questionnaire: dimensions and practical

applications. Health Qual Life Outcomes. 2003;1:20.

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2.7 臨床概要

－2.7.4 臨床的安全性－


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ゴリムマブ 2.7.4 臨床的安全性

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目次 2.7.4 臨床的安全性 ............................................................................................................................ 6

2.7.4.1 医薬品への曝露 ................................................................................................................ 6 2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 .................................................... 9

2.7.4.1.1.1 安全性の評価方法 ............................................................................................ 9 2.7.4.1.1.2 安全性の解析方法 .......................................................................................... 11

2.7.4.1.2 全般的な曝露状況 .................................................................................................. 13 2.7.4.1.2.1 国内臨床試験 .................................................................................................. 13 2.7.4.1.2.2 海外臨床試験 .................................................................................................. 16

2.7.4.1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 ...................................... 17 2.7.4.1.3.1 国内臨床試験 .................................................................................................. 17 2.7.4.1.3.2 海外臨床試験 .................................................................................................. 20

2.7.4.2 有害事象 .......................................................................................................................... 24 2.7.4.2.1 有害事象の解析 ...................................................................................................... 24

2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象 ...................................................................... 24 2.7.4.2.1.2 死亡 .................................................................................................................. 37 2.7.4.2.1.3 その他の重篤な有害事象 .............................................................................. 40 2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象 .............................................................................. 50 2.7.4.2.1.5 器官別又は症候群別有害事象の解析 .......................................................... 88

2.7.4.2.2 個別有害事象の文章による説明 .......................................................................... 88 2.7.4.3 臨床検査値の評価 .......................................................................................................... 88

2.7.4.3.1 血液学的検査 .......................................................................................................... 88 2.7.4.3.2 血液生化学検査 ...................................................................................................... 89

2.7.4.4 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 ...................... 92 2.7.4.4.1 バイタルサイン ...................................................................................................... 92

2.7.4.4.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験 ......................................................................................... 92 2.7.4.4.1.2 国内第Ⅰ相試験 .............................................................................................. 93 2.7.4.4.1.3 海外第Ⅲ相試験 .............................................................................................. 93 2.7.4.4.1.4 海外第Ⅰ，Ⅱ相試験 ...................................................................................... 93

2.7.4.4.2 尿検査 ...................................................................................................................... 93 2.7.4.4.2.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験 ......................................................................................... 93 2.7.4.4.2.2 国内第Ⅰ相試験 .............................................................................................. 94 2.7.4.4.2.3 海外第Ⅰ，Ⅱ相試験 ...................................................................................... 94

2.7.4.4.3 抗ゴリムマブ抗体 .................................................................................................. 94 2.7.4.4.3.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験 ......................................................................................... 94 2.7.4.4.3.2 国内第Ⅰ相試験 .............................................................................................. 95 2.7.4.4.3.3 海外第Ⅲ相試験 .............................................................................................. 95 2.7.4.4.3.4 海外第Ⅰ，Ⅱ相試験 ...................................................................................... 95

2.7.4.4.4 心電図 ...................................................................................................................... 95

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2.7.4.4.4.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験 ......................................................................................... 95 2.7.4.4.4.2 国内第Ⅰ相試験 .............................................................................................. 95 2.7.4.4.4.3 海外第Ⅲ相試験 .............................................................................................. 96 2.7.4.4.4.4 海外第Ⅰ，Ⅱ相試験 ...................................................................................... 96

2.7.4.4.5 抗核抗体（ANA），抗 dsDNA 抗体 ................................................................... 96 2.7.4.4.5.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験 ......................................................................................... 96 2.7.4.4.5.2 国内第Ⅰ相試験 .............................................................................................. 97 2.7.4.4.5.3 海外第Ⅲ相試験 .............................................................................................. 97 2.7.4.4.5.4 海外第Ⅰ，Ⅱ相試験 ...................................................................................... 97

2.7.4.5 特別な患者集団及び状況下における安全性 .............................................................. 98 2.7.4.5.1 内因性要因 .............................................................................................................. 98

2.7.4.5.1.1 年齢，性別，体重による影響 ...................................................................... 98 2.7.4.5.2 外因性要因 ............................................................................................................ 100

2.7.4.5.2.1 MTX 併用投与 .............................................................................................. 100 2.7.4.5.2.2 潜在性結核に対する治療によるアミノトランスフェラーゼへの影響 104

2.7.4.5.3 薬物相互作用 ........................................................................................................ 108 2.7.4.5.4 妊娠及び授乳時の使用 ........................................................................................ 108 2.7.4.5.5 過量投与 ................................................................................................................ 110 2.7.4.5.6 薬物乱用 ................................................................................................................ 110 2.7.4.5.7 離脱症状及び反跳現象 ........................................................................................ 110 2.7.4.5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ........................ 110

2.7.4.6 市販後データ ................................................................................................................ 110 2.7.4.6.1 PSUR 第 1 報（集積期間：2009 年 4 月 7 日～2009 年 10 月 6 日） ............... 110 2.7.4.6.2 PSUR 第 2 報（集積期間：2009 年 10 月 7 日～2010 年 4 月 6 日） ............... 111 2.7.4.6.3 PSUR 第 3 報（集積期間：2010 年 4 月 7 日～2010 年 10 月 6 日） ............... 111

2.7.4.7 付録 ................................................................................................................................ 123

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ALP アルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase） ALT アラニン・アミノトランスフェラーゼ（alanine aminotransferase） ANA 抗核抗体（antinuclear antibody） AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartate aminotransferase） BUN 尿素窒素（blood urea nitrogen） CCDS 企業中核データシート（company core data sheet） CI 信頼区間（confidential interval） CO Crossover CRF 症例報告書（case report form） CRP C-反応性たん白（C-reactive protein） CSR 治験総括報告書（clinical study report） DAS disease activity score dsDNA 二本鎖 DNA（double-stranded DNA） EE early escape ESR 赤血球沈降速度（erythrocyte sedimentation rate） GLM ゴリムマブ（golimumab） INH イソニアジド（isoniazid） ISS 総合安全性概要（integrated summary of safety） LDH 乳酸脱水素酵素（lactate dehydrogenase） LLT 下層語（lowest level term） MedDRA/J ICH 国際医薬用語集日本語版（Medical Dictionary for Regulatory Activities

（MedDRA）Terminology/Japanese） MTX メトトレキサート（methotrexate） NMSC 非黒色腫皮膚癌（nonmelanoma skin cancer） PsA 乾癬性関節炎（psoriatic arthritis） PSUR 定期的安全性新報告（periodic safety update report） PT 基本語（preferred term） RA 関節リウマチ（rheumatoid arthritis） RIA ラジオイムノアッセイ（radioimmunoassay） SD 標準偏差（standard deviation） SEER surveillance epidemiology and end results SIR 標準化発生比（standardized incidence ratio） SOC 器官別大分類（system organ class） SP 安全性解析対象集団（safety population） Tbil 総ビリルビン（total bilirubin） TESS 治験薬投与後に発現又は増悪した有害事象（treatment-emergent signs and

symptoms） TNFα 腫瘍壊死因子 α（tumor necrosis factor α） ULN 基準値上限（upper limit of normal） WBC 白血球数（white blood cell） WHO-ART 世界保健機構-医薬品副作用用語集（world health organization-adverse reaction

terminology） γ-GTP γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（γ-glutamyl transpeptidase）

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2.7.4 臨床的安全性

2.7.4.1 医薬品への曝露

本項で使用する安全性の臨床試験の要約を表 2.7.4.1-1 に示す。

本邦での承認申請における臨床データパッケージは，国内臨床試験 4 試験，海外臨床試験 7 試

験の合計 11 試験とした。

国内臨床試験は，第 II/III 相として国内の関節リウマチ（以下 RA）患者を対象としたプラセボ

対照比較試験の JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験，第 I 相として RA 患者を対象とし

た単回投与試験の JNS012-JPN-01 試験及び JNS012-JPN-01 試験の継続投与試験である JNS012-

JPN-02 試験の計 4 試験である。日本人の RA 患者に対する CNTO 148（以下ゴリムマブ）の臨床

的安全性は，JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験を中心に評価した。

海外臨床試験は，第 I 相として RA 患者を対象とした単回/反復投与試験の C0466T02 試験，健

康成人男性を対象とした単回投与試験の C0524T15 試験及び C0524T23 試験，第 II 相として RA

患者を対象とした C0524T02 試験，第 III 相として RA 患者を対象とした C0524T06 試験，

C0524T05 試験及び C0524T11 試験であり，C0524T06 試験及び C0524T05 試験を中心に安全性の

結果を記載した。また，米国の新薬承認申請資料の総合安全性概要（Integrated Summary of Safety，

以下 ISS）より，第 II・III 相試験について C0524T06 試験，C0524T05 試験及び C0524T11 試験の

3 試験統合（以下海外 3 試験統合），又は C0524T02 試験を加えた 4 試験統合（以下海外 4 試験

統合）解析の結果を適宜引用した。

本項で用いた国内臨床試験データは，JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験が 52 週のカ

ットオフデータ［44 週投与前までに中止した被験者は後観察期（終投与 12 週後）まで，44 週

投与後 52 週前までに中止した被験者は中止日まで］，JNS012-JPN-02 試験が終観察（治験薬投

与開始から投与終了 42 日後）までのデータである。なお，初回承認申請時に用いた国内臨床試

験データは，JNS012-JPN-03 試験が 24 週（投与中止した被験者は中止日まで），JNS012-JPN-04

試験が 16 週のカットオフデータ（投与中止した被験者は中止日まで），JNS012-JPN-02 試験が

2009 年 4 月末まで（治験薬投与開始から 2009 年 4 月末までの終投与又は中止日まで）のカッ

トオフデータであった。また，本剤の長期投与による安全性については，国内臨床試験では

JNS012-JPN-02 試験が投与期間 152 週で日本人での長曝露期間であるが，解析対象例数が 29 例

と少ないため，海外臨床試験（C0524T06 試験及び C0524T05 試験）の 104 週のカットオフデータ

を評価に用いた。

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表 2.7.4.1-1 安全性の臨床データ評価パッケージとした臨床試験の一覧表

添付資料番号（試験計画番号）相

実施国実施医療機関数

解析対象例数試験課題名

国内試験

5.3.5.1.1 5.3.5.1.7 （JNS012-JPN-03）

II/III 日本

89 施設 261 例

CNTO 148（Golimumab）の関節リウマチ患者を対象とした

MTX 併用投与試験

5.3.5.1.2 5.3.5.1.8 （JNS012-JPN-04）

II/III 日本

102 施設 308 例

CNTO 148（Golimumab）の関節リウマチ患者を対象とした

単剤投与試験

5.3.3.2.1 （JNS012-JPN-01） I

日本 7 施設 29 例

CNTO 148 の関節リウマチ患者を対象とした探索的試験－単

回投与時の薬物動態及び安全性の検討－

5.3.3.2.2 5.3.3.2.4 （JNS012-JPN-02）

I 日本

7 施設 29 例

CNTO 148 の関節リウマチ患者を対象とした継続投与試験－

単回投与試験終了後に継続投与した時の安全性の検討－

海外試験

5.3.5.1.5 （C0524T06） III

米国他 12 カ国 60 施設 444 例

A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial of Golimumab, a Fully Human Anti-TNFα Monoclonal Antibody, Administered Subcutaneously, in Subjects with Active Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Therapy

5.3.5.1.4 （C0524T05） III

米国他 22 カ国 90 施設 634 例

A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial of Golimumab, a Fully Human Anti-TNFα Monoclonal Antibody, Administered Subcutaneously, in Methotrexate-naive Subjects with Active Rheumatoid Arthritis

5.3.5.1.6 （C0524T11） III

米国他 86 施設 459 例

A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial of Golimumab, a Fully Human Anti-TNFα Monoclonal Antibody, Administered Subcutaneously in Subjects with Active Rheumatoid Arthritis and Previously Treated with Biologic Anti-TNFα Agent(s)

5.3.5.1.3 （C0524T02） II

米国他 6 カ国 33 施設 171 例

A Randomized, Double-blind, Dose-ranging Trial of CNTO 148 Subcutaneous Injection Compared With Placebo in Subjects With Active Rheumatoid Arthritis Despite Treatment With Methotrexate

5.3.3.1.1 （C0524T23） I

米国 1 施設 51 例

A Study to Assess the Pharmacokinetics and Safety/Tolerability of a Single Subcutaneous Administration of a Liquid Formulation of Golimumab to Healthy Male Caucasian and Japanese Subjects

5.3.3.2.3 （C0466T02） I

米国 5 施設

第Ⅰ期 29 例第Ⅱ期 23 例

A Phase I, Double-blind, Placebo-controlled Study Evaluating the Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Single and Multiple Subcutaneous Administrations of the Human Monoclonal Antibody to Human TNFα (CNTO 148) in Patients with Rheumatoid Arthritis

5.3.1.1.1 （C0524T15） I

米国 1 施設 78 例

A Phase 1, Randomized, Open-label, Parallel Study to Assess the Absolute Bioavailability of a Single Subcutaneous Administration of Golimumab in Healthy Subjects

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国内試験海外試験

ＲＡ患者対象試験

第Ⅰ相

JNS012-JPN-01 試験：単回投与 29 例（SP）薬物動態，薬力学，免疫原性，安全性，有効性 ①20 週 ②該当せず（該当せず）

C0466T02 試験：第Ⅰ期：単回投与 29 例（SP）プラセボ対照比較薬物動態，薬力学，

免疫原性，安全性，有効性 ①第Ⅰ期：16 週 ②該当せず（16 週）第Ⅱ期：反復投与 23 例（SP）プラセボ対照比較薬物動態，薬力学，免疫原性，安全性，有効性 ①第Ⅱ期：20 週 ②該当せず（20 週）

JPN012-JPN-02 試験：JNS012-JPN-01 試験の継続投与 29 例（SP）安全性，有効性，薬物動態，薬力学，免疫原性 ①168 週 ②該当せず（該当せず）

第Ⅱ相

C0524T02 試験：MTX 併用プラセボ対照比較 171 例（SP）有効性，安全性，薬物動態，薬力学，

免疫原性 ①52 週（有効性，安全性）， 68 週（薬物動態，薬力学，免疫原性） ②該当せず（20 週）

JNS012-JPN-03 試験：MTX併用プラセボ対照比較 261 例（SP）有効性，安全性，薬物動態，薬力学，免疫原性 ① 長 164 週 ②52 週（24 週）

JNS012-JPN-04 試験：単剤プラセボ対照比較 308 例（SP）有効性，安全性，薬物動態，薬力学，免疫原性 ① 長 128 週 ②52 週（16 週）

第Ⅲ相

C0524T06 試験：MTX 併用プラセボ対照比較 444 例（SP）有効性，安全性，薬物動態，薬力学，

免疫原性 ①268 週 ②24 週，52 週，104 週（24 週）

C0524T05 試験：MTX 併用

プラセボ対照比較 634 例（SP）有効性，安全性，薬物動態，薬力学，

免疫原性 ①268 週 ②24 週，52 週，104 週（52 週）

C0524T11 試験：DMARD 併用

プラセボ対照比較 459 例（SP）有効性，安全性，薬物動態，薬力学，

免疫原性 ①268 週 ②24 週（24 週）

健康成人対象試験

第Ⅰ相

C0524T23 試験：単回投与 51 例（SP）薬物動態，免疫原性，安全性 ①50 日 ②該当せず（該当せず）

C0524T15 試験：単回投与

78 例（SP）絶対的バイオアベイラビリティ，安全性，薬物動態，免疫原性 ①71 日 ②該当せず（該当せず）

評価資料参考資料 SP：安全性解析対象集団 ①試験期間，②本項で用いたカットオフデータの期間（プラセボ対照相）

図 2.7.4.1-1 本邦での承認申請における臨床データパッケージ

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2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述

2.7.4.1.1.1 安全性の評価方法

(1) 有害事象

1) 国内臨床試験

国内臨床試験では，有害事象を「同意取得後から後観察期終了時までに被験者に生じたあらゆ

る好ましくない医療上のできごと」と定義した。

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験の有害事象の程度は，軽度，中等度，高度の 3 段

階で評価し，JNS012-JPN-01 試験及び JNS012-JPN-02 試験の有害事象の程度は，Grade 1（軽症／

軽度の有害事象），Grade 2（中等症／中等度の有害事象），Grade 3（重症／高度の有害事象），

Grade 4（生命を脅かす又は活動不能にいたる有害事象）及び Grade 5（治験薬と因果関係のある

有害事象による死亡）の 5 段階で評価した。

有害事象と治験薬との因果関係は，関連なし，多分なし，可能性小，可能性大及びほぼ確実の

5 段階で評価し，これらのうち関連なし以外の有害事象を副作用とした。

有害事象の重篤度は，重篤又は非重篤に分類し，重篤な有害事象は①死亡，②死亡につながる

おそれのある症例，③治療のために病院又は診療所へ入院又は入院期間の延長が必要とされる症

例，④障害，⑤障害につながるおそれのある症例，⑥①～⑤に準じて重症である症例，⑦後世代

における先天性の疾病又は異常の 7 段階で評価した。

抗 TNFα製剤の薬理作用は，TNFαの生物活性抑制を通じた免疫抑制であるため，感染症，悪

性腫瘍，自己免疫疾患について重要な有害事象として評価した。また，本剤と悪性腫瘍の発現と

の因果関係は不明であるが，他の免疫抑制剤と同様に悪性リンパ腫等の発現に関与している可能

性が否定できないことから，悪性腫瘍についても検討した。感染症は器官別大分類（以下 SOC）

「感染症および寄生虫症」に分類されるものを評価し，「感染症および寄生虫症」の集計に含ま

れない上気道の炎症も感染症を強く疑う有害事象として，別途各集計を評価した。その他，本剤

は皮下注射用のたん白製剤であることから，注射部位に生じた局所反応（以下注射部位反応），

アナフィラキシー反応及び血清病様反応についても重要な有害事象として評価した。注射部位反

応は，注射部位に生じた紅斑や腫脹などの具体的な症状を観察し，評価した。また，RA 患者の

主な死亡原因は心血管疾患であることが示されており 1)，RA に罹患していない一般対照集団と

比較して，関節リウマチ患者では心血管系の有害事象のリスクが高いことが明らかになっている2), 3), 4)こと，他の抗 TNFα製剤でも注意喚起されている有害事象であることから，心臓障害，特に

うっ血性心不全について評価した。その他，他の抗 TNFα 製剤でも観察されている肝胆道系疾患，

重要な肺の有害事象，脱髄疾患，高血圧についても重要な有害事象として評価した。肝胆道系疾

患は SOC「肝胆道系障害」の他，SOC「臨床検査」の基本語（以下 PT）のうち ALT，AST，

Tbil，ALP，γ-GTP，LDH，又は「肝」のいずれかを含むものについて評価した。

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2) 海外臨床試験

海外臨床試験では，有害事象を「治験に参加している間に被験者に生じたあらゆる好ましくな

い医療上のできごと」と定義し，重篤度，程度及び治験薬との因果関係に関して治験担当医師が

分類した。

有害事象の程度は，軽度，中等度，高度の 3 段階で評価した。

有害事象と治験薬との因果関係は，C0466T02 試験では多分なし，可能性小，可能性大，ほぼ

確実の 4 段階で評価し，その他の試験では関連なし，多分なし，可能性小，可能性大，ほぼ確実

の 5 段階で評価し，これらのうち関連なし及び多分なし以外の有害事象を副作用とした。本報告

書では国内臨床試験の集計方法に合わせ，関連なし以外を副作用として再集計した。

有害事象の重篤度は，①死に至るもの，②生命を脅かすもの，③治療のために入院又は入院期

間の延長が必要となるもの，④永続的又は顕著な障害・機能不全に陥るもの，⑤先天異常／先天

性欠損を来すものとし，また，その他の状況であっても適切な医学的判断に基づき被験者を危機

にさらす，又は①～⑤のような結果を防止するために医学的又は外科的介入が必要であると思わ

れる重要な医療上の事象も場合によっては重篤な有害事象とみなした。

また，C0524T06 試験，C0524T05 試験，C0524T11 試験及び C0524T02 試験では本剤の重要な有

害事象と考えられる感染症及び注射部位反応について，症例報告書（以下 CRF）にて感染症かど

うか，注射部位反応かどうかの分類を治験担当医師が判断し記載した。C0466T02 試験ではすべ

ての注射部位反応を評価し，感染症は CRF にて感染症かどうかの分類を治験担当医師が判断し

た。

肝胆道系疾患は SOC「肝胆道系障害」の他，C0524T06 試験，C0524T05 試験及び C0524T11 試

験では基準値上限（以下 ULN）の 3 倍以上の ALT 増加と ULN の 2 倍以上の Tbil 増加の同時発

現，又は ULN の 3 倍以上の ALT 増加と SOC「肝胆道系障害」に分類される重篤な有害事象の同

時発現を重要な肝胆道系疾患として評価した。

(2) 臨床検査


第 I 相試験では，血液生化学検査は集中測定とし，血液学的検査及び尿検査は，原則として治

験実施医療機関内での測定としたが，実施医療機関の事情により集中測定も可とした。第 II/III

相試験では，赤血球沈降速度（以下 ESR）を除き臨床検査は原則として検査受託機関による集中

測定とした。抗核抗体（以下 ANA）及び抗二本鎖 DNA 抗体（以下抗 dsDNA 抗体）は，第 II/III

相試験ではその他の血液検査として測定し，第 I 相試験では測定しなかった。

治験担当医師は，臨床的に意義のある異常変動ありと判断した場合は CRF に有害事象として

記載した。なお，海外試験と異なり，臨床的に意義のある異常変動ありと判断される基準は設定

しなかった。

尿検査のタンパク，糖，ウロビリノーゲン，潜血は－，±，+，++，+++，++++の 6 段階で評

価した。第 I 相試験では，心電図は治験担当医師がその記録から所見を判読し，臨床的に意義あ

る所見か否かを判定した。また，心電図判読医師による中央判定を実施した。第 II/III 相試験で

は心電図の測定は行わなかった。

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なお，本剤はヒト型モノクローナル抗体であるが，海外臨床試験にて本剤に対する抗体（抗ゴ

リムマブ抗体）が一部の被験者に認められたことから，免疫原性の有無を評価するため抗ゴリム

マブ抗体を測定した。


血液学的検査及び血液生化学検査を各試験での特定の時点で実施した。臨床的に問題となる臨

床検査値の異常については CRF に有害事象として記録することとした。顕著な異常と判断され

る臨床検査値を特定する基準は治験依頼者によってあらかじめ規定し，第 III 相試験全体を通じ

て同一の基準を用いた。（表 2.7.4.1-2 参照）

2.7.4.1.1.2 安全性の解析方法

(1) 解析対象集団

国内外ともに，治験薬を少なくとも 1 回投与を受けた被験者を安全性の解析対象集団とした。

(2) 有害事象


国内臨床試験での有害事象は MedDRA/J を用いてコーディングしたが，各試験の治験総括報告

書（以下 CSR）作成時期により MedDRA/J のバージョンが異なったため，本項では全試験の有害

事象の用語を MedDRA/J Ver. 12.0 で読み替えた。

JNS012-JPN-01 試験では，治験薬投与後から治験薬投与後 16 週間の間に発現又は増悪した有害

事象を解析対象とし，JNS012-JPN-02 試験及び国内第Ⅱ/Ⅲ相試験では，治験薬投与後に発現又は

増悪した有害事象（treatment-emergent signs and symptoms，TESS）を解析対象とした。有害事象

は MedDRA/J の SOC 及び下層語（LLT）を選択し，PT に基づき集計した。本項で記載した集計

対象期間は JNS012-JPN-04 試験では治験薬投与後から投与 52 週までのデータカットオフまで，

JNS012-JPN-03 試験では治験薬投与後から投与 52 週までのデータカットオフまでとした。

JNS012-JPN-03 試験では，割付けられた投与群で治験薬を投与し，投与 14 週の評価で圧痛関節

数及び腫脹関節数がベースラインから 20%以上改善していない被験者を，二重盲検形式で early

escape（以下 EE）に登録し，投与 16 週からプラセボ+MTX 群の被験者はゴリムマブ 50 mg+MTX

の投与，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群の被験者はゴリムマブ 100 mg+MTX の投与，ゴリムマブ 100

mg+MTX 群の被験者は用量を変更せずゴリムマブ 100 mg+MTX の投与を継続した。また，プラ

セボ+MTX 群で EE に該当しない被験者は，Crossover （以下 CO）として，投与 24 週からゴリム

マブ 50 mg+MTX の投与を行った。投与 24 週のデータカットオフで集計した表では，EE をプラ

セボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群又はゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX

群と表示した。更に，投与 52 週のデータカットオフで集計した表では，プラセボ+MTX 群の被

験者のうち投与 16 週から EE に該当した被験者をプラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群

［Early Escape (Week 16-52)］，投与 24 週からゴリムマブ 50 mg+MTX の投与を開始した被験者

をプラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群［Crossover (Week 24-52)］と表示した。ゴリムマ

ブ 50 mg +MTX 群の EE は，ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群と表示した。

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なおゴリムマブ 100 mg+MTX 群の EE 登録例は投与方法の変更がないため，ゴリムマブ 100

mg+MTX 群のまま表示した。

JNS012-JPN-04 試験では，CO として投与 16 週からプラセボ群の被験者はゴリムマブ 50 mg の

投与を行った。投与 52 週のデータカットオフで集計した表では，CO をプラセボ→ゴリムマブ

50 mg 群と表示した。

同一被験者に同一事象が複数発現した場合，発現被験者数は 1 例と数えるものとし，程度は観

察されたうちでもっとも高い程度を，重篤度は重篤なものを，治験薬との因果関係はも強い関

連性を集計した。

感染症は SOC「感染症および寄生虫症」に分類されるものを集計し，さらに JNS012-JPN-03 試

験及び JNS012-JPN-04 試験ではこれらを抗菌薬の投与の有無別に集計した。投与部位反応は注射

部位に生じた紅斑や腫脹などの具体的な症状について，有害事象とは別に集計した。


海外臨床試験では，C0466T02 試験は世界保健機構-医薬品副作用用語集（以下 WHO-ART）を，

その他の試験は MedDRA を用いて有害事象をコーディングしたが，各試験の治験総括報告書作

成時期により MedDRA のバージョンが異なったため，本項では全試験の有害事象の用語を

MedDRA/J Ver. 12.0 で読み替えた。各 SOC 及び PT の有害事象，事前に定めた臨床検査項目に関

して集計した。海外第Ⅲ相試験では，割付けられた投与群で治験薬を投与し，各試験で規定され

た評価時（C0524T06 試験及び C0524T11 試験は 16 週，C0524T05 試験は 28 週）で圧痛関節数及

び腫脹関節数がベースラインから 20%以上改善していない被験者を，二重盲検形式で EE に登録

し，EE 前までの期間の集計及び EE 前後を含むデータカットオフまでの全期間の集計を実施した。

EE は，海外 3 試験統合ではプラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 50 mg→ゴリムマブ

100 mg 群とそれぞれ表示した。なお EE のうち，ゴリムマブ 100 mg+MTX→ゴリムマブ 100

mg+MTX 群は投与方法の変更がないため，集計表はゴリムマブ 100 mg 群と表示し，海外第Ⅲ相

試験では，TESS を解析対象とした。

感染症及び注射部位反応について，感染症かどうか，注射部位反応かどうかの分類を治験担当

医師が CRF に記載した試験では，これらを有害事象とは別に集計した。

有害事象の発現割合，特に発現割合の低い有害事象の発現割合の推定精度を高めるために，

RA 患者を対象とする第Ⅲ相試験（C0524T06 試験，C0524T05 試験及び C0524T11 試験）で安全

性データの併合を行った（海外 3 試験統合）。発現割合は低いが臨床的に重要な有害事象（悪性

腫瘍）の解析では，後期第 II 相試験（C0524T02 試験）の結果を第 III 相試験と併合した（海外 4

試験統合）。

(3) 臨床検査

国内臨床試験では，定量的な項目は投与群ごと検査時期ごとでの検査値及びベースラインから

の変化量について記述統計量を算出し，シフトテーブル（低値，基準値内，高値に区分）を作成

した。定性的な項目は，投与群別に各カテゴリーの発現頻度表を作成した。抗ゴリムマブ抗体は，

投与群ごと及びゴリムマブ投与群の抗体陰性，抗体陽性，判定不可の被験者数を集計し，抗体陽

性の場合は抗体価を算出した。

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海外臨床試験では，主に表 2.7.4.1-2 に示した顕著な臨床検査値異常の基準を用いて，それぞれ

の異常値が認められた被験者の割合を集計した。

表 2.7.4.1-2 海外試験における顕著な臨床検査値異常の基準（海外第 III 相試験）

Hematology laboratory parameter

Test Criteria Value Hemoglobin (g/dL) Decrease > 2.0 and Value < 8.0 Hematocrit (%) Value < 27 Total WBC (x103/μL) Value < 2.0 or Value > 20.0 Eosinophils, absolute (x103/μL) Percent increase ≥ 100 and Value > 0.8 Lymphocytes, absolute (x103/μL) Percent decrease ≥ 33 and Value < 1.0 Neutrophils, absolute (x103/μL) Percent decrease ≥ 33 and Value < 1.5 Platelets (x103/μL) Percent decrease ≥ 50 and Value < 75

Clinical chemistry laboratory parameter

Test Criteria Value Albumin (g/dL) Decrease ≥ 1.0 and Value < 2.5 Alkaline phosphatase (IU/L) Percent increase ≥ 100 and Value > 250 ALT (IU/L) Percent increase ≥ 100 and Value > 150 AST (IU/L) Percent increase ≥ 100 and Value > 150 Bicarbonate (mEq/L) Value < 15 or Value > 35 BUN/Urea (mg/dL) Percent increase ≥ 66 and Value > 40 Calcium (mg/dL) (Increase ≥ 2.0 and Value > 11.5) or (Decrease ≥ 1.5 and Value < 7.5) Chloride (mEq/L) Value < 85 or Value > 120 Creatinine (mg/dL) Percent increase ≥ 66 and Value > 2.5

Glucose (mg/dL) (Percent Increase ≥100 and Value > 250) or (Percent decrease ≥ 33 and Value < 55)

Phosphate (mg/dL) (Increase ≥ 2.5 and Value > 6.0) or (Decrease ≥ 1.0 and Value < 2.0) Potassium (mEq/L) (Increase ≥ 0.8 and Value > 5.5) or (Decrease ≥ 0.8 and Value < 3.0) Sodium (mEq/L) (Increase ≥ 10 and Value > 150) or (Decrease ≥ 5 and Value < 125) Total Bilirubin (mg/dL) Percent increase ≥ 100 and Value > 1.5 Total protein (g/dL) Value < 4.5 or Value > 10.0 参照元：Statistical Analysis Plan C0524T06 試験 Amendment 3 Table 7, C0524T05 試験 Amendment 3 Table 8, C0524T11 試験 Amendment 1 Table 3,

(4) バイタルサイン，身体的所見

国内臨床試験では，坐位血圧，脈拍数，体温及び体重について，投与群ごと検査時期ごとに記

述統計量を算出した。

海外第 II 及び III 相試験では，治験担当医師がバイタルサイン及び身体的所見をモニタリング

したが，データの収集はせず，これらの検査項目に関する重要な変化はすべて有害事象として取

り扱った。

2.7.4.1.2 全般的な曝露状況

2.7.4.1.2.1 国内臨床試験

国内臨床試験での曝露状況を表 2.7.4.1-3，表 2.7.4.1-4，表 2.7.4.1-5 及び表 2.7.4.1-6 に示す。

JNS012-JPN-03 試験では 201 例にゴリムマブが投与された。治験薬の 24 週までの平均投与回数

はいずれの投与群も 6 回であり，ほぼ全例が規定どおりの投与を受けた。ゴリムマブの累積投与

量の中央値（小値；大値）はプラセボ+MTX 群が 0.0（0; 0）mg，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群

が 300.0（50; 300）mg，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群が 600.0（100; 600）mg であった。治験薬の

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52 週までの平均投与回数は，プラセボ+MTX 群が 5.2 回，プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50

mg+MTX 群（EE）が 8.6 回，プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（CO）が 7.0 回，ゴリ

ムマブ 50 mg+MTX 群が 11.2 回，ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群が 7.7 回，

ゴリムマブ 100 mg+MTX 群が 12.0 回であった。ゴリムマブの累積投与量の中央値（小値；

大値）はプラセボ+MTX 群が 0.0（0; 0）mg，プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（EE）

が 450.0（150; 450）mg，プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（CO）が 350.0（350;

350）mg，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群が 650.0（50; 650）mg，ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマ

ブ 100 mg+MTX 群が 900.0（400; 900）mg，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群が 1300.0（100; 1300）mg

であった。

JNS012-JPN-04 試験では 203 例にゴリムマブが投与された。治験薬の 16 週までの平均投与回数

はいずれの投与群も 4 回であり，ほぼ全例が規定どおりの投与を受けた。ゴリムマブの累積投与

量の中央値（小値；大値）は，プラセボ群が 0.0（0; 0）mg，ゴリムマブ 50 mg 群が 200.0

（50; 200）mg，ゴリムマブ 100 mg 群が 400.0（100; 400）mg であった。52 週までの平均投与回

数は，プラセボ群が 3.8 回，プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群が 8.7 回，ゴリムマブ 50 mg 群が

11.9 回，ゴリムマブ 100 mg 群が 12.5 回であった。ゴリムマブの累積投与量の中央値（小値；

大値）はプラセボ群が 0.0（0; 0）mg，プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群が 450.0（150; 450）mg，

ゴリムマブ 50 mg 群が 650.0（50; 650）mg，ゴリムマブ 100 mg 群が 1300.0（100; 1300）mg であ

った。

表 2.7.4.1-3 曝露状況（JNS012-JPN-03 試験 24 週まで）

Placebo +MTX

Placebo+MTX→GLM 50 mg+MTX

GLM+MTX ALL

GLM+MTX50 mg 50 mg→100 mg 100 mg Combined

Total No. of Subjects 60 28 77 9 87 173 201 Avg number of administrations

6 6 6 6 6 6 6

Avg duration of exposure (day)

161 168 163 167 164 163 164

Total number of study agent injections

688 336 890 108 1007 2005 2341

Cumulative dose (mg) N 60 28 77 9 87 173 201 Mean(SD) 0.0(0.00) 100.0(0.00) 289.0(44.15) 400.0(0.00) 579.3(87.79) 440.8(157.57) 393.3(188.00) Median 0.0 100.0 300.0 400.0 600.0 400.0 300.0 Range Min; Max 0;0 100;100 50;300 400;400 100;600 50;600 50;600

Subject M-111-03 was considered to administrate the JPN-03 study drug at Week 8. program : CT019_S_020.sas date : 2009/12/14 15:13

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Placebo +MTX

Placebo+MTX→ GLM 50mg+MTX GLM+MTX

All GLM+MTX

Early Escape(Week16-52)

Crossover (Week24-52) 50mg

50mg→100mg 100mg

Total No. of Subjects 88 28 56 86 9 87 257 Avg duration of follow-up (week)

20.8 34.9 28.2 44.8 30.9 48.1 42.3

Avg number of administrations

5.2 8.6 7.0 11.2 7.7 12.0 10.5

Total number of study agent injections

912 469 762 1883 135 2048 5297

Cumulative dose (mg) N 88 28 56 86 9 87 257 Mean(SD) 0.0(0.00) 430.4(67.14) 350.0(0.00) 558.7(180.23) 766.7(206.16) 1196.6(280.97) 742.0(395.34) Median 0.0 450.0 350.0 650.0 900.0 1300.0 650.0 Range Min; Max 0;0 150;450 350;350 50;650 400;900 100;1300 50;1300

Subject M-111-03 was considered to administrate the JPN-03 study drug at Week 8. program : CT012_S_010.sas date : 2010/04/14 12:26


Placebo GLM

50 mg 100 mg Combined Total No. of Subjects 105 101 102 203 Avg number of administrations 4 4 4 4 Avg duration of exposure (day) 105 110 111 111 Total number of study agent injections 790 790 806 1596 Cumulative dose (mg) N 105 101 102 203 Mean(SD) 0.0(0.00) 195.5(23.56) 395.1(35.54) 295.8(104.45) Median 0.0 200.0 400.0 200.0 Range Min; Max 0;0 50;200 100;400 50;400

program : CT019_S_020.sas date : 2009/12/14 14:55


Placebo

Placebo→GLM 50mg GLM

All GLM Crossover

(Week16-52) 50mg 100mg Total No. of Subjects 105 92 101 102 295 Avg duration of follow-up (week) 15.0 35.1 47.7 50.3 44.7 Avg number of administrations 3.8 8.7 11.9 12.5 11.1 Total number of study agent injections

790 1471 2259 2399 6129

Cumulative dose (mg) N 105 92 101 102 295 Mean(SD) 0.0(0.00) 437.0(51.82) 595.0(142.39) 1251.0(194.35) 772.5(382.34) Median 0.0 450.0 650.0 1300.0 650.0 Range Min; Max 0;0 150;450 50;650 100;1300 50;1300

program : CT012_S_010.sas date : 2010/07/12 15:03

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JNS012-JPN-02 試験では，29 例にゴリムマブが投与され，JNS012-JPN-01 試験の治験薬投与開

始からの平均投与回数は 26.6 回，累積投与量の中央値（小値；大値）は全体で 1813.0（69;

5218）mg であった。

2.7.4.1.2.2 海外臨床試験

海外臨床試験での曝露状況を表 2.7.4.1-7 に示す。

RA 患者を対象とする海外 3 試験統合の 16 週までのゴリムマブの投与回数の中央値（小値；

大値）は，ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群でいずれも 4.0（1;4）回であり，ほ

ぼ全例が規定どおりの投与を受けた。累積投与量の中央値（小値；大値）はゴリムマブ 50

mg 群及びゴリムマブ 100 mg 群でそれぞれ 200.0（50; 200）mg 及び 400.0（100;400） mg であっ

た。表 2.7.4.1-7 曝露状況（海外 3 試験統合 16 週まで）

GLMa Placebo b 50 mg 100 mg Treated subjects in RA Phase 3 studiesc 449 399 691 Number of administrationsd

N 449 399 691 Mean ± SD 0.0 ± 0.00 3.9 ± 0.43 3.9 ± 0.43 Median 0.0 4.0 4.0 IQ range (0.0, 0.0) (4.0, 4.0) (4.0, 4.0) Range (0, 0) (1, 4) (1, 4)

Cumulative dose（mg）d

N 449 399 691 Mean ± SD 0.0 ± 0.00 194.9 ± 21.67 389.3 ± 43.08 Median 0.0 200.0 400.0 IQ range (0.0, 0.0) (200.0, 200.0) (400.0, 400.0) Range (0, 0) (50, 200) (100, 400)

aPrior to Week 16, received golimumab with or without MTX. bPrior to Week 16, received placebo with or without MTX. cC0524T05, C0524T06, and C0524T11. dOnly golimumab

海外 3 試験統合の 24 週までに EE に登録され投与量を変更した被験者は，プラセボ群 449 例の

うち 113 例（プラセボ→ゴリムマブ 50 mg），ゴリムマブ 50 mg 群 399 例のうち 56 例（ゴリムマ

ブ 50 mg→100 mg）であり，691 例はゴリムマブ 100 mg を投与した。ゴリムマブ 50 mg 群及びゴ

リムマブ 100 mg 群でゴリムマブの投与回数の中央値（小値；大値）はいずれも 6.0（1;6）

回であり，累積投与量の中央値（小値；大値）はそれぞれ 300.0 （50;300）mg 及び 600.0

（100;600）mg であった。

C0524T06 試験及び C0524T05 試験の 104 週までの曝露状況を表 2.7.4.1-8 及び表 2.7.4.1-9 に示

す。

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表 2.7.4.1-8 曝露状況（C0524T06 試験 104 週まで）

GLM 100 mg + Placebo

GLM + MTX

All GLM Placebo+MTXa 50 mg 100 mg Combined Subjects treated with golimumabb

133 132 212 239 387 434

Avg exposure (number of administrations)

5.1 16.4 18.4 14.8 19.4 21.6

Cumulative dose（mg）

N 133 132 212 223 371 434 Mean ± SD 0.0 ± 0.00 1634.5 ± 923.18 919.3 ± 341.84 1466.8 ± 976.05 1407.0 ± 741.36 1699.9 ± 783.41 Median 0.0 2000.0 1000.0 2000.0 1250.0 1425.0 Range (0.0, 0.0) (200, 2800) (50, 1300) (100, 2600) (50, 2600) (50, 2800) 参照元：治験総括報告書 24 週 Table 21, 104 週 Table 9 a：観察期間 24 週まで b：同一被験者が複数の投与群で集計される場合がある

表 2.7.4.1-9 曝露状況（C0524T05 試験 104 週まで）

GLM 100 mg

+ Placebo

GLM + MTX

All GLM Placebo+MTXa 50 mg 100 mg Combined Subjects treated with golimumabb

160 157 293 312 537 610

Avg exposure (number of administrations)

5.8 18.3 15.7 15.7 17.7 20.0

Cumulative dose（mg）

N 160 157 293 301 526 610 Mean ± SD 0.0 ± 0.00 1823.6 ± 772.54 784.5 ± 400.97 1562.5 ± 952.23 1331.1± 819.23 1617.1 ± 865.84 Median 0.0 2100.0 650.0 1800.0 1250.0 1350.0 Range (0.0, 0.0) (100, 2600) (50, 1400) (100, 2600) (50, 2600) (50, 2600) 参照元：治験総括報告書 24 週 Table 24, 104 週 Table 7 a：観察期間 24 週まで b：同一被験者が複数の投与群で集計される場合がある

第Ⅰ相試験の C0466T02 試験の第 I 期では 29 例に治験薬を単回皮下投与した。9 例にプラセボ

を，各 5 例にゴリムマブ 0.3 mg/kg，0.6 mg/kg，1.0 mg/kg 及び 3.0 mg/kg を投与した。第 II 期では，

23 例に治験薬を 14 日間間隔をあけて皮下投与を行い，9 例がプラセボを，6 例がゴリムマブ 0.3

mg/kg を，8 例がゴリムマブ 1.0 mg/kg を投与した。

第Ⅱ相試験の C0524T02 試験では 171 例に治験薬を投与した。137 例にはゴリムマブを 1 回以

上投与，34 例にはプラセボを投与した。プラセボを投与した 34 例のうち 25 例が 20 週にインフ

リキシマブ 3.0 mg/kg の静脈内投与にクロスオーバーした。52 週までのゴリムマブの累積投与量

中央値はゴリムマブ 50 mg 4 週間隔投与群（以下ゴリムマブ 50 mg 4 週/4 週群）で 650 mg，ゴリ

ムマブ 50 mg 2 週間隔投与→4 週間隔投与群（以下ゴリムマブ 50 mg 2 週/4 週群）で 900 mg，ゴ

リムマブ 100 mg 4 週間隔投与群（以下ゴリムマブ 100 mg 4 週/4 週群）で 1200 mg，ゴリムマブ

100 mg 2 週間隔投与→4 週間隔投与群（以下ゴリムマブ 100 mg 2 週/4 週群）で 1800 mg であった。

2.7.4.1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性

2.7.4.1.3.1 国内臨床試験

国内臨床試験の主な人口統計学的特性及びその他の特性を表 2.7.4.1-10 に示す。

人口統計学的特性のうち，女性の割合は JNS012-JPN-03 試験で 85.8%（224/261 例），JNS012-

JPN-04 試験で 81.8%（252/308 例）であった。以下 JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験

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の順に，年齢の中央値（小値；大値）は 52.0（21;73）歳及び 54.0（26;73）歳，体重の中央

値は 53.00（33.0;98.0）kg 及び 53.00（36.0;97.4）kg であった。JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-

JPN-04 試験では，年齢，体重及び性別について，試験間に大きな差は認められなかった。また,

いずれの試験でも投与群間に人口統計学的特性に差は認められなかった。（関連記載箇所 2.7.6.6，

2.7.6.7，2.7.6.12 及び 2.7.6.13）

その他の特性について，以下 JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験の順に，同意取得ま

での RA 罹病期間の中央値（小値；大値）は 6.40（0.3;45.7）年及び 6.20（0.3;38.8）年，圧

痛関節数の中央値（小値；大値）は 11.0（4;45）個及び 13.5（6;59）個，腫脹関節数の中央

値（小値；大値）は 9.0（4;36）個及び 11.0（6;46）個であった。CRP の中央値（小値；

大値）は 1.100（0.02;15.50）mg/dL 及び 1.465（0.02;15.70） mg/dL，ESR の中央値（小値；

大値）は 38.0（2;190）mm/hr 及び 43.0（2;190）mm/hr，ESR を用いた DAS28 のスコアの中央値

（小値；大値）は 5.538（2.77;8.83）及び 5.954（2.49;8.49）であった。JNS012-JPN-03 試験

及び JNS012-JPN-04 試験では，その他の特性についても試験間に大きな差は認められなかった。

また，いずれの試験でも投与群間にその他の特性に差は認められなかった。（関連記載箇所

2.7.6.6，2.7.6.7，2.7.6.12 及び 2.7.6.13）

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表 2.7.4.1-10 国内臨床試験の主な人口統計学的特性及びその他の特性

JNS012-JPN-03 試験 JNS012-JPN-04 試験 Total Total

Total No. of Subjects 261 308 Sex N 261 308 Category, N (%) Male 37 (14.2) 56 (18.2) Female 224 (85.8) 252 (81.8) Age(yrs) N 261 308 Mean (SD) 50.5 (11.24) 52.3 (11.41) Median 52.0 54.0 Range Min; Max 21; 73 26; 73 Weight(kg) N 261 308 Mean (SD) 54.69 (9.864) 54.79 (10.918) Median 53.00 53.00 Range Min; Max 33.0; 98.0 36.0; 97.4 Duration of disease (years from onset to informed consent)

N 261 308 Mean (SD) 8.49 (7.861) 8.86 (8.497) Median 6.40 6.20 Range Min; Max 0.3; 45.7 0.3; 38.8 Number of tender joints(0-68) N 261 308 Mean (SD) 13.1 (7.92) 15.7 (9.25) Median 11.0 13.5 Range Min; Max 4; 45 6; 59 Number of swollen joints(0-66) N 261 308 Mean (SD) 11.5 (6.60) 12.9 (6.50) Median 9.0 11.0 Range Min; Max 4; 36 6; 46 CRP (mg／dL) N 261 308 Mean (SD) 1.860 (2.2937) 2.456 (2.6169) Median 1.100 1.465 Range Min; Max 0.02; 15.50 0.02; 15.70 ESR (mm／hr) N 261 308 Mean (SD) 44.3 (29.94) 47.9 (30.18) Median 38.0 43.0 Range Min; Max 2; 190 2; 190 DAS28 (ESR) score N 261 308 Mean (SD) 5.515 (1.0463) 5.893 (1.0404) Median 5.538 5.954 Range Min; Max 2.77; 8.83 2.49; 8.49 参照元：治験総括報告書 JNS012-JPN-03 試験（52 週）表 14.1-6, 表 14.1-8, 表 14.1-10，JNS012-JPN-04 試験（52 週）表 14.1-6, 表 14.1-8, 表 14.1-10

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2.7.4.1.3.2 海外臨床試験

海外臨床試験別の人口統計学的特性及びその他の特性を表 2.7.4.1-11，表 2.7.4.1-12 及び表

2.7.4.1-13 に，海外 3 試験統合の投与群別人口統計学的特性を表 2.7.4.1-14 に示す。

海外臨床試験の人口統計学的特性は，女性の割合が 76.7%～87.5%と被験者の多くを占め，年

齢の中央値は 50.0～54.0 歳と，いずれの試験でも同様であった。体重の中央値は C0524T05 試験

の 69.00 kg がも低く，C0466T02 試験の 79.9kg がも高かった［中央値（小値；大値）：

C0524T05 試験 69.00（35.8;167.8）kg，C0466T02 試験 79.9（48.6;133.6）kg］。

その他の特性は，RA 罹病期間の中央値（小値；大値）は，C0524T06 試験ではプラセボ

+MTX 群で 6.50（0.3;34.9）年，併合ゴリムマブ+MTX 群で 5.30（0.4;39.5）年，C0524T05 試験で

はプラセボ+MTX 群で 1.20（0.2;39.9）年，併合ゴリムマブ+MTX 群で 1.10（0.1;49.6）年，

C0524T11 試験ではプラセボ群で 9.80（0.4;50.3）年，併合ゴリムマブ群で 9.10（0.5;44.3）年と，

試験間に差があった。腫脹関節数の中央値（小値；大値）は，C0524T06 試験ではプラセボ

+MTX 群で 12.0（4;50）個，併合ゴリムマブ+MTX 群で 12.5（4;53）個，C0524T05 試験ではプラ

セボ+MTX 群で 11.0（4;47）個，併合ゴリムマブ+MTX 群で 13.0（4;57）個，C0524T11 試験では

プラセボ群で 14.0（3;56）個，併合ゴリムマブ群で 14.0（2;60）個と，試験間で大きな差は認め

られなかった。圧痛関節数の中央値（小値；大値）は，C0524T06 試験ではプラセボ+MTX

群で 21.0（4;68）個，併合ゴリムマブ+MTX 群で 24.5（4;68）個，C0524T05 試験ではプラセボ

+MTX 群で 25.5（4;68）個，併合ゴリムマブ+MTX 群で 26.0（4;68）個，C0524T11 試験ではプラ

セボ群で 26.0（3;68）個，併合ゴリムマブ群で 26.5（3;68）個と，試験間で大きな差は認められ

なかった。

RA 患者を対象とした第 I 相及び第 II 相臨床試験（C0466T02 試験の第 II 期及び C0524T02 試

験）では，多くの被験者が女性［C0466T02 試験 87.5%（21/24 例）及び C0524T02 試験 76.7%

（132/172 例）］であり，年齢の中央値は 50 代前半（C0466T02 試験 54.0 歳，C0524T02 試験 53.5

歳）であった。また，多くの被験者は白人［C0466T02 試験 87.5%（21/24 例）及び C0524T02 試

験 87.8%（151/172 例）］であった。投与群あたりの被験者数が少なかったが，試験間で大きな

差はなかった。

海外 3 試験統合での人口統計学的特性は，女性の割合は 81.3%（1249/1537 例）と被験者の多

くを占め，年齢の中央値（小値；大値）は 52.0（18;85）歳，体重の中央値（小値；大

値）は 71.00（35.8;167.8）kg であった。多くの被験者は白人であり割合は 78.1%（1201/1537

例）であった。被験者の 12.5%（192/1537 例）はアジア人であった。

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表 2.7.4.1-11 海外臨床試験の主な人口統計学的特性 C0524T06 試験 C0524T05 試験 C0524T11 試験 C0524T02 試験 C0466T02 試験 a

Total Total Total Total Total

Subjects randomized 444 637 461 172 24

Sex n 444 637 461 172 24 Male 86 (19.4%) 109 (17.1%) 94 (20.4%) 40 (23.3%) 3 (12.5%) Female 358 (80.6%) 528 (82.9%) 367 (79.6%) 132 (76.7%) 21 (87.5%) Race n 444 637 461 172 24 Caucasian 341 (76.8%) 461 (72.4%) 403 (87.4%) 151 (87.8%) 21 (87.5%) Black 4 (0.9%) 12 (1.9%) 25 (5.4%) 6 (3.5%) 2 (8.3%) Asian 68 (15.3%) 117 (18.4%) 8 (1.7%) 5 (2.9%) 0 (0.0%) Other 31 (7.0%) 47 (7.4%) 25 (5.4%) 10 (5.8%) 1 (4.2%) Age (yrs) n 444 637 461 172 23 Mean (SD) 50.4 (11.36) 49.5 (12.28) 54.1 (12.27) 54.2 (12.6) 53.1 (15.1) Median 51.0 50.0 54.0 53.5 54.0 IQ range (43.0, 58.0) (41.0, 57.0) (46.0, 63.0) (46.0, 64.5) - Range (18, 79) (18, 85) (23, 83) (23.0, 83.0) (18.0, 81.0) Weight (kg) n 444 635 458 170 24 Mean (SD) 72.87 (17.876) 71.92 (18.577) 79.43 (20.551) 77.9 (20.4) 81.3 (22.3) Median 70.15 69.00 75.45 73.8 79.9 IQ range (59.50, 82.05) (59.40, 81.00) (65.00, 90.00) (64.0, 88.3) - Range (39.0, 146.0) (35.8, 167.8) (42.0, 161.6) (46.7, 198.0) (48.6, 133.6) 参照元：治験総括報告書 C0524T06 試験 24 週 Table 7, C0524T05 試験 24 週 Table 12, C0524T11 試験 Table 9, C0524T02 試験 Table 5, C0466T02 試験 Table 4 a：第 II 期

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表 2.7.4.1-12 海外臨床試験の主なその他の特性（C0524T06 試験及び C0524T05 試験） C0524T06 試験 C0524T05 試験

Placebo+MTX GLM 100 mg+Placebo

Combined GLM+MTX Placebo+MTX GLM 100 mg

+Placebo Combined

GLM+MTX Subjects randomized 133 133 178 160 159 318 Duration of disease (yrs) n 133 133 178 159 157 318 Mean (SD) 8.62 (7.862) 8.32 (7.887) 8.17 (8.067) 2.91 (4.798) 4.11 (5.602) 3.55 (5.862) Median 6.50 5.90 5.30 1.20 1.80 1.10 IQ range (3.10, 11.90) (2.40, 12.20) (2.10, 12.30) (0.50, 3.20) (0.60, 4.70) (0.50, 4.00) Range (0.3, 34.9) (0.4, 46.3) (0.4, 39.5) (0.2, 39.9) (0.2, 32.7) (0.1, 49.6) Number of tender joints(0-68) n 133 133 178 160 158 318 Mean (SD) 24.9 (14.70) 24.9 (15.34) 26.7 (15.12) 27.3 (16.16) 27.3 (15.40) 28.3 (15.92) Median 21.0 22.0 24.5 25.5 24.5 26.0 IQ range (14.0, 34.0) (14.0, 32.0) (15.0, 37.0) (13.5, 37.5) (15.0, 37.0) (15.0, 38.0) Range (4, 68) (5, 68) (4, 68) (4, 68) (5, 68) (4, 68) Number of swollen joints(0-66) n 133 133 178 160 158 318 Mean (SD) 14.8 (9.35) 14.7 (10.56) 15.5 (10.48) 14.9 (10.01) 15.2 (10.08) 15.9 (10.15) Median 12.0 11.0 12.5 11.0 12.0 13.0 IQ range (8.0, 19.0) (8.0, 17.0) (8.0, 18.0) (7.0, 19.0) (7.0, 19.0) (8.0, 21.0) Range (4, 50) (3, 59) (4, 53) (4, 47) (4, 51) (4, 57) CRP (mg／dL) n 133 133 178 160 159 318 Mean (SD) 1.53 (1.937) 1.92 (2.380) 1.99 (2.494) 2.61 (3.277) 2.59 (3.433) 2.41 (2.953) Median 0.80 0.90 0.95 1.40 1.30 1.30 IQ range (0.30, 2.00) (0.40, 2.50) (0.40, 2.40) (0.55, 3.25) (0.50, 3.50) (0.50, 3.20) Range (0.3, 13.8) (0.3, 15.1) (0.3, 16.8) (0.3, 20.0) (0.3, 23.9) (0.3, 15.3) ESR (mm／hr) n 133 133 177 160 157 318 Mean (SD) 36.2 (21.90) 39.1 (22.61) 39.3 (23.50) 45.2 (29.98) 46.1 (31.19) 44.8 (27.68) Median 34.0 36.0 35.0 37.5 40.0 38.0 IQ range (18.0, 48.0) (22.0, 50.0) (22.0, 50.0) (26.0, 65.0) (26.0, 60.0) (28.0, 60.0) Range (3, 102) (0, 125) (3, 110) (1, 150) (1, 150) (1, 131) DAS28 (ESR) score n 133 133 177 160 156 316 Mean (SD) 5.934 (1.0449) 5.946 (1.1234) 6.091 (1.1034) 6.172 (1.1651) 6.344 (1.1930) 6.305 (1.1124) Median 6.111 6.013 6.008 6.098 6.402 6.270 IQ range (5.260, 6.574) (5.198, 6.800) (5.330, 6.843) (5.345, 7.146) (5.647, 7.275) (5.576, 7.021) Range (3.00, 8.24) (1.88, 8.39) (3.42, 8.76) (2.95, 8.86) (3.07, 9.03) (3.17, 9.10) 参照元：治験総括報告書 C0524T06 試験 24 週 Table 8, Attachment 1.18, Attachment 1.19, C0524T05 試験 24 週 Table 13, Table14, Attachment 1.13

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表 2.7.4.1-13 海外臨床試験の主なその他の特性

（C0524T11 試験，C0524T02 試験及び C0466T02 試験） C0524T11 試験 C0524T02 試験 C0466T02 試験 a

Placebo Combined GLM Total Total

(第Ⅰ期) Total

(第Ⅱ期) Subjects randomized 155 306 172 21 14 Duration of disease (yrs) n 155 304 172 21 13 Mean (SD) 12.40 (9.576) 11.50 (8.622) 9.1 (7.5) 12.7 (10.2) 7.0 (6.5) Median 9.80 9.10 7.8 10.4 5.7 IQ range (4.90, 17.60) (5.40, 15.40) (3.0, 13.3) - - Range (0.4, 50.3) (0.5, 44.3) (0.3, 43.7) (1.5, 38.4) (0.4, 17.6) Number of tender joints(0-68) n 155 306 172 21 14 Mean (SD) 30.0 (17.56) 29.8 (16.77) 29 (15) 25 (12) 19 (10) Median 26.0 26.5 26 21 13 IQ range (15.0, 43.0) (16.0, 41.0) (16, 40) - - Range (3, 68) (3, 68) (6, 63) (9, 48) (10, 37) Number of swollen joints(0-66) n 155 306 172 21 14 Mean (SD) 17.5 (11.76) 16.6 (10.77) 17 (9) 13 (4) 12 (8) Median 14.0 14.0 15 13 12 IQ range (9.0, 23.0) (9.0, 22.0) (10, 22) - - Range (3, 56) (2, 60) (4, 51) (6, 21) (0, 26) CRP (mg／dL) n 155 304 172 21 14 Mean (SD) 2.06 (3.157) 2.11 (3.178) 2.6 (3.0) 2.4 (2.6) 2.4 (3.7) Median 1.00 0.80 1.7 1.8 0.9 IQ range (0.30, 2.10) (0.30, 2.50) (1.1, 3.0) - - Range (0.3, 18.8) (0.3, 29.1) (0.4, 22.1) (0.6, 13.0) (0.4, 13.7) ESR (mm／hr) n 155 304 172 21 14 Mean (SD) 38.4 (26.27) 36.5 (28.48) 43 (22) 28 (19) 34 (26) Median 32.0 30.0 39 26 29 IQ range (20.0, 51.0) (14.5, 52.5) (28, 54) - - Range (3, 140) (0, 145) (1, 112) (4, 69) (6, 109) DAS28 (ESR) score n 155 301 - - - Mean (SD) 6.242 (1.1857) 6.216 (1.2498) - - - Median 6.324 6.227 - - - IQ range (5.476, 7.140) (5.480, 7.095) - - - Range (3.08, 8.99) (2.25, 8.80) - - - 参照元：治験総括報告書 C0524T11 試験 Table 10, Table 11, Attachment 1.13, C0524T02 試験 Attachment 1.13, Attachment 1.14, C0466T02 試験 Table 5, Table 6, Attachment 1.11, Attachment 1.12 a:site 003 を除く，-:データなし

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表 2.7.4.1-14 投与群別人口統計学的特性（海外 3 試験統合） GLMa Placebob 50 mg 100 mg Combined Total Treated subjects in RA Phase 3

studiesc 448 399 690 1089 1537

Sex n 448 399 690 1089 1537 Male 73 (16.3%) 81 (20.3%) 134 (19.4%) 215 (19.7%) 288 (18.7%) Female 375 (83.7%) 318 (79.7%) 556 (80.6%) 874 (80.3%) 1249 (81.3%) Race n 448 399 690 1089 1537 Caucasian 348 (77.7%) 318 (79.7%) 535 (77.5%) 853 (78.3%) 1201 (78.1%) Black 16 (3.6%) 11 (2.8%) 14 (2.0%) 25 (2.3%) 41 (2.7%) Asian 48 (10.7%) 48 (12.0%) 96 (13.9%) 144 (13.2%) 192 (12.5%) Other 36 (8.0%) 22 (5.5%) 45 (6.5%) 67 (6.2%) 103 (6.7%) Age (yrs) n 448 399 690 1089 1537 Mean (SD) 51.5 (12.92) 51.8 (11.34) 50.5 (12.11) 51.0 (11.84) 51.1 (12.17) Median 52.0 52.0 51.0 52.0 52.0 IQ range (43.0, 60.0) (44.0, 59.0) (42.0, 58.0) (43.0, 59.0) (43.0, 59.0) Range (19, 83) (18, 82) (18, 85) (18, 85) (18, 85) Weight (kg) n 446 398 689 1087 1533 Mean (SD) 74.13 (19.438) 76.25 (19.234) 73.55 (19.080) 74.54 (19.172) 74.42 (19.244) Median 70.95 72.24 70.30 71.00 71.00 IQ range (60.00, 84.00) (63.00, 86.40) (60.00, 83.80) (61.50, 84.50) (61.00, 84.50) Range (40.0, 160.8) (35.8, 161.6) (36.0, 167.8) (35.8, 167.8) (35.8, 167.8) a Randomized to golimumab. In C0524T05 and C0524T06, some subjects were also randomized to MTX. b Randomized to placebo. In C0524T05 and C0524T06, subjects also received MTX. c C0524T05, C0524T06, and C0524T11.

2.7.4.2 有害事象

2.7.4.2.1 有害事象の解析

2.7.4.2.1.1 比較的よく見られる有害事象

(1) 有害事象

1) 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

a) 16 週まで

国内臨床試験でいずれかの投与群で発現割合が 5%以上の有害事象を表 2.7.4.2-1 及び表 2.7.4.2-

2 に示す。

JNS012-JPN-03 試験での有害事象の発現割合は，プラセボ+MTX 群が 72.7%（64/88 例），ゴリ

ムマブ 50 mg+MTX 群が 75.6%（65/86 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群が 77.0%（67/87 例）で

あった。プラセボ+MTX 群とゴリムマブを投与したゴリムマブ+MTX 投与群（ゴリムマブ 50

mg+MTX 群及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群）の発現割合は同程度であった。SOC 別ではゴリム

マブ 100 mg+MTX 群で高かった順に，「感染症および寄生虫症」がも発現割合が高く，次い

で「呼吸器，胸郭および縦隔障害」，「臨床検査」が高かった。これらの発現割合はプラセボ

+MTX 群に比べゴリムマブ+MTX 投与群の方が高いという一貫した傾向はなかった。ゴリムマブ

+MTX 投与群で発現割合が高かった有害事象は，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で高かった順に鼻

咽頭炎（プラセボ+MTX 群，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群，以下同

順：20.5%，22.1%，17.2%），上気道の炎症（8.0%，7.0%，14.9%），注射部位紅斑（3.4%，

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5.8%，8.0%）であった。上気道の炎症及び注射部位反応は，プラセボ+MTX 群及びゴリムマブ

50 mg+MTX 群に比べ，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で発現割合が高かった。

JNS012-JPN-04 試験での有害事象の発現割合は，プラセボ群が 64.8%（68/105 例），ゴリムマ

ブ 50 mg 群が 62.4%（63/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群が 60.8%（62/102 例）であり，プラセボ

群とゴリムマブを単独投与したゴリムマブ投与群（ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマブ 100 mg

群）の発現割合は同程度であった。SOC 別ではゴリムマブ 100 mg 群で高かった順に，「感染症

および寄生虫症」の発現割合がも高く，次いで「全身障害および投与局所様態」，「皮膚およ

び皮下組織障害」が高かったが，プラセボ群に比べゴリムマブ投与群で発現割合が高いという一

貫した傾向はなかった。ゴリムマブ投与群で発現割合が高かった有害事象は，ゴリムマブ 100

mg 群で高かった順に鼻咽頭炎（プラセボ群，ゴリムマブ 50 mg 群，ゴリムマブ 100 mg 群，以下

同順：14.3%，15.8%，16.7%），注射部位紅斑（3.8%，6.9%，5.9%），湿疹（5.7%，3.0%，

2.0%）であった。

表 2.7.4.2-1 JNS012-JPN-03 試験のいずれかの投与群で発現割合 5%以上の有害事象

（16 週まで）

事象名 (MedDRA/J V12.0) SOC PT

GLM+MTX

Placebo+MTX 50mg 100mg Combined

例数（%）件数例数（%）件数例数（%）件数例数（%）件数

解析対象例数 88 86 87 173

事象発現例数 64 ( 72.7) 156 65 ( 75.6) 143 67 (77.0) 149 132 (76.3) 292

感染症および寄生虫症 35 ( 39.8) 44 33 ( 38.4) 40 29 ( 33.3) 44 62 ( 35.8) 84

鼻咽頭炎 18 ( 20.5) 20 19 ( 22.1) 20 15 ( 17.2) 24 34 ( 19.7) 44

胃腸炎 4 ( 4.5) 4 1 ( 1.2) 1 5 ( 5.7) 5 6 ( 3.5) 6

神経系障害 6 ( 6.8) 7 6 ( 7.0) 7 3 ( 3.4) 3 9 ( 5.2) 10

頭痛 5 ( 5.7) 5 2 ( 2.3) 3 2 ( 2.3) 2 4 ( 2.3) 5

呼吸器、胸郭および縦隔障害 10 ( 11.4) 10 12 ( 14.0) 15 16 ( 18.4) 18 28 ( 16.2) 33

上気道の炎症 7 ( 8.0) 7 6 ( 7.0) 7 13 ( 14.9) 14 19 ( 11.0) 21

肝胆道系障害 7 ( 8.0) 8 5 ( 5.8) 5 5 ( 5.7) 5 10 ( 5.8) 10

肝機能異常 5 ( 5.7) 6 4 ( 4.7) 4 3 ( 3.4) 3 7 ( 4.0) 7

全身障害および投与局所様態 7 ( 8.0) 26 11 ( 12.8) 20 11 (12.6) 19 22 (12.7) 39

注射部位紅斑 3 ( 3.4) 16 5 ( 5.8) 13 7 ( 8.0) 11 12 ( 6.9) 24

臨床検査 12 ( 13.6) 14 13 ( 15.1) 14 15 ( 17.2) 20 28 ( 16.2) 34

肝機能検査異常 1 ( 1.1) 1 5 ( 5.8) 5 5 ( 5.7) 5 10 ( 5.8) 10

参照元：治験総括報告書（52w）表 14.3.1-18

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表 2.7.4.2-2 JNS012-JPN-04 試験のいずれかの投与群で発現割合 5%以上の有害事象

（16 週まで）


GLM

Placebo 50mg 100mg Combined


解析対象例数 105 101 102 203

事象発現例数 68 (64.8) 125 63 ( 62.4) 146 62 (60.8) 135 125 (61.6) 281

感染症および寄生虫症 25 ( 23.8) 30 27 ( 26.7) 32 29 ( 28.4) 35 56 ( 27.6) 67

鼻咽頭炎 15 ( 14.3) 19 16 ( 15.8) 19 17 ( 16.7) 18 33 ( 16.3) 37

皮膚および皮下組織障害 13 ( 12.4) 13 14 ( 13.9) 17 11 ( 10.8) 12 25 ( 12.3) 29

湿疹 6 ( 5.7) 6 3 ( 3.0) 4 2 ( 2.0) 2 5 ( 2.5) 6

紅斑 1 ( 1.0) 1 5 ( 5.0) 5 0 0 5 ( 2.5) 5

全身障害および投与局所様態 10 ( 9.5) 14 10 ( 9.9) 28 11 ( 10.8) 19 21 ( 10.3) 47

注射部位紅斑 4 ( 3.8) 7 7 ( 6.9) 21 6 ( 5.9) 10 13 ( 6.4) 31

参照元：治験総括報告書（52w）表 14.3.1-5

b) 24 週まで（JNS012-JPN-03 試験）

JNS012-JPN-03 試験 24 週までのいずれかの投与群で発現割合 3%以上の有害事象を表 2.7.4.7-付

録-2 に添付する。

EE 例で発現割合が高かった有害事象は，プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群の上気道

の炎症及び注射部位紅斑であり，発現割合は各 7.1%（2/28 例）であった。

なお，プラセボ対象期間の JNS012-JPN-03 試験（24 週まで）及び JNS012-JPN-04 試験（16 週

まで）の 2 試験統合解析によるすべての有害事象を表 2.7.4.7-付録-1 に添付する。

c) 52 週まで

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験の 52 週までのいずれかの投与群で発現割合 3%以

上の有害事象をそれぞれ表 2.7.4.7-付録-39 及び表 2.7.4.7-付録-40 に添付する。

JNS012-JPN-03 試験での有害事象の発現割合は，プラセボ+MTX 群が 78.4%（69/88 例），プラ

セボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（EE）が 85.7%（24/28 例），プラセボ+MTX→ゴリムマ

ブ 50 mg+MTX 群（CO）が 78.6（44/56 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群が 88.4%（76/86 例），

ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群が 88.9%（8/9 例），ゴリムマブ 100

mg+MTX 群が 96.6%（84/87 例）であった。SOC 別では併合ゴリムマブ+MTX 投与群で高い順に，

「感染症および寄生虫症」，「胃腸障害」，「臨床検査」が高かった。プラセボ+MTX 群でも

多くみられた有害事象は鼻咽頭炎（25.0%，22/88 例）であり，次いで上気道の炎症（9.1%，8/88

例），肝機能異常（6.8%，6/88 例）及び頭痛（5.7%，5/88 例）等であった。ゴリムマブ

50 mg+MTX 群でも多くみられた有害事象は鼻咽頭炎（34.9%，30/86 例）であり，次いで上気

道の炎症（15.1%，13/86 例），注射部位紅斑（9.3%，8/86 例），肝機能検査異常（9.3%，8/86

例）及び湿疹（8.1%，7/86 例）等であった。ゴリムマブ 100 mg+MTX 群でも多くみられた有

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害事象は鼻咽頭炎（33.3%，29/87 例）であり，次いで上気道の炎症（18.4%，16/87 例），注射部

位紅斑（12.6%，11/87 例），咽頭炎（8.0%，7/87 例），胃腸炎（8.0%，7/87 例）及びアラニン・

アミノトランスフェラーゼ増加（8.0%，7/87 例）等であった。

プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（EE）でも多くみられた有害事象は鼻咽頭炎

（21.4%，6/28 例）であり，次いで上気道の炎症（14.3%，4/28 例）及び浮動性めまい（10.7%，

3/28 例）等であった。ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群の被験者では，2 例

以上に発現した有害事象はなかった。プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群でも多くみ

られた有害事象は鼻咽頭炎（10.7%，6/56 例）であり，次いで，咽頭炎（8.9%，5/56 例），注射

部位紅斑（7.1%，4/56 例）及び胃腸炎（5.4%，3/56 例）等であった。併合ゴリムマブ+MTX 投与

群でも多くみられた有害事象は鼻咽頭炎（27.6%，71/257 例）であり，次いで上気道の炎症

（13.2%，34/257 例），注射部位紅斑（10.1%，26/257 例），咽頭炎（7.0%，18/257 例），湿疹

（5.4%，14/257 例）及び肝機能検査異常（5.4%，14/257 例）等であった。

24 週以降，プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（CO）の被験者及びゴリムマブ 50

mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群に変更した被験者を除き，投与群別でも高頻度で発現

した有害事象は鼻咽頭炎であり，次いで上気道の炎症であった。（関連記載箇所 2.7.6.12）

JNS012-JPN-04 試験での有害事象の発現割合は，プラセボ群で 68.6%（72/105 例），プラセボ

→ゴリムマブ 50 mg 群で 75.0%（69/92 例），ゴリムマブ 50 mg 群 85.1%（86/101 例），ゴリムマ

ブ 100 mg 群 85.3%（87/102 例）であった。SOC 別で発現割合が高かった順に，プラセボ群では

「感染症および寄生虫症」，「皮膚および皮下組織障害」，「臨床検査」，プラセボ→ゴリムマ

ブ 50 mg 群，ゴリムマブ 50 mg 群，ゴリムマブ 100 mg 群では，いずれも「感染症および寄生虫

症」，「胃腸障害」，「皮膚および皮下組織障害」であった。プラセボ群でも多くみられた有

害事象は鼻咽頭炎（15.2%，16/105 例）であり，次いで湿疹（6.7%，7/105 例）及び注射部位紅斑

（3.8%，4/105 例）であった。プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群でも多くみられた有害事象は鼻

咽頭炎（10.9%，10/92 例）であり，次いで発疹（5.4%，5/92 例），上気道の炎症，齲歯，便秘，

注射部位紅斑及び肝機能検査異常（各 4.3%，4/92 例）であった。ゴリムマブ 50 mg 群でも多

くみられた有害事象は鼻咽頭炎（27.7%，28/101 例）であり，次いで注射部位紅斑（10.9%，

11/101 例），上気道の炎症及び下痢（各 7.9%，8/101 例），湿疹及び紅斑（各 5.9%，6/101 例）

であった。ゴリムマブ 100 mg 群でも多くみられた有害事象は鼻咽頭炎（23.5%，24/102 例）で

あり，次いで注射部位紅斑（13.7%，14/102 例），上気道の炎症（10.8%，11/102 例），湿疹

（8.8%，9/102 例），肝機能検査異常（6.9%，7/102 例），頭痛（5.9%，6/102 例）であった。

（関連記載箇所 2.7.6.13）

2) 国内第Ⅰ相試験

JNS012-JPN-01 試験全体でも発現割合が高かった有害事象は，注射部位反応 44.8%（13/29

例）［0.6 mg/kg 群 44.4%（4/9 例），1.0 mg/kg 群 54.5%（6/11 例），3.0 mg/kg 群 33.3%（3/9

例）］であった。JNS012-JPN-02 試験全体で発現割合が高かった有害事象は，鼻咽頭炎 48.3%

（14/29 例），注射部位反応 41.4%（12/29 例）であった。（関連記載箇所 2.7.6.3 及び 2.7.6.4）

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a) 16 週まで

海外 3 試験統合でいずれかのゴリムマブ群で発現割合 5%以上の有害事象を表 2.7.4.2-3 に示す。

海外 3 試験統合で有害事象の発現割合は，プラセボ群 64.6%（290/449 例），ゴリムマブ 50 mg

群 67.7%（270/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 65.7%（454/691 例）であり，いずれの投与群でも

ほぼ同様であった。も発現割合が高かった有害事象の SOC は「感染症および寄生虫症」であ

った。いずれかのゴリムマブ群の 5%以上の被験者に発現した有害事象は上気道感染及び悪心の

みであった。両事象の各投与群での発現割合は上気道感染及び悪心の順に，プラセボ群 6.5%

（29/449 例）及び 4.2%（19/449 例），ゴリムマブ 50 mg 群 6.3%（25/399 例）及び 6.0%（24/399

例），ゴリムマブ 100 mg 群 7.1%（49/691 例）及び 5.5%（38/691 例）と，いずれの投与群でもほ

ぼ同様であった。

表 2.7.4.2-3 いずれかの投与群で発現割合 5%以上の有害事象

（海外 3 試験統合 16 週まで）

Placebob GLMa

50 mg 100 mg Combined

Treated subjects in RA Phase 3 studiesc 449 399 691 1089

Avg duration of follow-up (weeks) 15.6 16.0 15.9 15.9

Avg exposure (number of administrations) 3.8 3.9 3.9 3.9

Subjects with any adverse events 290 (64.6%) 270 (67.7%) 454 (65.7%) 723 (66.4%) SOC/PT

感染症および寄生虫症 108 (24.1%) 108 (27.1%) 179 (25.9%) 287 (26.4%) 上気道感染 29 (6.5%) 25 (6.3%) 49 (7.1%) 74 (6.8%)

胃腸障害 78 (17.4%) 80 (20.1%) 113 (16.4%) 193 (17.7%) 悪心 19 (4.2%) 24 (6.0%) 38 (5.5%) 62 (5.7%)

参照元：RE254:[S_AE_86_5_C], 04NOV2009 13:14 a Prior to Week 16, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 16, received placebo with or without MTX. c C0524T05, C0524T06, and C0524T11.

海外 3 試験統合の 16 週までに認められたすべての有害事象を表 2.7.4.7-付録-3 に添付する。

「血管障害」を除く各 SOC の発現割合は投与群間でほぼ同程度であった。SOC の「血管障

害」については，ゴリムマブ 50 mg 群とゴリムマブ 100 mg 群を併合解析した群（以下併合ゴリ

ムマブ群）4.9%（53/1089 例）の方がプラセボ群 1.8%（8/449 例）より有害事象の発現割合が高

かった。SOC の「血管障害」の中で多く認められた有害事象は高血圧であり，併合ゴリムマブ群

及びプラセボ群のそれぞれ 3.1%（34/1089 例）及び 0.9%（4/449 例）に発現した。

b) 24 週まで

海外 3 試験統合の 24 週までに認められたすべての有害事象を表 2.7.4.7-付録-4 に添付する。

海外 3 試験統合の 24 週までの有害事象の発現割合は，プラセボ群 70.8%（318/449 例），ゴリ

ムマブ 50 mg 群 73.9%（295/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 74.4%（514/691 例）と，投与群間で

ほぼ同程度であった。も発現割合が高かった SOC は「感染症および寄生虫症」で，プラセボ

群 29.8%（134/449 例），ゴリムマブ 50 mg 群 33.8%（135/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 35.7%

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（247/691 例）であった。いずれかのゴリムマブ群で 5%以上に発現した有害事象は，上気道感染

（プラセボ群，ゴリムマブ 50 mg 群，ゴリムマブ 100 mg 群，以下同順：7.3%，8.5%，10.0%），

鼻咽頭炎（4.7%，6.3%，5.2%），悪心（6.5%，7.5%，7.2%），注射部位紅斑（1.1%，3.0%，

5.5%），咳嗽（4.7%，5.5%，3.8%），ALT 増加（4.0%，6.3%，3.8%）であった。

c) 104 週まで

C0524T06 試験の 104 週までに有害事象が認められた被験者の割合は，プラセボ+MTX 群では

他の群と比較して平均観察期間が短かったが（プラセボ+MTX 群 21.4 週，ゴリムマブ 100 mg+プ

ラセボ群 66.0 週，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 76.6 週，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 58.8 週），プ

ラセボ+MTX 群では 68.7%（92/134 例），ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群では 82.6%（109/132

例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群では 85.4%（181/212 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群では

64.4%（154/239 例）であった。も発現割合が高かった有害事象の SOC は「感染症および寄生

虫症」であった。SOC「感染症および寄生虫症」で発現割合がも高かった投与群はゴリムマブ

50 mg+MTX 群であった（プラセボ+MTX 群 24.6%，ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 56.8%，ゴリ

ムマブ 50 mg+MTX 群 59.9%，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 43.1%）。（関連記載箇所 2.7.6.10.2 表

2.7.6.10.2-15）

C0524T05 試験の 104 週までに有害事象が認められた被験者の割合は，プラセボ+MTX 群では

他の群と比較して平均観察期間が短かったが（プラセボ+MTX 群 50.4 週，ゴリムマブ 100 mg+プ

ラセボ群 75.0 週，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 66.3 週，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 64.4 週），プ

ラセボ+MTX 群では 83.8%，ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群では 85.4%，ゴリムマブ 50

mg+MTX 群では 83.6%，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群では 76.9%であった。も発現割合が高かっ

た有害事象の SOC は「感染症および寄生虫症」であった。SOC「感染症および寄生虫症」で発

現割合がも高かった投与群はゴリムマブ 100 mg+プラセボ群であった（プラセボ+MTX 群

51.3%，ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 57.3%，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 55.3%，ゴリムマブ

100 mg+MTX 群 51.6%）。（関連記載箇所 2.7.6.9.2 表 2.7.6.9.2-17）

4) 海外第Ⅰ，Ⅱ相試験

a) C0466T02 試験

C0466T02 試験の第 I 期（単回投与）での有害事象の発現割合は，プラセボ群 66.7%（6/9 例），

併合ゴリムマブ群 50.0%（10/20 例）であった。投与群別の有害事象の発現割合は，ゴリムマブ

0.3 mg/kg 群 80.0%（4/5 例），0.6 mg/kg，1.0 mg/kg 及び 3.0 mg/kg 群ではそれぞれ 60.0%（3/5

例），40.0%（2/5 例）及び 20.0%（1/5 例）であり，明らかな用量の影響は認められなかった。

発現割合が高かった有害事象（併合ゴリムマブ群 10%以上）は，咳嗽，発疹，腹痛，嘔吐，頭痛，

注射部位血腫及び注射部位疼痛であった。

C0466T02 試験の第 II 期での有害事象の発現割合は，プラセボ群 77.8%（7/9 例）と併合ゴリム

マブ群 78.6%（11/14 例）であり，投与群間で発現割合はほぼ同程度であった。投与群別ではゴ

リムマブ 1.0 mg/kg 群 87.5%（7/8 例）の方がゴリムマブ 0.3 mg/kg 群 66.7%（4/6 例）より有害事

象の発現割合が高かった。発現割合が高かった有害事象（併合ゴリムマブ群 10%以上）は，ウイ

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ルス感染，注射部位そう痒感，頭痛及び浮動性めまいであり，併合ゴリムマブ群で各 14.3%

（2/14 例）に認められた。（関連記載箇所 2.7.6.5 表 2.7.6.5-7, -8, -9）

b) C0524T02 試験

C0524T02 試験の 20 週までの有害事象の発現割合は，プラセボ+MTX 群 85.3%（29/34 例），

併合ゴリムマブ+MTX 群 86.1%（118/137 例）で同程度であった。投与群別の有害事象の発現割

合は，ゴリムマブ 50 mg 4 週間隔投与群（以下ゴリムマブ 50 mg /4 週群）91.9%（34/37 例），ゴ

リムマブ 50 mg 2 週間隔投与群（以下ゴリムマブ 50 mg /2 週群）75.0%（24/32 例），ゴリムマブ

100 mg 4 週間隔投与群（以下ゴリムマブ 100 mg /4 週群）87.9%（29/33 例），及びゴリムマブ

100 mg 2 週間隔投与群（以下ゴリムマブ 100 mg /2 週群）88.6%（31/35 例）であった。20 週まで

に発現割合がも高かった SOC は「感染症および寄生虫症」で，プラセボ+MTX 群 47.1%

（16/34 例）と併合ゴリムマブ+MTX 群 42.3%（58/137 例）と同程度であった。20 週までにも

発現割合が高かった有害事象は悪心であり，併合ゴリムマブ+MTX 群 16.8%（23/137 例）の方が

プラセボ+MTX 群 2.9%（1/34 例）より発現割合が高かった。

52 週までに併合ゴリムマブ+MTX 群で発現割合が高かった有害事象は，高かった順に関節リウ

マチ 22.6%（31/137 例），悪心 20.4%（28/137 例），頭痛 19.0%（26/137 例），注射部位紅斑

17.5%（24/137 例），鼻咽頭炎及び上気道感染が各 15.3%（21/137 例）であった。（関連記載箇

所 2.7.6.8）

(2) 副作用


a) 16 週まで

JNS012-JPN-03 試験での副作用の発現割合は，プラセボ+MTX 群が 60.2%（53/88 例），ゴリム

マブ 50 mg+MTX 群が 69.8%（60/86 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群が 63.2%（55/87 例）であ

った。ゴリムマブ投与群で発現割合が高かった副作用は，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で高かっ

た順に鼻咽頭炎（プラセボ+MTX 群，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群，

以下同順：18.2%，20.9%，16.1%）であり，次いで上気道の炎症（8.0%，5.8%，13.8%），注射

部位紅斑（3.4%，5.8%，8.0%）であった。

JNS012-JPN-04 試験での副作用の発現割合は，プラセボ群が 51.4%（54/105 例），ゴリムマブ

50 mg 群が 55.4%（56/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群が 52.0%（53/102 例）であった。ゴリムマ

ブ投与群で発現割合が高かった副作用は，ゴリムマブ 100 mg 群で高かった順に鼻咽頭炎（プラ

セボ群，ゴリムマブ 50 mg 群，ゴリムマブ 100 mg 群，以下同順：13.3%，12.9%，14.7%）であ

り，次いで注射部位紅斑（3.8%，6.9%，5.9%），上気道の炎症（1.9%，1.0%，4.9%）であった。

各試験間で発現割合の高い副作用及びその発現割合に大きな違いはなかった。


JNS012-JPN-03 試験の EE 例で 2 例に発現した副作用は，プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg +

MTX 群の上気道の炎症及び注射部位紅斑のみであり，発現割合は各 7.1%（2/28 例）であった。

（関連記載箇所 M5.3.5.1.1）

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c) 52 週まで

JNS012-JPN-03 試験での副作用の発現割合は，プラセボ+MTX 群が 64.8%（57/88 例），プラセ

ボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（EE）が 71.4%（20/28 例），プラセボ+MTX→ゴリムマブ

50 mg+MTX 群（CO）が 62.5%（35/56 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群が 83.7%（72/86 例），

ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群が 88.9%（8/9 例），ゴリムマブ 100

mg+MTX 群が 88.5%（77/87 例）であった。SOC 別では併合ゴリムマブ+MTX 投与群で高い順に，

「感染症および寄生虫症」，「臨床検査」，「呼吸器，胸郭および縦隔障害」が高かった。併合

ゴリムマブ+MTX 投与群で発現割合が高かった副作用は，鼻咽頭炎（25.7%，66/257 例）であり，

プラセボ+MTX 群が 22.7%（20/88 例），プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（EE）が

17.9%（5/28 例），プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（CO）が 10.7%（6/56 例），ゴ

リムマブ 50 mg+MTX 群が 32.6%（28/86 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100

mg+MTX 群が 0.0%（0/9 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群が 31.0%（27/87 例）であった。次い

で併合ゴリムマブ+MTX 投与群で発現割合が高かった副作用は，上気道の炎症 12.8%（33 /257

例）であり，プラセボ+MTX 群が 9.1%（8/88 例），プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群

（EE）が 14.3%（4/28 例），プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（CO）が 0.0%（0/56

例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群が 14.0%（12/86 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ

100 mg+MTX 群が 11.1%（1/9 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群が 18.4 %（16/87 例）であった。

JNS012-JPN-04 試験での副作用の発現割合は，プラセボ群 52.4%（55/105 例），プラセボ→ゴ

リムマブ 50 mg 群が 63.0%（58/92 例），ゴリムマブ 50 mg 群が 77.2%（78/101 例），ゴリムマブ

100 mg 群が 78.4%（80/102 例）であった。SOC 別では併合ゴリムマブ投与群で高い順に，「感染

症および寄生虫症」，「胃腸障害」，「皮膚および皮下組織障害」が高かった。併合ゴリムマブ

投与群で発現割合が高かった副作用は，鼻咽頭炎（17.6 %，52 /295 例）であり，プラセボ群が

13.3 %（14 /105 例），プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群が 7.6%（7/92 例），ゴリムマブ 50 mg 群

が 23.8%（24/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群が 20.6%（21/102 例）であった。次いで併合ゴリム

マブ投与群で発現割合が高かった副作用は，注射部位紅斑（9.8 %，29/295 例）であり，プラセ

ボ群が 3.8 %（4 /105 例），プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群が 4.3%（4/92 例），ゴリムマブ 50

mg 群が 10.9%（11/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群が 13.7%（14/102 例）であった。


JNS012-JPN-01 試験全体でも発現割合が高かった副作用は，注射部位反応 41.4%（12/29 例）

であった。JNS012-JPN-02 試験全体で発現割合が高かった副作用は鼻咽頭炎 41.4%（12/29 例）及

び注射部位反応 37.9%（11/29 例）であった。（関連記載箇所 2.7.6.3 表 2.7.6.3-11 及び 2.7.6.4 表

2.7.6.4-15）

なお，国内臨床試験［JNS012-JPN-01 試験，JNS012-JPN-02 試験，JNS012-JPN-03 試験（52 週

まで）及び JNS012-JPN-04 試験（52 週まで）］のデータを統合した国内 4 試験統合のすべての有

害事象及び副作用を表 2.7.4.7-付録-5 及び表 2.7.4.7-付録-6 に添付する。

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海外 3 試験統合の 16 週までに認められた副作用（治験薬との因果関係が関連なし以外）を表

2.7.4.7-付録-7 に添付する。

海外 3 試験統合の 16 週までに認められた副作用の発現割合は，プラセボ群 22.0%（99/449

例），ゴリムマブ 50 mg 群 28.3%（113/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 26.2%（181/691 例）であ

った。併合ゴリムマブ群でも発現割合が高かった副作用は上気道感染及び注射部位紅斑［各

3.6%（39/1089 例）］であり，発現割合は上気道感染がプラセボ群 2.9%（13/449 例），ゴリムマ

ブ 50 mg 群 3.3%（13/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 3.8%（26/691 例）であり，注射部位紅斑が

プラセボ群 0.9%（4/449 例），ゴリムマブ 50 mg 群 2.5%（10/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群

4.2%（29/691 例）であった。


a) C0466T02 試験

C0466T02 試験の第Ⅰ期の副作用の発現割合は，併合ゴリムマブ群 40.0%（8/20 例），プラセ

ボ群 22.2%（2/9 例）であった。併合ゴリムマブ群で複数の被験者に発現した副作用は注射部位

血腫，注射部位疼痛，腹痛，嘔吐及び発疹で，いずれも発現割合は 10.0%（2/20 例）であった。

C0466T02 試験の第Ⅱ期の副作用の発現割合は，併合ゴリムマブ群が 35.7%（5/14 例），プラ

セボ群 22.2%（2/9 例）であった。併合ゴリムマブ群で複数の被験者に発現した副作用は浮動性

めまい及び注射部位そう痒感で，いずれも発現割合は 14.3%（2/14 例）であった。（関連記載箇

所 2.7.6.5）

b) C0524T02 試験

C0524T02 試験の副作用の発現割合は，併合ゴリムマブ群が 85.4%（117/137 例）であった。併

合ゴリムマブ群で発現割合が 5%以上の副作用は，注射部位紅斑 16.8%（23/137 例），上気道感

染，悪心及び頭痛各 12.4%（17/137 例），咳嗽 10.2%（14/137 例），鼻咽頭炎及び下痢各 8.0%

（11/137 例），関節リウマチ 7.3%（10/137 例），浮動性めまい 6.6%（9/137 例），気管支炎，発

熱及び注射部位疼痛各 5.8%（8/137 例），副鼻腔炎及び口腔咽頭痛各 5.1%（7/137 例）であった。

（関連記載箇所 2.7.6.8）

(3) 程度別有害事象


a) 16 週まで

国内臨床試験では，いずれの投与群でも多くの有害事象が軽度又は中等度であった。

JNS012-JPN-03 試験で高度と判定された有害事象は，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で認められた

大動脈解離 1.1%（1/87 例）のみであった。

JNS012-JPN-04 試験で高度と判定された有害事象の発現割合は，ゴリムマブ 50 mg 群で認めら

れた陰嚢水瘤 1.0%（1/101 例）及びゴリムマブ 100 mg 群で認められた蜂巣炎 1.0%（1/102 例）で

あり，プラセボ群では高度な有害事象は認められなかった。

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表 2.7.4.2-4 高度な有害事象

（JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験 16 週まで） JNS012-JPN-03 試験 JNS012-JPN-04 試験プラセボ

+MTX GLM 50

mg+MTX GLM 100 mg+MTX

プラセボ GLM 50 mg GLM 100 mg

解析対象例数 88 86 87 105 101 102 大動脈解離 0 0 1 (1.1%) 0 0 0 陰嚢水瘤 0 0 0 0 1 (1.0%) 0 蜂巣炎 0 0 0 0 0 1 (1.0%) 参照元：治験総括報告書 JNS012-JPN-03 試験 Table 14.3.1-7, JNS012-JPN-04 試験 Table 14.3.1-4


16 週以降 24 週までに高度と判定された有害事象は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群で認められた

骨新生物 1.2%（1/86 例）のみであった。

c) 52 週まで

国内臨床試験では，いずれの投与群でも多くの有害事象が軽度又は中等度であった。

JNS012-JPN-03 試験で 24 週以降 52 週までに高度と判定された有害事象は，プラセボ+MTX→

ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（CO）で認められた小脳梗塞 1.8%（1/56 例），ゴリムマブ 50

mg+MTX 群で認められた感染，結腸癌，関節リウマチ各 1.2%（1/86 例），ゴリムマブ 100

mg+MTX 群で認められた腸炎 1.1%（1/87 例）であった。

JNS012-JPN-04 試験で 16 週以降 52 週までに高度と判定された有害事象は，プラセボ群で認め

られた細菌性関節炎 1.0%（1/105 例），ゴリムマブ 50 mg 群で認められた腎盂腎炎 1.0%（1/101

例），ゴリムマブ 100 mg 群で認められた乳癌 1.0%（1/102 例）であった。


JNS012-JPN-01 試験及び JNS012-JPN-02 試験では有害事象の程度を Grade1～5 の 5 段階で評価

した。JNS012-JPN-02 試験で 3.0 mg/kg 群の同一被験者 1 例に Grade 3 の急性副鼻腔炎，γ-グルタ

ミルトランスフェラーゼ増加及び Grade 5 の髄膜炎が発現した。このほか，3.0 mg/kg 群の 1 例に

Grade 3 の関節リウマチが，0.6 mg/kg 群から 1.0 mg/kg 群へ増量した被験者 1 例に Grade 3 の大腿

骨頚部骨折が発現した。

その他に認められた有害事象のすべてが Grade 1（軽症／軽度）又は 2（中等症／中等度）であ

った。


海外臨床試験に発現した有害事象の多くが，軽度又は中等度であった。

C0524T06 試験の 16 週までで高度と判定された有害事象の発現割合は，プラセボ+MTX 群

2.3%（3/133 例），ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 3.0%（4/133 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群

3.4%（3/89 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 6.7%（6/89 例）であった。このうちいずれかのゴ

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リムマブ投与群で 2 例以上に認められた高度な有害事象は，ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群で 2

例に発現した敗血症のみであった。（関連記載箇所 2.7.6.10.1 表 2.7.6.10.1-20）

C0524T05 試験の 24 週までで高度と判定された有害事象の発現割合は，プラセボ+MTX 群

3.8%（6/160 例），ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 5.1%（8/157 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群

7.0%（11/158 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 8.8%（14/159 例）であった。このうちいずれか

のゴリムマブ投与群で 2 例以上に認められた高度な有害事象は，気管支炎，ALT 増加，悪心及び

肺炎であった。（関連記載箇所 2.7.6.9.1 表 2.7.6.9.1-17）

C0524T11 試験の 16 週までで高度と判定された有害事象の発現割合は，プラセボ群 11.0%

（17/155 例），ゴリムマブ 50 mg 群 6.6%（10/152 例），ゴリムマブ 100 mg 群 5.9%（9/152 例）

であった。このうちいずれかのゴリムマブ投与群で 2 例以上に認められた高度な有害事象は，関

節リウマチ及び末梢性浮腫であった。（関連記載箇所 2.7.6.11 表 2.7.6.11-19）

(4) 発現時期別の有害事象


JNS012-JPN-02 試験の 172 週までの発現時期別の有害事象の概要を表 2.7.4.2-5 に示し，JNS012-

JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験の 52 週までの発現時期別の有害事象の概要を表 2.7.4.2-6 及

び表 2.7.4.2-7 に示す。

国内長投与である JNS012-JPN-02 試験での全体の発現時期別の有害事象は，投与 0 週～16 週

が 75.9%（22/29 例），投与 17 週～24 週が 60.7%（17/28 例），投与 25 週～52 週が 88.5%（23/26

例），投与 53 週～76 週が 73.9%（17/23 例），投与 77 週～100 週が 71.4%（15/21 例），投与 101

週～124 週が 61.9%（13/21 例），投与 125 週～148 週が 33.3%（5/15 例），投与 149 週～172 週が

0.0%（0/3 例）であった。対象期間が一番長かった投与 25 週～52 週での有害事象の発現割合が

も高かったが，その他の時期別で発現割合に大きな差は認められなかった。

JNS012-JPN-03 試験で 24 週まで及び 24 週から 52 週までの有害事象の発現割合は，24 週まで

がプラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 80.7%（71/88 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群

80.5%（62/77 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 77.8%（7/9 例），ゴリ

ムマブ 100 mg+MTX 群 82.8%（72/87 例）であり，24 週から 52 週まではプラセボ+MTX→ゴリム

マブ 50 mg+MTX 群が 78.6%（66/84 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 75.0%（54/72 例），ゴリム

マブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 77.8%（7/9 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群

79.0%（64/81 例）であった。24 週までと，24 週から 52 週までの有害事象の発現割合は，いずれ

の投与群においても大きな差は認められなかった。また，それぞれの期間内でプラセボ群とゴリ

ムマブ群で大きな差は認められなかった。

JNS012-JPN-04 試験で 16 週まで，16 週から 32 週まで，32 週から 52 週までの有害事象の発現

割合は，16 週までがプラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群 64.8%（68/105 例），ゴリムマブ 50 mg 群

62.4%（63/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群 59.8%（61/102 例）であり，16 週から 32 週まではプ

ラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群が 53.8%（50/93 例），ゴリムマブ 50 mg 群 54.2%（52/96 例），ゴ

リムマブ 100 mg 群 51.0%（51/100 例）であり，32 週から 52 週まではプラセボ→ゴリムマブ 50

mg 群が 59.3%（54/91 例），ゴリムマブ 50 mg 群 59.3%（54/91 例），ゴリムマブ 100 mg 群

62.9%（61/97 例）であった。16 週までと，16 週から 32 週まで，32 週から 52 週までの有害事象

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の発現割合は，いずれの投与群においても大きな差は認められなかった。また，それぞれの期間

内でプラセボ群とゴリムマブ群で大きな差は認められなかった。

表 2.7.4.2-5 発現時期別の有害事象の概要（JNS012-JPN-02 試験 172 週まで）

発現時期

0.6 mg/kg 1.0 mg/kg 3.0 mg/kg 全体解析対

象例数有害事

象発現

例数

（%）解析対

象例数

有害事

象発現

例数

（%）解析対

象例数

有害事

象発現

例数

（%）解析対

象例数有害事

象発現

例数

（%）

0 週-16 週 4 2 ( 50.0) 10 7 ( 70.0) 9 8 (88.9) 29 22 (75.9)

17 週-24 週 3 0 ( 0.0) 10 6 (60.0) 9 5 (55.6) 28 17 (60.7)

25 週-52 週 3 3 (100.0) 9 9 (100.0) 8 7 ( 87.5) 26 23 (88.5)

53 週-76 週 3 1 ( 33.3) 8 6 (75.0) 7 6 ( 85.7) 23 17 (73.9)

77 週-100 週 3 2 ( 66.7) 7 6 (85.7) 6 5 ( 83.3) 21 15 ( 71.4)

101 週-124 週 3 2 ( 66.7) 7 2 ( 28.6) 6 4 ( 66.7) 21 13 ( 61.9)

125 週-148 週 3 0 ( 0.0) 7 1 ( 14.3) 0 0 - 15 5 ( 33.3)149 週-172 週 3 0 ( 0.0) 0 0 - 0 0 - 3 0 ( 0.0)後観察 4 0 ( 0.0) 10 5 ( 50.0) 9 3 ( 33.3) 29 12 ( 41.4)参照元：治験総括報告書（終報告）表 14.3.1-6b 投与量を変更した被験者は全体に含む。

表 2.7.4.2-6 発現時期別の有害事象（JNS012-JPN-03 試験 52 週まで）

投与群 Placebo+MTX→

GLM 50 mg+MTX GLM 50 mg+MTX GLM 50 mg+MTX→GLM 100 mg+MTX GLM 100 mg+MTX

0 <= < 24wk 解析対象例数 88 77 9 87 事象発現例数 71 ( 80.7) 62 ( 80.5) 7 ( 77.8) 72 ( 82.8) 24wk <= 52wk 解析対象例数 84 72 9 81 事象発現例数 66 ( 78.6) 54 ( 75.0) 7 ( 77.8) 64 ( 79.0)

program : SAT005.sas date : 2010/09/24 11:31 例数（%）中止に至った症例は中止日までに発現した有害事象を集計

表 2.7.4.2-7 発現時期別の有害事象（JNS012-JPN-04 試験 52 週まで）

投与群

Placebo→GLM 50 mg GLM 50 mg GLM 100 mg

0 <= < 16wk 解析対象例数 105 101 102 事象発現例数 68 ( 64.8) 63 ( 62.4) 61 ( 59.8) 16 <= < 32wk 解析対象例数 93 96 100 事象発現例数 50 ( 53.8) 52 ( 54.2) 51 ( 51.0) 32wk <= 52wk 解析対象例数 91 91 97 事象発現例数 54 ( 59.3) 54 ( 59.3) 61 ( 62.9)

program : SAT006.sas date : 2010/09/24 11:31 例数（%）中止に至った症例は中止日までに発現した有害事象を集計


C0524T06 試験及び C0524T05 試験の集計期間別有害事象の概要を表 2.7.4.2-8 に示す。

C0524T06 試験で 16 週まで及び 24 週までの有害事象の発現割合は，16 週までがプラセボ

+MTX 群 60.9%（81/133 例），併合ゴリムマブ+MTX 群 69.1%（123/178 例）であり，24 週まで

がプラセボ+MTX 群 67.7%（90/133 例），併合ゴリムマブ +MTX 群 76.4%（136/178 例）であっ

た。16 週までに比べ 24 週までの有害事象の発現割合の方がいずれの投与群も高かったが，プラ

セボ+MTX 群と併合ゴリムマブ+MTX 群の発現割合の差は，16 週までが 8.2%の差，24 週までが

8.7%の差でいずれの集計期間でも同程度であったことから，24 週まではゴリムマブの投与によ

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り有害事象の発現割合が高くなる傾向は認められなかった。104 週までの有害事象の発現割合は，

全ゴリムマブ+MTX 群で 81.1%（314/387 例）であった。

C0524T05 試験で 24 週まで，52 週まで及び 104 週までの有害事象の発現割合は，24 週までは

プラセボ+MTX 群 72.5%（116/160 例），併合ゴリムマブ+MTX 群 78.9%（250/317 例），52 週ま

ではプラセボ+MTX 群 84.3%（134/159 例），併合ゴリムマブ +MTX 群 92.5%（294/318 例），全

ゴリムマブ+MTX 群 89.4%（329/368 例），104 週までは全ゴリムマブ+MTX 群 84.0%（451/537

例）であった。24 週までに比べ 52 週までの有害事象の発現割合の方がいずれの投与群も高かっ

たが，プラセボ+MTX 群と併合ゴリムマブ+MTX 群の発現割合の差は，24 週までが 6.4%の差，

52 週までが 8.2%の差でありいずれの集計期間でも大きな違いは認められなかった。また，104

週までの全ゴリムマブ+MTX 群の有害事象の発現割合は 52 週までの全ゴリムマブ+MTX 群より

も低かったことからも，ゴリムマブの長期投与により有害事象の発現割合が高くなるという一貫

した傾向は認められなかった。投与群別でも同様であった。重要な有害事象ついては，

2.7.4.2.1.4 に集計期間別に記載した。

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表 2.7.4.2-8 海外臨床試験の集計期間別の有害事象の概要

（C0524T06 試験及び C0524T05 試験）

試験番号投与群 Treated subjectsa

Avg duration of follow-up (weeks)

Avg exposure (number of

administrations)

Subjects with any adverse events

0-16 wk 0-24 wk 0-52 wk 0-104 wk

C0524T06 Placebo +MTX

133 (104wk:134)

24 wk:21.1 104 wk:21.4

24 wk:5.1 104 wk:5.1 81 (60.9%) 90 (67.7%) - 92 (68.7%)

GLM 100 mg+Placebo

133 (104wk:132)

24 wk:21.6 52 wk:40.6

104 wk:66.0

24 wk:5.3 52 wk:9.8

104 wk:16.4 84 (63.2%) 93 (69.9%) 105 (78.9%) 109 (82.6%)

GLM 50 mg +MTX

89 (104wk:212)

24 wk:22.6 52 wk:45.3

104 wk:76.6

24 wk:5.5 52 wk:11.1

104 wk:18.4 61 (68.5%) 65 (73.0%) 77 (86.5%) 181 (85.4%)

GLM 100mg +MTX

89 (104wk:239)

24 wk:23.8 52 wk:49.5

104 wk:58.8

24 wk:5.8 52 wk:11.9

104 wk:14.8 62 (69.7%) 68 (76.4%) 77 (86.5%) 154 (64.4%)

併合GLM+MTXb 178 24 wk:23.9 24 wk:5.8 123 (69.1%) 136 (76.4%) - -

全 GLM+MTXc

24 wk:255 52 wk :337 104 wk: 387

24 wk:19.1 52 wk:41.3

104 wk:78.3

24 wk:4.7 52 wk:10.0

104 wk: 19.4 - 174 (68.2%) 281 (83.4%) 314 (81.1%)

C0524T05 Placebo +MTX

24 wk:160 52wk:159

104wk:160

24 wk:23.4 52 wk:45.1

104 wk:50.4

24 wk:5.8 52 wk:11.1

104 wk:12.1 - 116 (72.5%) 134 (84.3%) 134 (83.8%)

GLM 100 mg+Placebo 157

24 wk:23.7 52 wk:46.0

104 wk:75.0

24 wk:5.7 52 wk:11.2

104 wk:18.3 - 107 (68.2%) 127 (80.9%) 134 (85.4%)

GLM 50 mg +MTX

158 (104wk:293)

24 wk:24.0 52 wk:47.2

104 wk:66.3

24 wk:5.8 52 wk:11.5

104 wk:15.7 - 129 (81.6%) 145 (91.8%) 245 (83.6%)

GLM 100mg +MTX

24 wk:159 52wk:160

104wk:312

24 wk:23.5 52 wk:49.6

104 wk:64.4

24 wk:5.8 52 wk:12.0

104 wk:15.7 - 121 (76.1%) 147 (91.9%) 240 (76.9%)

併合GLM+MTXb

24 wk:317 52 wk:318

24 wk:23.8 52 wk:49.8

24 wk:5.8 52 wk:12.1 - 250 (78.9%) 294 (92.5%) -

全GLM+MTXc

52 wk :368 104 wk: 537

52 wk:46.2 104 wk:73.6

52 wk:11.2 104 wk:17.7 - - 329 (89.4%) 451 (84.0%)

参照元：2.7.6.9.10.2 表 2.7.6.10.2-15，2.7.6.9.2 表 2.7.6.9.2-17，治験総括報告書 C0524T06 試験 24 週 Attachment 4.5, Attachment 4.6, 52 週 Attachment 4.3, 104 週 Attachment 4.2，C0524T05 試験 24 週 Attachment 4.3, 52 週 Attachment 4.2, 104 週 Attachment 4.2 a：同一被験者が複数の投与群で集計される場合がある。 b：用量にかかわらず GLM+MTX 群に割付けられ，ゴリムマブの投与を受けた被験者のすべて（プラセボ+MTX 群に割付けら

れ，誤ってゴリムマブ 100 mg+MTX を投与した 1 例を含む）。 c：GLM+MTX の投与を受けた EE 例も含む被験者すべて。 -：データなし

2.7.4.2.1.2 死亡

(1) 国内臨床試験

JNS012-JPN-01 試験，JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験では死亡は認められなかっ

た。JNS012-JPN-02 試験では，治験薬投与開始 378 日目（治験薬投与終了後 286 日後）に髄膜炎

により 1 例が死亡した。本事象は JNS012-JPN-02 試験の治験薬投与開始 114 日目に発現し，その

翌日に治験は中止となった。治験担当医師の意見は，「本剤が直接血管炎を引き起こしたという

よりも，抗 TNF 療法による免疫低下に伴い副鼻腔炎を発症し，そこから解剖学的に髄膜炎を発

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症。さらにそれに随伴して脳梗塞を起こしたものと想定している。」であり，髄膜炎と治験薬と

の因果関係はほぼ確実と判定された。詳細な叙述は 2.7.6.4 に記載した。

(2) 海外臨床試験

C0524T06 試験で 104 週までに報告された死亡例の概要を表 2.7.4.2-9 に示す。

C0524T06 試験では，24 週までに 1 例，24 週以降 52 週までに 1 例，52 週以降 104 週までに 2

例の死亡が報告された。いずれの被験者もゴリムマブ 100 mg+プラセボ群に割付けられ，このう

ち 1 例はゴリムマブ 100 mg+プラセボ→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群であった。ゴリムマブ 100

mg+プラセボ群 3 例のうち，24 週までに報告された 1 例の死因は敗血症であった。敗血症と治験

薬との因果関係は可能性小と判定された。24 週以降 52 週までに死亡が報告された 1 例の死因は

劇症肝不全であった。治験担当医師は，劇症肝不全の原因として RA の肝病変合併やチアマゾー

ル誘発性肝毒性，MTX 又は治験薬などの別の薬剤誘発性肝毒性，マクロファージ活性化症候群，

肝生検に合併した肝毒性などの可能性があることから原因は不明と考え，劇症肝不全と治験薬と

の因果関係は多分なしと判定された。52 週以降 104 週までに死亡が報告された被験者のうち 1 例

の死因は複雑性呼吸窮迫であった。複雑性呼吸窮迫と治験薬との因果関係は関連なしと判定され

た。ゴリムマブ 100 mg+プラセボ→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群の 1 例の死因は循環機能不全であ

った。被験者は自宅で死亡し，突然死の報告がされた。被験者のかかりつけ医は循環機能不全に

よる死亡と報告し，死因は循環機能不全，RA 及び循環停止と報告した。治験担当医師により循

環機能不全と治験薬との因果関係は多分なしと判定された。死亡の詳細な叙述は 2.7.6.10.1 及び

2.7.6.10.2 に記載した。

表 2.7.4.2-9 死亡例の概要（C0524T06 試験 104 週まで）

投与群

被験者番号

年齢(歳)/性別投与期a 経過日b

死亡前治験薬投与量

死亡前治験薬

投与日数

死亡日

主原因

GLM 100 mg + Placebo 1007-60611 39/男性 1 100 mg 640 660 複雑性呼吸窮迫

4602-60073 61/女性 1 100 mg 28 69 敗血症

5805-60569 24/女性 1 100 mg 286 323 劇症肝不全

GLM 100 mg + Placebo -> GLM 100 mg + MTX

5201-60307 65/女性 2 117 100 mg 449 501 循環機能不全

参照元：RE444:[L_S_DTH_5_B], 17NOV2009 17:49 a：投与期 1：投与方法の変更前，投与期 2：投与方法を 1 回変更後 b：投与方法変更までの期間

C0524T05 試験で 104 週までに報告された死亡例の概要を表 2.7.4.2-10 に示す。

C0524T05 試験では，24 週までに 2 例，24 週以降 52 週までに 1 例，52 週以降 104 週までに 5

例の死亡が報告された。24 週までに報告された死亡のうち，1 例はゴリムマブ 50 mg+MTX 群で

あり，インスリン注射を用いた自殺行為後に低血糖昏睡に陥り死亡した。低血糖昏睡及び自殺既

遂と治験薬との因果関係は関連なしと判定された。他の 1 例はゴリムマブ 100 mg+MTX 群であ

り，臀部膿瘍排出手術後に心肺停止に陥り死亡した。治験担当医師によると，手術室から集中治

療室への搬送中に被験者は麻酔が原因の可能性がある血栓塞栓事象の疑いにより，人工呼吸器補

助及び変力作用薬を必要とした。心肺停止と治験薬との因果関係は関連なしと判定された。24 週

以降 52 週までに死亡が報告された 1 例はゴリムマブ 100 mg+MTX 群であり，トラマドールの過

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量投与により死亡した。過量投与と治験薬との因果関係は関連なしと判定された。52 週以降 104

週までに報告された死亡のうち，1 例はプラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群，2 例がゴリ

ムマブ 100 mg+プラセボ群，2 例がゴリムマブ 50 mg+MTX 群であった。プラセボ+MTX→ゴリム

マブ 50 mg+MTX 群の 1 例の死因は肺癌であり，肺癌と治験薬との因果関係は可能性小と判定さ

れた。ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群の 2 例のうち 1 例は突然死と報告された。治験担当医師は

被験者が自宅で死亡しているのが発見されたと報告した。検死官の報告によると死亡時期は 1～

3 カ月前と推定された。また，死因は不明であるが，外傷性骨病変及び自殺行為の痕跡がないた

め自然死の可能性が高いと考えられた。突然死と治験薬との因果関係は多分なしと判定された。

他の 1 例は急性呼吸不全を発現し，脳内出血により心停止となった。死因は脳内出血と報告され

た。急性呼吸不全，脳内出血及び心停止と治験薬との因果関係は可能性小と判定された。ゴリム

マブ 50 mg+MTX 群の 2 例のうち 1 例の死因は敗血症性ショックであった。敗血症性ショックと

治験薬との因果関係は多分なしと判定された。他の 1 例の死因は悪性新生物であった。悪性新生

物と治験薬との因果関係は多分なしと判定された。死亡の詳細な叙述は 2.7.6.9.1 及び 2.7.6.9.2 に

記載した。

表 2.7.4.2-10 死亡例の概要（C0524T05 試験 104 週まで）

投与群

被験者番号

年齢

(歳)/ 性別

投与期a 経過日b

死亡前

治験薬

投与量

死亡前治験薬

投与日数死亡日主原因

GLM 100 mg + Placebo 1604-50395 38/男性 1 100 mg 589 618 不明（突然死）

5001-50186 54/女性 1 100 mg 397 422 心停止

GLM 50 mg + MTX 1008-50820 64/女性 1 50 mg 84 113 低血糖昏睡

2201-50845 63/女性 1 50 mg 588 600 敗血症性ショック

7414-50127 55/女性 1 50 mg 509 -c 悪性新生物

GLM 100 mg + MTX 1004-50710 50/女性 1 100 mg 1 34 不明（心肺停止）

7454-50342 57/女性 1 100 mg 311 328 トラマドールの過量投与

Placebo + MTX -> GLM 50 mg + MTX

1204-50069 53/男性 2 372 50 mg 589 711 肺の悪性新生物

参照元：RE444:[L_S_DTH_5_A], 17NOV2009 17:49 a：投与期 1：投与方法の変更前，投与期 2：投与方法を 1 回変更後 b：投与方法変更までの期間 c：詳細不明

C0524T11 試験では，24 週までにプラセボ群で 1 例の死亡が報告された。死因は転移性膵癌で

あった。治験担当医師は，結腸内視鏡実施後，被験者は病室に帰った後呼吸イベントを発現し死

亡に至ったが，おそらく被験者の病態及び長期の衰弱が，数カ月から数年の栄養障害，疾病負荷

並びに疲労及び脱力という形で死亡に至ったと報告した。転移性膵癌と治験薬との因果関係は多

分なしと判定された。死亡の詳細な叙述は 2.7.6.11 に記載した。

C0524T02 試験では 52 週まで死亡は認められなかったが，試験完了後にゴリムマブ 100 mg 2 週

/4 週群で 1 例の死亡が報告された。被験者は治験薬終投与から約 4 カ月後に急性心不全のため

死亡した。検死官は死因をアテローム動脈硬化性心血管疾患による冠不全が原因の急性心不全と

報告し，被験者の激しい身体活動も死因の 1 つとなったと報告した。急性心不全と治験薬との因

果関係は関連なしと判定された。死亡の詳細な叙述は 2.7.6.8 に記載した。

C0466T02 試験，C0524T15 試験及び C0524T23 試験では死亡は認められなかった。

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2.7.4.2.1.3 その他の重篤な有害事象

(1) 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

1) 16 週まで

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験で 16 週までに発現した重篤な有害事象を表

2.7.4.2-11 及び表 2.7.4.2-13 に，一覧表を表 2.7.4.2-12 及び表 2.7.4.2-14 に示す。なお，詳細な叙述

は 2.7.6.6 及び 2.7.6.7 に記載した。

JNS012-JPN-03 試験の 16 週までの重篤な有害事象の発現割合は，投与群別にプラセボ+MTX 群

1.1%（1/88 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 1.2%（1/86 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 2.3%

（2/87 例）であり，投与群間に大きな差は認められなかった。認められた重篤な有害事象は，プ

ラセボ+MTX 群で椎間板突出，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群でイレウス，ゴリムマブ 100 mg+MTX

群で帯状疱疹，大動脈解離及び腱断裂であった。

JNS012-JPN-04 試験の重篤な有害事象の発現割合は，投与群別にプラセボ群 1.9%（2/105 例），

ゴリムマブ 50 mg 群 1.0%（1/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群 2.0%（2/102 例）であり，投与群間

に大きな差は認められなかった。認められた重篤な有害事象は，プラセボ群で帯状疱疹及び器質

化肺炎，ゴリムマブ 50 mg 群で陰嚢水瘤，ゴリムマブ 100 mg 群で蜂巣炎及び一過性脳虚血発作

であった。

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験ともに発現した重篤な有害事象はいずれの投与群

も 2 例以下であり，発現した事象に共通した一定の傾向は認められなかった。

表 2.7.4.2-11 重篤な有害事象（JNS012-JPN-03 試験 16 週まで）


GLM+MTX



解析対象例数 88 86 87 173

事象発現例数 1 ( 1.1) 1 1 ( 1.2) 1 2 ( 2.3) 3 3 ( 1.7) 4

感染症および寄生虫症 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

帯状疱疹 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

血管障害 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

大動脈解離 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

胃腸障害 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 0.6) 1

イレウス 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 0.6) 1

筋骨格系および結合組織障害 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0

椎間板突出 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0

傷害、中毒および処置合併症 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

腱断裂 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

参照元：治験総括報告書表 14.3.1-13

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表 2.7.4.2-12 重篤な有害事象一覧表（JNS012-JPN-03 試験 16 週まで）

投与群被験者番号

年齢(歳)/ 性別

MedDRA/J V 12.0PT 発現日

持続期間

(日) 転帰程度

治験薬との

因果関係治験薬

の処置プラセボ+ MTX

M-036-01 55/男性椎間板突出 33 76 回復中等度関連なし投与中止

GLM50 mg + MTX

M-131-05 49/女性イレウス 61 17 回復中等度多分なしなし GLM100 mg + MTX

M-108-02 65/女性帯状疱疹 85 29 回復中等度可能性大なし腱断裂 41 未回復軽度関連なし投与中止

M-133-04 70/女性大動脈解離 15 未回復高度関連なし投与中止

参照元：治験総括報告書 14.3.2.2



GLM



解析対象例数 105 101 102 203

事象発現例数 2 ( 1.9) 2 1 ( 1.0) 1 2 ( 2.0) 2 3 ( 1.5) 3

感染症および寄生虫症 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

蜂巣炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

帯状疱疹 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0

神経系障害 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

一過性脳虚血発作 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0

器質化肺炎 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0

先天性、家族性および遺伝性障害 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1

陰嚢水瘤 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1


表 2.7.4.2-14 重篤な有害事象一覧（JNS012-JPN-04 試験 16 週まで）

投与群

被験者番号

年齢(歳)/ 性別

MedDRA/J V 12.0PT 発現日

持続期間

(日) 転帰程度

治験薬との

因果関係治験薬

の処置プラセボ S-024-01 36/女性帯状疱疹 111 58 軽快中等度可能性小投与中止

S-119-05 62/女性器質化肺炎 71 未回復中等度可能性小なし GLM50 mg S-133-02 60/男性陰嚢水瘤 108 97 回復高度関連なしなし GLM100 mg S-039-02 38/男性蜂巣炎 31 30 回復高度可能性大なし S-140-03 61/女性一過性脳虚血発作 12 13 回復中等度関連なし投与中止

参照元：治験総括報告書 14.3.2.2

2) 24 週まで

JNS012-JPN-03 試験の 24 週までの重篤な有害事象の発現割合を表 2.7.4.7-付録-8 に添付する。

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JNS012-JPN-03 試験の 24 週までの重篤な有害事象の発現割合は 16 週までと同様であり，16 週

以降に新たに認められた事象はゴリムマブ 50 mg+MTX 群で骨新生物が 1.2%（1/86 例），ゴリム

マブ 100 mg+MTX 群で同一被験者に発現した上腕骨骨折及び靱帯損傷が各 1.1%（1/87 例）であ

り，EE 例には認められなかった。骨新生物と治験薬との因果関係は多分なし，上腕骨骨折及び

靱帯損傷と治験薬との因果関係はいずれも関連なしであった。

3) 52 週まで

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験で 52 週までに発現した重篤な有害事象を表

2.7.4.2-15 及び表 2.7.4.2-17 に，一覧表を表 2.7.4.2-16 及び表 2.7.4.2-18 に示す。なお，詳細な叙述

は 2.7.6.12 及び 2.7.6.13 に記載した。

JNS012-JPN-03 試験の 52 週までの重篤な有害事象の発現割合は，プラセボ+MTX 群 1.1%

（1/88 例），プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（EE）3.6%（1/28 例），プラセボ

+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（CO）8.9%（5/56 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群が 9.3%

（8/86 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群が 11.1%（1/9 例），ゴリムマ

ブ 100 mg+MTX 群が 6.9%（6/87 例）であった。認められた重篤な有害事象は，プラセボ+MTX

群に割り付けられた被験者（プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（EE）及びプラセボ

+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（CO）を含む）でそれぞれ 1 例に発現した小脳梗塞，胃十二

指腸潰瘍，椎間板突出，胃腸炎，関節痛，子宮内膜増殖症，同一の 1 例の被験者で発現したイン

フルエンザ及び副腎機能不全であった。ゴリムマブ 50 mg+MTX 群に割り付けられた被験者（ゴ

リムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群を含む）でそれぞれ 1 例に発現した結腸癌，

骨新生物，感染，ニューモシスティスジロヴェシ肺炎，尿路感染，子宮付属器腫瘤，同一の 1 例

の被験者で発現した関節リウマチ及び発熱，同じく同一の 1 例の被験者で発現したイレウス，多

発性関節炎及び肝障害であった。ゴリムマブ 100 mg+MTX 群でそれぞれ 1 例に発現した腸炎，

大動脈解離，器質化肺炎，帯状疱疹，同一の 1 例の被験者で発現した帯状疱疹及び腱断裂，同じ

く同一の 1 例の被験者で発現した靱帯損傷及び上腕骨骨折であった。

JNS012-JPN-04 試験の重篤な有害事象の発現割合は，プラセボ群 2.9%（3/105 例），プラセボ

→ゴリムマブ 50 mg 群 7.6%（7/92 例），ゴリムマブ 50 mg 群 5.9%（6/101 例），ゴリムマブ 100

mg 群 5.9%（6/102 例）であった。認められた重篤な有害事象は，プラセボ群では，それぞれ 1

例ずつ発現した帯状疱疹，細菌性関節炎及び器質化肺炎であった。プラセボ→ゴリムマブ 50 mg

群では，それぞれ 2 例ずつ発現した白内障，結腸ポリープ，関節リウマチ，それぞれ 1 例ずつ発

現した蜂巣炎，緑内障，足変形であった。なお，このうち，「蜂巣炎，関節リウマチ及び緑内

障」は，同一の 1 例の被験者で発現した。ゴリムマブ 50 mg 群では，それぞれ 1 例ずつ発現した

胃腸炎，歯髄炎，腎盂腎炎，卵巣新生物，発作性頻脈，関節リウマチ，椎間板突出，陰嚢水瘤で

あった。なお，このうち「発作性頻脈及び関節リウマチ」，「歯髄炎及び椎間板突出」は，それ

ぞれ同一の 1 例の被験者で発現した。ゴリムマブ 100 mg 群では，それぞれ 1 例ずつ発現した乳

癌，歯感染，蜂巣炎，器質化肺炎，頭蓋内動脈瘤，一過性脳虚血発作であった。

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表 2.7.4.2-15 重篤な有害事象（JNS012-JPN-03 試験 52 週まで）事象名 (MedDRA/J V12.0) SOC PT

Placebo+MTX→GLM 50mg+MTX

Placebo+MTX Early Escape (Week16-52)

Crossover (Week24-52)

例数（%）件数例数（%）件数例数（%）件数解析対象例数 88 28 56 事象発現例数 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 5 ( 8.9) 6 感染症および寄生虫症 0 0 0 0 2 ( 3.6) 2 帯状疱疹 0 0 0 0 0 0 胃腸炎 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 感染 0 0 0 0 0 0 インフルエンザ 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 尿路感染 0 0 0 0 0 0 ニューモシスティスジロヴェシ肺炎 0 0 0 0 0 0 良性、悪性および詳細不明の新生物

（嚢胞およびポリープを含む） 0 0 0 0 0 0

骨新生物 0 0 0 0 0 0 結腸癌 0 0 0 0 0 0 内分泌障害 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 副腎機能不全 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 神経系障害 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 小脳梗塞 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 血管障害 0 0 0 0 0 0 大動脈解離 0 0 0 0 0 0 呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 0 0 0 0 0 器質化肺炎 0 0 0 0 0 0 胃腸障害 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 腸炎 0 0 0 0 0 0 胃十二指腸潰瘍 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 イレウス 0 0 0 0 0 0 肝胆道系障害 0 0 0 0 0 0 肝障害 0 0 0 0 0 0 筋骨格系および結合組織障害 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.8) 1 関節痛 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 多発性関節炎 0 0 0 0 0 0 関節リウマチ 0 0 0 0 0 0 椎間板突出 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 生殖系および乳房障害 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 子宮内膜増殖症 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 子宮付属器腫瘤 0 0 0 0 0 0 全身障害および投与局所様態 0 0 0 0 0 0 発熱 0 0 0 0 0 0 傷害、中毒および処置合併症 0 0 0 0 0 0 上腕骨骨折 0 0 0 0 0 0 腱断裂 0 0 0 0 0 0 靱帯損傷 0 0 0 0 0 0

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表 2.7.4.2-15 重篤な有害事象（JNS012-JPN-03 試験 52 週まで）（続き）事象名 (MedDRA/J V12.0) SOC PT

GLM+MTX 50mg 50mg→100mg 100mg All GLM+MTX


解析対象例数 86 9 87 257 事象発現例数 8 ( 9.3) 9 1 ( 11.1) 2 6 ( 6.9) 8 20 ( 7.8) 26 感染症および寄生虫症 3 ( 3.5) 3 0 0 2 ( 2.3) 2 7 ( 2.7) 7 帯状疱疹 0 0 0 0 2 ( 2.3) 2 2 ( 0.8) 2 胃腸炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 感染 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 インフルエンザ 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 尿路感染 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 ニューモシスティスジロヴェシ肺炎 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 良性、悪性および詳細不明の新生物

（嚢胞およびポリープを含む） 2 ( 2.3) 2 0 0 0 0 2 ( 0.8) 2

骨新生物 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 結腸癌 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 内分泌障害 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 副腎機能不全 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 神経系障害 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 小脳梗塞 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 血管障害 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 大動脈解離 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 器質化肺炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 胃腸障害 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 3 ( 1.2) 3 腸炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 胃十二指腸潰瘍 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 イレウス 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 肝胆道系障害 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1 肝障害 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1 筋骨格系および結合組織障害 1 ( 1.2) 1 1 ( 11.1) 1 0 0 3 ( 1.2) 3 関節痛 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 多発性関節炎 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1 関節リウマチ 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 椎間板突出 0 0 0 0 0 0 0 0 生殖系および乳房障害 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 2 ( 0.8) 2 子宮内膜増殖症 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 子宮付属器腫瘤 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 全身障害および投与局所様態 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 発熱 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 傷害、中毒および処置合併症 0 0 0 0 2 ( 2.3) 3 2 ( 0.8) 3 上腕骨骨折 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 腱断裂 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 靱帯損傷 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 参照元：治験総括報告書（52 週）表 14.3.1-7

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投与群被験者番号年齢（歳）性別 MedDRA/J V12.0

PT 発現日持続期間（日）転帰程度治験薬との

因果関係治験薬処置

Placebo+MTX/ Placebo+MTX

→ GLM 50

mg+MTX(EE)/ Placebo+MTX

→ GLM 50

mg+MTX(CO)

M-008-03 68 女小脳梗塞 184 20 回復高度多分なしなし (変更せず)

M-028-01 59 女胃十二指腸潰瘍 250 59 回復中等度多分なしなし (変更せず)

M-036-01 55 男椎間板突出 33 76 回復中等度関連なし投与中止

M-108-03 59 女胃腸炎 208 8 回復中等度可能性大なし (変更せず)

M-121-01 60 女関節痛 197 248 回復中等度関連なし投与中止

M-124-03 32 女子宮内膜増殖症 203 未回復軽度関連なしなし (変更せず)

M-129-01 51 女インフルエンザ 361 7 回復中等度関連なしなし

(変更せず)

副腎機能不全 365 8 回復中等度関連なしなし (変更せず)

GLM

50 mg+MTX/ GLM

50 mg+MTX→ GLM

100 mg+MTX

M-003-12 62 女ニューモシステ

ィスジロヴェシ

肺炎 180 73 回復中等度可能性小投与中止

M-017-05 55 女結腸癌 184 41 回復高度可能性小投与中止

M-044-01 43 女骨新生物 169 回復した

が後遺症

あり高度多分なし投与中止

M-054-02 54 女尿路感染 225 18 回復中等度可能性大なし

(変更せず) M-102-02 43 女感染 324 18 回復高度可能性大投与中止

M-118-02 56 男発熱 221 30 回復中等度可能性小なし (変更せず)

関節リウマチ 358 39 回復高度関連なし非該当 M-130-03 48 女子宮付属器腫瘤 210 39 回復中等度可能性小投与中止

M-131-05 49 女イレウス 61 17 回復中等度多分なしなし (変更せず)

多発性関節炎 264 46 回復中等度可能性大投与中止肝障害 275 35 回復中等度可能性大投与中止

GLM 100 mg+MTX M-003-15 56 女靱帯損傷 150 74 軽快軽度関連なし投与中止

上腕骨骨折 150 74 軽快軽度関連なし投与中止 M-007-03 54 女帯状疱疹 256 171 回復軽度可能性小投与中止

M-108-02 65 女帯状疱疹 85 29 回復中等度可能性大なし (変更せず)

腱断裂 41 245 回復軽度関連なし投与中止 M-119-10 66 女器質化肺炎 314 38 軽快中等度可能性大投与中止 M-133-04 70 女大動脈解離 15 372 軽快高度関連なし投与中止 M-135-05 62 男腸炎 168 19 回復高度可能性大投与中止

参照元：治験総括報告書（52 週）表 14.3.2.2 発現日：治験薬投与開始日を第 1 日とした日数持続期間：転帰が「回復」又は「軽快」の場合に発現日を第 1 日とした転帰日までの日数

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Placebo→GLM

50mg GLM

Placebo Crossover

(Week16-52) 50mg 100mg All GLM 例

数（%）件

数

例

数（%）

件

数

例

数（%）

件

数

例

数（%）件

数例

数（%）件

数

解析対象例数 105 92 101 102 295 事象発現例数 3 ( 2.9) 3 7 ( 7.6) 9 6 ( 5.9) 8 6 ( 5.9) 6 19 ( 6.4) 23 感染症および寄生虫症 2 ( 1.9) 2 1 ( 1.1) 1 3 ( 3.0) 3 2 ( 2.0) 2 6 ( 2.0) 6 蜂巣炎 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.0) 1 2 ( 0.7) 2 胃腸炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1 帯状疱疹 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 歯髄炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1 腎盂腎炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1 歯感染 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1 細菌性関節炎 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0 0 0良性、悪性および詳細不明の新生物

（嚢胞およびポリープを含む） 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 2 ( 0.7) 2

乳癌 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1 卵巣新生物 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1神経系障害 0 0 0 0 0 0 2 ( 2.0) 2 2 ( 0.7) 2 頭蓋内動脈瘤 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1 一過性脳虚血発作 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1眼障害 0 0 3 ( 3.3) 3 0 0 0 0 3 ( 1.0) 3 白内障 0 0 2 ( 2.2) 2 0 0 0 0 2 ( 0.7) 2 緑内障 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 1 ( 0.3) 1心臓障害 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1 発作性頻脈 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1 器質化肺炎 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1胃腸障害 0 0 2 ( 2.2) 2 0 0 0 0 2 ( 0.7) 2 結腸ポリープ 0 0 2 ( 2.2) 2 0 0 0 0 2 ( 0.7) 2筋骨格系および結合組織障害 0 0 3 ( 3.3) 3 2 ( 2.0) 2 0 0 5 ( 1.7) 5 関節リウマチ 0 0 2 ( 2.2) 2 1 ( 1.0) 1 0 0 3 ( 1.0) 3 椎間板突出 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1 足変形 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 1 ( 0.3) 1先天性、家族性および遺伝性障害 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1 陰嚢水瘤 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1 参照元：治験総括報告書（52 週）表 14.3.1-13

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DE

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\ 09

00fd

e980

3155

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2.15

\ 20

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4-05

13:

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投与群被験者番

号

年

齢 (歳)

性

別 MedDRA/J V12.0

PT 発現日

持続期間（日）

転帰程度治験薬との

因果関係

治験薬処置

Placebo/ Placebo→GLM 50 mg

S-002-10 51 女関節リウマチ 288 145 回復中等度関連なしなし (変更せず)

S-022-02 55 女細菌性関節炎 57 122 回復高度多分なし非該当 S-024-01 36 女帯状疱疹 111 58 軽快中等度可能性小投与中止

S-031-03 73 女白内障 204 57 回復中等度関連なしなし

(変更せず)

S-039-01 66 男結腸ポリープ 334 30 回復中等度多分なしなし (変更せず)

S-106-04 67 女足変形 265 未回復軽度関連なしなし

(変更せず)

S-116-01 52 男結腸ポリープ 235 6 回復中等度関連なしなし (変更せず)

S-119-05 62 女器質化肺炎 71 141 回復中等度可能性小なし

(変更せず)

S-128-01 58 女蜂巣炎 221 54 回復中等度可能性小なし (変更せず)

関節リウマチ 259 31 回復中等度関連なし投与中止緑内障 267 51 回復中等度関連なし非該当

S-131-02 68 女白内障 222 111 回復軽度関連なしなし (変更せず)

GLM 50

mg S-002-06 46 女腎盂腎炎 237 33 回復高度可能性大投与中止

S-023-06 35 女卵巣新生物 117 53 回復中等度関連なし投与中止

S-046-01 71 男発作性頻脈 126 26 回復中等度多分なしなし (変更せず)

関節リウマチ 165 82 軽快中等度関連なし投与中止

S-133-02 60 男陰嚢水瘤 108 97 回復高度関連なしなし (変更せず)

S-137-05 36 女胃腸炎 232 51 回復中等度多分なしなし

(変更せず)

S-151-02 68 男歯髄炎 138 未回復中等度多分なしなし (変更せず)

椎間板突出 321 未回復中等度多分なしなし

(変更せず)

GLM 100 mg S-001-08 51 女乳癌 161 90 軽快高度多分なし投与中止

S-029-01 57 女歯感染 77 20 回復中等度関連なし非該当

S-039-02 38 男蜂巣炎 31 30 回復高度可能性大なし (変更せず)

S-119-03 71 女器質化肺炎 117 123 回復中等度可能性小なし

(変更せず) S-127-02 61 女頭蓋内動脈瘤 261 41 回復軽度可能性小非該当 S-140-03 61 女一過性脳虚血発作 12 13 回復中等度関連なし投与中止

参照元：治験総括報告書（52 週）表 14.3.2.2 発現日：治験薬投与開始日を第 1 日とした日数持続期間：転帰が「回復」又は「軽快」の場合に発現日を第 1 日とした転帰日までの日数

(2) 国内第Ⅰ相試験

JNS012-JPN-01 試験では，重篤な有害事象は認められなかった。

JNS012-JPN-02 試験で重篤な有害事象は全体で 13.8%（4/29 例）に認められ，1 例は 0.6 mg/kg

群から 1.0 mg/kg 群へ増量した被験者の大腿骨頚部骨折，1 例は 1.0 mg/kg 群から 3.0 mg/kg 群へ

増量した被験者の腹圧性尿失禁， 2 例は 3.0 mg/kg 群の急性副鼻腔炎及び関節リウマチであった。

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治験薬との因果関係は，急性副鼻腔炎がほぼ確実，腹圧性尿失禁，関節リウマチ及び大腿骨頚部

骨折は関連なしであった。（関連記載箇所 2.7.6.4）


1) 16 週まで

海外 3 試験統合で 16 週までに併合ゴリムマブ群で 2 例以上に発現した重篤な有害事象を表

2.7.4.2-19 に示し，すべての重篤な有害事象を表 2.7.4.7-付録-9 に添付する。

海外 3 試験統合で 16 週までに認められた重篤な有害事象の発現割合は，プラセボ群 4.7%

（21/449 例），ゴリムマブ 50 mg 群 5.5%（22/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 3.8%（26/691 例）

であり，投与群間でほぼ同程度であった。重篤な有害事象の SOC「感染症および寄生虫症」はプ

ラセボ群 1.6%（7/449 例），ゴリムマブ 50 mg 群 1.5%（6/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 2.0%

（14/691 例）であり，いずれの投与群も同程度であった。しかし，敗血症，尿路性敗血症及び肺

炎はゴリムマブ群でのみ認められた［敗血症，尿路性敗血症，肺炎の順に：ゴリムマブ 50 mg 群

で 0.0%（0/399 例），0.3%（1/399 例），0.3%（1/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群で 0.6%（4/691

例），0.0%（0/691 例），0.3%（2/691 例）］。ゴリムマブ群のいずれかの投与群で 2 例以上に認

められた重篤な有害事象は敗血症，肺炎，上気道感染及び尿路感染であった。

表 2.7.4.2-19 併合ゴリムマブ群で 2 例以上に発現した重篤な有害事象

（海外 3 試験統合 16 週まで） Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined Treated subjects in RA Phase 3 studiesc 449 399 691 1089 Avg duration of follow-up (weeks) 15.6 16.0 15.9 15.9 Avg exposure (number of administrations) 3.8 3.9 3.9 3.9 Subjects with 1 or more serious adverse events 21 (4.7%) 22 (5.5%) 26 (3.8%) 48 (4.4%) SOC/PT 感染症および寄生虫症 7 (1.6%) 6 (1.5%) 14 (2.0%) 20 (1.8%)

敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 肺炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 蜂巣炎 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 上気道感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 尿路感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%)

筋骨格系および結合組織障害 6 (1.3%) 2 (0.5%) 3 (0.4%) 5 (0.5%)

関節リウマチ 4 (0.9%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 参照元：RE254:[S_SAE_22_5_C], 04NOV2009 13:08 a Prior to Week 16, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 16, received placebo with or without MTX. c C0524T05, C0524T06, and C0524T11.

2) 24 週まで

海外 3 試験統合で 24 週までの重篤な有害事象を表 2.7.4.7-付録-10 に添付する。

海外 3 試験統合で 24 週までの重篤な有害事象の発現割合は，16 週までと同様にプラセボ，ゴ

リムマブ 50 mg 及びゴリムマブ 100 mg 群でほぼ同程度であった（それぞれ，6.9%，6.8%及び

5.9%）。も発現割合が高かった重篤な有害事象の SOC は，「感染症および寄生虫症」であっ

た。24 週までの肺炎の発現割合は，プラセボ，ゴリムマブ 50 mg 及びゴリムマブ 100 mg 群でほ

ぼ同程度であった（それぞれ，0.4%，0.5%及び 0.4%）。敗血症及び尿路性敗血症は，プラセボ

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群での発現は認められず，ゴリムマブ 50 mg 群 0.3%（1/399 例）に尿路性敗血症が，ゴリムマブ

100 m 群 0.7%（5/691 例）に敗血症が認められた。

3) 104 週まで

C0524T06 試験で 104 週までの重篤な有害事象の発現割合は，ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群

19.7%（26/132 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 15.6%（33/212 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX

群 17.2%（41/239 例），併合ゴリムマブ+MTX 群 18.9%（73/387 例），全ゴリムマブ投与群

22.6%（98/434 例）であり，全体でも発現割合が高かった重篤な有害事象の SOC は「感染症お

よび寄生虫症」であった。SOC「感染症および寄生虫症」のうち，全ゴリムマブ投与群でも発

現割合が高かった重篤な有害事象は敗血症であり，投与群別の発現割合はゴリムマブ 100 mg+プ

ラセボ群 1.5%（2/132 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 0.0%（0/212 例），ゴリムマブ 100

mg+MTX 群 1.3%（3/239 例），併合ゴリムマブ+MTX 群 0.8%（3/387 例），全ゴリムマブ投与群

1.2%（5/434 例）であった。（関連記載箇所 2.7.6.10.2 表 2.7.6.10.2-19 及び M5.3.5.1.5-3）

C0524T05 試験で 104 週までの重篤な有害事象の発現割合は，ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群

12.1%（19/157 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 13.7%（40/293 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX

群 15.4%（48/312 例），併合ゴリムマブ+MTX 群 16.4%（88/537 例），全ゴリムマブ投与群

17.4%（106/610 例）であり，全体でも発現割合が高かった重篤な有害事象の SOC は「感染症

および寄生虫症」であった。SOC「感染症および寄生虫症」のうち，全体でも発現割合が高か

った重篤な有害事象は肺炎であり，投与群別の発現割合はゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 0.6%

（1/157 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 1.7%（5/293 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 0.6%

（2/312 例），併合ゴリムマブ+MTX 群 1.3%（7/537 例），全ゴリムマブ投与群 1.3%（8/610 例）

であった。（関連記載箇所 2.7.6.9.2 表 2.7.6.9.2-21 及び M5.3.5.1.4-3）

(4) 海外第Ⅰ，Ⅱ相試験

C0466T02 試験では，第 I 期の間にプラセボ群の 1 例に重篤な有害事象 2 件（心室性頻脈及び冠

動脈疾患）が発現したが，いずれも治験薬との因果関係は多分なしであった。第 II 期には重篤な

有害事象は発現しなかった。（関連記載箇所 2.7.6.5）

C0524T02 試験で 20 週までの重篤な有害事象の発現割合は，プラセボ群 5.9%（2/34 例），併

合ゴリムマブ群 8.8%（12/137 例）であった。投与群別の重篤な有害事象の発現割合はゴリムマ

ブ 100 mg /4 週群でも低く 6.1%（2/33 例），ゴリムマブ 50 mg /4 週群 10.8%（4/37 例）の発現

割合がも高いことから，投与量が多いほど発現割合が高くなる傾向はなかった。ゴリムマブ群

で 2 例以上に発現した重篤な有害事象は肺炎 3 例のみであり，ゴリムマブ 50 mg /2 週群の 1 例及

びゴリムマブ 100 mg /4 週群の 1 例に加え，プラセボに割り付けられたが試験の 4 週に誤ってゴ

リムマブ 50 mg の投与を受けた 1 例に発現した。

52 週までの重篤な有害事象の発現割合はゴリムマブ群の間でおおむね同等であり，ゴリムマブ

50 mg 4 週/4 週群及びゴリムマブ 50 mg 2 週/4 週群で，それぞれ 18.9%（7/37 例）及び 15.6%

（5/32 例），ゴリムマブ 100 mg 4 週/4 週群及びゴリムマブ 100 mg 2 週/4 週群で，それぞれ

15.2%（5/33 例）及び 17.1%（6/35 例）であった。20 週以降，新たにゴリムマブ群の複数の被験

者に発現した重篤な有害事象は 3 例に報告された関節リウマチのみであり，ゴリムマブ 50 mg 4

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週/4 週群，ゴリムマブ 50 mg 2 週/4 週群及びゴリムマブ 100 mg 4 週/4 週群に各 1 例報告された。

この重篤な有害事象はプラセボ／インフリキシマブ群の 4 例にも報告され，このうち 2 例はプラ

セボ投与中，2 例はインフリキシマブへのクロスオーバー後に発現した。（関連記載箇所

2.7.6.8）

C0524T15 試験及び C0524T23 試験では重篤な有害事象は認められなかった。

2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象

(1) 中止に至った有害事象


JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験で 16 週までに投与中止に至った有害事象を表

2.7.4.2-20 及び表 2.7.4.2-21 に示す。

a) 16 週まで

JNS012-JPN-03 試験で投与中止に至った有害事象は，投与群別にプラセボ+MTX 群 1.1%（1/88

例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 3.5%（3/86 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 6.9%（6/87 例）

であった。個別の有害事象でみると， 2 例以上に認められた投与中止に至った有害事象は，いず

れの投与群でも認められなかった。

JNS012-JPN-04 試験で投与中止に至った有害事象は，投与群別にプラセボ群 2.9%（3/105 例），

ゴリムマブ 50 mg 群 2.0%（2/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群 1.0%（1/102 例）であった。個別の

有害事象では，ゴリムマブ群のいずれの投与群でも 2 例以上に認められた投与中止に至った有害

事象は認められなかった。

表 2.7.4.2-20 投与中止に至った有害事象（JNS012-JPN-03 試験 16 週まで）


GLM+MTX Placebo+MTX 50 mg 100 mg Combined


解析対象例数 88 86 87 173

事象発現例数 1 ( 1.1) 1 3 ( 3.5) 3 6 ( 6.9) 9 9 ( 5.2) 12

感染症および寄生虫症 0 0 1 ( 1.2) 1 1 ( 1.1) 3 2 ( 1.2) 4 急性副鼻腔炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 毛包炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 鼻咽頭炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 肺感染 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 0.6) 1

血管障害 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 大動脈解離 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

胃腸障害 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 0.6) 1 胃腸粘膜障害 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 0.6) 1

皮膚および皮下組織障害 0 0 0 0 2 ( 2.3) 2 2 ( 1.2) 2 手掌・足底発赤知覚不全症候群 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 発疹 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

筋骨格系および結合組織障害 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 椎間板突出 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0

臨床検査 0 0 1 ( 1.2) 1 2 ( 2.3) 2 3 ( 1.7) 3 肝機能検査異常 0 0 1 ( 1.2) 1 1 ( 1.1) 1 2 ( 1.2) 2 血圧上昇 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

傷害，中毒および処置合併症 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 腱断裂 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 参照元：治験総括報告書表 12.3.3-1

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GLM

Placebo 50 mg 100 mg Combined


解析対象例数 105 101 102 203

事象発現例数 3 ( 2.9) 3 2 ( 2.0) 2 1 ( 1.0) 1 3 ( 1.5) 3

感染症および寄生虫症 2 ( 1.9) 2 0 0 0 0 0 0

帯状疱疹 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0

非定型マイコバクテリア感染 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0

神経系障害 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

一過性脳虚血発作 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

眼障害 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1 白内障 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1

肝胆道系障害 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1

肝障害 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1

臨床検査 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0

肝機能検査異常 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0

参照元：治験総括報告書（52 週）表 14.3.1-14

b) 24 週まで

JNS012-JPN-03 試験で 24 週までに投与中止に至った有害事象を表 2.7.4.7-付録-11 に添付する。

JNS012-JPN-03 試験で 24 週までに投与中止に至った有害事象は，投与群別にプラセボ+MTX 群

1.1%（1/88 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 4.7%（4/86 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 9.2%

（8/87 例）であり，EE 例には認められなかった。このうち 16 週以降に新たに認められた投与中

止に至った有害事象は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群の骨新生物 1.2%（1/86 例），ゴリムマブ 100

mg+MTX 群で同一被験者に発現した上腕骨骨折及び靱帯損傷で各 1.1%（1/87 例）であった。個

別の有害事象でみると，いずれの投与群でも 2 例以上に認められた投与中止に至った有害事象は

なかった。

c) 52 週まで

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験で 52 週までに投与中止に至った有害事象を表

2.7.4.2-22 及び表 2.7.4.2-23 に示す。

JNS012-JPN-03 試験で治験薬投与中止に至った有害事象の発現割合は，プラセボ+MTX 群 1.1%

（1/88 例），プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（EE）で 0.0%（0/28 例），プラセボ

+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（CO）で 1.8%（1/56 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 9.3%

（8/86 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で 11.1%（1/9 例），ゴリムマ

ブ 100 mg+MTX 群 12.6%（11/87 例）であった。いずれの投与群においても，2 例以上に発現し

た治験薬投与中止に至った有害事象はなかった。

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JNS012-JPN-04 試験で 52 週までの治験薬投与中止に至った有害事象の発現割合は，プラセボ群

で 2.9%（3/105 例），プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群で 3.3%（3/92 例），ゴリムマブ 50 mg 群で

5.0%（5/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群で 2.9%（3/102 例）であった。

いずれの投与群においても，2 例以上に発現した治験薬投与中止に至った有害事象はなかった。




Placebo+MTX Early Escape

(Week 16-52) Crossover

(Week 24-52) 例数（%）件数例数（%）件数例数（%）件数

解析対象例数 88 28 56 事象発現例数 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.8) 1 感染症および寄生虫症 0 0 0 0 0 0 急性副鼻腔炎 0 0 0 0 0 0 毛包炎 0 0 0 0 0 0 帯状疱疹 0 0 0 0 0 0 感染 0 0 0 0 0 0 鼻咽頭炎 0 0 0 0 0 0 肺感染 0 0 0 0 0 0 ニューモシスティスジロヴェシ肺炎 0 0 0 0 0 0 良性、悪性および詳細不明の新生物

（嚢胞およびポリープを含む） 0 0 0 0 0 0

骨新生物 0 0 0 0 0 0 結腸癌 0 0 0 0 0 0 血管障害 0 0 0 0 0 0 大動脈解離 0 0 0 0 0 0 呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 0 0 0 0 0 器質化肺炎 0 0 0 0 0 0 胃腸障害 0 0 0 0 0 0 腸炎 0 0 0 0 0 0 胃腸粘膜障害 0 0 0 0 0 0 肝胆道系障害 0 0 0 0 0 0 肝障害 0 0 0 0 0 0 皮膚および皮下組織障害 0 0 0 0 0 0 手掌・足底発赤知覚不全症候群 0 0 0 0 0 0 発疹 0 0 0 0 0 0 皮膚潰瘍 0 0 0 0 0 0 筋骨格系および結合組織障害 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.8) 1 関節痛 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 多発性関節炎 0 0 0 0 0 0 椎間板突出 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 生殖系および乳房障害 0 0 0 0 0 0 子宮付属器腫瘤 0 0 0 0 0 0 臨床検査 0 0 0 0 0 0 肝機能検査異常 0 0 0 0 0 0 血圧上昇 0 0 0 0 0 0 傷害、中毒および処置合併症 0 0 0 0 0 0 上腕骨骨折 0 0 0 0 0 0 腱断裂 0 0 0 0 0 0 靱帯損傷 0 0 0 0 0 0

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表 2.7.4.2-22 投与中止に至った有害事象（JNS012-JPN-03 試験 52 週まで）（続き）事象名 (MedDRA/J V12.0) SOC PT

GLM +MTX 50 mg 50 mg→100 mg 100 mg GLM+MTX 全体


解析対象例数 86 9 87 257 事象発現例数 8 ( 9.3) 8 1 ( 11.1) 2 11 ( 12.6) 15 21 ( 8.2) 26 感染症および寄生虫症 3 ( 3.5) 3 0 0 2 ( 2.3) 4 5 ( 1.9) 7 急性副鼻腔炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 毛包炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 帯状疱疹 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 感染 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 鼻咽頭炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 肺感染 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 ニューモシスティスジロヴェシ肺

炎 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

良性、悪性および詳細不明の新生物

（嚢胞およびポリープを含む） 2 ( 2.3) 2 0 0 0 0 2 ( 0.8) 2

骨新生物 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 結腸癌 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 血管障害 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 大動脈解離 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 器質化肺炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 胃腸障害 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 0.8) 2 腸炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 胃腸粘膜障害 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 肝胆道系障害 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1 肝障害 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1 皮膚および皮下組織障害 0 0 0 0 3 ( 3.4) 3 3 ( 1.2) 3 手掌・足底発赤知覚不全症候群 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 発疹 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 皮膚潰瘍 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 筋骨格系および結合組織障害 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 2 ( 0.8) 2 関節痛 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 多発性関節炎 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1 椎間板突出 0 0 0 0 0 0 0 0 生殖系および乳房障害 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 子宮付属器腫瘤 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 臨床検査 1 ( 1.2) 1 0 0 2 ( 2.3) 2 3 ( 1.2) 3 肝機能検査異常 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 0.8) 2 血圧上昇 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 傷害、中毒および処置合併症 0 0 0 0 2 ( 2.3) 3 2 ( 0.8) 3 上腕骨骨折 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 腱断裂 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 靱帯損傷 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 参照元：治験総括報告書（52 週）表 14.3.1-8

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Placebo→GLM

50 mg GLM

Placebo Crossover

(Week16-52) 50 mg 100 mg GLM 全体例

数（%）

件

数

例

数（%）

件

数

例

数（%）

件

数

例

数（%）件

数例

数（%）

件

数

解析対象例数 105 92 101 102 295 事象発現例数 3 ( 2.9) 3 3 ( 3.3) 3 5 ( 5.0) 5 3 ( 2.9) 3 11 ( 3.7) 11 感染症および寄生虫症 2 ( 1.9) 2 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 2 ( 0.7) 2 気管支肺炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1 帯状疱疹 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 腎盂腎炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1 非定型マイコバクテリア感染 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 良性、悪性および詳細不明の新生物

（嚢胞およびポリープを含む） 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 2 ( 0.7) 2

乳癌 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1 卵巣新生物 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1 神経系障害 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1 一過性脳虚血発作 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1 眼障害 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1 白内障 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1 肝胆道系障害 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1 肝障害 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1 皮膚および皮下組織障害 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 1 ( 0.3) 1 乾癬 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 1 ( 0.3) 1 筋骨格系および結合組織障害 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 1.0) 1 0 0 2 ( 0.7) 2 関節リウマチ 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 1.0) 1 0 0 2 ( 0.7) 2 臨床検査 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 1 ( 0.3) 1 肝機能検査異常 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 ＨＴＬＶ－１検査陽性 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 1 ( 0.3) 1 参照元：治験総括報告書（52 週）表 14.3.1-15


JNS012-JPN-01 試験では，投与中止に至った有害事象は認められなかった。

JNS012-JPN-02 試験では，投与中止に至った有害事象は全体で 24.1%（7/29 例）に認められた。

発現した投与中止に至った有害事象の SOC は「感染症および寄生虫症」が 1 例，「肝胆道系障

害」が 2 例，「皮膚および皮下組織障害」が 2 例，「筋骨格系および結合組織障害」が 1 例，

「傷害、中毒および処置合併症」が 1 例であり，個別の有害事象で 2 例以上に発現したものはな

かった。


a) 16 週まで

海外 3 試験統合の 16 週までに投与中止に至った有害事象の SOC 別集計を表 2.7.4.2-24 に示し，

16 週までに投与中止に至った有害事象を表 2.7.4.7-付録-12 に添付する。

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海外 3 試験統合の 16 週までに投与中止に至った有害事象の発現割合は，プラセボ群 2.9%

（13/449 例），ゴリムマブ 50 mg 群 3.0%（12/399 例）及びゴリムマブ 100 mg 群 1.9%（13/691

例）で，投与群間に大きな差はなかった。ゴリムマブ群で投与中止に至った有害事象の発現割合

が高かった SOC は「感染症および寄生虫症」であり，プラセボ群 0.7%（3/449 例），ゴリムマ

ブ 50 mg 群 1.0%（4/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 1.0%（7/691 例）であった。いずれかのゴリ

ムマブ群で 2 例以上に認められた投与中止に至った有害事象は敗血症であり，プラセボ群及びゴ

リムマブ 50 mg 群での発現は認められず，ゴリムマブ 100 mg 群で 0.4%（3/691 例）であった。

表 2.7.4.2-24 投与中止に至った有害事象の SOC 別集計（海外 3 試験統合 16 週まで）

Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined Treated subjects in RA Phase 3 studiesc 449 399 691 1089 Avg duration of follow-up (weeks) 15.6 16.0 15.9 15.9 Avg exposure (number of administrations) 3.8 3.9 3.9 3.9 Subjects who discontinued study agent because of 1 or more adverse events

13 (2.9%) 12 (3.0%) 13 (1.9%) 25 (2.3%)

SOC 感染症および寄生虫症 3 (0.7%) 4 (1.0%) 7 (1.0%) 11 (1.0%) 胃腸障害 0 (0.0%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）

0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%)

筋骨格系および結合組織障害 4 (0.9%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 皮膚および皮下組織障害 1 (0.2%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 心臓障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肝胆道系障害 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 免疫系障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 代謝および栄養障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 妊娠、産褥および周産期の状態 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 参照元：RE254:[S_DCAE_8_5_C], 04NOV2009 13:08 a Prior to Week 16, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 16, received placebo with or without MTX. c C0524T05, C0524T06, and C0524T11.

b) 24 週まで

海外 3 試験統合の 24 週までに投与中止に至った有害事象の SOC 別集計を表 2.7.4.2-25 に示し，

24 週までに投与中止に至った有害事象を表 2.7.4.7-付録-13 に添付する。

海外 3 試験統合の 24 週までに投与中止に至った有害事象は，プラセボ群，ゴリムマブ 50 mg

群及びゴリムマブ 100 mg 群の間でほぼ同様であった［プラセボ群 4.2%（19/449 例），ゴリムマ

ブ 50 mg 群 3.3%（13/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 3.2%（22/691 例）］。発現割合が高かった

投与中止に至った有害事象の SOC は，16 週までと同様に「感染症および寄生虫症」であった。

投与中止に至った有害事象のうち，敗血症，膿瘍，肺臓炎，関節痛，関節リウマチ及び妊娠は 2

例以上に発現したが，多くはいずれの投与群でも 1 例のみに発現した。

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表 2.7.4.2-25 投与中止に至った有害事象の SOC 別集計（海外 3 試験統合 24 週まで）

Placebob

Placebo→ GLM 50 mgc

GLMa All GLM

50 mg 50 mg→ 100 mgc 100 mg Combined

Treated subjects in RA Phase 3 studiesd

449 113 399 56 691 1089 1202

Avg duration of follow-up (weeks) 21.0 7.9 22.5 7.8 23.5 23.6 22.1 Avg exposure (number of administrations)

5.1 2.0 5.5 2.0 5.8 5.8 5.4

Subjects who discontinued study agent because of 1 or more adverse events

19 (4.2%) 1 (0.9%) 13 (3.3%) 0 (0.0%) 22 (3.2%) 35 (3.2%) 36 (3.0%)

SOC 感染症および寄生虫症 4 (0.9%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 9 (1.3%) 13 (1.2%) 13 (1.1%)

胃腸障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 7 (0.6%) 7 (0.6%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 5 (0.4%)

筋骨格系および結合組織障害 5 (1.1%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 4 (0.3%)

良性、悪性および詳細不明の新

生物（嚢胞およびポリープを含む） 3 (0.7%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%)

皮膚および皮下組織障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 4 (0.3%)

肝胆道系障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%)

血液およびリンパ系障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

心臓障害 1 (0.2%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 2 (0.2%)

神経系障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

全身障害および投与局所様態 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

免疫系障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

臨床検査 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

代謝および栄養障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

妊娠、産褥および周産期の状態 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

参照元：RE254:[S_DCAE_8_5_J], 04NOV2009 13:17 a Prior to Week 24, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 24, received placebo with or without MTX. c Early escape at Week 16 (C0524T06, C0524T11), or Week 28 (C0524T05). d C0524T05, C0524T06, C0524T11. Subjects may appear in more than one column.

c) 104 週まで

C0524T06 試験及び C0524T05 試験の 104 週までに投与中止に至った有害事象の SOC 別集計を

表 2.7.4.2-26 及び表 2.7.4.2-27 に示す。

C0524T06 試験の 104 週までに投与中止に至った有害事象の発現割合は，プラセボ+MTX 群

6.0%（8/134 例），ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 9.8%（13/132 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX

群 6.6%（14/212 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 6.3%（15/239 例）であった。発現割合が高か

った投与中止に至った有害事象の SOC は「感染症および寄生虫症」であった。投与中止に至っ

た有害事象のうち，いずれかの投与群で 2 例以上に発現した有害事象は敗血症（ゴリムマブ 100

mg+プラセボ群 1.5%，2/132 例），上気道感染（ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 0.9%，2/212 例），

乳癌（ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 0.8%，2/239 例），関節痛（ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群

1.5%，2/132 例）であった。（関連記載箇所 2.7.6.10.2）

C0524T05 試験の 104 週までに投与中止に至った有害事象の発現割合は，プラセボ + MTX 群

3.1%（5/160 例），ゴリムマブ 100 mg + プラセボ群 10.2%（16/157 例），ゴリムマブ 50 mg+

MTX 群 7.8%（23/293 例），ゴリムマブ 100 mg + MTX 群 9.6%（30/312 例）であった。発現割合

が高かった投与中止に至った有害事象の SOC は「感染症および寄生虫症」であった。投与中止

に至った有害事象のうち，いずれかの投与群で 2 例以上に発現した有害事象は肺結核（ゴリムマ

ブ 100 mg+プラセボ群 1.3%，2/157 例，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 0.6%，2/312 例），結核（ゴ

リムマブ 100 mg+MTX 群 0.6%，2/312 例），上気道感染（ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 0.7%，

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2/293 例），発熱（ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 0.6%，2/312 例），リンパ節症（ゴリムマブ 100

mg+MTX 群 0.6%，2/312 例），関節リウマチ（ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 1.3%，2/157 例）

であった。（関連記載箇所 2.7.6.9.2）

表 2.7.4.2-26 投与中止に至った有害事象の SOC 別集計（C0524T06 試験 104 週まで）

Placebo + MTXGLM 100 mg +

Placebo GLM + MTX


Treated subjects in C0524T06a 134 132 212 239 387

Avg duration of follow-up (weeks) 21.4 66.0 76.6 58.8 78.3 Avg exposure (number of administrations) 5.1 16.4 18.4 14.8 19.4 Subjects who discontinued study agent because of 1 or more adverse events 8 (6.0%) 13 (9.8%) 14 (6.6%) 15 (6.3%) 29 (7.5%)

SOC

感染症および寄生虫症 2 (1.5%) 5 (3.8%) 6 (2.8%) 7 (2.9%) 13 (3.4%) 良性、悪性および詳細不明の新生物

（嚢胞およびポリープを含む） 1 (0.7%) 0 (0.0%) 3 (1.4%) 3 (1.3%) 6 (1.6%)

胃腸障害 1 (0.7%) 4 (3.0%) 1 (0.5%) 1 (0.4%) 2 (0.5%)

全身障害および投与局所様態 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.9%) 0 (0.0%) 2 (0.5%)

筋骨格系および結合組織障害 1 (0.7%) 2 (1.5%) 1 (0.5%) 1 (0.4%) 2 (0.5%)

神経系障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.5%) 1 (0.4%) 2 (0.5%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (0.7%) 1 (0.8%) 0 (0.0%) 2 (0.8%) 2 (0.5%)

皮膚および皮下組織障害 1 (0.7%) 3 (2.3%) 1 (0.5%) 1 (0.4%) 2 (0.5%)

心臓障害 1 (0.7%) 1 (0.8%) 1 (0.5%) 0 (0.0%) 1 (0.3%)

臨床検査 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.4%) 1 (0.3%)

内分泌障害 0 (0.0%) 1 (0.8%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

肝胆道系障害 0 (0.0%) 2 (1.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

免疫系障害 1 (0.7%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

傷害、中毒および処置合併症 1 (0.7%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

代謝および栄養障害 0 (0.0%) 1 (0.8%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 参照元：RE444:[S_DCAE_8_5_B], 17NOV2009 18:10 a：同一被験者が複数の投与群に含まれることがある。

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表 2.7.4.2-27 投与中止に至った有害事象の SOC 別集計（C0524T05 試験 104 週まで）

Placebo + MTXGLM 100 mg +

Placebo GLM + MTX


Treated subjects in C0524T05a 160 157 293 312 537

Avg duration of follow-up (weeks) 50.4 75.0 66.3 64.4 73.6 Avg exposure (number of administrations) 12.1 18.3 15.7 15.7 17.7 Subjects who discontinued study agent because of 1 or more adverse events 5 (3.1%) 16 (10.2%) 23 (7.8%) 30 (9.6%) 53 (9.9%)

SOC

感染症および寄生虫症 1 (0.6%) 6 (3.8%) 7 (2.4%) 14 (4.5%) 21 (3.9%) 良性、悪性および詳細不明の新生物

（嚢胞およびポリープを含む） 1 (0.6%) 1 (0.6%) 7 (2.4%) 3 (1.0%) 10 (1.9%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (0.6%) 2 (1.3%) 4 (1.4%) 3 (1.0%) 7 (1.3%)

全身障害および投与局所様態 1 (0.6%) 1 (0.6%) 1 (0.3%) 4 (1.3%) 5 (0.9%)

心臓障害 0 (0.0%) 1 (0.6%) 0 (0.0%) 4 (1.3%) 4 (0.7%)

臨床検査 1 (0.6%) 1 (0.6%) 3 (1.0%) 1 (0.3%) 4 (0.7%)

血液およびリンパ系障害 0 (0.0%) 1 (0.6%) 1 (0.3%) 2 (0.6%) 3 (0.6%)

胃腸障害 1 (0.6%) 1 (0.6%) 1 (0.3%) 2 (0.6%) 3 (0.6%)

神経系障害 1 (0.6%) 2 (1.3%) 1 (0.3%) 2 (0.6%) 3 (0.6%)

傷害、中毒および処置合併症 0 (0.0%) 1 (0.6%) 0 (0.0%) 2 (0.6%) 2 (0.4%)

筋骨格系および結合組織障害 0 (0.0%) 2 (1.3%) 0 (0.0%) 2 (0.6%) 2 (0.4%)

妊娠、産褥および周産期の状態 0 (0.0%) 1 (0.6%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 2 (0.4%)

皮膚および皮下組織障害 0 (0.0%) 2 (1.3%) 1 (0.3%) 1 (0.3%) 2 (0.4%)

精神障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.2%)

内分泌障害 0 (0.0%) 1 (0.6%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

血管障害 0 (0.0%) 1 (0.6%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 参照元：RE444:[S_DCAE_8_5_A], 17NOV2009 18:10 a：同一被験者が複数の投与群に含まれることがある。


C0466T02 試験では，第 II 期で 2 例（0.3 mg/kg 群及び 1.0 mg/kg 群の各 1 例）が有害事象のた

め投与中止した。発現した有害事象は血圧上昇及び回転性めまい，咽喉刺激感であった。

C0524T02 試験の 20 週までに投与中止に至った有害事象の発現割合は，併合ゴリムマブ群

7.3%（10/137 例）及びプラセボ群 5.9%（2/34 例）であった。ゴリムマブ投与群別ではゴリムマ

ブ群ではゴリムマブ 50 mg /4 週群 10.8%（4/37 例），ゴリムマブ 50 mg /2 週群 9.4%（3/32 例）及

びゴリムマブ 100 mg /4 週群 9.1%（3/33 例）が有害事象により投与中止したが，ゴリムマブ 100

mg /2 週群では投与中止に至った有害事象は認められなかった。投与中止に至った有害事象は

種々の SOC で認められ，プラセボ群及びゴリムマブ群の各 1 例に発現した肺炎及び関節リウマ

チを除き，有害事象はいずれも 1 例のみに発現した。52 週までに投与中止に至った有害事象は，

併合ゴリムマブ群 8.0%（11/137 例）であった。発現割合が高かった投与中止に至った有害事象

は，20 週までと同様に肺炎及び関節リウマチであった。

C0524T15 試験及び C0524T23 試験では投与中止に至った有害事象は認められなかった。

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(2) 感染症


a) すべての感染症

① 16 週まで

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験で 16 週までの SOC「感染症および寄生虫症」の

発現割合を表 2.7.4.2-28 及び表 2.7.4.2-29 に示す。

JNS012-JPN-03 試験で SOC「感染症および寄生虫症」の発現割合は，プラセボ+MTX 群 39.8%


（29/87 例）であった。このうちいずれの投与群でもも発現割合が高かった事象は鼻咽頭炎で

あり，プラセボ+MTX 群 20.5%（18/88 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 22.1%（19/86 例），ゴ

リムマブ 100 mg+MTX 群 17.2%（15/87 例）であった。SOC「感染症および寄生虫症」以外で感

染症を強く疑う上気道の炎症の発現割合は，プラセボ+MTX 群 8.0%（7/88 例），ゴリムマブ 50

mg+MTX 群 7.0%（6/86 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 14.9%（13/87 例）であった。

JNS012-JPN-04 試験で SOC「感染症および寄生虫症」の発現割合は，プラセボ群が 23.8%

（25/105 例），ゴリムマブ 50 mg 群が 26.7%（27/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群が 28.4%

（29/102 例）であった。このうちいずれの投与群でもも発現割合が高かった有害事象は鼻咽頭

炎であり，プラセボ群が 14.3%（15/105 例），ゴリムマブ 50 mg 群が 15.8%（16/101 例），ゴリ

ムマブ 100 mg 群が 16.7%（17/102 例）であった。SOC「感染症および寄生虫症」以外で感染症

を強く疑う上気道の炎症の発現割合は，プラセボ群 2.9%（3/105 例），ゴリムマブ 50 mg 群 1.0%

（1/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群 4.9%（5/102 例）であった。

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表 2.7.4.2-28 すべての感染症（JNS012-JPN-03 試験 16 週まで）


GLM+MTX



解析対象例数 88 86 87 173

感染症および寄生虫症 35 ( 39.8) 44 33 ( 38.4) 40 29 ( 33.3) 44 62 ( 35.8) 84 鼻咽頭炎 18 ( 20.5) 20 19 ( 22.1) 20 15 ( 17.2) 24 34 ( 19.7) 44 胃腸炎 4 ( 4.5) 4 1 ( 1.2) 1 5 ( 5.7) 5 6 ( 3.5) 6 咽頭炎 2 ( 2.3) 2 3 ( 3.5) 3 2 ( 2.3) 2 5 ( 2.9) 5 気管支炎 2 ( 2.3) 2 4 ( 4.7) 5 0 0 4 ( 2.3) 5 口腔ヘルペス 1 ( 1.1) 1 3 ( 3.5) 3 1 ( 1.1) 1 4 ( 2.3) 4 膀胱炎 1 ( 1.1) 1 2 ( 2.3) 2 1 ( 1.1) 1 3 ( 1.7) 3 上気道感染 2 ( 2.3) 4 0 0 2 ( 2.3) 2 2 ( 1.2) 2 帯状疱疹 1 ( 1.1) 1 0 0 2 ( 2.3) 2 2 ( 1.2) 2 気管支肺炎 0 0 1 ( 1.2) 1 1 ( 1.1) 1 2 ( 1.2) 2 爪囲炎 1 ( 1.1) 1 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 0.6) 1 副鼻腔炎 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 尿路感染 0 0 1 ( 1.2) 1 1 ( 1.1) 1 2 ( 1.2) 2 ウイルス性腸炎 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 急性副鼻腔炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 眼瞼感染 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 0.6) 1 毛包炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 単純ヘルペス 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 インフルエンザ 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 0.6) 1 喉頭炎 1 ( 1.1) 2 0 0 0 0 0 0 肺炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 偽膜性大腸炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 鼻炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 扁桃炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 肺感染 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 0.6) 1


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GLM



解析対象例数 105 101 102 203

感染症および寄生虫症 25 ( 23.8) 30 27 ( 26.7) 32 29 ( 28.4) 35 56 ( 27.6) 67

鼻咽頭炎 15 ( 14.3) 19 16 ( 15.8) 19 17 ( 16.7) 18 33 ( 16.3) 37

咽頭炎 0 0 4 ( 4.0) 4 3 ( 2.9) 3 7 ( 3.4) 7

胃腸炎 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 3 ( 2.9) 3 4 ( 2.0) 4

インフルエンザ 2 ( 1.9) 2 2 ( 2.0) 2 1 ( 1.0) 1 3 ( 1.5) 3

帯状疱疹 1 ( 1.0) 1 2 ( 2.0) 2 0 0 2 ( 1.0) 2

口腔ヘルペス 2 ( 1.9) 2 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1

気管支炎 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1

扁桃炎 0 0 0 0 2 ( 2.0) 2 2 ( 1.0) 2

感染性腸炎 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

蜂巣炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

膀胱炎 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1

毛包炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

ウイルス性胃腸炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

喉頭炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

爪真菌症 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

口腔カンジダ症 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1

爪囲炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

副鼻腔炎 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0

足部白癬 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

腟感染 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0

非定型マイコバクテリア感

染 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0


② 24 週まで

JNS012-JPN-03 試験の 24 週までの SOC「感染症および寄生虫症」の発現割合は，プラセボ

+MTX 群 44.3%（39/88 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 41.9%（36/86 例），ゴリムマブ 100

mg+MTX 群 39.1%（34/87 例）であり，EE 例ではプラセボ+MTX →ゴリムマブ 50 mg+MTX 群

14.3%（4/28 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 0.0%（0/9 例）であった。

このうちいずれの投与群でもも発現割合が高かった有害事象は 16 週までと同様に鼻咽頭炎で

あった。SOC「感染症および寄生虫症」以外で感染症を強く疑う上気道の炎症の発現割合は，プ

ラセボ+MTX 群 9.1%（8/88 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 8.1%（7/86 例），ゴリムマブ 100

mg+MTX 群 17.2%（15/87 例）であり，EE 例ではプラセボ+MTX →ゴリムマブ 50 mg+MTX 群

7.1%（2/28 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 0.0%（0/9 例）であった。

（関連記載箇所 M5.3.5.1.1）

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③ 52 週まで

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験で 52 週までの SOC「感染症および寄生虫症」の

発現割合を表 2.7.4.2-30 及び表 2.7.4.2-31 に示す。

JNS012-JPN-03 試験で SOC「感染症および寄生虫症」の有害事象の発現割合は，プラセボ

+MTX 群で 45.5%（40/88 例），プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（EE）では 39.3%

（11/28 例），プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（CO）で 35.7%（20/56 例），ゴリム

マブ 50 mg+MTX 群で 59.3%（51/86 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群

で 11.1%（1/9 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で 59.8%（52/87 例）であった。その他，SOC

「感染症および寄生虫症」に含まれないが，感染症が強く疑われる上気道の炎症の発現割合は，

プラセボ+MTX 群 9.1%（8/88 例），プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（EE）で 14.3%

（4/28 例），プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（CO）で 0.0%（0/56 例），ゴリムマ

ブ 50 mg+MTX 群 15.1%（13/86 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群では

11.1%（1/9 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 18.4%（16/87 例）であった。

JNS012-JPN-04 試験で SOC「感染症および寄生虫症」の有害事象の発現割合は，プラセボ群で

25.7%（27/105 例），プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群で 33.7%（31/92 例），ゴリムマブ 50 mg 群

で 51.5%（52/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群で 47.1%（48/102 例）であった。いずれの投与群で

もも発現割合の高い有害事象は鼻咽頭炎であった。その他，SOC「感染症および寄生虫症」に

含まれないが，感染症が強く疑われる上気道の炎症の発現割合は，プラセボ群で 2.9%（3/105

例），プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群で 4.3%（4/92 例），ゴリムマブ 50 mg 群で 7.9%（8/101

例），ゴリムマブ 100 mg 群で 10.8%（11/102 例）であった。

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表 2.7.4.2-30 すべての感染症（JNS012-JPN-03 試験 52 週まで）事象名 (MedDRA/J V12.0) SOC PT


Placebo+MTX Early Escape (Week 16-52)

Crossover (Week 24-52)

例数（%）件数例数（%）件数例数（%）件数解析対象例数 88 28 56 事象発現例数 69 ( 78.4) 191 24 ( 85.7) 83 44 ( 78.6) 105 感染症および寄生虫症 40 ( 45.5) 54 11 ( 39.3) 12 20 ( 35.7) 29 鼻咽頭炎 22 ( 25.0) 27 6 ( 21.4) 6 6 ( 10.7) 6 咽頭炎 3 ( 3.4) 3 0 0 5 ( 8.9) 5 胃腸炎 4 ( 4.5) 4 0 0 3 ( 5.4) 3 気管支炎 2 ( 2.3) 2 0 0 2 ( 3.6) 2 膀胱炎 2 ( 2.3) 2 0 0 1 ( 1.8) 1 帯状疱疹 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 2 ( 3.6) 2 口腔ヘルペス 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.8) 1 上気道感染 2 ( 2.3) 4 0 0 1 ( 1.8) 1 毛包炎 0 0 0 0 0 0 インフルエンザ 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 爪囲炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 副鼻腔炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 尿路感染 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 急性副鼻腔炎 0 0 0 0 0 0 急性扁桃炎 0 0 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 気管支肺炎 0 0 0 0 0 0 蜂巣炎 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 眼瞼感染 0 0 0 0 0 0 肺炎 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.8) 1 扁桃炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 白癬感染 0 0 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 ウイルス性腸炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 化膿 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 感染性皮膚炎 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 エプスタイン・バーウイルス感染

0 0 0 0 0 0

せつ 0 0 0 0 0 0 単純ヘルペス 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 麦粒腫 0 0 0 0 0 0 膿痂疹 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 感染 0 0 0 0 0 0 喉頭炎 1 ( 1.1) 2 0 0 0 0 食道カンジダ症 0 0 0 0 0 0 爪真菌症 0 0 0 0 0 0 外耳炎 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 中耳炎 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 偽膜性大腸炎 0 0 0 0 0 0 歯髄炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 鼻炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 皮下組織膿瘍 0 0 0 0 0 0 足部白癬 0 0 0 0 0 0 細菌性咽頭炎 0 0 0 0 0 0 歯肉感染 0 0 0 0 0 0 肺感染 0 0 0 0 0 0 ニューモシスティスジロヴェシ肺炎

0 0 0 0 0 0

手白癬 0 0 0 0 0 0

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表 2.7.4.2-30 すべての感染症（JNS012-JPN-03 試験 52 週まで）（続き）事象名 (MedDRA/J V12.0) SOC PT

GLM+MTX

50 mg 50 mg→100 mg 100 mg All GLM+MTX


解析対象例数 86 9 87 257 事象発現例数 76 ( 88.4) 312 8 ( 88.9) 21 84 ( 96.6) 332 229 ( 89.1) 853 感染症および寄生虫症 51 ( 59.3) 79 1 ( 11.1) 1 52 ( 59.8) 100 134 ( 52.1) 221 鼻咽頭炎 30 ( 34.9) 39 0 0 29 ( 33.3) 50 71 ( 27.6) 101 咽頭炎 6 ( 7.0) 6 0 0 7 ( 8.0) 8 18 ( 7.0) 19 胃腸炎 1 ( 1.2) 1 0 0 7 ( 8.0) 7 11 ( 4.3) 11 気管支炎 6 ( 7.0) 9 0 0 1 ( 1.1) 1 9 ( 3.5) 12 膀胱炎 5 ( 5.8) 5 0 0 2 ( 2.3) 2 8 ( 3.1) 8 帯状疱疹 0 0 0 0 5 ( 5.7) 5 8 ( 3.1) 8 口腔ヘルペス 3 ( 3.5) 3 1 ( 11.1) 1 2 ( 2.3) 3 6 ( 2.3) 8 上気道感染 0 0 0 0 2 ( 2.3) 2 3 ( 1.2) 3 毛包炎 0 0 0 0 4 ( 4.6) 4 4 ( 1.6) 4 インフルエンザ 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 3 ( 1.2) 3 爪囲炎 2 ( 2.3) 3 0 0 0 0 2 ( 0.8) 3 副鼻腔炎 0 0 0 0 2 ( 2.3) 2 2 ( 0.8) 2 尿路感染 1 ( 1.2) 2 0 0 1 ( 1.1) 1 3 ( 1.2) 4 急性副鼻腔炎 0 0 0 0 2 ( 2.3) 2 2 ( 0.8) 2 急性扁桃炎 0 0 0 0 0 0 2 ( 0.8) 2 気管支肺炎 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 0.8) 2 蜂巣炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 0.8) 2 眼瞼感染 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 0.8) 2 肺炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 扁桃炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 白癬感染 0 0 0 0 0 0 2 ( 0.8) 2 ウイルス性腸炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 化膿 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 2 ( 0.8) 2 感染性皮膚炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 エプスタイン・バーウイルス感染

0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1

せつ 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 単純ヘルペス 0 0 0 0 0 0 0 0 麦粒腫 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 膿痂疹 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 感染 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 喉頭炎 0 0 0 0 0 0 0 0 食道カンジダ症 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 爪真菌症 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 外耳炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 中耳炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 偽膜性大腸炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 歯髄炎 0 0 0 0 0 0 0 0 鼻炎 0 0 0 0 0 0 0 0 皮下組織膿瘍 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 足部白癬 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 細菌性咽頭炎 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 歯肉感染 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 肺感染 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1 ニューモシスティスジロヴェシ肺炎

1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

手白癬 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1 参照元：治験総括報告書（52 週）表 14.3.1-3

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Placebo→

GLM 50mg GLM

Placebo Crossover

(Week16-52) 50mg 100mg


解析対象例数 105 92 101 102

事象発現例数 72 ( 68.6) 137 69 ( 75.0) 193 86 ( 85.1) 370 87 ( 85.3) 410

感染症および寄生虫症 27 ( 25.7) 32 31 ( 33.7) 33 52 ( 51.5) 91 48 ( 47.1) 70

鼻咽頭炎 16 ( 15.2) 20 10 ( 10.9) 10 28 ( 27.7) 46 24 ( 23.5) 27

胃腸炎 1 ( 1.0) 1 3 ( 3.3) 3 5 ( 5.0) 5 4 ( 3.9) 4

咽頭炎 0 0 2 ( 2.2) 2 5 ( 5.0) 5 5 ( 4.9) 6

気管支炎 1 ( 1.0) 1 2 ( 2.2) 2 2 ( 2.0) 5 1 ( 1.0) 1

毛包炎 0 0 1 ( 1.1) 1 3 ( 3.0) 3 2 ( 2.0) 2

口腔ヘルペス 2 ( 1.9) 2 1 ( 1.1) 1 1 ( 1.0) 1 2 ( 2.0) 3

膀胱炎 0 0 2 ( 2.2) 2 2 ( 2.0) 2 1 ( 1.0) 1

インフルエンザ 2 ( 1.9) 2 0 0 2 ( 2.0) 2 1 ( 1.0) 1

急性副鼻腔炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 2 ( 2.0) 2

蜂巣炎 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 2 ( 2.0) 2

帯状疱疹 1 ( 1.0) 1 0 0 2 ( 2.0) 2 0 0

爪囲炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 2 ( 2.0) 2

鼻炎 0 0 0 0 2 ( 2.0) 2 1 ( 1.0) 1

足部白癬 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 2 ( 2.0) 2

扁桃炎 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 2 ( 2.0) 2

感染性腸炎 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.0) 1

気管支肺炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1

ウイルス性胃腸炎 0 0 0 0 0 0 2 ( 2.0) 2

単純ヘルペス 0 0 2 ( 2.2) 2 0 0 0 0

爪真菌症 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1

中耳炎 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 1.0) 1 0 0

副鼻腔炎 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0

歯感染 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1

白癬感染 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1

急性扁桃炎 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0

慢性副鼻腔炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1

麦粒腫 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0

膿痂疹 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0

喉頭炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 2

乳頭感染 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0

食道カンジダ症 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0

口腔カンジダ症 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0

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表 2.7.4.2-31 すべての感染症（JNS012-JPN-04 試験 52 週まで）（続き）


Placebo→

GLM 50mg GLM

Placebo Crossover

(Week16-52) 50mg 100mg


感染症および寄生虫症（続き）

外耳炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 慢性中耳炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 歯髄炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 腎盂腎炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 上気道感染 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 2 腟感染 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0 ウイルス性上気道感染 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 歯肉膿瘍 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 全身性真菌症 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 細菌性関節炎 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0 皮膚カンジダ 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 レンサ球菌感染 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 非定型マイコバクテリア感染 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0 化膿 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 手白癬 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1


b) 抗菌薬での治療が必要な感染症

① 16 週まで

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験で 16 週までの抗菌薬投与有無別の感染症の発現割

合を表 2.7.4.2-32 及び表 2.7.4.2-33 に示す。

JNS012-JPN-03 試験で抗菌薬投与有の SOC「感染症および寄生虫症」の発現割合は，プラセボ

+MTX 群が 5.7%（5/88 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群が 3.5%（3/86 例），ゴリムマブ 100

mg+MTX 群が 9.2%（8/87 例）であり，抗菌薬投与無はプラセボ+MTX 群が 35.2%（31/88 例），

ゴリムマブ 50 mg+MTX 群が 38.4%（33/86 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群が 28.7%（25/87


JNS012-JPN-04 試験で抗菌薬投与有の感染症の発現割合は，プラセボ群が 3.8%（4/105 例），

ゴリムマブ 50 mg 群が 5.0%（5/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群が 5.9%（6/102 例）であり，抗菌

薬投与無はプラセボ群が 20.0%（21/105 例），ゴリムマブ 50 mg 群が 22.8%（23/101 例），ゴリ

ムマブ 100 mg 群が 24.5%（25/102 例）であった。

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表 2.7.4.2-32 抗菌薬投与有無別の感染症（JNS012-JPN-03 試験 16 週まで）抗菌薬投与:有


GLM+MTX



解析対象例数 88 86 87 173

事象発現例数 5 ( 5.7) 6 3 ( 3.5) 3 8 ( 9.2) 9 11 ( 6.4) 12

感染症および寄生虫症 5 ( 5.7) 6 3 ( 3.5) 3 8 ( 9.2) 9 11 ( 6.4) 12

鼻咽頭炎 0 0 1 ( 1.2) 1 3 ( 3.4) 4 4 ( 2.3) 5

爪囲炎 1 ( 1.1) 1 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 0.6) 1

咽頭炎 0 0 0 0 2 ( 2.3) 2 2 ( 1.2) 2

副鼻腔炎 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

気管支炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0

気管支肺炎 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 0.6) 1

喉頭炎 1 ( 1.1) 2 0 0 0 0 0 0

肺炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0

偽膜性大腸炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

上気道感染 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

抗菌薬投与:無


GLM+MTX



解析対象例数 88 86 87 173

事象発現例数 31 ( 35.2) 38 33 ( 38.4) 37 25 ( 28.7) 35 58 ( 33.5) 72

感染症および寄生虫症 31 ( 35.2) 38 33 ( 38.4) 37 25 ( 28.7) 35 58 ( 33.5) 72

鼻咽頭炎 18 ( 20.5) 20 19 ( 22.1) 19 14 ( 16.1) 20 33 ( 19.1) 39

胃腸炎 4 ( 4.5) 4 1 ( 1.2) 1 5 ( 5.7) 5 6 ( 3.5) 6

気管支炎 1 ( 1.1) 1 4 ( 4.7) 5 0 0 4 ( 2.3) 5

咽頭炎 2 ( 2.3) 2 3 ( 3.5) 3 0 0 3 ( 1.7) 3

口腔ヘルペス 1 ( 1.1) 1 3 ( 3.5) 3 1 ( 1.1) 1 4 ( 2.3) 4

膀胱炎 1 ( 1.1) 1 2 ( 2.3) 2 1 ( 1.1) 1 3 ( 1.7) 3

帯状疱疹 1 ( 1.1) 1 0 0 2 ( 2.3) 2 2 ( 1.2) 2

上気道感染 2 ( 2.3) 4 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

尿路感染 0 0 1 ( 1.2) 1 1 ( 1.1) 1 2 ( 1.2) 2

ウイルス性腸炎 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

急性副鼻腔炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

気管支肺炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

眼瞼感染 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 0.6) 1

毛包炎 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1

単純ヘルペス 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0

インフルエンザ 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 0.6) 1

鼻炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0

扁桃炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0

肺感染 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 0.6) 1


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表 2.7.4.2-33 抗菌薬投与有無別の感染症（JNS012-JPN-04 試験 16 週まで）抗菌薬投与:有


GLM



解析対象例数 105 101 102 203

事象発現例数 4 ( 3.8) 4 5 ( 5.0) 5 6 ( 5.9) 6 10 ( 4.9) 10

感染症および寄生虫症 4 ( 3.8) 4 5 ( 5.0) 5 6 ( 5.9) 6 10 ( 4.9) 10

鼻咽頭炎 2 ( 1.9) 2 1 ( 1.0) 1 2 ( 2.0) 2 3 ( 1.5) 3

帯状疱疹 0 0 2 ( 2.0) 2 0 0 2 ( 1.0) 2

蜂巣炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

毛包炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

胃腸炎 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0

口腔カンジダ症 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1

爪囲炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

咽頭炎 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1

扁桃炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

腟感染 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0

抗菌薬投与:無


GLM



解析対象例数 105 101 102 203

事象発現例数 21 ( 20.0) 26 23 ( 22.8) 27 25 ( 24.5) 30 48 ( 23.6) 57

感染症および寄生虫症 21 ( 20.0) 26 23 ( 22.8) 27 25 ( 24.5) 30 48 ( 23.6) 57

鼻咽頭炎 13 ( 12.4) 17 15 ( 14.9) 18 15 ( 14.7) 16 30 ( 14.8) 34

咽頭炎 0 0 3 ( 3.0) 3 3 ( 2.9) 3 6 ( 3.0) 6

インフルエンザ 2 ( 1.9) 2 2 ( 2.0) 2 1 ( 1.0) 1 3 ( 1.5) 3

胃腸炎 0 0 1 ( 1.0) 1 3 ( 2.9) 3 4 ( 2.0) 4

口腔ヘルペス 2 ( 1.9) 2 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1

気管支炎 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1

感染性腸炎 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

膀胱炎 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1

毛包炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

ウイルス性胃腸炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

帯状疱疹 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0

喉頭炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

爪真菌症 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

副鼻腔炎 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0

足部白癬 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

扁桃炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1

非定型マイコバクテリア感

染 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0


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② 24 週まで

JNS012-JPN-03 試験で 24 週までの抗菌薬投与有の感染症の発現割合を表 2.7.4.7-付録-14 に，抗

菌薬投与無の感染症の発現割合を表 2.7.4.7-付録-15 に添付する。

JNS012-JPN-03 試験で 24 週までの抗菌薬投与有の感染症の発現割合は，プラセボ+MTX 群が

6.8%（6/88 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群が 5.8%（5/86 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群が

11.5%（10/87 例）であり，EE 例で抗菌薬投与有の感染症の発現はなかった。

③ 52 週まで

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験で 52 週までの抗菌薬投与有無別の感染症の発現割

合を表 2.7.4.7-付録-41，表 2.7.4.7-付録-42，表 2.7.4.7-付録-43 及び表 2.7.4.7-付録-44 に示す。

JNS012-JPN-03 試験で 52 週までの抗菌薬による治療が行われた感染症の発現割合は，プラセボ

+MTX 群で 6.8%（6/88 例），プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（EE）で 7.1%（2/28

例），プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（CO）で 10.7%（6/56 例），ゴリムマブ 50

mg+MTX 群で 11.6%（10/86 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群では

0.0%（0/9 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で 16.1%（14/87 例）であった。

JNS012-JPN-04 試験で 52 週までに抗菌薬による治療が行われた感染症の発現割合は，プラセボ

群で 4.8%（5/105 例），プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群で 7.6%（7/92 例），ゴリムマブ 50 mg 群

で 15.8%（16/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群で 10.8%（11/102 例）であった。

c) 重篤な感染症

JNS012-JPN-03 試験で 52 週までの重篤な感染症は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群のそれぞれ 1 例

に発現した感染，尿路感染及びニューモシスティスジロヴェシ肺炎，プラセボ+MTX→ゴリムマ

ブ 50 mg+MTX 群（CO）のそれぞれ 1 例に発現した胃腸炎及びインフルエンザ，ゴリムマブ 100

mg+MTX 群の 2 例に発現した帯状疱疹であった。

JNS012-JPN-04 試験で 52 週までの重篤な感染症は，プラセボ群では，それぞれ 1 例ずつ発現し

た帯状疱疹及び細菌性関節炎であった。プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群では，蜂巣炎であった。

ゴリムマブ 50 mg 群では，それぞれ 1 例ずつ発現した胃腸炎，歯髄炎，腎盂腎炎であった。ゴリ

ムマブ 100 mg 群では，それぞれ 1 例ずつ発現した蜂巣炎，歯感染であった。

詳細は 2.7.6 個々の試験のまとめに記載した。（関連記載箇所 2.7.6.6，2.7.6.7，2.7.6.12 及び

2.7.6.13）


JNS012-JPN-01 試験で重篤な感染症は認められなかった。

JNS012-JPN-02 試験では，SOC「感染症および寄生虫症」が全体で 72.4%（21/29 例）に認めら

れ，このうちも発現割合が高かった有害事象は鼻咽頭炎 48.3%（14/29 例）であった。重篤な

感染症は急性副鼻腔炎及び髄膜炎が同一被験者 1 例に発現した。詳細は 2.7.6 個々の試験のまと

めに記載した。（関連記載箇所 2.7.6.4）

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本項では，a) すべての感染症の項以外では SOC の「感染症および寄生虫症」に分類された有

害事象とは別に，主に治験担当医師が PT にかかわらず感染症と判断した有害事象について記載

する。海外 3 試験統合の 16 週及び 24 週までに PT にかかわらず治験担当医師が感染症と判断し

た有害事象をそれぞれ表 2.7.4.7-付録-16 及び表 2.7.4.7-付録-17 に添付する。

a) すべての感染症

① 16 週まで

海外 3 試験統合で 16 週までに発現した SOC「感染症および寄生虫症」の発現割合は，プラセ

ボ群 24.1%（108/449 例），ゴリムマブ 50 mg 群 27.1%（108/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群

25.9%（179/691 例）であり，いずれの投与群も同程度であった。発現割合がも高かった事象は

上気道感染（プラセボ群 6.5%，ゴリムマブ 50 mg 群 6.3%，ゴリムマブ 100 mg 群 7.1%）であり，

次いで発現割合が高かった事象は鼻咽頭炎（プラセボ群 4.0%，ゴリムマブ 50 mg 群 4.3%，ゴリ

ムマブ 100 mg 群 3.5%）であった。（表 2.7.4.7-付録-3 参照）鼻咽頭炎の発現割合は国内臨床試験

に比べて低かった。

海外 3 試験統合の 16 週までに発現した，PT にかかわらず治験担当医師が感染症と判断した有

害事象の発現割合は，プラセボ群 24.5%（110/449 例），ゴリムマブ 50 mg 群 26.3%（105/399

例），ゴリムマブ 100 mg 群 26.6%（184/691 例）であり投与群間でほぼ同程度であった。も発

現割合が高かった感染症は上気道感染であり，投与群別の発現割合はプラセボ群の 6.5%（29/449

例），ゴリムマブ 50 mg 群 6.0%（24/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 7.1%（49/691 例）であった。

② 24 週まで

海外 3 試験統合の 24 週までに発現した，PT にかかわらず治験担当医師が感染症と判断した有

害事象の発現割合は，プラセボ群 31.2%（140/449 例），ゴリムマブ 50 mg 群 33.8%（135/399

例）及びゴリムマブ 100 mg 群 35.5%（245/691 例）であり，も発現割合が高かった感染症は上

気道感染で，プラセボ群 7.3%（33/449 例），ゴリムマブ 50 mg 群 8.3%（33/399 例），ゴリムマ

ブ 100 mg 群 10.0%（69/691 例）であった。EE 例での感染症の発現割合はプラセボ→ゴリムマブ

50 mg 群 15.0%（17/113 例），ゴリムマブ 50 mg→ゴリムマブ 100 mg 群 12.5%（7/56 例）であっ

た。

③ 104 週まで

C0524T06 試験の 104 週までに発現した，PT にかかわらず治験担当医師が感染症と判断した有

害事象の発現割合は，ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 56.8%（75/132 例），ゴリムマブ 50

mg+MTX 群 61.8%（131/212 例）及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群 43.1%（103/239 例）であった。

MTX 併用の有無にかかわらず全体でも発現割合が高かった感染症と診断された有害事象は上

気道感染であった［ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 15.9%（21/132 例），ゴリムマブ 50

mg+MTX 群 18.9%（40/212 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 14.6%（35/239 例）］。（関連記載

箇所 M5.3.5.1.5-3）

C0524T05 試験の 104 週までに発現した，PT にかかわらず治験担当医師が感染症と判断した有

害事象の発現割合は，ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 56.7%（89/157 例），ゴリムマブ 50


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MTX 併用の有無にかかわらず全体でも発現割合が高かった感染症と診断された有害事象は上

気道感染であった［ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 17.8%（28/157 例），ゴリムマブ 50

mg+MTX 群 14.0%（41/293 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 16.3%（51/312 例）］。（関連記載

箇所 M5.3.5.1.4-3）

b) 抗菌薬での治療が必要な感染症

海外 3 試験統合の 16 週まで及び 24 週までに抗菌薬による治療を必要とした感染症（治験担当

医師の判断）を表 2.7.4.7-付録-18 及び表 2.7.4.7-付録-19 に添付する。

① 16 週まで

海外 3 試験統合の 16 週までに，抗菌薬による治療を必要とした感染症（治験担当医師の判

断）の発現割合は，プラセボ群 13.6%（61/449 例），ゴリムマブ 50 mg 群 17.3%（69/399 例），

ゴリムマブ 100 mg 群 16.5%（114/691 例）であり，併合ゴリムマブ群 16.8%（183/1089 例）の方

がプラセボ群よりわずかに発現割合が高かった。抗菌薬治療を必要とした感染症（治験担当医師

の判断）のうち，いずれの投与群でもも高頻度にみられたのは上気道感染であり，プラセボ群

3.3%（15/449 例），ゴリムマブ 50 mg 群 3.3%（13/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 3.6%（25/691


② 24 週まで

海外 3 試験統合の 24 週までに，抗菌薬による治療を必要とした感染症（治験担当医師の判

断）の発現割合は，プラセボ群 18.0%（81/449 例），ゴリムマブ 50 mg 群 22.8%（91/399 例），

ゴリムマブ 100 mg 群 23.0%（159/691 例）であった。EE 例での抗菌薬による治療を必要とした

感染症（治験担当医師の判断）の発現割合はプラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群 9.7%（11/113 例），

ゴリムマブ 50 mg→ゴリムマブ 100 mg 群 5.4%（3/56 例）であった。

③ 104 週まで

C0524T06 試験で 104 週までに，抗菌薬による治療を必要とした感染症（治験担当医師の判

断）の発現割合は，ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 43.9%（58/132 例），ゴリムマブ 50

mg+MTX 群 46.2%（98/212 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 34.7%（83/239 例）であった。（関

連記載箇所 M5.3.5.1.5-3）

C0524T05 試験で 104 週までに，抗菌薬による治療を必要とした感染症（治験担当医師の判

断）の発現割合は，ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 36.3%（57/157 例），ゴリムマブ 50


（関連記載箇所 M5.3.5.1.4-3）

c) 重篤な感染症

海外 3 試験統合の 16 週まで及び 24 週までに発現した重篤な感染症（治験担当医師の判断）を

表 2.7.4.7-付録-20 及び表 2.7.4.7-付録-21 に添付する。

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① 16 週まで

海外 3 試験統合の 16 週までに発現した重篤な感染症（治験担当医師の判断）の割合は低かっ

たが，ゴリムマブ 100 mg 群（2.2%，15/691 例）ではゴリムマブ 50 mg 群（1.5%，6/399 例）及び

プラセボ群（1.1%，5/449 例）と比較して高かった。併合ゴリムマブ群でも発現割合が高かっ

た重篤な感染症（治験担当医師の判断）は敗血症であった。敗血症はゴリムマブ 100 mg 群 0.6%

（4/691 例）であり，プラセボ群及びゴリムマブ 50 mg 群では認められなかった。尿路性敗血症

はゴリムマブ 50 mg 群 0.3%（1/399 例）であり，プラセボ群及びゴリムマブ 100 mg 群では認め

られなかった。肺炎の発現割合はプラセボ群 0.0%，ゴリムマブ 50 mg 群 0.3%（1/399 例），ゴリ

ムマブ 100 mg 群 0.3%（2/691 例）であった。ゴリムマブ 100 mg 群の 1 例に治験担当医師により

感染症に分類された肝腫大が 1 例報告された。この被験者はメトロニダゾールを含む抗菌薬によ

る治療を受け，その後，ゴリムマブ+MTX の投与を再開した。この事象に関する詳細は 2.7.6.9.1

に記載した。

② 24 週まで

海外 3 試験統合の 24 週までに発現した重篤な感染症（治験担当医師の判断）の割合は，プラ

セボ群 2.0%（9/449 例），ゴリムマブ 50 mg 群 2.3%（9/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 2.7%

（19/691 例）であり投与群間でおおむね同程度であった。ゴリムマブ 100 mg 群でも高頻度に

みられた重篤な感染症（治験担当医師の判断）は敗血症であった。敗血症はゴリムマブ 100 mg

群 0.7%（5/691 例）に認められたが，プラセボ群及びゴリムマブ 50 mg 群には認められなかった。

尿路性敗血症はゴリムマブ 50 mg 群 0.3%（1/399 例）であり，プラセボ群及びゴリムマブ 100 mg

群には認められなかった。肺炎はプラセボ群 0.4%（2/449 例），ゴリムマブ 50 mg 群 0.5%

（2/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 0.4%（3/691 例）であり各投与群でほぼ同程度の発現割合で

あった。

③ 104 週まで

C0524T06 試験で 104 週までに発現した重篤な感染症（治験担当医師の判断）の割合は，ゴリ

ムマブ 100 mg+プラセボ群 6.1%（8/132 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 3.3%（7/212 例），ゴ

リムマブ 100 mg+MTX 群 5.9%（14/239 例）であり，ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群でも高か

った。全ゴリムマブ群でも高頻度にみられた重篤な感染症（治験担当医師の判断）は敗血症

1.2%（5/434 例）であり，次いで肺炎 0.9%（4/434 例）であった。104 週までに新たな活動性結核

が発現したのは 2 例であった。（関連記載箇所 2.7.6.10.2）

C0524T05 試験で 104 週までに発現した重篤な感染症（治験担当医師の判断）の割合は，ゴリ

ムマブ 100 mg+プラセボ群 3.2%（5/157 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 5.5%（16/293 例），ゴ

リムマブ 100 mg+MTX 群 7.7%（24/312 例）であった。104 週までに治験担当医師が感染症と判

断しなかった 1 例及び非重篤な 1 例を含め，合計 11 例の結核が報告された。投与群別ではゴリ

ムマブ 100 mg+プラセボ群で 1 例，ゴリムマブ 100 mg+プラセボ→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で

1 例，ゴリムマブ 50 mg＋MTX 群で 2 例，ゴリムマブ 50 mg＋MTX→ゴリムマブ 100 mg＋MTX

群で 2 例，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で 5 例であった。非重篤な結核を除く 10 例のうち 2 例は

スクリーニング時のツベルクリン反応検査で硬結が 12 mm及び 15 mmであり陽性であった。詳

細は 2.7.6.9.2 に記載した。

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C0466T02 試験では重篤な感染症（治験担当医師の判断）は認められなかった。

C0524T02 試験の 52 週までに，ゴリムマブを投与した 3 例に肺炎の重篤な感染症（治験担当医

師の判断）が発現した（1 例はプラセボ群にランダム割付けされたが 4 週目に誤ってゴリムマブ

50 mg の投与を受け，1 例はゴリムマブ 50 mg 2 週/4 週群，1 例はゴリムマブ 100 mg 4 週/4 週群で

あった）。ゴリムマブ 50 mg 2 週/4 週群の 1 例は敗血症性ショックの重篤な有害事象も発現した。

プラセボ／インフリキシマブ群では，プラセボ群で 1 例に重篤な下気道感染が発現し，インフリ

キシマブ群で 1 例にリステリア性敗血症及び腸炎の重篤な有害事象が発現した。結核の報告はな

かった。52 週までに Centocor 社により日和見感染と判断された 2 件の感染症が報告され，1 件は

ゴリムマブ 100 mg 4 週/4 週群の 1 例に発現したレジオネラ菌性肺炎，1 件はインフリキシマブに

クロスオーバーしたプラセボ群の 1 例に発現したリステリア性敗血症であった。（関連記載箇所

M5.3.5.1.3）

(3) 注射部位反応


① 16 週まで

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験で発現した注射部位反応を表 2.7.4.2-34 及び表

2.7.4.2-35 に示す。

JNS012-JPN-03 試験で 16 週までの注射部位反応の発現割合は，プラセボ+MTX 群 6.8%（6/88


であった。いずれの投与群でも注射部位紅斑の発現割合がも高く，プラセボ+MTX 群 3.4%

（3/88 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 5.8%（5/86 例）及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群 8.0%

（7/87 例）であった。発現した注射部位反応はいずれも軽度であり，注射部位反応により治験薬

の投与を中止した被験者はいなかった。

JNS012-JPN-04 試験での注射部位反応の発現割合は，プラセボ群 6.7%（7/105 例），ゴリムマ

ブ 50 mg 群 7.9%（8/101 例）及びゴリムマブ 100 mg 群 7.8%（8/102 例）であった。いずれの投与

群でも注射部位紅斑の発現割合がも高く，プラセボ群 3.8%（4/105 例），ゴリムマブ 50 mg 群

6.9%（7/101 例）及びゴリムマブ 100 mg 群 5.9%（6/102 例）であった。発現した注射部位反応は

いずれも軽度であり，注射部位反応により治験薬の投与を中止した被験者はいなかった。

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表 2.7.4.2-34 注射部位反応（JNS012-JPN-03 試験 16 週まで）

事象名(MedDRA/J V12.0) SOC PT

GLM+MTX Placebo+MTX 50 mg 100 mg Combined


解析対象例数 88 86 87 173

事象発現例数 6 ( 6.8) 23 7 ( 8.1) 16 9 ( 10.3) 17 16 ( 9.2) 33

全身障害および投与局所様態 6 ( 6.8) 23 7 ( 8.1) 16 9 ( 10.3) 17 16 ( 9.2) 33 注射部位紅斑 3 ( 3.4) 16 5 ( 5.8) 13 7 ( 8.0) 11 12 ( 6.9) 24 注射部位血腫 1 ( 1.1) 1 2 ( 2.3) 3 2 ( 2.3) 2 4 ( 2.3) 5 注射部位硬結 0 0 0 0 2 ( 2.3) 3 2 ( 1.2) 3 注射部位疼痛 1 ( 1.1) 2 0 0 0 0 0 0 注射部位熱感 1 ( 1.1) 4 0 0 0 0 0 0 注射部位腫脹 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 参照元：治験総括報告書表 14.3.1-17



GLM Placebo 50 mg 100 mg Combined


解析対象例数 105 101 102 203

事象発現例数 7 ( 6.7) 11 8 ( 7.9) 25 8 ( 7.8) 15 16 ( 7.9) 40

全身障害および投与局所様態 7 ( 6.7) 11 8 ( 7.9) 25 8 ( 7.8) 15 16 ( 7.9) 40 注射部位紅斑 4 ( 3.8) 7 7 ( 6.9) 21 6 ( 5.9) 10 13 ( 6.4) 31 注射部位そう痒感 1 ( 1.0) 1 0 0 2 ( 2.0) 3 2 ( 1.0) 3 注射部位血腫 1 ( 1.0) 2 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1 注射部位硬結 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1 注射部位蕁麻疹 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.5) 1 注射部位熱感 0 0 1 ( 1.0) 2 0 0 1 ( 0.5) 2 注射部位腫脹 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.5) 1 参照元：治験総括報告書表 14.3.1-9

② 24 週まで

JNS012-JPN-03 試験で 24 週までの注射部位反応の発現割合は，プラセボ+MTX 群 8.0%（7/88

例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 9.3%（8/86 例）及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群 11.5%（10/87

例）であった。EE 例ではプラセボ+MTX →ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 10.7%（3/28 例）であり，

ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で注射部位反応は認められなかった。も

発現割合が高かった注射部位反応は，16 週までと同様にいずれの投与群でも注射部位紅斑であっ

た。発現した注射部位反応はいずれも軽度であり，注射部位反応により治験薬の投与を中止した

被験者はいなかった。（関連記載箇所 M5.3.5.1.1）

③ 52 週まで

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験で発現した注射部位反応を表 2.7.4.2-36 及び表

2.7.4.2-37 に示す。

JNS012-JPN-03 試験で注射部位反応の発現割合は，プラセボ+MTX 群で 8.0%（7/88 例），プラ

セボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（EE）で 10.7%（3/28 例），プラセボ+MTX→ゴリムマ

ブ 50 mg+MTX 群（CO）で 10.7%（6/56 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群で 14.0%（12/86 例），

ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で 11.1%（1/9 例），ゴリムマブ

100 mg+MTX 群で 14.9%（13/87 例）であった。も発現割合が高い注射部位反応は，いずれの

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投与群も注射部位紅斑であった。発現した注射部位反応はいずれも軽度であった。また，注射部

位反応により治験薬の投与を中止した被験者はいなかった。

JNS012-JPN-04 試験で注射部位反応の発現割合は，プラセボ群で 6.7%（7/105 例），プラセボ

→ゴリムマブ 50 mg 群で 8.7%（8/92 例），ゴリムマブ 50 mg 群で 12.9%（13/101 例），ゴリムマ

ブ 100 mg 群で 15.7%（16/102 例）であった。も発現割合が高い注射部位反応は，いずれの投

与群も注射部位紅斑であった。発現した注射部位反応はいずれも軽度であった。また，注射部位

反応により治験薬の投与を中止した被験者はいなかった。



Placebo+MTX→GLM

50 mg+MTX GLM +MTX

Placebo+MTXEarly Escape (Week 16-52)

Crossover (Week 24-52) 50 mg

50 mg→100 mg 100 mg GLM+MTX 全体

例

数（%）件

数例

数（%）件

数例

数（%）

件

数

例

数（%）

件

数

例

数（%）

件

数

例

数（%）件

数例数（%）

件

数

解析対象例数 88 28 56 86 9 87 257 事象発現例数 7 ( 8.0) 29 3 ( 10.7) 20 6 ( 10.7) 18 12 ( 14.0) 35 1 ( 11.1) 1 13 ( 14.9) 30 35 ( 13.6) 104 全身障害および

投与局所様態 7 ( 8.0) 29 3 ( 10.7) 20 6 ( 10.7) 18 12 ( 14.0) 35 1 ( 11.1) 1 13 ( 14.9) 30 35 ( 13.6) 104

注射部位紅斑 4 ( 4.5) 17 2 ( 7.1) 19 4 ( 7.1) 5 8 ( 9.3) 26 1 ( 11.1) 1 11 ( 12.6) 21 26 ( 10.1) 72 注射部位血腫 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 2 4 ( 4.7) 7 0 0 2 ( 2.3) 4 8 ( 3.1) 14 注射部位腫脹 0 0 0 0 1 ( 1.8) 2 1 ( 1.2) 1 0 0 2 ( 2.3) 2 4 ( 1.6) 5 注射部位硬結 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 2 ( 2.3) 3 3 ( 1.2) 4 注射部位熱感 1 ( 1.1) 8 0 0 1 ( 1.8) 8 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 8 注射部位疼痛 1 ( 1.1) 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 注射部位斑 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 12.3.3-3



Placebo→

GLM 50 mg GLM

Placebo Crossover

(Week16-52) 50 mg 100 mg GLM 全体例

数（%）件

数

例

数（%）

件

数

例

数（%）

件

数

例

数（%）件

数例

数（%）

件

数

解析対象例数 105 92 101 102 295 事象発現例数 7 ( 6.7) 11 8 ( 8.7) 21 13 ( 12.9) 61 16 ( 15.7) 76 37 ( 12.5) 158 全身障害および投与局所様態 7 ( 6.7) 11 8 ( 8.7) 21 13 ( 12.9) 61 16 ( 15.7) 76 37 ( 12.5) 158 注射部位紅斑 4 ( 3.8) 7 4 ( 4.3) 16 11 ( 10.9) 52 14 ( 13.7) 57 29 ( 9.8) 125 注射部位血腫 1 ( 1.0) 2 3 ( 3.3) 3 2 ( 2.0) 3 1 ( 1.0) 1 6 ( 2.0) 7 注射部位そう痒感 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.1) 1 1 ( 1.0) 2 2 ( 2.0) 9 4 ( 1.4) 12 注射部位硬結 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 3 ( 2.9) 5 3 ( 1.0) 5 注射部位腫脹 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 2 3 ( 1.0) 4 注射部位蕁麻疹 0 0 0 0 0 0 2 ( 2.0) 2 2 ( 0.7) 2 注射部位疼痛 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1 注射部位熱感 0 0 0 0 1 ( 1.0) 2 0 0 1 ( 0.3) 2 参照元：治験総括報告書（第 52 週）表 12.3.3-4


JNS012-JPN-01 試験で認められた PT「注射部位反応」は，44.8%（13/29 例）［0.6 mg/kg 群

44.4%（4/9 例），1.0 mg/kg 群 54.6%（6/11 例）及び 3.0 mg/kg 群 33.3%（3/9 例）］であり，この

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うちも発現割合が高かった症状は発赤で，全体で 41.4%（12/29 例）に認められた。いずれも

程度は Grade 1 であった。

JNS012-JPN-02 試験で認められた PT「注射部位反応」は，全体で 41.4%（12/29 例）であった。

全体でも発現割合が高かった症状は発赤であった。いずれも程度は Grade 1 であった。


海外 3 試験統合の 16 週までに発現した注射部位反応を表 2.7.4.7-付録-22 に添付する。

海外 3 試験統合の 16 週までに発現した注射部位反応の割合は，プラセボ群 2.0%（9/449 例），

ゴリムマブ 50 mg 群 4.5%（18/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 8.0%（55/691 例）であり，ゴリ

ムマブ 100 mg 群がゴリムマブ 50 mg 群及びプラセボ群より発現割合が高かった。多くの注射部

位反応は軽度であった。高度の注射部位反応は認められず，ゴリムマブ 100 mg 群の 3 例に中等

度の注射部位反応が認められた。

ゴリムマブを投与した被験者で 24 週までにも発現割合が高かった注射部位反応の症状は，

注射部位紅斑であった。

抗ゴリムマブ抗体陽性被験者のうち，24 週までに重篤な注射部位反応が認められた被験者はお

らず，注射部位反応によって治験を中止した被験者もいなかった。C0524T06 試験では 104 週ま

でに抗ゴリムマブ抗体陽性被験者に重篤又は投与中止に至った注射部位反応は認められなかった

が，抗ゴリムマブ抗体陰性被験者の 1 例が注射部位反応で治験薬の投与を中止した。C0524T05

試験では 104 週までに抗ゴリムマブ抗体陽性被験者の 1 例（ゴリムマブ 100 mg+MTX 群）が，重

篤な注射部位反応により治験薬の投与を中止した。ゴリムマブに対する抗体が陽性であった被験

者の数が少なかったため，ゴリムマブに対する抗体と注射部位反応との相関関係については不明

であった。


C0466T02 試験の第Ⅰ期の注射部位反応の発現割合は，併合ゴリムマブ群が 20.0%（4/20 例），

プラセボ群が 22.2%（2/9 例）であった。各投与群の発現事象は，ゴリムマブ 0.6 mg/kg 群が注射

部位血腫（2 例），1.0 mg/kg 群及び 3.0 mg/kg 群が注射部位疼痛（各 1 例）であり，プラセボ群

が注射部位疼痛（2 例）であった。第Ⅱ期の注射部位反応の発現割合は，併合ゴリムマブ群が

21.4%（3/14 例）で，プラセボ群では認められなかった。各投与群の発現事象は，ゴリムマブ 0.3

mg/kg 群が注射部位そう痒感及び注射部位疼痛（各 1 例），1.0 mg/kg 群が注射部位そう痒感及び

注射部位硬結（各 1 例）であった。（関連記載箇所 2.7.6.5）

C0524T02 試験 20 週までの注射部位反応の発現割合は，併合ゴリムマブ群が 21.9%（30/137

例），プラセボ群が 14.7%（5/34 例）であった。ゴリムマブの各投与群では 50 mg / 4 週群が

16.2%（6/37 例），50 mg / 2 週群が 9.4%（3/32 例），100 mg / 4 週群が 21.2%（7/33 例），100

mg / 2 週群が 40.0%（14/35 例）であり，100 mg / 2 週群が他の投与群より高かった。も発現割

合が高かった注射部位反応は注射部位紅斑で，併合ゴリムマブ群が 13.9%（19/137 例）であった。

（関連記載箇所 2.7.6.8）

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(4) 悪性腫瘍

悪性腫瘍，非黒色腫皮膚癌（基底細胞癌及び皮膚扁平上皮細胞癌，以下 NMSC）及び NMSC

以外の悪性腫瘍の発現割合を算出した。


① 16 週まで

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験のいずれの試験でも 16 週までに悪性腫瘍の発現は

認められなかった。

② 24 週まで

JNS012-JPN-03 試験の 24 週までにゴリムマブ 50 mg+MTX 群の 1 例に骨新生物（CRF 記載名：

胸椎腫瘍）が発現したが，悪性腫瘍の発現は認められなかった。

③ 52 週まで

JNS012-JPN-03 試験の 52 週までにゴリムマブ 50 mg+MTX 群の 1 例に結腸癌（CRF 記載名：S

状結腸癌）が発現した。JNS012-JPN-04 試験の 52 週までにゴリムマブ 100 mg 群の 1 例に乳癌が

発現した。


JNS012-JPN-01 試験で悪性腫瘍の発現は認められなかった。

JNS012-JPN-02 試験では皮膚乳頭腫が 3.0 mg/kg 群の 2 例に発現したが，悪性腫瘍の発現は認

められなかった。

3) 海外第Ⅱ，Ⅲ相試験

海外 3 試験統合で 24 週までに発現した重篤な悪性腫瘍は，プラセボ投与の被験者で乳癌，口

唇の悪性新生物，基底細胞癌及び転移性膵癌が各 1 例，ゴリムマブを投与した被験者でボーエン

病，乳癌，乳房の上皮内癌，ホジキン病，リンパ腫及び扁平上皮癌が各 1 例であり，24 週までの

プラセボ対照期間ではプラセボ群とゴリムマブ 50 mg 又はゴリムマブ 100 mg 群の間で，悪性腫

瘍の発現割合に差は認められなかった。（表 2.7.4.7-付録-10 参照）

RA 患者を対象とする第 II 相（C0524T02 試験）及び第 III 相試験（C0524T06 試験，C0524T05

試験及び C0524T11 試験）のプラセボ対照試験での，追跡期間 100 人年あたりのリンパ腫の発現

率を表 2.7.4.2-38 に示し，SEER（Surveillance Epidemiology and End Results）データベースと第 II

相及び第 III 相試験のプラセボ対照期終了時（C0524T02 試験 20 週まで，C0524T06 試験及び

C0524T11 試験 24 週まで，C0524T05 試験 52 週まで）までの比較を表 2.7.4.2-39 に示す。

追跡期間 100 人年あたりのリンパ腫の発現率（95%信頼区間，以下 95%CI）は，併合ゴリムマ

ブ群 0.29（95%CI: 0.04, 1.05）に対し，プラセボ群では 0.00（95%CI: 0.00, 1.25）であった。

NMSC の発現率は，プラセボ群 1.25（95%CI: 0.26, 3.66）に対し，併合ゴリムマブ群では 0.58

（95%CI: 0.16, 1.49）であった。それ以外の悪性腫瘍の発現率は，プラセボ群 0.83（95%CI: 0.10,

3.00）に対し，併合ゴリムマブ群では 0.44（95%CI: 0.09, 1.28）であった。すべての悪性腫瘍の追

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跡期間 100 人年あたりの発現率は，プラセボ群 2.09（95%CI: 0.68, 4.88）に対し，併合ゴリムマ

ブ群では 1.31（95%CI: 0.60, 2.50）であった。

RA 及びその他の慢性炎症性疾患の患者では，抗 TNF 療法を行っていない場合でも，リンパ腫

を発現するリスクが高いこと 5)，疾患活動性が高い患者集団ではリンパ腫を発現するリスクがさ

らに高くなること 5)，他の免疫抑制剤による悪性リンパ腫の発現リスクへの影響の可能性がある

こと 6), 7), 8)が報告されている。しかし，SEER データベースは悪性腫瘍の発現率の比較にしばし

ば用いられていることから，本報告でも使用した。ただし，SEER データベースは米国の一般母

集団に対するものであり，RA 患者集団でリンパ腫の評価を行うための適切な比較対象とはなら

ないことに注意する必要がある。

併合ゴリムマブ群でのリンパ腫の標準化発生比（以下 SIR）は 11.05（95%CI: 1.34, 39.92；被験

者あたりの追跡期間中央値は 0.5 年），プラセボ群では 0.00（95%CI: 0.00, 44.77；被験者あたり

の追跡期間中央値は 0.5 年）であり，併合ゴリムマブ群でのリンパ腫の発現率は米国の一般母集

団から予測されるよりも高く，プラセボ群では米国の一般母集団から予測されるものとほぼ同等

であった。その他の悪性腫瘍（NMSC は SEER データベースで捕捉されていない悪性腫瘍である

ため除外した）に対する SIR は，併合ゴリムマブ群で 0.73（95%CI: 0.15, 2.13；被験者あたりの

追跡期間中央値は 0.5 年），プラセボ群で 1.32（95%CI: 0.16, 4.78；被験者あたりの追跡期間中央

値は 0.5 年）であり，併合ゴリムマブ群及びプラセボ群での発現率は，米国の一般母集団から予

測されるものとほぼ同等であった。

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表 2.7.4.2-38 RA 患者を対象とする第 II 相及び第 III 相試験の追跡期間 100 人年あたりの

悪性腫瘍の発現割合（海外 4 試験統合プラセボ対照期終了時まで）

Placebob GLMa

50 mg 100 mg Combined q2 wks q4 wks q2 wks q4 wks Subjects treatedc 484 34 432 34 724 1224 Type of malignancy

Lymphoma Total subject-years of follow-up

240 12 232 13 430 686

Median subject-years of follow-up

0.5 0.4 0.5 0.4 0.5 0.5

Observed number of subjects with event

0 0 0 0 2 2

Incidence per 100 subject-years 0.00 0.00 0.00 0.00 0.47 0.29 95% confidence intervald (0.00, 1.25) (0.00, 25.07) (0.00, 1.29) (0.00, 23.50) (0.06, 1.68) (0.04, 1.05)

Nonmelanoma skin cancers Total subject-years of follow-up

239 12 231 13 429 685


0.5 0.4 0.5 0.4 0.5 0.5


3 0 1 0 3 4


Other malignancies Total subject-years of follow-up

240 12 232 13 429 686


0.5 0.4 0.5 0.4 0.5 0.5


2 1 1 0 1 3


All malignancies Total subject-years of follow-up

239 12 231 13 429 685


0.5 0.4 0.5 0.4 0.5 0.5


5 1 2 0 6 9


参照元：RE255:[S_MAL_30_A], 04NOV2009 11:58 a During the placebo-controlled portion of the study, received golimumab with or without MTX. Injections were administered every 2 or 4 weeks in C0524T02,

and every 4 weeks in C0524T05, C0524T06, and C0524T11. b During the placebo-controlled portion of the study, received placebo with or without MTX. c From studies C0524T02, C0524T05, C0524T06, C0524T11. d Confidence intervals based on an exact method.

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表 2.7.4.2-39 SEER データベースと第 II 相及び第 III 相試験の追跡期間 100 人年あたりの

悪性腫瘍の発現割合との比較（海外 4 試験統合プラセボ対照期終了時まで）

Placebob GLMa

50 mg 100 mg Combined q2 wks q4 wks q2 wks q4 wks Subjects treatedc 484 34 432 34 724 1224 Type of malignancy

Lymphoma Total subject-years of follow-up

240 12 232 13 430 686


0.5 0.4 0.5 0.4 0.5 0.5


0 0 0 0 2 2

Expected number of subjectse 0.07 0.00 0.06 0.00 0.11 0.18 SIRf 0.00 0.00 0.00 0.00 18.29 11.05 SIR 95% confidence intervalg (0.00, 44.77) (0.00, 814.88) (0.00, 47.32) (0.00, 642.71) (2.22, 66.07) (1.34, 39.92)

Other malignancies

Total subject-years of follow-up

240 12 232 13 429 686


0.5 0.4 0.5 0.4 0.5 0.5


2 1 1 0 1 3


All malignancies

Total subject-years of follow-up 240 12 232 13 429 686 Median subject-years of follow-up

0.5 0.4 0.5 0.4 0.5 0.5


2 1 1 0 3 5


参照元：RE255:[S_MAL_4_A], 05NOV2007 10:19 a During the placebo-controlled portion of the study, received golimumab with or without MTX. Injections were administered every 2 or 4

weeks in C0524T02, and every 4 weeks in C0524T05, C0524T06, and C0524T11. b During the placebo-controlled portion of the study, received placebo with or without MTX. c From studies C0524T02, C0524T05, C0524T06, C0524T11. d Includes subjects with malignancies (excluding nonmelanoma skin cancers, which are not included in the SEER database) during study. e The expected number of subjects with malignancies is based on the SEER Database (2004), adjusted for age, gender, and race. f SIR = Standardized Incidence Ratio (observed number of subjects with malignancy divided by expected number of subjects with

malignancy) g Confidence intervals based on an exact method.

(5) アナフィラキシー反応又は血清病様反応


JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験のいずれにも，アナフィラキシー反応又は血清病

様反応は認められなかった。


JNS012-JPN-01 試験及び JNS012-JPN-02 試験のいずれにも，アナフィラキシー反応又は血清病

様反応は認められなかった。

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C0524T06 試験，C0524T05 試験及び C0524T11 試験のいずれにも，24 週までにアナフィラキシ

ー反応は認められなかった。

C0524T05 試験及び C0524T11 試験では，24 週までに血清病様反応は認められなかった。

C0524T06 試験では 16 週までにプラセボ+MTX 群の 1 例が血清病のために治験薬の皮下投与を

中止した。血清病の程度は中等度で，重篤度は非重篤であった。治験薬との因果関係は可能性小

と判定された。


C0466T02 試験及び C0524T02 試験のいずれにも，アナフィラキシー反応又は血清病様反応は


(6) 肝胆道系の有害事象

1) SOC 肝胆道系障害

a) 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

① 16 週まで

JNS012-JPN-03 試験で 16 週までに認められた SOC「肝胆道系障害」の発現割合は，プラセボ

+MTX 群 8.0%（7/88 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 5.8%（5/86 例）及びゴリムマブ 100

mg+MTX 群 5.7%（5/87 例）であった。このうちいずれの投与群でもも発現割合が高かった有

害事象は肝機能異常であり，発現割合はプラセボ+MTX 群 5.7%（5/88 例），ゴリムマブ 50



群が 1.9%（2/105 例），ゴリムマブ 50 mg 群が 2.0%（2/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群が 2.0%

（2/102 例）であった。このうち肝機能異常の発現割合は，プラセボ群 1.9%（2/105 例），ゴリ

ムマブ 50 mg 群 0.0%（0/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群 2.0%（2/102 例）であった。

② 24 週まで


+MTX 群 9.1%（8/88 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 5.8%（5/86 例），ゴリムマブ 100

mg+MTX 群 5.7%（5/87 例）であった。EE 例で SOC「肝胆道系障害」の発現はなかった。

③ 52 週まで


+MTX 群 9.1%（8/88 例），プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（EE 例）で 0.0%（0/28

例），プラセボ+MTX→ゴリムマブ 50 mg+MTX 群（CO）で 3.6%（2/56 例），ゴリムマブ 50

mg+MTX 群 7.0%（6/86 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で 11.1%

（1/9 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 8.0%（7/87 例）であった。

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群で 1.9%（2/105 例），プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群で 0.0%（0/92 例），ゴリムマブ 50 mg 群

で 4.0%（4/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群で 3.9%（4/102 例）であった。

b) 国内第Ⅰ相試験

JNS012-JPN-01 試験で SOC「肝胆道系障害」の発現割合は全体で 17.2%（5/29 例）［0.6 mg/kg

群 11.1%（1/9 例），1.0 mg/kg 群 9.1%（1/11 例）及び 3.0 mg/kg 群 33.3%（3/9 例）］であり，全

体でも発現割合の高い有害事象は，肝機能異常 13.8％（4/29 例）［0.6 mg/kg 群 11.1%（1/9

例），1.0 mg/kg 群 0.0%，3.0 mg/kg 群 33.3%（3/9 例）］であった。

JNS012-JPN-02 試験で SOC「肝胆道系障害」の発現割合は全体で 34.5%（10/29 例）［0.6

mg/kg 群 25.0%（1/4 例），1.0 mg/kg 群 30.0%（3/10 例）及び 3.0 mg/kg 群 44.4%（4/9 例）］であ

り，SOC「肝胆道系障害」の有害事象のうち全体でも発現割合の高かったのは，肝機能異常

27.6%（8/29 例）［0.6 mg/kg 群 25.0%（1/4 例），1.0 mg/kg 群 20.0%（2/10 例），3.0 mg/kg 群

44.4%（4/9 例）］であった。

c) 海外臨床試験

① 16 週まで

海外 3 試験統合の 16 週までに認められた SOC「肝胆道系障害」の有害事象は，プラセボ群


例）であった。有害事象の内訳は，プラセボ群では肝機能異常及び肝毒性が各 1 例，ゴリムマブ

50 mg 群では胆石症が 2 例，肝機能異常，胆道疝痛及び肝毒性が各 1 例，ゴリムマブ 100 mg 群で

は胆石症，肝機能異常，肝臓痛及び肝腫大が各 1 例であった。

② 24 週まで

海外 3 試験統合の 24 週までに認められた SOC「肝胆道系障害」の有害事象は，ゴリムマブ

100 mg 群 5 例に 16 週以降新たな肝胆道系障害の有害事象（慢性胆嚢炎，肝嚢胞，脂肪肝，肝炎，

急性肝炎及び黄疸）が認められた。

③ 104 週まで

C0524T06 試験の 104 週までに認められた SOC「肝胆道系障害」の有害事象は，プラセボ

+MTX 群 0.7%（1/134 例），ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 3.0%（4/132 例），ゴリムマブ 50

mg+MTX 群 2.8%（6/212 例）及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群 3.3%（8/239 例）であった。有害事

象の内訳は，プラセボ+MTX 群では肝機能異常が 1 例，ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群では脂肪

肝 2 例，胆石症，肝機能異常，急性肝不全及び肝炎が各 1 例，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群では肝

機能異常 3 例，胆石症 2 例，胆道疝痛及び脂肪肝が各 1 例，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群では胆石

症 4 例，肝機能異常，胆道疝痛，脂肪肝，慢性胆嚢炎，肝嚢胞及び黄疸が各 1 例であった。

C0524T05 試験の 104 週までに認められた SOC「肝胆道系障害」の有害事象は，プラセボ

+MTX 群 1.9%（3/160 例），ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 1.9%（3/157 例），ゴリムマブ 50

mg+MTX 群 3.4%（10/293 例）及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群 2.9%（9/312 例）であった。有害

事象の内訳は，プラセボ+MTX 群では胆石症，肝機能異常及び胆嚢炎が各 1 例，ゴリムマブ 100

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mg+プラセボ群では脂肪肝，胆道疝痛及び肝腫大が各 1 例，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群では胆石

症及び脂肪肝が各 3 例，肝機能異常及び肝炎が各 2 例，肝嚢胞，肝毒性及び胆汁うっ滞性黄疸が

各 1 例，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群では慢性胆嚢炎及び高ビリルビン血症が各 2 例，胆石症，胆

道疝痛，胆嚢炎，肝臓痛，急性肝炎及び中毒性肝炎が各 1 例であった。

2) 第Ⅲ相臨床試験での臨床的に重要な肝疾患

a) 国内臨床試験

国内臨床試験では SOC「肝胆道系障害」に分類される重篤な有害事象及び投与中止に至った臨

床検査値異常のうち肝疾患に関連する異常値を臨床的に重要な肝疾患として評価した。

JNS012-JPN-03 試験では，52 週までにゴリムマブ 50 mg+MTX 群及びゴリムマブ 100 mg+MTX

群の各 1 例に治験薬投与中止に至った肝機能検査異常が認められた。ゴリムマブ 50 mg+MTX 群

に発現した肝機能検査異常の程度は軽度，重篤度は非重篤であり，発現から 64 日目に消失した。

治験薬との因果関係は可能性大と判定された。ゴリムマブ 100 mg+MTX 群に発現した肝機能検

査異常の程度は軽度，重篤度は非重篤であり，発現から 99 日目に消失した。治験薬との因果関

係はほぼ確実と判定された。また，ゴリムマブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群の 1 例

に重篤な肝障害が認められた。程度は中等度であり，発現から 35 日目に消失した。治験薬との

因果関係は可能性大と判定された。

JNS012-JPN-04 試験では，52 週までにゴリムマブ 50 mg 群の 1 例に ALT 及び AST の増加を伴

う治験薬投与中止に至った肝障害が認められた。また，プラセボ群の 1 例に治験薬投与中止に至

った肝機能検査異常が認められた。いずれの有害事象も程度は軽度，重篤度は非重篤であり，治

験薬との因果関係は可能性大と判定された。肝障害は発現から 114 日目に，肝機能検査異常は発

現から 64 日目に消失した。

b) 海外臨床試験

海外臨床試験では，ULN の 3 倍以上の ALT の増加と ULN の 2 倍以上の Tbil の増加の同時発現

（症状又は関連の有害事象の有無は問わない），又は ULN の 3 倍以上の ALT の増加と SOC「肝

胆道系障害」に分類される重篤な有害事象の同時発現を，臨床的に重要な肝胆道系の有害事象と

定義した。

海外臨床試験の 24 週までに，ゴリムマブ 100 mg 群の 1 例に臨床的に重要な肝胆道系の有害事

象が発現した。当該被験者は C0524T06 試験のゴリムマブ 100 mg 群で ULN の 3 倍以上の ALT の

増加と ULN の 2 倍以上の Tbil の増加の同時発現がみられ，さらに肝炎の重篤な有害事象が発現

した。

各試験の安全性データのカットオフ日までに，新たに以下の 3 例の重篤な肝胆道系の有害事象

がみられた。

C0524T11 試験のプラセボ群 1 例に INH に誘発された肝毒性が，C0524T05 試験のゴリムマブ

100 mg 群で 1 例に中毒性肝炎及び 1 例に肝腫大がそれぞれ発現した。これらの被験者のうち，

INH 誘発毒性がみられたプラセボ群の被験者を除き，ULN の 3 倍以上の ALT の増加と ULN の 2

倍以上の Tbil の増加が同時に認められた被験者はいなかった。C0524T11 試験の INH に誘発され

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た肝毒性は，データベースには含まれない医療機関データでは，ULN の 3 倍以上の ALT の増加

と ULN の 2 倍以上の Tbil の増加が同時に認められた。

C0524T06 試験では，安全性データのカットオフ日（2007 年 9 月 19 日）以降に，ゴリムマブ

100 mg 群 1 例に ULN の 3 倍以上の ALT 及び AST の増加と ULN の 2 倍以上の Tbil の増加及び致

命的な急性肝不全の重篤な有害事象がみられた。

(7) 自己免疫疾患


JNS012-JPN-03 試験で 52 週までのいずれの期間でもループス様症候群や全身性エリテマトーデ

スの発現は認められなかった。

JNS012-JPN-04 試験で 52 週までにループス様症候群や全身性エリテマトーデスの発現は認めら

れなかった。


JNS012-JPN-01 試験では 0.6 mg/kg 群の 1 例に SOC「免疫系障害」に分類された季節性アレル

ギーが認められた。

JNS012-JPN-02 試験では 0.6 mg/kg 群に割付けられた 1 例に SOC「免疫系障害」に分類された

季節性アレルギーが認められた。


C0524T06 試験の 16 週までにプラセボ+MTX 群の 1 例に血清病が発現し，投与を中止した。当

該被験者の抗ゴリムマブ抗体は陰性であった。104 週までに新たなアナフィラキシー反応及び血

清病様反応を発現した被験者は認められなかった。

C0524T05 試験の 104 週までにアナフィラキシー反応及び血清病様反応は認められなかった。

C0524T11 試験の 24 週までにアナフィラキシー反応及び血清病様反応は認められなかったが，

新たな自己免疫障害としてゴリムマブ 100 mg 群 1 例に全身性エリテマトーデスが発現した。当

該被験者の本事象は皮膚に限定され，他の器官への波及はみられず，軽度で非重篤であり，治験

薬との因果関係は可能性大と判断された。治験薬に対して何の処置もとられなかった。同被験者

のベースラインでの ANA の抗体価は>1:160 であり，クリチジア法による抗 dsDNA 抗体は陰性で

あったが，24 週でのクリチジア法による抗 dsDNA 抗体は陽性であった。


C0466T02 試験，C0524T23 試験及び C0524T02 試験では，自己免疫障害の有害事象は認められ

なかった。

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(8) 重要な肺の有害事象


JNS012-JPN-03 試験では 52 週までにゴリムマブ 50 mg+MTX 群で 1 例に重篤なニューモシステ

ィスジロヴェシ肺炎が，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で重篤な器質化肺炎が認められた。

JNS012-JPN-04 試験では 52 週までにプラセボ群及びゴリムマブ 100 mg 群で各 1 例に重篤な器

質化肺炎が認められた。また，プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群で 1 例に非重篤な間質性肺疾患

（症例報告書記載名：間質性肺炎）が認められた。


JNS012-JPN-01 試験及び JNS012-JPN-02 試験では，肺の有害事象は認められなかった。


C0524T06 試験では 2007 年 9 月 19 日のデータカットオフまでに評価対象とする肺の有害事象

が 1 例に認められた。ゴリムマブ 100 mg+MTX 群の 1 例に重篤な肺臓炎が発現したが，感染症と

しては報告されなかった。この重篤な有害事象はゴリムマブ及び MTX と因果関係が可能性大と

報告され，投与中止に至った。

C0524T05 試験では 2007 年 9 月 27 日のデータカットオフまでに以下の重要な肺の有害事象が

発現した。

ゴリムマブ 50 mg+MTX 群の 1 例に重篤な間質性肺疾患が発現した。この事象は治験薬の投与

中止に至り，データカットオフ日では持続していた。治験担当医師はこの事象について因果関係

はゴリムマブと可能性小，MTX と可能性大と判断した。

肺臓炎が 3 例に 4 件報告され，このうち 2 例はプラセボ+MTX 群，1 例はゴリムマブ 100

mg+MTX 群であった。プラセボ+MTX 群の 1 例に非重篤な肺臓炎が発現し，治験担当医師により

感染症に分類された。この事象は治験薬及び MTX のいずれとも関連ありと報告されたが，治験

薬に対して何の処置もとられなかった。プラセボ+MTX 群の 1 例に重篤な MTX 誘発性肺臓炎が

発現したが，これは感染症として報告されなかった。この事象は治験薬とは関連がなく，MTX

に関連ありと報告された。治験薬に対して何の処置もとられず，MTX 投与が一時的に中断され

た。ゴリムマブ 100 mg+MTX 群の 1 例に MTX 誘発性肺臓炎が 2 件発現し，1 件は非重篤，他の

1 件は重篤とされた。非重篤な事象は感染症と報告され，重篤な事象は感染症と報告されなかっ

た。重篤な事象は投与中止に至った。

肺臓炎以外の事象として，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群の 1 例に重篤な線維化性胞隔炎が発現し

た。この事象は消失したが，投与中止に至った。治験担当医師はこの事象がゴリムマブ及び

MTX と因果関係が可能性小と判断した。

C0524T11 試験では 2007 年 9 月 26 日のデータカットオフまでに重要な肺の有害事象は認めら

れなかった。


C0466T02 試験及び C0524T23 試験で重要な肺の有害事象は認められなかった。

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C0524T02 試験では 2 例が中止に至った重篤な肺の有害事象が発現した。1 例はゴリムマブ 50

mg 2 週/4 週群で重篤な肺炎を発現し，治験担当医師により感染症に分類された。この事象は治

験薬との因果関係が可能性大と報告され，投与中止に至った。1 例はゴリムマブ 100 mg 4 週/4 週

群で重篤なレジオネラ菌性肺炎を発現し，治験担当医師により感染症に分類された。この事象は

治験薬との因果関係が可能性小と報告され，投与中止に至った。

(9) うっ血性心不全


JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験で 52 週までにうっ血性心不全の発現は認められな

かった。なお，52 週までに認められた心臓障害は，JNS012-JPN-03 試験の 16 週までにゴリムマ

ブ 50 mg+MTX 群の同一被験者に発現した上室性期外収縮及び心室性期外収縮 1 例のみであった。


JNS012-JPN-01 試験及び JNS012-JPN-02 試験のいずれでも，うっ血性心不全は認められなかっ

た。


C0524T06 試験では 2007 年 9 月 19 日のデータカットオフまでに，プラセボ群の 1 例にうっ血

性心不全が発現した。被験者は 12 週目の投与 2 日後に非重篤なうっ血性心不全及び圧痕浮腫が

発現し，12 週目の投与約 1 カ月後に 2 度目の非重篤なうっ血性心不全を発現した 65 歳女性であ

った。当該被験者は 2 度目の事象で治験薬投与を中止した。治験担当医師は 2 度目のうっ血性心

不全と治験薬との因果関係は可能性小と判断した。

なお，ゴリムマブ 100 mg 群の被験者 1 例にうっ血性心筋症が発現した。被験者は，24 週目の

投与 13 日後に重篤なうっ血性心筋症を発現した 52 歳女性であった。当該被験者はこの事象のた

めに治験薬投与を中止した。治験担当医師はこの事象が治験薬と多分なしと判断した。

C0524T05 試験の 24 週までにでうっ血性心不全の発現はなかった。

C0524T11 試験では 2007 年 9 月 26 日のデータカットオフまでに，プラセボ→ゴリムマブ 50 mg

群の 1 例にうっ血性心不全が発現した。被験者は，初のゴリムマブ注射となる 16 週目の投与 5

日後に非重篤な心筋症及びうっ血性心不全と重篤な心房粗動を発現した 52 歳女性であった。同

被験者は治験薬投与を中止した。治験担当医師はこれらの事象と治験薬との因果関係について，

心筋症及びうっ血性心不全は関連なし，心房粗動は多分なしと判断した。


C0466T02 試験でうっ血性心不全は認められなかった。

C0524T02 試験では，ゴリムマブ 50 mg 4 週/4 週毎投与群の被験者 1 例にうっ血性心不全が発現

した。被験者はうっ血性心不全の既往歴のある 52 歳女性であった。治験担当医師はこの事象と

治験薬との因果関係を可能性小と判断した。

C0524T23 試験でうっ血性心不全は認められなかった。

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(10) 脱髄疾患


JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験で 52 週までに脱髄疾患は認められなかった。


JNS012-JPN-01 試験及び JNS012-JPN-02 試験のいずれでも，脱髄疾患は認められなかった。


C0524T06 試験で 104 週までに脱髄疾患は認められなかった。

C0524T05 試験で 52 週以降 104 週までに，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群の 1 例に重篤な脱髄が発

現し，投与中止に至った。治験担当医師は脱髄と治験薬との因果関係が可能性大と判定した。

C0524T11 試験では 2007 年 9 月 26 日のデータカットオフまでに，ゴリムマブ 100 mg 群の 1 例

に非重篤な脱髄が発現した。この被験者には試験組み入れ前に頚椎に既存の病変及び脱髄過程の

疑いが認められた。


C0466T02 試験，C0524T23 試験及び C0524T02 試験で脱髄疾患は認められなかった。

(11) 高血圧


JNS012-JPN-03 試験で 52 週までにプラセボ+MTX 群で 2.3%（2/88 例）に高血圧の発現が認め

られた。JNS012-JPN-04 試験では，プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群で 2.2%（2/92 例），ゴリムマ

ブ 50 mg 群 2.0%（2/101 例），ゴリムマブ 100 mg 群 3.9%（4/102 例）で高血圧の発現が認められ

た。


JNS012-JPN-01 試験では，0.6 mg/kg 群の 1 例に高血圧が発現した。

JNS012-JPN-02 試験では，3.0 mg/kg 群の 1 例に高血圧が発現した。


海外 3 試験統合で 16 週までに認められた高血圧の発現割合は，プラセボ群 0.9%（4/449 例），

ゴリムマブ 50 mg 群 2.3%（9/399 例）及びゴリムマブ 100 mg 群 3.6%（25/691 例）であった（表

2.7.4.7-付録-3 参照）。副作用と考えられる高血圧の発現割合は，プラセボ群及びゴリムマブ 50

mg 群 0.0%，ゴリムマブ 100 mg 群 0.4%（3/691 例）であった（表 2.7.4.7-付録-7 参照）。

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海外 3 試験統合で 24 週までに認められた高血圧の発現割合は，プラセボ群 1.6%（7/449 例），

ゴリムマブ 50 mg 群 3.8%（15/399 例）及びゴリムマブ 100 mg 群 4.5%（31/691 例）であった（表

2.7.4.7-付録-4 参照）。副作用と考えられる高血圧の発現割合は，プラセボ群 0.0%（0/449 例），

ゴリムマブ 50 mg 群の 0.3%（1/399 例）及びゴリムマブ 100 mg 群 0.4%（3/691 例）であった。

C0524T06 試験の 104 週までに認められた高血圧の発現割合は，プラセボ+MTX 群 1.5%（2/134

例），ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 11.4%（15/132 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 6.1%

（13/212 例）及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群 5.9%（14/239 例）であった。（関連記載箇所

2.7.6.10.2 表 2.7.6.10.2-15）

C0524T05 試験の 104 週までに認められた高血圧の発現割合は，プラセボ+MTX 群 3.8%（6/160

例），ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 4.5%（7/157 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 6.8%

（20/293 例）及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群 6.1%（19/312 例）であった。（関連記載箇所

2.7.6.9.2 表 2.7.6.9.2-17）


C0466T02 試験では，第 I 期の間にプラセボ群 1 例に高血圧が発現し，第 II 期にはゴリムマブ

0.3 mg/kg 群 1 例に血圧上昇が発現したが，プラセボ群では認められなかった。

2.7.4.2.1.5 器官別又は症候群別有害事象の解析

重要な有害事象として，2.7.4.2.1.4 項に記載した。

2.7.4.2.2 個別有害事象の文章による説明

死亡，その他の重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象に関する詳細な記載は，各試験の

治験総括報告書及び 2.7.6 個々の試験のまとめに示した。

2.7.4.3 臨床検査値の評価

2.7.4.3.1 血液学的検査


JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験の 52 週までのいずれにおいても，血液学的検査値

の各検査時期における各検査項目の中央値及び平均値は，いずれの投与群もベースラインからの

大きな変動はなく，臨床的に問題と思われる変動のパターンは認められなかった。また，投与群

間にも大きな差はなかった。


JNS012-JPN-01 試験の血液学的検査の各項目の平均値は，治験薬投与後 16 週を通して，ほぼ安

定した推移を示した。変動幅は各群で大きな差がなく，臨床上問題となる変動は認められなかっ

た。

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JNS012-JPN-02 試験の血液学的検査の各項目において，臨床上問題となる変動は認められなか

った。


海外 3 試験統合の 16 週まで及び 24 週までの顕著な血液学的検査値異常は少なく，同一被験者

に 2 回以上認められた血液学的検査値異常も少数であった。24 週までで同一被験者に 2 回以上発

現した顕著な血液学的検査値異常のうち，プラセボ群よりゴリムマブ群で高頻度に認められた血

液学的検査値異常は，好中球の減少［プラセボ群 0.0%（0/444 例），ゴリムマブ 50 mg 群 0.3%

（1/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 0.9%（6/688 例）］及びヘマトクリットの減少［プラセボ群


例）］であった。観察された異常は一過性であった。（関連記載箇所 M5.3.5.3）

C0524T06 試験の 104 週までの顕著な血液学的検査値異常は少なかった。（関連記載箇所

2.7.6.10.2）

C0524T05 試験の 104 週までの同一被験者に 2 回以上発現した顕著な血液学的検査値異常に，

臨床的に重要な悪化傾向は認められなかった。（関連記載箇所 2.7.6.9.2）


C0466T02 試験の第 I 期及び第 II 期のいずれの測定時点でも，プラセボ群と各ゴリムマブ群と

の間で，血液学的検査の各項目の中央値に大きな違いはなかった。

C0524T02 試験では，血液学的検査値の 52 週までの経時的変化に明らかな傾向は認められず，

臨床的に重要ではないと考えられた。

2.7.4.3.2 血液生化学検査


JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験の 52 週までのいずれにおいても，血液生化学検査

値の各検査時期における各検査項目の中央値及び平均値は，いずれの投与群もベースラインから

の大きな変動はなく，臨床的に問題と思われる変動のパターンは認められなかった。また，投与

群間にも大きな差はなかった。

治験薬投与中止に至った臨床検査値異常を臨床的に重要な異常と定義した。

JNS012-JPN-03 試験の 52 週までにゴリムマブ 50 mg+MTX 群及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群の

各 1 例に治験薬投与中止に至った肝機能検査異常が認められた。ゴリムマブ 50 mg+MTX 群に発

現した肝機能検査異常の程度は軽度，重篤度は非重篤であり，発現から 64 日目に消失した。治

験薬との因果関係は可能性大であった。ゴリムマブ 100 mg+MTX 群に発現した肝機能検査異常

の程度は軽度，重篤度は非重篤であり，発現から 99 日目に消失した。治験薬との因果関係はほ

ぼ確実であった。

JNS012-JPN-04 試験の 52 週までに治験薬投与中止に至った有害事象は，プラセボ群の 1 例に肝

機能検査異常が，プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群の 1 例に治験薬投与中止に至った HTLV-1 検査

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陽性が認められた。HTLV-1 検査陽性の重症度は軽度，重篤度は非重篤であり，治験薬との因果

関係は関連なしと判断された。


JNS012-JPN-01 試験では 6 例に本剤投与後の ALT 又は AST の検査値異常が認められた。3 例は

本剤投与 1 日後に比べ 7 日後に 4 倍以上の高値であったが，この 3 例のうち 1 例は投与 14 日後に

基準値となった。

JNS012-JPN-02 試験では，血液生化学検査の各項目において臨床上問題となる変動は認められ

なかったが，投与中止を要する肝機能異常が 1 例に認められた。本事象の程度は Grade 1 であり，

対処治療を要することもなく回復した。


1) 16 週まで

海外 3 試験統合 16 週までに認められた血液生化学検査値のベースライン後の異常値を認めた

被験者の割合を表 2.7.4.7-付録-23 に，ALT 及び AST 値増加の層別発現割合を表 2.7.4.7-付録-24

及び表 2.7.4.7-付録-25 にそれぞれ添付する。

海外 3 試験統合で 16 週までに，顕著な血液生化学検査値異常が認められた被験者は少数であ

った。ゴリムマブ群でプラセボ群より高頻度に 2 回以上認められた顕著な血液生化学検査値異常

は，ALP の増加［プラセボ群 0.0%（0/409 例），ゴリムマブ 50 mg 群 0.0%（0/366 例），ゴリム

マブ 100 mg 群 0.2%（1/623 例）］及び総ビリルビンの増加［プラセボ群 0.0%（0/444 例），ゴリ

ムマブ 50 mg 群 0.0%（0/399 例），ゴリムマブ 100 mg 群 0.3%（2/688 例）］であった。

海外 3 試験統合の 16 週までのベースライン後の ALT の増加の高レベルを評価した。ベース

ラインで ALT が正常値であった被験者の大多数では，16 週まで引き続き ALT が正常範囲内にあ

った。プラセボ群 19.1%（77/403 例），ゴリムマブ 50 mg 群 28.7%（106/369 例）及びゴリムマブ

100 mg 群 16.8%（105/625 例）でベースライン後に 1 回以上，基準値範囲を超える ALT の増加が

認められた。ベースライン後の ALT の増加の大多数は軽度（ULN 超，ULN の 2 倍未満）であっ

た。ゴリムマブ 100 mg 群 0.5%（3/625 例）に高度（ULN の 8 倍以上）のベースライン後の ALT

の増加が認められたが，プラセボ群及びゴリムマブ 50 mg 群には認められなかった。ベースライ

ン後に ULN の 5 倍以上 8 倍未満の ALT の増加がゴリムマブ 50 mg 群 1.1%（4/369 例）及びゴリ

ムマブ 100 mg 群 0.3%（2/625 例）に認められたが，プラセボ群には認められなかった。

海外 3 試験統合で 16 週までのベースライン後の AST の増加の高レベルを評価した。ベース

ラインで AST が正常値であった被験者の大多数では，16 週まで引き続き AST が基準値範囲内に

あった。プラセボ群 9.7%（41/421 例），ゴリムマブ 50 mg 群 15.6%（60/384 例），ゴリムマブ

100 mg 群 9.9%（65/659 例）でベースライン後に正常範囲を超える AST の増加が 1 回以上認めら

れた。ベースラインで AST が基準値範囲内にあった被験者でベースライン後の AST の増加の大

多数は軽度（ULN 超，ULN の 2 倍未満）であった。ゴリムマブ 50 mg 群 0.3%（1/384 例）に高

度（ULN の 8 倍以上）のベースライン後の AST の増加が認められたが，プラセボ群及びゴリム

マブ 100 mg 群には認められなかった。ベースラインで AST が基準値範囲内にあった被験者のう

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ち，ゴリムマブ 100 mg 群 0.2%（1/659 例）でベースライン後に ULN の 5 倍以上 8 倍未満の AST

の増加が認められたが，プラセボ群及びゴリムマブ 50 mg 群には認められなかった。

海外 3 試験統合の 16 週までのデータベースに含まれるデータでベースライン後に ULN の 3 倍

以上の ALT の増加と ULN の 2 倍以上の Tbil の増加が同時に認められた被験者はいなかった。ま

た，ベースライン後に ULN の 3 倍以上の ALT の増加と SOC「肝胆道系障害」の重篤な有害事象

の同時発現が認められた被験者はいなかった。［関連記載箇所 2.7.4.2.1.4 (6) 2)］

2) 24 週まで

海外 3 試験統合の 24 週までに顕著な血液生化学検査値異常が認められた被験者は少数であっ

た。ゴリムマブを投与した被験者でより高頻度に 2 回以上認められた顕著な血液生化学検査値異

常は，ALP の増加がプラセボ群 0.0%（0/409 例），ゴリムマブ 50 mg 群 0.0%（0/366 例）及びゴ

リムマブ 100 mg 群 0.3%（2/624 例），ALT の増加がプラセボ群 0.2%（1/444 例），ゴリムマブ

50 mg 群 0.3%（1/399 例）及びゴリムマブ 100 mg 群 0.1%（1/689 例），Tbil の増加がプラセボ群


例）であり，カリウムの増加及び BUN の増加がプラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群で各 1 例にのみ

認められた（いずれも 0.9%，1/113 例）。

海外 3 試験統合で 24 週までのベースライン後の ALT の増加の高レベルを評価した。ベース

ラインで ALT が基準値であった被験者の大多数では，24 週まで引き続き ALT が基準値範囲内に

あった。プラセボ群 23.1%（93/403 例），ゴリムマブ 50 mg 群 33.6%（124/369 例），ゴリムマブ

100 mg 群 21.4%（134/626 例）でベースライン後に基準値範囲を超える ALT の増加が 1 回以上認

められた。ベースラインで ALT が基準値であった被験者でのベースライン後の ALT の増加は大

多数が軽度（ULN 超，ULN の 2 倍未満）であった。高度（ULN の 8 倍以上）のベースライン後

の ALT の増加がゴリムマブ 50 mg 群 0.3%（1/369 例）及びゴリムマブ 100 mg 群 0.8%（5/626

例）に認められたが，プラセボ群には認められなかった。ベースライン後での ULN の 5 倍以上

8 倍未満の ALT の増加がゴリムマブ 50 mg 群 1.1%（4/369 例）及びゴリムマブ 100 mg 群 0.6%

（4/626 例）に認められたのに対し，プラセボ群では 0.2%（1/403 例）に認められた。

海外 3 試験統合で 24 週までのベースライン後の AST の増加の高レベルを評価した。ベース

ラインで AST が基準値であった被験者の大多数では，24 週まで引き続き AST が基準値範囲内に

あった。プラセボ群 14.3%（60/421 例），ゴリムマブ 50 mg 群 20.8%（80/384 例）及びゴリムマ

ブ 100 mg 群 13.0%（86/660 例）でベースライン後に基準値範囲を超える AST の増加が 1 回以上

認められた。ベースラインで AST が基準値範囲内にあった被験者でのベースライン後の AST の

増加の大多数は軽度（ULN 超，ULN の 2 倍未満）であった。高度（ULN の 8 倍以上）のベース

ライン後の AST の増加がゴリムマブ 50 mg 群 0.3%（1/384 例）及びゴリムマブ 100 mg 群 0.3%

（2/660 例）に認められたが，プラセボ群には認められなかった。ゴリムマブ 50 mg 群 0.3%

（1/384 例）及びゴリムマブ 100 mg 群 0.2%（1/660 例）ではベースラインで AST が基準値範囲内

にあり，ベースライン後に ULN の 5 倍以上 8 倍未満の AST の増加が認められたが，プラセボ群

には認められなかった。

海外 3 試験統合の 24 週までに，ゴリムマブ 100 mg 群 0.1%（1/691 例）でベースライン後に

ULN の 3 倍以上の ALT の増加と ULN の 2 倍以上の Tbil の増加が同時に認められた。また，この

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被験者（C0524T06 試験，ゴリムマブ 100 mg 群）にはベースライン後に ULN の 3 倍以上の ALT

の増加と SOC「肝胆道系障害」の重篤な有害事象の同時発現も認められた。

3) 104 週まで

C0524T06 試験の 104 週までで，同一被験者に 2 回以上認められた顕著な血液生化学検査値異

常の割合はおおむね低かった。（関連記載箇所 M5.3.5.1.5-3）

C0524T05 試験の 104 週までで，ベースライン後に顕著な ALT の増加が 2 回以上認められたの

は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 1.7%（5/291/例）及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群 1.8%（5/280

例）であり，ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群には認められなかった。ベースライン後に著明に異

常な AST の増加はゴリムマブ 100 mg+MTX 群 1.1%（3/280 例）に 2 回以上認められ，ゴリムマ

ブ 100 mg+プラセボ群及びゴリムマブ 50 mg+MTX 群には認められなかった。（関連記載箇所

M5.3.5.1.4-3）



の間で，血液生化学検査の各項目の中央値に大きな違いはなかった。治験期間中に認められた異

常値の多くは臨床的に重要でない一過性又は軽微なベースラインからの変化であった。

C0524T02 試験では，ALT 値の異常を除き，顕著な血液生化学検査値異常の多くは 1～3 例のみ

に認められ，すべての投与群に分布していた。著明に異常な ALT の増加は，75 IU/L を超え，か

つベースラインから 100%以上の増加と定義した。クロスオーバー（20 週目）までに，併合ゴリ

ムマブ群 2.9%（4/137 例）及びプラセボ群 2.9%（1/34 例）にベースライン後の著明に異常な

ALT の増加が認められた。52 週までには，被験者 12 例に著明に異常な ALT の増加が 1 回以上認

められ，併合ゴリムマブ群 8.0%（11/137 例），プラセボ群 2.9%（1/34 例）であった。ただし，

併合ゴリムマブ群での著明に異常な ALT の増加の発現割合に用量依存性はないように思われた。

［ゴリムマブ 50 mg 4 週/4 週群 8.1%（3/37 例），ゴリムマブ 50 mg 2 週/4 週群 12.5%（4/32 例），

ゴリムマブ 100 mg 4 週/4 週群 3.0%（1/33 例），ゴリムマブ 100 mg 2 週/4 週群 8.6%（3/35 例）］。

これらの肝機能検査異常の多くは一過性で，すべて無症状であり，追跡調査時には正常値に回復

した。（関連記載箇所 M5.3.5.1.3）

2.7.4.4 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目

2.7.4.4.1 バイタルサイン

2.7.4.4.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

JNS012-JPN-03 試験のいずれの投与群も，血圧，脈拍数，体温及び体重の各測定値の平均値は，

治験薬投与 52 週を通して，ほぼ安定した推移を示した。EE 例では投与の変更による臨床的に問

題となる変化は認められなかった。各バイタルサインのベースラインからの変化量（平均値）は，

EE 例を含む各投与群とも大きな差はなく，治験薬の投与による一定の傾向は認められなかった。

（関連記載箇所 2.7.6.6 及び 2.7.6.12）

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JNS012-JPN-04 試験のいずれの投与群も，血圧，脈拍数，体温及び体重の各測定値の平均値は，

治験薬投与 52 週を通して，ほぼ安定した推移を示し，治験薬の投与による一定の傾向は認めら

れなかった。（関連記載箇所 2.7.6.7 及び 2.7.6.13）

2.7.4.4.1.2 国内第Ⅰ相試験

JNS012-JPN-01 試験の血圧，脈拍数及び体温の平均値は，治験薬投与後 16 週を通して基準値内

で安定した推移を示した。変動範囲は各群で大きな差はなく，臨床上問題となる変動は認められ

なかった。血圧，脈拍数及び体温に関連した有害事象の発現割合は，高血圧 3.4%（1/29 例）

［0.6 mg/kg 群 11.1%（1/9 例）］であった。治験薬投与後に発現したバイタルサインに関連する

有害事象は Grade 1 の事象であり，臨床上問題となる事象は認められなかった。（関連記載箇所

2.7.6.3）

JNS012-JPN-02 試験の血圧，脈拍数及び体温では，臨床上問題となる変動は認められなかった。

初回投与量を継続した被験者で血圧，脈拍数及び体温に関連した有害事象の発現割合は，高血圧

3.4%（1/29 例）［3.0 mg/kg 群 11.1%（1/9 例）］であった。治験薬投与後に発現したバイタルサ

インに関連する有害事象は Grade 1 の事象であり，臨床上問題となる事象は認められなかった。

（関連記載箇所 2.7.6.4）

2.7.4.4.1.3 海外第Ⅲ相試験

C0524T06 試験，C0524T05 試験及び C0524T11 試験では治験担当医師がバイタルサイン及び身

体的所見をモニタリングし，重要な変化はすべて有害事象として報告した。海外 3 試験統合で 24

週までに認められた血圧，脈拍数，体温に関連する有害事象のうち，ゴリムマブを投与した全ゴ

リムマブ群で 1.0%以上に発現した有害事象は，高血圧［プラセボ群 1.6%（7/449 例），全ゴリム

マブ群 4.2%（50/1202 例）］，発熱［プラセボ群 1.6%（7/449 例），全ゴリムマブ群 1.4%

（17/1202 例）］及び体重増加［プラセボ群 0.0%（0/449 例），全ゴリムマブ群 1.1%（13/1202

例）］であった。（表 2.7.4.7-付録-4 参照）

2.7.4.4.1.4 海外第Ⅰ，Ⅱ相試験


の間で血圧，脈拍数及び体温の測定値の中央値に大きな違いは認められなかった。臨床的に重要

な変化が認められた被験者はいなかった。（関連記載箇所 2.7.6.5）

C0524T02 試験では，重要な変化はすべて有害事象として記録した。（関連記載箇所 2.7.6.8）

2.7.4.4.2 尿検査

2.7.4.4.2.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

JNS012-JPN-03 試験の 52 週までの尿検査では，いずれの投与群も++++と判定された被験者は

いなかった。また，尿ウロビリノーゲンを除き，++又は+++と判定された被験者が散見され，特

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に尿潜血では多かったが，この傾向はいずれの投与群も共通しており，治験薬の投与による一定

の傾向は認められなかった。

JNS012-JPN-04 試験の 52 週までの尿検査では，いずれの投与群も++++と判定された被験者は

いなかった。また，++又は+++と判定された被験者が散見され，特に尿潜血では多かったが，こ

の傾向はいずれの投与群にも共通しており，治験薬の投与による一定の傾向は認められなかった。

2.7.4.4.2.2 国内第Ⅰ相試験

JNS012-JPN-01 試験で尿中血陽性が 0.6 mg/kg 群で 33.3%（3/9 例）に発現し，他の投与群では

認められなかった。すべて Grade 1 の事象で，治験薬との因果関係は否定できない事象であった。

なお，尿中血陽性に関しては，安全性評価委員より，原疾患の罹病期間が長くなると陽性となり

やすいこと，炎症が強くても陽性となりやすいことを考えれば，3 例に発現しているが問題ない

だろうとのコメントを入手しており，安全性評価委員により臨床上問題となる事象ではないと判

断された。

JNS012-JPN-02 試験で尿中血陽性が 13.8%（4/29 例）に発現した。尿検査（定量）及び尿検査

（定性）では，臨床上問題となる変動は認められなかった。

2.7.4.4.2.3 海外第Ⅰ，Ⅱ相試験

C0466T02 試験では，用量又は試験期を問わず，顕著な尿検査結果の異常が認められた被験者

はいなかった。

C0524T23 試験では，尿検査に関連する有害事象は報告されなかった。

2.7.4.4.3 抗ゴリムマブ抗体

2.7.4.4.3.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

JNS012-JPN-03 試験では，本剤を反復皮下投与した被験者 201 例で抗ゴリムマブ抗体陽性の被

験者は認められなかった。したがって，抗ゴリムマブ抗体と安全性との関係についての検討はで

きなかった。

JNS012-JPN-04 試験では，プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群，ゴリムマブ 50 mg 群及びゴリムマ

ブ 100 mg 群における抗ゴリムマブ抗体陽性被験者数（陽性率）はそれぞれ 3/92 例（3.3%），

4/101 例（4.0%）及び 4/102 例（3.9%）であり，全体では 11/295 例（3.7%）であった。抗体陽性

率に用量との相関は認められなかった。抗体価は 1:40～1:20480 であった。

抗ゴリムマブ抗体が陽性であった被験者のうち，ゴリムマブ 50 mg 群の 1 例に注射部位紅斑及

び注射部位そう痒感，プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群の 1 例に注射部位紅斑及び注射部位腫脹，

ゴリムマブ 100 mg 群の 1 例にヘノッホ・シェーンライン紫斑病が認められた。アナフィラキシ

ー症状等のアレルギー反応は認められなかった。

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2.7.4.4.3.2 国内第Ⅰ相試験

JNS012-JPN-01 試験では，投与期全体で抗ゴリムマブ抗体が検出され，抗体陽性と判定された

被験者はおらず，全被験者で抗体陰性と判定された。

JNS012-JPN-02 試験では，免疫原性の解析対象集団 28 例で，抗ゴリムマブ抗体陽性の被験者は


2.7.4.4.3.3 海外第Ⅲ相試験

海外臨床試験で，0 週から本剤の投与を受け，評価可能な検体が採取されたすべての被験者の

うちゴリムマブ投与を受けた被験者の抗ゴリムマブ抗体陽性率は C0524T06 試験で 2.1%（5/236

例），C0524T05 試験で 6.3%（20/315 例），C0524T11 試験で 3.7%（8/215 例）であった。

【2.7.2.2.1 (2)参照】

抗ゴリムマブ抗体陽性であった被験者のうち，12.1%（4/33 例）に 24 週までに注射部位反応が

1 回以上認められた。抗ゴリムマブ抗体陰性であった被験者では，8.4%（11/131 例）に注射部位

反応が 1 回認められた。抗ゴリムマブ抗体が検出不能であった被験者では，9.3%（56/602 例）に

注射部位反応が 1 回認められた。

抗体陽性であった被験者で，24 週までに重篤又は程度が高度の注射部位反応は認められなかっ

た。24 週までに注射部位反応のために治験薬投与を中止した被験者はなく，アナフィラキシー反

応が発現した被験者もいなかった。

2.7.4.4.3.4 海外第Ⅰ，Ⅱ相試験

海外第Ⅰ，Ⅱ相試験の抗ゴリムマブ抗体に関する要約は，2.7.2.2.1(2)に記載した。

2.7.4.4.4 心電図

2.7.4.4.4.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験では心電図の測定は行わなかった。

2.7.4.4.4.2 国内第Ⅰ相試験

JNS012-JPN-01 試験での心電図の測定値の平均値は，治験薬投与後 16 週を通して，ほぼ安定し

た推移を示した。変動範囲は各群で大きな差はなく，臨床上問題となる変動は認められなかった。

心電図検査値に関連する有害事象は，1.0 mg/kg 群で認められた心電図異常が 9.1%（1/11 例）及

び 0.6 mg/kg 群で認められた心電図 ST 部分下降が 11.1%（1/9 例）であった。有害事象の程度は，

心電図異常が Grade 2 及び心電図 ST 部分下降が Grade 1 であった。

なお，1.0 mg/kg 群の 1 例の心電図異常では，付随する症状・徴候として，平低 T 波，QT 延長，

QTc 延長及び陰性 T 波が認められた。治験担当医師より，治験薬投与前より QT 延長気味である

こと，投与後 16 週経過してもなお継続していること及び自律神経失調症も合併していることか

ら，被験者の要因によるものと考えられるとのコメントを入手し，治験薬との因果関係は否定さ

れた。また，心電図判読医師からも，治験薬投与終了後，血中から治験薬がほぼ消失していると

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考えられる時期を経過した後にも関わらず，QT 延長及び QTc 延長が認められているため，治験

薬との関連性は否定的であるとのコメントを入手した。その他，臨床的に問題となる事象は認め

られなかった。

JNS012-JPN-02 試験での心電図の測定値で，臨床上問題となる変動は認められなかった。心電

図検査値に関連する有害事象は，洞性頻脈，心電図異常，心電図異常 QRS 群，心電図 ST 部分下

降，心電図 ST 部分上昇及び心電図 R 波上昇不良がそれぞれ 3.4%（1/29 例）に認められた。いず

れの有害事象も程度は Grade 1 であった。

2.7.4.4.4.3 海外第Ⅲ相試験

C0524T06 試験，C0524T05 試験及び C0524T11 試験では，心電図の測定は行わなかった。

2.7.4.4.4.4 海外第Ⅰ，Ⅱ相試験

C0466T02 試験では，各時点での心電図の値（QTc 間隔，QT 間隔，心拍数，PR 間隔及び QRS

間隔）を用量群別に要約した。第 I 期では，いずれの心電図測定値の中央値についても，すべて

の時点でプラセボ群といずれのゴリムマブ群との間にも大きな差はなかった。第 II 期では，すべ

ての時点での心電図の伝導時間の中央値について，プラセボ群といずれのゴリムマブ群との間に

も大きな差はなかった。

C0524T23 試験では，試験期間を通じて，ベースラインから各投与後評価時点までの心電図の

値の平均値又は中央値に特定の傾向又は臨床的に意義のある変化は認められず，意義のある投与

群間差もみられなかった。心電図異常の有害事象は報告されず，治験担当医師により臨床的に問

題であると評価された心電図もなかった。450 ms 以上の QTcB 又は QTcF 値，若しくはベースラ

インからの 30 ms 以上の QTcB 又は QTcF 値の変化が日本人被験者 2 例に認められた。

C0524T02 試験では，心電図の測定は行わなかった。

2.7.4.4.5 抗核抗体（ANA），抗 dsDNA 抗体

2.7.4.4.5.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

JNS012-JPN-03 試験での ANA でベースラインから 52 週での変化量の中央値で増加した投与群

はなかった。抗 dsDNA 抗体でベースラインから変化量の中央値が増加した投与群は，ゴリムマ

ブ 50 mg+MTX→ゴリムマブ 100 mg+MTX 群のみであり，その変化量の中央値（小値；大

値）は，24 週までで 1.00（0.0; 2.0）IU/mL，52 週までで 0.00（0.0; 0.0）IU/mL であった。

JNS012-JPN-04 試験での ANA でベースラインから 52 週での変化量の中央値で増加した投与群

はなかった。抗 dsDNA 抗体でベースラインから変化量の中央値が増加した投与群は，プラセボ

→ゴリムマブ 50 mg 群のみであり，その変化量の中央値（小値；大値）は 24 週までで 0.50

（-12.0; 7.0）IU/mL，52 週までで 6.50（0.0; 13.0）IU/mL であった。

なお，ループス様症状が報告された被験者はいずれの試験でもいなかった。

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2.7.4.4.5.2 国内第Ⅰ相試験

国内第Ⅰ相試験では ANA 及び抗 dsDNA 抗体の測定は実施しなかった。

2.7.4.4.5.3 海外第Ⅲ相試験

海外第Ⅲ相試験では，ANA 検査で抗体価 1:160 以上を ANA 陽性とし，抗 dsDNA 抗体検査で

は ANA 陽性，かつクリチジア法で 1:10 以上及び Farr のラジオイムノアッセイ（以下 RIA）法で

5.4 IU/mL 以上の場合を抗 dsDNA 抗体陽性とした。

C0524T06 試験では，ベースラインで ANA 陰性であり，かつ 14 週に新たに ANA 陽性であった

被験者の割合は，プラセボ+MTX 群 14.9%（7/47 例），ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 29.3%


（7/39 例）及び併合ゴリムマブ+MTX 群 12.2%（9/74 例）であった。いずれの投与群にも 14 週

までに新たに抗 dsDNA 抗体陽性であった被験者はいなかった。


被験者の割合は，プラセボ+MTX 群 3.8%（2/53 例），ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 14.3%


（12/60 例）及び併合ゴリムマブ+MTX 群 21.4%（25/117 例）であった。いずれの投与群にも 24

週までに新たに抗 dsDNA 抗体陽性であった被験者はいなかった。


被験者の割合は，プラセボ群 6.5%（2/31 例），プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群 2.9%（1/35 例），

ゴリムマブ 50 mg 群 10.6%（5/47 例），ゴリムマブ 50 mg→ゴリムマブ 100 mg 群 0.0%（0/18

例），ゴリムマブ 100 mg 群 8.7%（6/69 例），併合ゴリムマブ群 8.2%（11/134 例）及びゴリムマ

ブを投与した全被験者 7.1%（12/169 例）であった。また，ベースラインで抗 dsDNA 抗体陰性で

あり，かつ 24 週に新たに抗 dsDNA 抗体陽性であった被験者の割合は，プラセボ群 0.0%（0/57

例），プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群 1.6%（1/62 例），ゴリムマブ 50 mg 群 0.0%（0/86 例），

ゴリムマブ 50 mg→ゴリムマブ 100 mg 群 0.0%（0/38 例），ゴリムマブ 100 mg 群 0.8%（1/131

例），併合ゴリムマブ群 0.4%（1/255 例）及びゴリムマブを投与した全被験者 0.6%（2/317 例）

であった。

2.7.4.4.5.4 海外第Ⅰ，Ⅱ相試験

ANA 検査では抗体価 1:40 以上を ANA 陽性とし，抗 dsDNA 抗体検査では ANA 陽性，かつク

リチジア法で 1:10 以上及び Farr の RIA 法で C0466T02 試験では 10 IU/mL を超えた場合を，

C0524T02 試験では 5.4 IU/mL を超えた場合を抗 dsDNA 抗体陽性とした。

C0466T02 試験の第 I 期では，プラセボ群 25.0%（2/8 例）がゴリムマブ群 5.0%（1/20 例）より

高い割合で新たな ANA 陽性の結果であった。第 II 期では，プラセボ群 22.2%（2/9 例）がゴリム

マブ群を 14.3%（2/14 例）より高い割合で新たな ANA 陽性の結果であった。試験期間中のいず

れの時点にも抗 dsDNA 抗体が認められた被験者はいなかった。

C0524T02 試験の 52 週までに ANA 陽性の検査結果が新たに得られた被験者の割合は，併合ゴ

リムマブ群 21.3%（27/127 例）とプラセボ群 17.9%（5/28 例）でほぼ同等であり，ゴリムマブ 50

mg 4 週/4 週群 27.3%（9/33 例）を除きゴリムマブ群間に差はなかった。新たな ANA 陽性の出現

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率では用量に依存した増加は認められず，低用量群での出現率がも高かった。抗 dsDNA 抗

体陽性は，プラセボ群及びゴリムマブ 100 mg 2 週/4 週群の各 1 例に認められた。

2.7.4.5 特別な患者集団及び状況下における安全性

2.7.4.5.1 内因性要因

2.7.4.5.1.1 年齢，性別，体重による影響


1) 16 週まで

JNS012-JPN-03 試験では，年齢別の有害事象の発現割合は，45 歳未満では投与群間でほぼ同様

であったが（プラセボ+MTX 群，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群：以下

同順，73.9%，77.8%，73.3%），45 歳以上 65 歳未満ではゴリムマブ 100 mg+MTX 群で高かった

（71.7%，75.5%，82.6%）。65 歳以上ではプラセボ+MTX 群で有害事象の発現割合が高かった

（75.0%，66.7%，63.6%）。性別では本剤による有害事象の発現割合に明確な差は認められなか

った（男性：86.7%，76.9%，77.8%，女性：69.9%，75.3%，76.9%）。体重別での有害事象の発

現割合は，50 kg 未満ではゴリムマブ 100 mg+MTX 群で高く（69.0%，69.7%，76.9%），50 kg 以

上 60 kg 未満及び 60 kg 以上では投与群間に明確な差は認められなかった［50 kg 以上 60 kg 未満

（75.0%，84.2%，78.9%），60 kg 以上（74.1%，66.7%，78.3%）］。性別，年齢別及び体重別の

部分集団間で有害事象の発現割合に一定の傾向は認められなかった。（表 2.7.4.7-付録-26 参照）

JNS012-JPN-04 試験では，年齢別の有害事象の発現割合は，45 歳未満ではプラセボ群で有害事

象の発現割合が高かった（プラセボ群，ゴリムマブ 50 mg 群，ゴリムマブ 100 mg 群：以下同順，

69.2%，58.3%，56.3%）。45 歳以上 65 歳未満（62.5%，62.3%，61.8%）及び 65 歳以上（66.7%，

68.8%，66.7%）では投与群間でほぼ同様であった。性別では本剤による有害事象の発現割合に明

確な差は認められなかった（男性：68.4%，55.0%，58.8%，女性：64.0%，64.2%，61.2%）。体

重別での有害事象の発現割合は，いずれの層別でも投与群間に明確な差は認められなかった［50

kg 未満（63.9%，65.6%，60.6%），50 kg 以上 60 kg 未満（69.6%，60.5%，64.0%），60 kg 以上

（56.5%，61.3%，52.6%）］。性別，年齢別及び体重別の部分集団間で有害事象の発現割合に一

定の傾向は認められなかった。（表 2.7.4.7-付録-27 参照）

2) 24 週，52 週まで

JNS012-JPN-03 試験及び JNS012-JPN-04 試験での性別及び年齢別の部分集団間では，被験者数

が少ないカテゴリーがあり，群間の十分な比較は困難であるものの，性別及び年齢の部分集団間

で有害事象の発現割合に一定の傾向は認められなかった。（関連記載箇所 M5.3.5.1.1 表 14.3.1-22，

表 14.3.1-24，M5.3.5.1.7 表 14.3.1-11，表 14.3.1-12，M5.3.5.1.8 表 14.3.1-20，表 14.3.1-22）

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1) 16 週まで

海外 3 試験統合の 16 週までの年齢別，性別，体重カテゴリー別による有害事象の発現割合を

表 2.7.4.7-付録-28，表 2.7.4.7-付録-29 及び表 2.7.4.7-付録-30 に添付する。

海外 3 試験統合で 16 週までの有害事象及び重篤な有害事象が認められた被験者の割合は，65

歳未満及び 65 歳以上のいずれでもプラセボ群とゴリムマブ群の間でほぼ同等であった。ゴリム

マブを投与した 75 歳以上の被験者では有害事象及び重篤な有害事象の発現割合が高かった。75

歳以上での重篤な有害事象の発現割合は，ゴリムマブ群 15.0%（3/20 例）の方がプラセボ群 4.5%

（1/22 例）よりも高かった。プラセボ群又はゴリムマブ群で有害事象により治験薬投与を中止し

た被験者の割合には，ベースライン時の年齢に基づく明確な差は認められなかった。

性別では，海外 3 試験統合で 16 週までの有害事象，重篤な有害事象又は治験薬投与中止に至

った有害事象が発現した被験者の割合に明確な性別差は認められず，また投与群間にも明確な差

は認められなかった。

体重のカテゴリー別では，ゴリムマブ群でも軽い体重カテゴリー（第 1 四分位以下）71.4%

（190/266 例）がゴリムマブ群の他の 3 体重カテゴリー［中央値以下 61.5%（171/278 例），第 3

四分位以下 66.3%（181/273 例），第 3 四分位超 66.7%（180/270 例）］と比較して有害事象の発

現割合がも高かった。体重カテゴリー間で，ゴリムマブを投与した被験者で重篤な有害事象又

は治験薬投与中止に至った有害事象に明確な差は認められなかった。

2) 24 週まで

a) C0524T06 試験

C0524T06 試験の 24 週までの 65 歳以上の被験者数は少なかったが，ゴリムマブ群で有害事象，

重篤な有害事象，治験薬投与中止に至った有害事象及び重篤な感染症が発現した被験者の割合は

65 歳以上と 65 歳未満の間でほぼ同等であった。75 歳以上の被験者はプラセボ群 5 例，ゴリムマ

ブ群 3 例と，極めて少数であった。ゴリムマブの投与を受けた 75 歳以上の被験者に有害事象が

発現した被験者はいなかった。性別では一貫した傾向は認められなかった。体重カテゴリー別で

も明確な差は認められなかった。（関連記載箇所 M5.3.5.3.1 Table 60, 61 及び 63）

b) C0524T05 試験

C0524T05 試験の 24 週まで，ゴリムマブ+MTX を投与した被験者では有害事象，重篤な有害事

象，治験薬投与中止に至った有害事象及び重篤な感染症が発現した被験者の割合が，65 歳以上と

65 歳未満でほぼ同様であった。ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群では，おおむねゴリムマブ 100

mg+MTX 群に比べてすべての年齢別で有害事象が少なかった。各投与群での 75 歳以上の被験者

数は少なく（投与群あたり 2～4 例），このため 75 歳以上の被験者に対するゴリムマブの投与効

果に関して明確な評価を下すことはできない。有害事象のため，又は重篤な感染症の発現のため

にゴリムマブ投与を中止した 75 歳以上の被験者はいなかった。性別では，各投与群でゴリムマ

ブ+MTX を投与した被験者での有害事象，重篤な有害事象及び治験薬投与中止に至った有害事象

が発現した被験者の割合は，男女間でほぼ同等であった。おおむねゴリムマブ 100 mg+プラセボ

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群は，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群に比べ，男女ともに有害事象が少なかった。ゴリムマブを投

与した被験者での有害事象の発現割合は，体重のカテゴリー間で明確な差は認められなかった。

C0524T05 試験の 24 週までに重篤な有害事象又は治験薬投与中止に至った有害事象が発現した被

験者は，体重の各四分位で少数であったため，明確な評価はできなかった。（関連記載箇所

M5.3.5.3.1 Table 56, 57, 59）

c) C0524T11 試験

C0524T11 試験の 24 週までに，ゴリムマブ投与の安全性に関して年齢，性別及び体重の影響を

示唆する特定の傾向は認められなかった。75 歳以上の被験者はわずか 22 例であった（プラセボ

群 14 例，ゴリムマブ群 8 例）。重篤な感染症が発現した 75 歳以上の被験者は 1 例（ゴリムマブ

50 mg 群）のみであった。（関連記載箇所 M5.3.5.3.1 Table 64, 65, 67）

2.7.4.5.2 外因性要因

被験者の環境，喫煙状況，飲酒状況及び食習慣などの外因性要因に基づく部分集団の解析は実

施しなかった。併用薬として使用した MTX 及び潜在性結核感染症に対する治療について解析を

実施した。

2.7.4.5.2.1 MTX 併用投与


16 週までの MTX 併用有無別の安全性の概要を表 2.7.4.5-1 に示す。

表 2.7.4.5-1 国内臨床試験の MTX 併用有無別の安全性の概要（16 週まで）

MTX 併用（JNS012-JPN-03 試験） GLM 単剤（JNS012-JPN-04 試験）

プラセボ GLM 50 mg GLM 100 mg プラセボ GLM 50 mg GLM 100 mg

解析対象例数 88 86 87 105 101 102 有害事象発現例数 64 (72.7%) 65 (75.6%) 67 (77.0%) 68 (64.8%) 63 (62.4%) 62 (60.8%)

重篤な有害事象発現例数 1 (1.1%) 1 (1.2%) 2 (2.3%) 2 (1.9%) 1 (1.0%) 2 (2.0%)

有害事象による中止例数 1 (1.1%) 3 (3.5%) 6 (6.9%) 3 (2.9%) 2 (2.0%) 1 (1.0%)

SOC「感染症および寄生

虫症」発現例数 35 (39.8%) 33 (38.4%) 29 (33.3%) 25 (23.8%) 27 (26.7%) 29 (28.4%)

重篤な感染症発現例数 0 0 1 (1.1%) 1 (1.0%) 0 1 (1.0%)

注射部位反応発現例数 6 (6.8%) 7 (8.1%) 9 (10.3%) 7 (6.7%) 8 (7.9%) 8 (7.8%) ALT 増加発現例数 2 (2.3%) 2 (2.3%) 4 (4.6%) 0 2 (2.0%) 1 (1.0%) AST 増加発現例数 0 0 3 (3.4%) 0 1 (1.0%) 1 (1.0%) 参照元：治験総括報告書 JNS012-JPN-03 試験（24 週）14.3.1-13, 14.3.1-17,（52 週）表 14.3.1-14, 14.3.1-18, JNS012-JPN-04 試験（16 週）14.3.1-7, 14.3.1-9（52 週）表 14.3.1-1, 14.3.1-5

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1) ゴリムマブ単剤投与と MTX 併用下でのゴリムマブ投与の安全性

本項では MTX 併用投与した JNS012-JPN-03 試験（ゴリムマブ 100 mg+MTX 群）と，ゴリムマ

ブ単剤投与した JNS012-JPN-04 試験（ゴリムマブ 100 mg 群）の 16 週までの有害事象の発現割合

を比較した。

16 週までに有害事象を発現した被験者の割合は，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 77.0%（67/87

例），ゴリムマブ 100 mg 群 60.8%（62/102 例）であり，MTX 併用群の方が高かった。

16 週までに重篤な有害事象を発現した被験者の割合は，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 2.3%

（2/87 例），ゴリムマブ 100 mg 群 2.0%（2/102 例）とほぼ同程度であった。

16 週までに有害事象により投与中止した被験者の割合は，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 6.9%

（6/87 例），ゴリムマブ 100 mg 群 1.0%（1/102 例）であり，MTX 併用群の方が高かった。

16 週までに SOC「感染症および寄生虫症」が発現した被験者の割合は，ゴリムマブ 100

mg+MTX 群 33.3%（29/87 例），ゴリムマブ 100 mg 群 28.4%（29/102 例）であり，大きな差はな

かった。重篤な感染症が発現した被験者の割合は，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 1.1%（1/87 例），

ゴリムマブ 100 mg 群 1.0%（1/102 例）であった。

16 週までに注射部位反応が認められた被験者の割合は，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 10.3%

（9/87 例），ゴリムマブ 100 mg 群 7.8%（8/102 例）であり，大きな差はなかった。

16 週までに ALT 増加の有害事象が認められた被験者の割合は，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群

4.6%（4/87 例），ゴリムマブ 100 mg 群 1.0%（1/102 例）であった。16 週までに AST 増加の有害

事象が認められた被験者の割合は，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 3.4%（3/87 例），ゴリムマブ

100 mg 群 1.0%（1/102 例）であり，ALT 増加及び AST 増加のいずれの有害事象も MTX 併用群の

割合が高かった。

2) MTX 単剤投与と MTX 併用下でのゴリムマブ投与の安全性

本項では MTX 併用投与した JNS012-JPN-03 試験でプラセボ+MTX 群とゴリムマブ 50 mg+MTX

群及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群の 16 週までの有害事象発現割合を比較した。詳細は 2.7.4.2 項

に記載した。

16 週までに有害事象を発現した被験者の割合は，プラセボ+MTX 群 72.7%（64/88 例），ゴリ

ムマブ 50 mg+MTX 群 75.6%（65/86 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 77.0%（67/87 例）であり，

プラセボ+MTX 群とゴリムマブ+MTX 群で同程度であった。

16 週までに重篤な有害事象を発現した被験者の割合は，プラセボ+MTX 群 1.1%（1/88 例），

ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 1.2%（1/86 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 2.3%（2/87 例）であり，

プラセボ+MTX 群とゴリムマブ+MTX 群で同程度であった。

16 週までに有害事象により投与中止した被験者の割合は，プラセボ+MTX 群 1.1%（1/88 例），


ゴリムマブ+MTX 群の方が高かった。

16 週までに SOC「感染症および寄生虫症」が発現した被験者の割合は，プラセボ+MTX 群

39.8%（35/88 例），ゴリムマブ 50 mg+MTX 群 38.4%（33/86 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群

33.3%（29/87 例）であり，プラセボ+MTX 群とゴリムマブ+MTX 群で同程度であった。重篤な感

染症が発現した被験者は，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 1.1%（1/87 例）のみであった。

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16 週までに注射部位反応が認められた被験者の割合は，プラセボ+MTX 群 6.8%（6/88 例），


ゴリムマブ+MTX 群の方が高かった。

16 週までに ALT 増加の有害事象が認められた被験者の割合は，プラセボ+MTX 群 2.3%（2/88


であった。16 週までに AST 増加の有害事象が認められた被験者の割合は，ゴリムマブ 100

mg+MTX 群 3.4%（3/87 例）のみであり，ALT 増加及び AST 増加のいずれの有害事象も発現割合

はゴリムマブ 50 mg+MTX 群はプラセボ+MTX 群と同程度であったが，ゴリムマブ 100 mg+MTX

群では高かった。


海外臨床試験の 24 週までの MTX 併用有無別の安全性の概要を表 2.7.4.5-2 に示す。

表 2.7.4.5-2 海外臨床試験の MTX 併用有無別の安全性の概要（24 週まで）

C0524T06 試験 C0524T05 試験 C0524T11 試験 a GLM 100 mg +プラセボ

GLM 100 mg+MTX

GLM 100 mg+プラセボ

GLM 100 mg+MTX プラセボ GLM 100 mg

解析対象例数 133 89 157 159 102 100 有害事象発現例数 93 (69.9%) 68 (76.4%) 107 (68.2%) 121 (76.1%) 66 (64.7%) 76 (76.0%) 重篤な有害事象発現例数 6 (4.5%) 11 (12.4%) 5 (3.2%) 10 (6.3%) 10 (9.8%) 5 (5.0%) 有害事象による中止例数 6 (4.5%) 5 (5.6%) 1 (0.6%) 7 (4.4%) 8 (7.8%) 0 感染症と判断された有害

事象発現例数 48 (36.1%) 34 (38.2%) 55 (35.0%) 50 (31.4%) 32 (31.4%) 37 (37.0%)

重篤な感染症発現例数 3 (2.3%) 5 (5.6%) 2 (1.3%) 7 (4.4%) 3 (2.9%) 1 (1.0%) 注射部位反応発現例数 7 (5.3%) 4 (4.5%) 17 (10.8%) 14 (8.8%) 0 (0.0%) 13 (8.6%)

参照元：治験総括報告書 C0524T06 試験 24 週 Attachment 4.6, Attachment 4.14, Attachment 4.20, Attachment 4.24, Table 26, Table 27, C0524T05 試験 24 週 Attachment 4.18, Table 27, Table 29, M2.7.6.9.1 表 2.7.6.9.1-16, 表 2.7.6.9.1-19, 表 2.7.6.9.1-21, C0524T11 試験Attachment 4.8, Attachment 4.17, Attachment 4.24, Attachment 4.31 a：ベースライン時に MTX の使用ありの被験者

1) C0524T06 試験

C0524T06 試験ではゴリムマブ 100 mg+プラセボ群及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群で有害事象

が 1 件以上発現した被験者の割合は 16 週［ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 63.2%（84/133 例），

ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 69.7%（62/89 例）］及び 24 週［ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群

69.9%（93/133 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 76.4%（68/89 例）］のいずれにおいてもほぼ同

等であった。ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群で重篤な有害事象が

1 件以上発現した被験者の割合は，16 週ではゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 3.8%（5/133 例），

ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 9.0%（8/89 例）であり，24 週ではゴリムマブ 100 mg+プラセボ群

4.5%（6/133 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 12.4%（11/89 例）であった。ゴリムマブ+MTX 群

の方がゴリムマブ+プラセボ群より有害事象の発現割合が高かった。

24 週までに有害事象により投与中止した被験者の割合はゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 4.5%

（6/133 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 5.6%（5/89 例）とほぼ同等であった。

24 週までに感染症が発現した被験者の割合はゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 36.1%（48/133

例），ゴリムマブ 100 mg + MTX 群 38.2%（34/89 例）とほぼ同等であった。しかし，重篤な感染

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症が発現した被験者の割合はゴリムマブ 100 mg+MTX 群 5.6%（5/89 例）の方がゴリムマブ 100

mg+プラセボ群 2.3%（3/133 例）と比べて高かった。

24 週までにゴリムマブに対する注射部位反応が認められた被験者の割合はゴリムマブ 100 mg+

プラセボ群 5.3%（7/133 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 4.5%（4/89 例）とほぼ同等であった。

24 週まで，ベースライン後の顕著な血液生化学検査値異常は少なかった。ALP 及び総ビリル

ビン以外のいずれの項目についても 2 回以上認められた顕著な臨床検査値異常はなかった。3 例

（顕著な ALP の異常値が認められたゴリムマブ 100 mg+プラセボ群の 1 例，顕著な ALP の異常

値が認められたゴリムマブ 100 mg+MTX 群の 1 例，及び顕著な Tbil の異常値が認められたゴリ

ムマブ 100 mg+MTX 群の 1 例）に顕著な血液生化学検査値異常がベースライン後に 2 回以上認め

られた。（関連記載箇所 M5.3.5.1.5-1）

2) C0524T05 試験

C0524T05 試験では 24 週まで，有害事象が 1 件以上発現した被験者の割合はゴリムマブ 100

mg+プラセボ群 68.2%（107/157 例）とゴリムマブ 100 mg+MTX 群 76.1%（121/159 例）の間でほ

ぼ同等であった。24 週までに重篤な有害事象が 1 件以上発現した被験者の割合は，ゴリムマブ

100 mg+MTX 群 6.3%（10/159 例）の方がゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 3.2%（5/157 例）よりも

高かった。

24 週までに有害事象のために治験薬投与を中止した被験者の割合は，ゴリムマブ 100

mg+MTX 群 4.4%（7/159 例）の方がゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 0.6%（1/157 例）よりも高か

った。

24 週までに感染症が発現した被験者の割合はゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 35.0%（55/157

例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 31.4%（50/159 例）とほぼ同等であった。しかし，重篤な感染

症が発現した被験者の割合はゴリムマブ 100 mg+MTX 群 4.4%（7/159 例）の方がゴリムマブ 100

mg+プラセボ群 1.3%（2/157 例）よりも高かった。

24 週までに認められたゴリムマブに対する注射部位反応の発現割合はゴリムマブ 100 mg+プラ

セボ群 10.8%（17/157 例）とゴリムマブ 100 mg+MTX 群 8.8%（14/159 例）であり，同程度であ

った。

ベースライン後の著明に異常な ALT 増加が認められた被験者の割合はゴリムマブ 100

mg+MTX 群 4.4%（7/158 例）の方がゴリムマブ 100 mg+プラセボ群 0.0%に比べて高かった。

24 週までに，ベースライン後の顕著な血液生化学検査値異常が 2 回以上認められた被験者はゴ

リムマブ 100 mg+プラセボ群及びゴリムマブ 100 mg+MTX 群で少なかった。ベースライン後に 2

回以上認められた顕著な血液生化学検査値異常は ALT 増加［ゴリムマブ 100 mg+MTX 群 0.6%

（1/158 例），ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群なし］及び Tbil 増加［ゴリムマブ 100 mg+MTX 群

0.6%（1/158 例），ゴリムマブ 100 mg+プラセボ群なし］のみであった。（関連記載箇所

M.5.3.5.1.4-1）

3) C0524T11 試験

C0524T11 試験ではベースラインでプラセボ群 65.8%（102/155 例），ゴリムマブ群 66.8%

（203/304 例）の被験者が MTX 投与を受けていた。C0524T11 試験の 16 週まで及び 24 週までに

有害事象が発現した被験者の割合は，ベースラインでの MTX 使用の有無を問わず，ゴリムマブ

50 mg 群とゴリムマブ 100 mg 群の間でおおむね同等であった。

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16 週まで及び 24 週までに重篤な有害事象が発現した被験者の割合は，ベースラインでの MTX

使用の有無を問わず，ゴリムマブ 50 mg 群とゴリムマブ 100 mg 群の間でおおむね同等であった。

16 週まで及び 24 週までに感染が 1 件以上報告された被験者の割合は，MTX 使用の有無を問わ

ず，ゴリムマブ 50 mg 群とゴリムマブ 100 mg 群の間でおおむね同等であった。

24 週までにベースライン後の顕著な血液生化学検査値異常が認められた被験者の割合は，ベー

スラインでの MTX 使用の有無を問わず，同程度であった。（関連記載箇所 M.5.3.5.1.6）

以上のように，国内臨床試験ではゴリムマブ単剤投与と MTX 併用投与では重篤な有害事象の

発現割合は同程度であったが，有害事象の発現割合は MTX 併用投与の方が発現割合が高かった。

海外臨床試験ではゴリムマブ 100 mg+プラセボ群とゴリムマブ 100 mg+MTX 群で有害事象の発現

割合は同程度であった。また，国内臨床試験で ALT 又は AST 増加の発現割合が高い傾向にある

ことから，肝機能に関連する血液生化学検査値については MTX 併用による影響の可能性が考え

られたが，プラセボ群と併合ゴリムマブ群との有害事象の発現割合の差は，JNS012-JPN-03 試験

及び JNS012-JPN-04 試験のいずれの試験もほぼ同程度であった。これらの結果より，本剤の

MTX 併用投与は，単剤投与より有害事象の発現割合が高くなる可能性があるが，肝機能に関連

する血液生化学検査値については ALT 及び AST 増加への影響は大きくないと考えられた。

2.7.4.5.2.2 潜在性結核に対する治療によるアミノトランスフェラーゼへの影響


国内第 II/III 相試験では，スクリーニング検査手順で既往歴の調査や問診により結核の既往又

は活動性結核を有さず，胸部 X 線検査又は CT 検査により結核の所見が認められないものの，ツ

ベルクリン反応検査で発赤 20 mm 以上又は硬結が認められた被験者の組入れを容認した。これ

らの被験者は治験薬の初回投与前 3 週以前に抗結核薬［原則としてイソニアジド（以下 INH）］

の投与を開始することを要件とした。

治験薬投与開始後の INH 投与の有無別に，ALT 及び AST の ULN からの測定値の変動を頻度

集計した結果を表 2.7.4.7-付録-31～表 2.7.4.7-付録-38，表 2.7.4.7-付録-45～表 2.7.4.7-付録-52 に示

す。


JNS012-JPN-03 試験の 24 週までの INH 投与有の被験者の ALT において，ベースライン時に

ULN 以下，治験薬投与後 ULN 超の被験者の割合は，プラセボ+MTX 群 32.4%（11/34 例），併合

ゴリムマブ+MTX 群 31.3%（21/67 例）であった。ULN 超の ALT は，プラセボ+MTX 群ではすべ

て ULN2 倍未満であったのに対し，併合ゴリムマブ+MTX 群では 1 例が ULN5 倍以上 8 倍未満

（1.5%），5 例が ULN3 倍以上 5 倍未満（7.5%），4 例が ULN2 倍以上 3 倍未満（6.0%），11 例

が ULN2 倍未満（16.4%）であった。INH 投与有で ALT がベースライン時に ULN を超えていた

被験者及び INH 投与無の被験者では，治験薬投与後 ALT が変動した被験者の割合及び変動の大

きさは投与群間で大きな差はなかった。（表 2.7.4.7-付録-31 及び表 2.7.4.7-付録-32 参照）

INH 投与有の被験者の AST において，ベースライン時に ULN 以下，治験薬投与後 ULN 超の

被験者の割合は，プラセボ+MTX 群 20.6%（7/34 例），併合ゴリムマブ+MTX 群 28.4%（19/67

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例）であった。ULN 超の AST は，プラセボ+MTX 群では 1 例が ULN2 倍以上 3 倍未満（2.9%），

6 例が ULN2 倍未満（17.6%）であり，併合ゴリムマブ+MTX 群では 6 例が ULN2 倍以上 3 倍未満

（9.0%），13 例が ULN2 倍未満（19.4%）であった。INH 投与有で AST がベースライン時に

ULN を超えていた被験者及び INH 投与無の被験者では，治験薬投与後 AST が変動した被験者の

割合及び変動の大きさは投与群間で大きな差はなかった。（表 2.7.4.7-付録-33 及び表 2.7.4.7-付録

-34 参照）

52 週までの INH 投与有の被験者の ALT 値において，ベースライン時に ULN 以下，治験薬投

与後 ULN 超の被験者の割合は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群で 35.5%（11/31 例），ゴリムマブ

100 mg+MTX 群で 36.1%（13/36 例）であった。ULN 超の ALT 値は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群

で 1 例が ULN5 倍以上 8 倍未満（3.2%），3 例が ULN3 倍以上 5 倍未満（9.7%），2 例が ULN2

倍以上 3 倍未満（6.5%），5 例が ULN2 倍未満（16.1%）であった。また，ゴリムマブ 100 mg

+MTX 群で 2 例が ULN3 倍以上 5 倍未満（5.6%），2 例が ULN2 倍以上 3 倍未満（5.6%），9 例

が ULN2 倍未満（25.0%）であった。INH 投与有の被験者の ALT 値において，ベースライン時及

び治験薬投与後ともに ULN 超の被験者の割合は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群で 32.3%（10/31

例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で 13.9%（5/36 例）であった。ULN 超の ALT 値は，ゴリムマ

ブ 50 mg+MTX 群で 1 例が ULN5 倍以上 8 倍未満（3.2%），2 例が ULN3 倍以上 5 倍未満

（6.5%），1 例が ULN2 倍以上 3 倍未満（3.2%），6 例が ULN2 倍未満（19.4%）であった。また，

ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で 1 例が ULN2 倍以上 3 倍未満（2.8%），4 例が ULN2 倍未満

（11.1%）であった。

INH 投与無の被験者の ALT 値において，ベースライン時に ULN 以下，治験薬投与後 ULN 超

の被験者の割合は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群で 30.9%（17/55 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX

群で 19.6%（10/51 例）であった。ULN 超の ALT 値は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群で 1 例が

ULN2 倍以上 3 倍未満（1.8%），16 例が ULN2 倍未満（29.1%）であった。また，ゴリムマブ

100 mg+MTX 群で 1 例が ULN3 倍以上 5 倍未満（2.0%），1 例が ULN2 倍以上 3 倍未満（2.0%），

8 例が ULN2 倍未満（15.7%）であった。INH 投与無の被験者の ALT 値において，ベースライン

時及び治験薬投与後ともに ULN 超の被験者の割合は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群で 5.5%（3/55

例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で 11.8%（6/51 例）であった。ULN 超の ALT 値は，ゴリムマ

ブ 50 mg+MTX 群ではすべて ULN2 倍未満であった。また，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で 1 例が

ULN2 倍以上 3 倍未満（2.0%），5 例が ULN2 倍未満（9.8%）であった。（表 2.7.4.7-付録-45 及

び表 2.7.4.7-付録-46 参照）

INH 投与有の被験者の AST 値において，ベースライン時に ULN 以下，治験薬投与後 ULN 超


群で 36.1%（13/36 例）であった。ULN 超の AST 値は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群で 4 例が

ULN2 倍以上 3 倍未満（12.9%），6 例が ULN2 倍未満（19.4%）であった。また，ゴリムマブ

100 mg+MTX 群で 1 例が ULN2 倍以上 3 倍未満（2.8%），12 例が ULN2 倍未満（33.3%）であっ

た。INH 投与有の被験者の AST 値において，ベースライン時及び治験薬投与後ともに ULN 超の

被験者の割合は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群で 12.9%（4/31 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で

5.6%（2/36 例）であった。ULN 超の AST 値は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群で 1 例が ULN3 倍以

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上 5 倍未満（3.2%），1 例が ULN2 倍以上 3 倍未満（3.2%），2 例が ULN2 倍未満（6.5%）であ

った。また，ゴリムマブ 100 mg+MTX 群ではすべて ULN2 倍未満であった。

INH 投与無の被験者の AST 値において，ベースライン時に ULN 以下，治験薬投与後 ULN 超


群で 17.6%（9/51 例）であった。ULN 超の AST 値は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群及びゴリムマブ

100 mg+MTX 群ともにすべて ULN2 倍未満であった。INH 投与無の被験者の AST 値において，

ベースライン時及び治験薬投与後ともに ULN 超の被験者の割合は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群

で 3.6%（2/55 例），ゴリムマブ 100 mg+MTX 群で 5.9%（3/51 例）であった。ULN 超の AST 値

は，ゴリムマブ 50 mg+MTX 群ですべて ULN2 倍未満であった。また，ゴリムマブ 100 mg+MTX

群で 1 例が ULN2 倍以上 3 倍未満（2.0%），2 例が ULN2 倍未満（3.9%）であった。（表 2.7.4.7-

付録-47 及び表 2.7.4.7-付録-48 参照）


JNS012-JPN-04 試験の 16 週までの INH 投与有の被験者の ALT において，ベースライン時に

ULN 以下，治験薬投与後 ULN 超の被験者の割合は，プラセボ群 28.0%（7/25 例），併合ゴリム

マブ群 16.4%（9/55 例）であった。ULN 超の ALT は，プラセボ群では 1 例が ULN8 倍以上

（4.0%），2 例が ULN3 倍以上 5 倍未満（8.0%），4 例が ULN2 倍未満（16.0%）であったのに対

し，併合ゴリムマブ群では 1 例が ULN8 倍以上（1.8%），1 例が ULN2 倍以上 3 倍未満（1.8%），

7 例が ULN2 倍未満（12.7%）であった。INH 投与有で ALT がベースライン時に ULN を超えてい

た被験者及び INH 投与無の被験者では，治験薬投与後 ALT が変動した被験者の割合及び変動の

大きさは投与群間で大きな差はなかった。（表 2.7.4.7-付録-35 及び表 2.7.4.7-付録-36 参照）

INH 投与有の被験者の AST において，ベースライン時に ULN 以下，治験薬投与後 ULN 超の

被験者の割合は，プラセボ群 28.0%（7/25 例），併合ゴリムマブ群で 9.1%（5/55 例）であった。

ULN 超の AST は，プラセボ群では 1 例が ULN5 倍以上 8 倍未満（4.0%），2 例が ULN2 倍以上 3

倍未満（8.0%），4 例が ULN2 倍未満（16.0%）であったのに対し，併合ゴリムマブ群では 1 例

が ULN5 倍以上 8 倍未満（1.8%），4 例が ULN2 倍未満（7.3%）であった。INH 投与有で AST が

ベースライン時に ULN を超えていた被験者及び INH 投与無の被験者では，治験薬投与後 AST が

変動した被験者の割合及び変動の大きさは投与群間で大きな差はなかった。（表 2.7.4.7-付録-37

及び表 2.7.4.7-付録-38 参照）

52 週までの INH 投与有の被験者の ALT 値において，ベースライン時に ULN 以下，治験薬投

与後 ULN 超の被験者の割合は，プラセボ群で 28.0%（7/25 例），プラセボ→ゴリムマブ 50 mg

群で 21.1%（4/19 例），ゴリムマブ 50 mg 群で 25.0%（7/28 例），ゴリムマブ 100 mg 群で 22.2%

（6/27 例）であった。ULN 超の ALT 値は，プラセボ群では 1 例が ULN8 倍以上（4.0%），2 例

が ULN3 倍以上 5 倍未満（8.0%），4 例が ULN2 倍未満（16.0%）であった。プラセボ→ゴリム

マブ 50 mg 群では，4 例が ULN2 倍未満（21.1%）であった。ゴリムマブ 50 mg 群では，1 例が

ULN5 倍以上 8 倍未満（3.6%），1 例が ULN2 倍以上 3 倍未満（3.6%），5 例が ULN2 倍未満

（17.9%）であった。ゴリムマブ 100 mg 群では，2 例が ULN2 倍以上 3 倍未満（7.4%），4 例が

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ULN2 倍未満（14.8%）であった。ALT 値がベースライン時に ULN を超えていた被験者では，治

験薬投与後 ALT 値が変動した被験者の割合及び変動の大きさは投与群間で大きな差はなかった。

INH 投与無の被験者の ALT 値において，ベースライン時に ULN 以下，治験薬投与後 ULN 超

の被験者の割合は，プラセボ群で 2.5%（2/80 例），プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群で 11.0%

（8/73 例），ゴリムマブ 50 mg 群で 9.6%（7/73 例），ゴリムマブ 100 mg 群で 18.7%（14/75 例）

であった。ULN 超の ALT 値は，プラセボ群では 2 例が ULN2 倍未満（2.5%）であった。プラセ

ボ→ゴリムマブ 50 mg 群では，1 例が ULN3 倍以上 5 倍未満（1.4%），2 例が ULN2 倍以上 3 倍

未満（2.7%），5 例が ULN2 倍未満（6.8%）であった。ゴリムマブ 50 mg 群では，2 例が ULN3

倍以上 5 倍未満（2.7%），1 例が ULN2 倍以上 3 倍未満（1.4%），4 例が ULN2 倍未満（5.5%）

であった。ゴリムマブ 100 mg 群では，1 例が ULN3 倍以上 5 倍未満（1.3%），1 例が ULN2 倍以

上 3 倍未満（1.3%），12 例が ULN2 倍未満（16.0%）であった。ALT 値がベースライン時に

ULN を超えていた被験者での，治験薬投与後 ULN 超の被験者の割合は，プラセボ群で 0.0%

（0/80 例），プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群で 0.0%（0/73 例），ゴリムマブ 50 mg 群で 4.1%

（3/73 例），ゴリムマブ 100 mg 群で 5.3%（4/75 例）であった。ULN 超の ALT 値は，ゴリムマ

ブ 50 mg 群では，3 例が ULN2 倍未満（4.1%）であった。ゴリムマブ 100 mg 群では，1 例が

ULN2 倍以上 3 倍未満（1.3%），3 例が ULN2 倍未満（4.0%）であった。（表 2.7.4.7-付録-49 及

び表 2.7.4.7-付録-50 参照）

INH 投与ありの被験者の AST 値において，ベースライン時に ULN 以下，治験薬投与後 ULN

超の被験者の割合は，プラセボ群で 28.0%（7/25 例），プラセボ→ゴリムマブ 50 mg 群で 21.1%

（4/19 例），ゴリムマブ 50 mg 群で 10.7%（3/28 例），ゴリムマブ 100 mg 群で 18.5%（5/27 例）

であった。ULN 超の AST 値は，プラセボ群では 1 例が ULN5 倍以上 8 倍未満（4.0%），2 例が

ULN2 倍以上 3 倍未満（8.0%），4 例が ULN2 倍未満（16.0%）であった。プラセボ→ゴリムマブ

50 mg 群では，4 例が ULN2 倍未満（21.1%）であった。ゴリムマブ 50 mg 群では，1 例が ULN5

倍以上 8 倍未満（3.6%），2 例が ULN2 倍未満（7.1%）であった。ゴリムマブ 100 mg 群では， 5

例が ULN2 倍未満（18.5%）であった。AST 値がベースライン時に ULN を超えていた被験者及び

INH 投与なしの被験者では，治験薬投与後 AST 値が ULN 超の被験者の割合は，プラセボ群 3.8%

（3/80 例）に比べゴリムマブ 50 mg 群 8.2%（6/73 例）及びゴリムマブ 100 mg 群 12.0%（9/75

例）で高かったが，多くが ULN2 倍未満の AST 値であった。（表 2.7.4.7-付録-51 及び表 2.7.4.7-

付録-52 参照）


海外第Ⅲ相試験では，スクリーニング検査手順で胸部 X 線検査，ツベルクリン反応検査又は

QuantiFERON®-TB GOLD 検査により新たに潜在性結核感染例と診断された被験者の組入れを容

認した。これらの被験者は治験薬投与開始前又は開始と同時に潜在性結核に対する治療を開始す

ることが要件とされた。C0524T06 試験，C0524T05 試験及び C0524T11 試験で新たな潜在性結核

を有する被験者の大多数は， INH の投与を受けた。

1) C0524T06 試験

C0524T06 試験の 24 週までで，ベースラインで ALT 又は AST が ULN 以下であった被験者のう

ち，治験薬投与後に ULN を超えた被験者の割合は，プラセボ+MTX 群及び併合ゴリムマブ

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+MTX 群のいずれも潜在性結核の治療を受けた被験者と受けなかった被験者で同程度であった。

（関連記載箇所 2.7.6.10.1）

2) C0524T05 試験

C0524T05 試験の 24 週までで，治験薬投与後に ALT 又は AST が ULN を超えた被験者の割合が，

一部の投与群では潜在性結核治療を受けた被験者の方が受けなかった被験者よりも高かった。し

かし，これはすべての投与群で一貫しては認められず，また，潜在性結核治療を受けた被験者数

は治療を受けなかった被験者数よりおおむね少なかった。ゴリムマブ及び INH の併用により重

大な ALT 又は AST 値異常のリスクが高くなることは示唆されなかった。（関連記載箇所

2.7.6.9.1）

3) C0524T11 試験

C0524T11 試験の 24 週までで，ベースラインで ALT 又は AST が ULN 以下であった被験者のう

ち，治験薬投与後に ULN を超えた被験者の割合は，プラセボ群及び併合ゴリムマブ群とも潜在

性結核の治療を受けた被験者の方が潜在性結核の治療を受けなかった被験者よりも高かった。

ALT 及び AST 増加のほとんどは一過性であり，臨床症状を伴わず，治験薬の投与中止に至った

ものはなかった。（関連記載箇所 2.7.6.11）

以上のように，国内外臨床試験で INH 投与の有無による ALT 及び AST の変動や ULN を超え

た被験者の割合に明確な差は認められなかった。

2.7.4.5.3 薬物相互作用

ゴリムマブに関して薬物相互作用を検討する試験は実施されていない。本剤の企業中核データ

シート（company core data sheet，以下 CCDS）に記載されている本項に関連する内容を表 2.7.4.5-

3 に示す。

表 2.7.4.5-3 本剤の薬物相互作用に関する CCDS の記載

Anakinra，Abatacept Anakinra 及び Abatacept とゴリムマブとの併用は推奨されない。生ワクチンゴリムマブは生ワクチンと併用投与すべきではない。メトトレキサート RA，PsA，AS のいずれかを有する患者においてメトトレキサートを併用した場合，ゴリムマブの定常状態で

のトラフ濃度が高くなるが，データからは，ゴリムマブ又はメトトレキサートの用量調節の必要性は提示され

ていない。参照元：CCDS 4.5

2.7.4.5.4 妊娠及び授乳時の使用

妊婦又は授乳婦を対象とした試験は実施されていない。

国内では JNS012-JPN-04 試験に参加した被験者 1 名の妊娠の報告があった。当該被験者はゴリ

ムマブ 50 mg 群の女性で，正常妊娠であるこが確認されたが治験中止となった。その後堕胎目的

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のため入院し子宮内容物除去術を実施，母体良好にて退院となった。妊娠週数は 6 週であった。

（関連記載箇所 M5.3.5.1.2）

海外臨床試験で 2009 年 5 月 15 日現在報告された妊娠及び妊娠の状態／転帰の要約を表 2.7.4.5-

4 に示す。

表 2.7.4.5-4 各臨床試験での妊娠報告

試験被験者番号

（投与した用量）性別妊娠の種類転帰

C0524T05 1007-50707 (100 mg) 男性パートナーの妊娠パートナーが健康な女児を出産

7433-50537 (100 mg) 女性妊娠自然流産

7414-50066 (100 mg) 女性妊娠健常児を出産

7409-50015（プラセボ→50 mg）女性妊娠健常児を出産

C0524T11 7404-10156 (プラセボ) 女性妊娠健常児を出産

7431-10189 (50 mg) 女性妊娠妊娠 36 週と 2 日で双子を早産；

黄疸があり，胃ゾンデによる授

乳が必要であった

3014-10590 (プラセボ) 女性妊娠人工中絶

2019-10395（プラセボ→50 mg→100 mg）

女性妊娠健常児を出産

C0524T24 001-184 (100 mg) 男性パートナーの妊娠自然流産

表 2.7.4.5-5 本剤の妊婦及び授乳婦への投与に関する CCDS の記載

妊婦への投与生殖発生毒性試験が実施され，妊娠初期のカニクイザルに，大 50mg/kg のゴリムマブが週 2 回投与された(4週毎に 50mg という推奨臨床用量に比して，用量/体重比で 500 倍超)。この試験で認められた母体の高血清

中濃度の平均値(1576μg/mL)は，RA，PsA，AS 患者に対し 50mg を 4 週間毎に皮下投与した後の定常状態での

Cmax中央値(1.71μg/mL)の 900 倍超であった。妊娠中期の終了時に採取された臍帯血検体から，妊娠中に胎児の

ゴリムマブ曝露が明らかになった。胎児の血清中濃度は，母体の血清中濃度の約 50%であった。この試験で

は，ゴリムマブの子宮内曝露による胎児の発育障害は認められなかった。出生前および出生後の発生試験が実施され，妊娠中期及び後期，並びに授乳中のカニクイザルにゴリムマブが

投与された。出生時から生後長 6 ヶ月までの新生児の血清中で，ゴリムマブが検出された。この試験で認め

られた母体の高血清中濃度の平均値(1482μg/mL)は，RA，PsA，AS 患者に対し 50mg を 4 週間毎に皮下投与

した後の定常状態での Cmax中央値(1.71μg/mL)の 860 倍超であった。妊娠中及び出生後のゴリムマブ曝露によ

る新生児の発育障害は認められなかった。ただし，動物での生殖発生試験からヒトでの反応が予測できるとは

限らない。 IgG 抗体が，妊娠中に胎盤を介し，これらの抗体で治療された患者が出産した乳児で認められることが知られ

ている。ゴリムマブは IgG 抗体であるため，ゴリムマブで治療された患者が出産した乳児は感染症のリスクが

高くなることがある。また，これらの乳児への生ワクチンの投与は愼重に検討する。ゴリムマブの妊婦への投与により胎児に有害作用が認められるか，またゴリムマブが生殖能力に影響を及ぼす

か否かについては不明である。ゴリムマブの妊婦に対する投与は，明らかに必要な場合にのみ実施すべきであ

る。授乳婦への投与妊娠中及び授乳中のカニクイザルにゴリムマブが投与された出生前及び出生後の発生試験では，乳汁中でゴリ

ムマブが検出され，その濃度は，母体の血清中濃度の約 350 分の 1 であった。ゴリムマブのヒト母乳中への移

行，及び経口摂取後の全身吸収は不明である。多くの薬剤及び免疫グロブリンがヒト母乳中に移行し，またゴ

リムマブにより授乳中の乳児に副作用が発現する可能性があるため，ゴリムマブの母体に対する重要性を考慮

して，授乳の中止又はゴリムマブの投与中止について判断を下すべきである。参照元：CCDS 4.6

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2.7.4.5.5 過量投与

10 mg/kg を超える注入が行われたとの報告はなく，いかなる種類の過量投与の発生も報告され

ていない。ゴリムマブプログラムにおけるいずれの臨床試験期間中にも過量投与の発生は報告さ

れていない。なお，臨床試験では 10 mg/kg までのゴリムマブ単回静脈内投与が施行され，直接

の毒性作用は認められていない。本剤の CCDS に記載されている本項に関連する内容を表

2.7.4.5-6 に示す。

表 2.7.4.5-6 本剤の過量投与に関する CCDS の記載

大 10mg/kg が単回静脈内投与された臨床試験において，用量制限毒性は認められていない。過量投与の場合

は，副作用の徴候，症状の有無について患者を観察し，適切な対症療法を直ちに実施することが推奨される。

参照元：CCDS 4.9

2.7.4.5.6 薬物乱用

ゴリムマブに起因する薬物嗜癖又は薬物乱用の可能性を示唆する結果は，国内外の臨床試験結

果及び市販後データからは得られていない。

2.7.4.5.7 離脱症状及び反跳現象

ゴリムマブの離脱症状及び反跳現象に関する正式な試験は実施されていない。

2.7.4.5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害

ゴリムマブによる自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害は明らかではなく，

正式な試験は実施されていない。

2.7.4.6 市販後データ

ゴリムマブの国際誕生日は 2009 年 4 月 7 日である。以降，定期的安全性新報告（periodic

safety update report，以下 PSUR）第 3 報（発行：2010 年 11 月 19 日，安全性情報集積期間：2010

年 4 月 7 日～2010 年 10 月 6 日）まで作成されている。本項では，PSUR 第 1 報並びに第 2 報のま

とめ，及び PSUR 第 3 報の要約を記載するとともに，これら海外市販後の安全性情報（臨床試験

結果を含む），及び市販後に自発報告された重篤な有害事象について以下に示す。

2.7.4.6.1 PSUR 第 1 報（集積期間：2009 年 4 月 7 日～2009 年 10 月 6 日）

本報告期間中に報告された安全性情報を精査した結果，新たな安全性に関する所見は確認され

なかった。本データは CCDS に記載される安全性プロファイルと一致しており，ゴリムマブのリ

スク・ベネフィットの評価に影響を与える所見は認められなかった。

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なかったが，重篤な全身性過敏症の報告が 4 件あったため，重篤な全身性過敏症については継続

して評価することとした。本データは CCDS に記載される安全性プロファイルと一致しており，

ゴリムマブのリスク・ベネフィットの評価に影響を与える所見は認められなかった。


(1) 曝露の程度

国際誕生日以降，本報告期間のカットオフ日である 2010 年 10 月 6 日までの推定使用患者数を

表 2.7.4.6-1 に示す。

ゴリムマブの使用患者数は販売データにより推定した。1 ユニット（プレフィルドシリンジ）

あたりゴリムマブ 50 mg が含まれる。推奨投与量は，50 mg を 1 カ月に 1 度，毎月の同日に皮下

投与する。したがって，1 ユニット（プレフィルドシリンジ）又はゴリムマブ 50 mg は 1 患者月

と同等である。国際誕生日以降に販売されたプレフィルドシリンジは 182,277 本であることから，

使用患者数は 182,277 人月又は 15,190 人年であった。

表 2.7.4.6-1 ゴリムマブの推定使用患者数（人月数）

参照元：PSUR (07 April 2010 to 06 October 2010) Table 3

(2) 安全性情報

本報告期間中にゴリムマブに関連する医学的に確認された重篤及び非重篤の安全性報告が，自

発報告及び臨床試験報告で合計 433 件あった。PSUR では報告された安全性情報を評価するにあ

たり，死亡及び特に注目して評価すべきものとして，以下に示す項目について記載した。

· 血液およびリンパ系障害

· 心臓障害

· 胃腸障害

· 全身障害および投与局所様態

· 肝胆道系障害

· 免疫系障害

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· 感染症および寄生虫症

· 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）

· 神経系障害

· 精神障害

· 皮膚および皮下組織障害

· 血管障害

1) 死亡

本報告期間中に，ゴリムマブを投与した症例で死亡が 15 例報告（8 例は初回報告，7 例は追加

報告）された。追加報告 5 例（「リンパ腫及び肺炎」，「リンパ腫」，「肺臓炎及びウイルス感

染」，「心筋梗塞」及び「肺炎及び敗血症」）は，前回の評価から変更はなかった。

残りの 10 例のうち，4 例は自発報告であり，6 例は臨床試験からの報告であった。

報告された事象の内訳は，1 例が再生不良性貧血，心不全，汎血球減少症，リンパ腫，蕁麻疹，

薬効欠如及び疼痛，1 例が播種性結核，胆嚢炎及び敗血症性ショック，1 例が髄膜炎，急性副鼻

腔炎及び脳梗塞，1 例が敗血症及び関節リウマチ，1 例が肺炎，敗血症性ショック及び呼吸不全，

1 例がブドウ球菌性敗血症，1 例が死亡及び悪性新生物，1 例がリンパ節症，1 例が死亡，1 例が

急性腎不全及び多発性骨髄腫であった。

2) 血液およびリンパ系障害

本報告期間中に血液およびリンパ系障害に関連する事象として 6 例が報告された（5 例は初回

報告，1 例は追加報告）。このうち 3 例に血小板減少症，2 例に白血球減少症及び 1 例に再生不

良性貧血が報告された。

3) 心臓障害

本報告期間中に心臓障害に関連する事象として 7 例が報告された（6 例は初回報告，1 例は追

加報告）。このうち 4 例に心筋梗塞，1 例に心筋症及び 2 例にうっ血性心不全が報告された。

4) 胃腸障害

本報告期間中に胃腸障害に関連する事象として 20 例が報告された（18 例は初回報告，2 例は

追加報告）。このうち 14 例に悪心，6 例に嘔吐が報告された。

5) 全身障害および投与局所様態

本報告期間中に全身障害および投与局所様態に関連する事象として 462 例が報告された（459

例は初回報告，3 例は追加報告）。追加報告のうち 1 例は新たな医学的に重要な情報はないため，

更なる対処は行わない予定である。高い頻度で報告された事象は，医療機器機能不良（48.4%；

253/523 件），医療機器不具合（32.1%；168/523 件）であった。

報告された全身障害および投与局所様態に関連する事象の集計を表 2.7.4.6-2 に示す。

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表 2.7.4.6-2 全身障害および投与局所様態

事象名（MedDRA/J PT）件数医療機器機能不良 253 医療機器不具合 168 誤用量投与 46 医療機器誤用 19 シリンジの問題 12 注射針の問題 10 医療機器合併症 8 医療機器関連損傷 5 使用困難な医療機器 1 品質不良薬剤の投与 1

合計 523 件*（461 例） *：1 例に複数の事象を発現した場合も含む参照元：PSUR (07 April 2010 to 06 October 2010) Table 18

6) 肝胆道系障害

本報告期間中に肝胆道系障害に関連する事象として 8 例が報告された（5 例は初回報告，3 例

は追加報告）。追加報告 2 例（それぞれ，肝酵素上昇）は，前回の評価から変更はなかった。残

りの 6 例のうち 1 例に肝酵素上昇，1 例にアラニン・アミノトランスフェラーゼ増加，1 例に胆

嚢炎，1 例に肝機能異常，1 例に肝炎及び 1 例に肝機能検査異常が報告された。

7) 免疫系障害

本報告期間中に免疫系障害に関連する事象として 3 例が報告された（2 例は初回報告，1 例は

追加報告）。このうち 1 例に重篤な全身性の過敏症反応，2 例に全身性エリテマトーデスが報告

された。なお，血清病及びサルコイドーシスは報告されなかった。

8) 感染症および寄生虫症

本報告期間中に感染症および寄生虫症に関連する事象として 105 例が報告された（87 例は初回

報告，18 例は追加報告）。このうち 19 例が日和見感染，6 例に結核，80 例にその他の重篤な感

染症であった。

報告されたその他の重篤な感染症の概要及び集計を表 2.7.4.6-3 及び表 2.7.4.6-4 に示す。

表 2.7.4.6-3 その他の重篤な感染症の概要(2010 年 4 月 7 日～2010 年 10 月 6 日)

Cases Number of Cases Initial Follow-Up

Total Number of Reported Cases 63 17 Total Cases Not Further Evaluated 13 7

No new medically significant information related to the infectious event 0 6

Serious Opportunistic Infections 8 0 Tuberculosis 5 1

Total Included Cases for Analysis 50 10 参照元：PSUR (07 April 2010 to 06 October 2010) Table25

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表 2.7.4.6-4 その他の重篤な感染症(2010 年 4 月 7 日～2010 年 10 月 6 日) (n=60) PT Frequency 肺炎敗血症蜂巣炎膿瘍細菌性関節炎肝膿瘍下気道感染肺感染ブドウ球菌性化膿性関節炎副鼻腔炎ブドウ球菌性膿瘍ブドウ球菌感染尿路感染急性副鼻腔炎感染性関節炎菌血症脳膿瘍気管支炎気管支肺炎医療機器関連感染ウイルス性胃腸炎消化管感染性器膿瘍鼡径部膿瘍椎間板炎肺膿瘍髄膜炎鼻咽頭炎骨髄炎耳下腺炎歯周感染眼窩周囲蜂巣炎肺炎球菌性肺炎原発性異型肺炎膿胸敗血症性ショックブドウ球菌性菌血症ブドウ球菌性敗血症皮下組織膿瘍歯感染気管気管支炎

18 7 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Total events 76a

a：1 例に複数の重篤な感染症を発現した場合も含む参照元：PSUR (07 April 2010 to 06 October 2010) Table 27

9) 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）

本報告期間中に良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）に関連する

事象は 21 例報告された（13 例は初回報告，8 例は追加報告）。追加報告のうち 6 例（「リンパ

腫」，「びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫」，「肺腺癌」，「乳癌」，「B 細胞性リンパ腫」

及び「子宮癌」）は，前回の評価から変更はなかった。

残りの 15 例のうち，11 例は悪性新生物（リンパ腫を除く）であり，4 例はリンパ腫であった。

悪性新生物（リンパ腫を除く）の 11 例のうち，それぞれ 2 例ずつ基底細胞癌，甲状腺癌が報

告され，それぞれ 1 例ずつ悪性黒色腫，肺の悪性新生物，乳癌，膀胱移行上皮癌，死亡及び悪性

新生物，T 細胞型急性白血病，食道癌が報告された。また，リンパ腫の 4 例のうち，それぞれ 2

例ずつ B 細胞性リンパ腫及びリンパ腫が報告された。

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10) 神経系障害

本報告期間中に神経系障害に関連する事象として，64 例が報告された（54 例は初回報告，10

例は追加報告）。このうち 4 例に脱髄疾患，60 例にその他の重篤な神経系障害が報告された。

11) 精神障害

本報告期間中に精神障害に関連する事象として，5 例が報告された（いずれも初回報告）。こ

のうち 4 例にうつ病，1 例にうつ病及び自殺企図が報告された。

12) 皮膚および皮下組織障害

本報告期間中に皮膚および皮下組織障害に関連する事象として，1 例にスティーブンス・ジョ

ンソン症候群が報告された（初回報告）。

13) 血管障害

本報告期間中に血管障害に関連する事象として，17 例が報告された（14 例は初回報告，3 例は

追加報告）。このうち 7 例に高血圧，3 例に血圧上昇，2 例に深部静脈血栓症，2 例に高血圧クリ

ーゼ，1 例に壊疽及び動脈血栓症，1 例に深部静脈血栓症及びコンパートメント症候群，1 例に深

部静脈血栓症及び高血圧が報告された。

(3) 安全性情報の結論


なかったため，悪心及び嘔吐については継続して評価することとした。本データは CCDS に記載

される安全性プロファイルと一致しており，ゴリムマブのリスク・ベネフィットの評価に影響を

与える所見は認められなかった。

(4) 重篤な有害事象

本報告期間中（2009 年 4 月 7 日～2010 年 10 月 6 日）に市販後に自発報告された重篤な有害事

象一覧を表 2.7.4.6-5 に示す。

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表 2.7.4.6-5 市販後に自発報告された重篤な有害事象一覧

（2009 年 4 月 7 日～2010 年 10 月 6 日）

System Organ Class Cases per SOC Adverse Event(s)

Cases per Adverse Event

血液およびリンパ系障害 13 貧血 3 再生不良性貧血 1 凝血異常 1 好酸球増加症 1 鉄欠乏性貧血 1 白血球減少症 2 リンパ節症 1 好中球減少症 1 汎血球減少症 2 脾腫 2 血小板減少症 2 心臓障害 19 不安定狭心症 1 心房細動 1 心房粗動 1 徐脈 1 心停止 1 心不全 1 うっ血性心不全 2 心血管障害 1 心筋梗塞 5 動悸 2 心嚢液貯留 1 心膜炎 1 ストレス心筋症 1 先天性、家族性および遺伝性障害 1 心房中隔欠損症 1 耳および迷路障害 1 回転性めまい 1 内分泌障害 1 甲状腺機能亢進症 1 眼障害 12 眼の異常感 1 白内障 1 複視 1 眼の障害 1 眼刺激 1 眼部腫脹 1 眼瞼浮腫 1 羞明 1 網膜剥離 1 霧視 3 視力障害 2 硝子体出血 1

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表 2.7.4.6-5 市販後に自発報告された重篤な有害事象一覧（続き）



胃腸障害 30 腹痛 3 上腹部痛 1 大腸炎 2 下痢 7 嚥下障害 1 胃潰瘍 1 胃炎 1 歯肉痛 1 歯肉炎 2 痔核 1 裂孔ヘルニア 1 鼡径ヘルニア 1 口唇腫脹 1 口腔内潰瘍形成 1 悪心 11 膵炎 1 口内炎 1 歯の障害 1 嘔吐 8 一般・全身障害および投与部位の状態 66 医薬品副作用 1 有害事象 1 無力症 6 胸部不快感 4 胸痛 5 悪寒 1 死亡 2 医療機器不具合 4 医療機器リーク 1 医療機器機能不良 12 薬効低下 2 薬効欠如 6 疲労 8 異常感 2 冷感 1 歩行障害 3 注射直後反応 1 医薬品の誤った保存 1 注射部位紅斑 2 注射部位血腫 2 注射部位疼痛 1 倦怠感 4 腫瘤 1 壊死 1 末梢性浮腫 2 疼痛 7 ポリープ 1 製品表示の混同 1

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一般・全身障害および投与部位の状態

（続き）製品品質の問題 1

発熱 6 腫脹 1 治療効果減弱 1 潰瘍 1 肝胆道系障害 3 肝臓痛 1 肝炎 1 肝腫大 1 黄疸 1 免疫系障害 3 アナフィラキシー反応 1 過敏症 1 免疫系障害 1 感染症および寄生虫症 57 膿瘍 3 真菌性肛門感染 1 感染性関節炎 1 菌血症 1 脳膿瘍 1 気管支炎 3 感染性滑液包炎 1 蜂巣炎 1 憩室炎 1 壊疽 2 ウイルス性胃腸炎 1 消化管感染 1 歯肉感染 1 Ｂ型肝炎 1 帯状疱疹 2 ヒストプラスマ症 2 感染 5 インフルエンザ 1 肝膿瘍 1 下気道感染 1 マイコバクテリア感染 1 鼻咽頭炎 5 爪真菌症 1 歯周感染 1 肺炎 10 細菌性肺炎 1 処置後感染 1 膿疱性皮疹 1 気道感染 1 敗血症 4 ブドウ球菌性化膿性関節炎 1 副鼻腔炎 1 皮膚感染 1

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感染症および寄生虫症（続き）ブドウ球菌性膿瘍 1 ブドウ球菌性菌血症 1 ブドウ球菌感染 3 ブドウ球菌性敗血症 1 扁桃炎 1 歯感染 1 結核 2 尿路感染 2 水痘 1 ウイルス感染 1 傷害、中毒および処置合併症 24 偶発的曝露 1 偶発的過量投与 2 投薬欠落 15 妊娠時の薬物曝露 2 転倒 3 足骨折 1 骨折 1 熱疲労 1 誤用量投与 1 下肢骨折 1 骨盤骨折 1 処置後合併症 1 臨床検査 14 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 2 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増

加

2

血中ブドウ糖減少 1 血中ブドウ糖増加 1 血圧上昇 2 心電図異常 1 心拍数減少 1 心拍数増加 1 肝酵素上昇 1 肝機能検査異常 1 前癌細胞陽性 1 血沈亢進 1 トロポニン増加 1 体重減少 2 体重増加 1 代謝および栄養障害 8 食欲減退 3 脱水 3 糖尿病 1 体液貯留 1 筋骨格系および結合組織障害 20 関節痛 2 反応性関節炎 1 背部痛 3

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骨痛 1 線維筋痛 1 椎間板突出 1 関節腫脹 1 ループス様症候群 1 筋痙縮 1 筋骨格痛 1 筋肉痛 2 四肢痛 5 関節リウマチ 3 重感 1 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞お

よびポリープを含む）

9

Ｂ細胞性リンパ腫 1 肺の悪性新生物 1 リンパ腫 1 リンパ増殖性障害 1 悪性黒色腫 2 菌状息肉症 1 悪性新生物 1 子宮癌 1 神経系障害 39 失語症 1 平衡障害 1 脳幹症候群 1 脳動脈硬化症 1 脳虚血 1 脳血管発作 2 痙攣 1 脱髄 1 注意力障害 1 浮動性めまい 10 味覚異常 1 頭痛 8 肝性脳症 1 感覚鈍麻 3 意識消失 2 記憶障害 1 片頭痛 1 単麻痺 1 運動障害 1 多発性硬化症 1 末梢性ニューロパチー 1 錯感覚 4 麻痺 1 坐骨神経痛 2 失神 1 振戦 1 第７脳神経麻痺 2

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妊娠、産褥および周産期の状態 1 自然流産 1 精神障害 6 錯乱状態 1 摂食障害 1 幻覚 1 人格障害 1 精神病性障害 2 睡眠障害 1 腎および尿路障害 4 巣状分節性糸球体硬化症 1 ネフローゼ症候群 2 腎不全 1 急性腎不全 1 生殖系および乳房障害 1 無月経 1 不規則月経 1 呼吸器、胸郭および縦隔障害 22 急性呼吸窮迫症候群 1 喘息 1 咳嗽 2 呼吸困難 7 鼻出血 1 喀血 1 肺浸潤 1 鼻部不快感 1 口腔咽頭痛 4 咽頭浮腫 1 肺臓炎 1 湿性咳嗽 1 肺水腫 1 呼吸不全 2 気道うっ血 1 リウマチ肺 1 鼻漏 1 咽喉絞扼感 2 扁桃障害 1 喘鳴 1 皮膚および皮下組織障害 30 脱毛症 1 血管浮腫 2 水疱 1 血性水疱 1 皮膚炎 1 薬疹 1 皮膚乾燥 1 紅斑 1 滴状乾癬 1 多汗症 3

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嵌入爪 1 寝汗 3 脂肪織炎 1 粃糠疹 1 そう痒症 3 乾癬 2 膿疱性乾癬 4 発疹 3 全身性皮疹 1 小水疱性皮疹 1 皮膚反応 1 皮膚潰瘍 1 顔面腫脹 1 蕁麻疹 2 外科および内科処置 15 腹部手術 1 足首手術 1 乳房腫瘤摘除 1 心臓アブレーション 1 足部手術 1 歯肉手術 1 股関節形成 1 入院 1 関節形成 1 膝手術 2 半月板手術 1 瘢痕切除 1 外科的脊椎固定 1 脊椎手術 1 血管障害 15 動脈瘤 1 動脈血栓症 1 循環虚脱 1 深部静脈血栓症 1 ほてり 1 高血圧 6 低血圧 2 梗塞 1 血栓性静脈炎 1 血栓症 1 血管炎 1 MedDRA13.1

重篤な有害事象を発現した症例で同時に発現した非重篤な有害事象も含む。

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2.7.4.7 付録表 2.7.4.7-付録-1 国内 2 試験統合のすべての有害事象（プラセボ対照期間） .......................... 125

表 2.7.4.7-付録-2 JNS012-JPN-03 試験のいずれかの投与群で発現割合 3%以上の有害事象

（24 週まで） ......................................................................................................... 131

表 2.7.4.7-付録-3 海外 3 試験統合のすべての有害事象（16 週まで） ......................................... 134

表 2.7.4.7-付録-4 海外 3 試験統合のすべての有害事象（24 週まで） ......................................... 144

表 2.7.4.7-付録-5 国内 4 試験統合のすべての有害事象 .................................................................. 155

表 2.7.4.7-付録-6 国内 4 試験統合のすべての副作用 ...................................................................... 164

表 2.7.4.7-付録-7 海外 3 試験統合の副作用（治験薬との因果関係が関連なし以外）

（16 週まで） ......................................................................................................... 171

表 2.7.4.7-付録-8 JNS012-JPN-03 試験の重篤な有害事象（24 週まで） ...................................... 176

表 2.7.4.7-付録-9 海外 3 試験統合の重篤な有害事象（16 週まで） ............................................. 177

表 2.7.4.7-付録-10 海外 3 試験統合の重篤な有害事象（24 週まで） ........................................... 179

表 2.7.4.7-付録-11 JNS012-JPN-03 試験の投与中止に至った有害事象（24 週まで） ................. 181

表 2.7.4.7-付録-12 海外 3 試験統合の投与中止に至った有害事象（16 週まで）........................ 183

表 2.7.4.7-付録-13 海外 3 試験統合の投与中止に至った有害事象（24 週まで）........................ 185

表 2.7.4.7-付録-14 JNS012-JPN-03 試験の抗菌薬投与有の感染症（24 週まで）......................... 187

表 2.7.4.7-付録-15 JNS012-JPN-03 試験の抗菌薬投与無の感染症（24 週まで）......................... 188

表 2.7.4.7-付録-16 海外 3 試験統合で治験担当医師の判断による感染症（16 週まで） ............ 190

表 2.7.4.7-付録-17 海外 3 試験統合で治験担当医師の判断による感染症（24 週まで） ............ 193

表 2.7.4.7-付録-18 海外 3 試験統合の抗菌薬による治療を必要とした感染症

（治験担当医師の判断，16 週まで） ............................................................... 196


（治験担当医師の判断，24 週まで） ............................................................... 198

表 2.7.4.7-付録-20 海外 3 試験統合の重篤な感染症（治験担当医師の判断，16 週まで） ........ 200

表 2.7.4.7-付録-21 海外 3 試験統合の重篤な感染症（治験担当医師の判断，24 週まで） ........ 201

表 2.7.4.7-付録-22 海外 3 試験統合の注射部位反応（16 週まで） ............................................... 202

表 2.7.4.7-付録-23 海外 3 試験統合の血液生化学検査値でベースライン後に異常値を認めた

被験者の割合（16 週まで） ............................................................................... 203

表 2.7.4.7-付録-24 海外 3 試験統合でベースライン後に認めた ALT の顕著な増加

（16 週まで） ...................................................................................................... 206

表 2.7.4.7-付録-25 海外 3 試験統合でベースライン後に認めた AST の顕著な増加

（16 週まで） ...................................................................................................... 207

表 2.7.4.7-付録-26 JNS012-JPN-03 試験の体重別の有害事象（16 週まで） ................................ 208

表 2.7.4.7-付録-27 JNS012-JPN-04 試験の体重別の有害事象（16 週まで） ................................ 215

表 2.7.4.7-付録-28 海外 3 試験統合の年齢別の有害事象（16 週まで） ....................................... 223

表 2.7.4.7-付録-29 海外 3 試験統合の性別の有害事象（16 週まで） ........................................... 223

表 2.7.4.7-付録-30 海外 3 試験統合の体重別の有害事象（16 週まで） ....................................... 224

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表 2.7.4.7-付録-31 JNS012-JPN-03 試験での ALT 値の変化（イソニアジド投与有）

（24 週） .............................................................................................................. 225

表 2.7.4.7-付録-32 JNS012-JPN-03 試験での ALT 値の変化（イソニアジド投与無）

（24 週） .............................................................................................................. 226

表 2.7.4.7-付録-33 JNS012-JPN-03 試験での AST 値の変化（イソニアジド投与有）

（24 週） .............................................................................................................. 227

表 2.7.4.7-付録-34 JNS012-JPN-03 試験での AST 値の変化（イソニアジド投与無）

（24 週） .............................................................................................................. 228


（16 週） .............................................................................................................. 229


（16 週） .............................................................................................................. 230

表 2.7.4.7-付録-37 JNS012-JPN-04 試験での AST 値の変化（イソニアジド投与有）（16 週） 231

表 2.7.4.7-付録-38 JNS012-JPN-04 試験での AST 値の変化（イソニアジド投与無）（16 週） 232


（52 週まで） ...................................................................................................... 233


（52 週まで） ...................................................................................................... 239

表 2.7.4.7-付録-41 JNS012-JPN-03 試験で抗菌薬投与有の感染症（52 週まで）......................... 241

表 2.7.4.7-付録-42 JNS012-JPN-03 試験で抗菌薬投与無の感染症（52 週まで）......................... 243

表 2.7.4.7-付録-43 JNS012-JPN-04 試験で抗菌薬投与有の感染症（52 週まで）......................... 245

表 2.7.4.7-付録-44 JNS012-JPN-04 試験で抗菌薬投与無の感染症（52 週まで）......................... 247


（52 週） .............................................................................................................. 249


（52 週） .............................................................................................................. 250




（52 週） .............................................................................................................. 253


（52 週） .............................................................................................................. 254



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表 2.7.4.7-付録-1 国内 2 試験統合のすべての有害事象（プラセボ対照期間） MedDRA/J V12.0 プラセボ群 GLM 群 SOC PT 例数 (%) 件数例数 (%) 件数解析対象例数 193 404

事象発現例数 134 ( 69.4) 312 281 ( 69.6) 659

感染症および寄生虫症 64 ( 33.2) 83 129 ( 31.9) 175 鼻咽頭炎 37 ( 19.2) 46 72 ( 17.8) 94 胃腸炎 5 ( 2.6) 5 11 ( 2.7) 11 咽頭炎 3 ( 1.6) 3 13 ( 3.2) 13 気管支炎 3 ( 1.6) 3 5 ( 1.2) 8 帯状疱疹 2 ( 1.0) 2 6 ( 1.5) 6 口腔ヘルペス 3 ( 1.6) 3 5 ( 1.2) 5 膀胱炎 2 ( 1.0) 2 4 ( 1.0) 4 インフルエンザ 2 ( 1.0) 2 4 ( 1.0) 4 爪囲炎 1 ( 0.5) 1 3 ( 0.7) 3 上気道感染 2 ( 1.0) 4 2 ( 0.5) 2 毛包炎 0 0 3 ( 0.7) 3 副鼻腔炎 2 ( 1.0) 2 1 ( 0.2) 1 扁桃炎 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.5) 2 気管支肺炎 0 0 2 ( 0.5) 2 蜂巣炎 0 0 2 ( 0.5) 2 喉頭炎 1 ( 0.5) 2 1 ( 0.2) 1 尿路感染 0 0 2 ( 0.5) 2 感染性腸炎 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 ウイルス性腸炎 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 急性副鼻腔炎 0 0 1 ( 0.2) 1 眼瞼感染 0 0 1 ( 0.2) 1 せつ 0 0 1 ( 0.2) 1 ウイルス性胃腸炎 0 0 1 ( 0.2) 1 単純ヘルペス 1 ( 0.5) 1 0 0 食道カンジダ症 0 0 1 ( 0.2) 1 爪真菌症 0 0 1 ( 0.2) 1 口腔カンジダ症 0 0 1 ( 0.2) 1 肺炎 1 ( 0.5) 1 0 0 鼻炎 1 ( 0.5) 1 0 0 足部白癬 0 0 1 ( 0.2) 1 腟感染 1 ( 0.5) 1 0 0 白癬感染 0 0 1 ( 0.2) 1 肺感染 0 0 1 ( 0.2) 1 非定型マイコバクテリア感染 1 ( 0.5) 1 0 0

良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリ

ープを含む） 0 0 2 ( 0.5) 2 乳房の良性新生物 0 0 1 ( 0.2) 1 骨新生物 0 0 1 ( 0.2) 1

血液およびリンパ系障害 3 ( 1.6) 3 4 ( 1.0) 4 貧血 2 ( 1.0) 2 1 ( 0.2) 1 鉄欠乏性貧血 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.5) 2 低色素性貧血 0 0 1 ( 0.2) 1

免疫系障害 1 ( 0.5) 1 0 0 季節性アレルギー 1 ( 0.5) 1 0 0

内分泌障害 0 0 4 ( 1.0) 4 クッシング様 0 0 2 ( 0.5) 2 甲状腺腫 0 0 1 ( 0.2) 1 甲状腺嚢腫 0 0 1 ( 0.2) 1

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MedDRA/J V12.0 プラセボ群 GLM 群 SOC PT 例数 (%) 件数例数 (%) 件数代謝および栄養障害 11 ( 5.7) 14 8 ( 2.0) 8

糖尿病 4 ( 2.1) 4 1 ( 0.2) 1 高コレステロール血症 1 ( 0.5) 1 3 ( 0.7) 3 脱水 0 0 2 ( 0.5) 2 低血糖症 2 ( 1.0) 3 0 0 高脂血症 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 食欲不振 1 ( 0.5) 3 0 0 高トリグリセリド血症 1 ( 0.5) 1 0 0 高尿酸血症 1 ( 0.5) 1 0 0 低カリウム血症 0 0 1 ( 0.2) 1

精神障害 2 ( 1.0) 2 5 ( 1.2) 5 不眠症 2 ( 1.0) 2 3 ( 0.7) 3 不安 0 0 1 ( 0.2) 1 神経過敏 0 0 1 ( 0.2) 1

神経系障害 11 ( 5.7) 13 24 ( 5.9) 30 頭痛 7 ( 3.6) 8 10 ( 2.5) 15 浮動性めまい 4 ( 2.1) 4 5 ( 1.2) 5 体位性めまい 0 0 1 ( 0.2) 1 味覚異常 0 0 1 ( 0.2) 1 知覚過敏 0 0 1 ( 0.2) 1 感覚鈍麻 0 0 1 ( 0.2) 1 片頭痛 0 0 1 ( 0.2) 1 失神寸前の状態 1 ( 0.5) 1 0 0 傾眠 0 0 1 ( 0.2) 1 緊張性頭痛 0 0 1 ( 0.2) 1 一過性脳虚血発作 0 0 1 ( 0.2) 1 三叉神経痛 0 0 1 ( 0.2) 1 胸郭出口症候群 0 0 1 ( 0.2) 1

眼障害 5 ( 2.6) 6 12 ( 3.0) 13 アレルギー性結膜炎 1 ( 0.5) 1 4 ( 1.0) 4 白内障 2 ( 1.0) 2 1 ( 0.2) 1 結膜出血 0 0 2 ( 0.5) 2 結膜炎 2 ( 1.0) 2 0 0 眼乾燥 0 0 1 ( 0.2) 1 眼瞼浮腫 0 0 1 ( 0.2) 2 虹彩炎 1 ( 0.5) 1 0 0 角膜炎 0 0 1 ( 0.2) 1 乾性角結膜炎 0 0 1 ( 0.2) 1 眼充血 0 0 1 ( 0.2) 1

耳および迷路障害 1 ( 0.5) 1 5 ( 1.2) 5 耳鳴 0 0 3 ( 0.7) 3 回転性めまい 0 0 2 ( 0.5) 2 頭位性回転性めまい 1 ( 0.5) 1 0 0

心臓障害 0 0 2 ( 0.5) 3 上室性期外収縮 0 0 1 ( 0.2) 1 頻脈 0 0 1 ( 0.2) 1 心室性期外収縮 0 0 1 ( 0.2) 1

血管障害 4 ( 2.1) 4 6 ( 1.5) 6 高血圧 2 ( 1.0) 2 3 ( 0.7) 3 大動脈解離 0 0 1 ( 0.2) 1 潮紅 1 ( 0.5) 1 0 0 末梢循環不全 0 0 1 ( 0.2) 1 静脈炎 1 ( 0.5) 1 0 0 ほてり 0 0 1 ( 0.2) 1

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MedDRA/J V12.0 プラセボ群 GLM 群 SOC PT 例数 (%) 件数例数 (%) 件数

呼吸器、胸郭および縦隔障害 16 ( 8.3) 18 46 ( 11.4) 55 上気道の炎症 10 ( 5.2) 11 30 ( 7.4) 35 口腔咽頭痛 2 ( 1.0) 3 4 ( 1.0) 4 咳嗽 0 0 5 ( 1.2) 5 アレルギー性鼻炎 0 0 3 ( 0.7) 3 喘息 0 0 2 ( 0.5) 2 咽頭紅斑 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 口腔咽頭不快感 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 呼吸困難 0 0 1 ( 0.2) 1 鼻出血 0 0 1 ( 0.2) 1 鼻閉 1 ( 0.5) 1 0 0 鼻漏 0 0 1 ( 0.2) 1 鼻部不快感 0 0 1 ( 0.2) 1 器質化肺炎 1 ( 0.5) 1 0 0

胃腸障害 21 ( 10.9) 28 54 ( 13.4) 67 便秘 2 ( 1.0) 2 8 ( 2.0) 8 齲歯 4 ( 2.1) 4 6 ( 1.5) 6 下痢 3 ( 1.6) 5 4 ( 1.0) 4 口内炎 2 ( 1.0) 2 5 ( 1.2) 5 歯周炎 3 ( 1.6) 4 2 ( 0.5) 2 嘔吐 1 ( 0.5) 1 4 ( 1.0) 5 腹部不快感 1 ( 0.5) 1 3 ( 0.7) 3 腹痛 0 0 4 ( 1.0) 4 悪心 1 ( 0.5) 1 3 ( 0.7) 3 上腹部痛 0 0 3 ( 0.7) 3 腸炎 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.5) 2 歯痛 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.5) 2 歯肉炎 0 0 2 ( 0.5) 2 痔核 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 腹部膨満 0 0 1 ( 0.2) 1 下腹部痛 0 0 1 ( 0.2) 1 裂肛 1 ( 0.5) 1 0 0 結腸ポリープ 0 0 1 ( 0.2) 1 十二指腸潰瘍 0 0 1 ( 0.2) 1 食中毒 1 ( 0.5) 1 0 0 胃炎 0 0 1 ( 0.2) 1 びらん性胃炎 0 0 1 ( 0.2) 1 胃腸障害 0 0 1 ( 0.2) 3 舌炎 1 ( 0.5) 1 0 0 血便排泄 0 0 1 ( 0.2) 1 イレウス 0 0 1 ( 0.2) 1 口腔内出血 0 0 1 ( 0.2) 1 歯周病 0 0 1 ( 0.2) 1 肛門周囲炎 1 ( 0.5) 1 0 0 直腸炎 1 ( 0.5) 1 0 0 心窩部不快感 0 0 1 ( 0.2) 1 胃腸粘膜障害 0 0 1 ( 0.2) 1 消化管アミロイドーシス 0 0 1 ( 0.2) 1 便通不規則 0 0 1 ( 0.2) 1

肝胆道系障害 10 ( 5.2) 11 14 ( 3.5) 14 肝機能異常 8 ( 4.1) 9 9 ( 2.2) 9 肝障害 2 ( 1.0) 2 2 ( 0.5) 2 脂肪肝 0 0 2 ( 0.5) 2 胆石症 0 0 1 ( 0.2) 1

皮膚および皮下組織障害 20 ( 10.4) 20 51 ( 12.6) 58 湿疹 8 ( 4.1) 8 13 ( 3.2) 14

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発疹 3 ( 1.6) 3 11 ( 2.7) 11 紅斑 1 ( 0.5) 1 6 ( 1.5) 6 接触性皮膚炎 1 ( 0.5) 1 5 ( 1.2) 6 皮脂欠乏性湿疹 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.5) 2 皮膚乾燥 0 0 2 ( 0.5) 2 貨幣状湿疹 0 0 2 ( 0.5) 2 皮下出血 0 0 2 ( 0.5) 2 そう痒症 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 2 蕁麻疹 2 ( 1.0) 2 0 0 皮膚サルコイドーシス 0 0 1 ( 0.2) 1 皮膚血管炎 1 ( 0.5) 1 0 0 皮膚嚢腫 0 0 1 ( 0.2) 1 皮膚炎 1 ( 0.5) 1 0 0 アトピー性皮膚炎 1 ( 0.5) 1 0 0 薬疹 0 0 1 ( 0.2) 1 手掌・足底発赤知覚不全症候群 0 0 1 ( 0.2) 1 乾癬 0 0 1 ( 0.2) 1 紫斑 0 0 1 ( 0.2) 1 全身性皮疹 0 0 1 ( 0.2) 1 丘疹 0 0 1 ( 0.2) 1 皮膚潰瘍 0 0 1 ( 0.2) 1 乾皮症 0 0 1 ( 0.2) 1 全身性そう痒症 0 0 1 ( 0.2) 1

筋骨格系および結合組織障害 11 ( 5.7) 13 15 ( 3.7) 17 背部痛 3 ( 1.6) 3 5 ( 1.2) 5 筋肉痛 2 ( 1.0) 2 1 ( 0.2) 1 頚部痛 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.5) 2 四肢痛 0 0 2 ( 0.5) 2 ピロリン酸カルシウム結晶性軟骨石灰化症 0 0 1 ( 0.2) 1 筋痙縮 0 0 1 ( 0.2) 1 脊柱管狭窄症 0 0 1 ( 0.2) 1 変形性脊椎炎 0 0 1 ( 0.2) 1 滑液嚢腫 1 ( 0.5) 1 0 0 顎関節症候群 0 0 1 ( 0.2) 1 腱鞘炎 1 ( 0.5) 1 0 0 リウマトイド結節 1 ( 0.5) 1 0 0 椎間板突出 1 ( 0.5) 1 0 0 筋骨格系胸痛 1 ( 0.5) 1 0 0 筋骨格硬直 1 ( 0.5) 1 0 0 筋骨格不快感 1 ( 0.5) 1 0 0 足変形 0 0 1 ( 0.2) 1 脊椎すべり症 0 0 1 ( 0.2) 1

腎および尿路障害 0 0 1 ( 0.2) 1 腎機能障害 0 0 1 ( 0.2) 1

生殖系および乳房障害 2 ( 1.0) 2 3 ( 0.7) 3 月経困難症 0 0 1 ( 0.2) 1 機能性子宮出血 1 ( 0.5) 1 0 0 閉経期症状 0 0 1 ( 0.2) 1 不正子宮出血 0 0 1 ( 0.2) 1 卵巣機能不全 1 ( 0.5) 1 0 0

先天性、家族性および遺伝性障害 0 0 1 ( 0.2) 1 陰嚢水瘤 0 0 1 ( 0.2) 1

全身障害および投与局所様態 19 ( 9.8) 47 51 ( 12.6) 99 注射部位紅斑 8 ( 4.1) 24 29 ( 7.2) 64 注射部位血腫 2 ( 1.0) 3 6 ( 1.5) 7

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倦怠感 2 ( 1.0) 3 4 ( 1.0) 5 発熱 2 ( 1.0) 2 4 ( 1.0) 4 注射部位硬結 1 ( 0.5) 1 3 ( 0.7) 4 注射部位そう痒感 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.5) 3 適用部位皮膚炎 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 胸痛 0 0 2 ( 0.5) 2 注射部位熱感 1 ( 0.5) 8 1 ( 0.2) 2 注射部位腫脹 0 0 2 ( 0.5) 2 胸部不快感 0 0 1 ( 0.2) 1 顔面浮腫 0 0 1 ( 0.2) 1 熱感 0 0 1 ( 0.2) 1 注射部位疼痛 1 ( 0.5) 3 0 0 注射部位蕁麻疹 0 0 1 ( 0.2) 1 浮腫 0 0 1 ( 0.2) 1 圧痛 1 ( 0.5) 1 0 0

臨床検査 25 ( 13.0) 30 52 ( 12.9) 68 肝機能検査異常 4 ( 2.1) 4 14 ( 3.5) 14 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 2 ( 1.0) 2 10 ( 2.5) 10 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 ( 0.5) 1 6 ( 1.5) 6 血圧上昇 0 0 6 ( 1.5) 6 γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 4 ( 2.1) 4 2 ( 0.5) 2 尿中血陽性 2 ( 1.0) 3 3 ( 0.7) 4 リンパ球数減少 3 ( 1.6) 3 0 0 体重増加 2 ( 1.0) 2 1 ( 0.2) 1 白血球数減少 0 0 3 ( 0.7) 3 白血球数増加 2 ( 1.0) 2 1 ( 0.2) 1 血中コレステロール増加 0 0 2 ( 0.5) 2 血中クレアチニン増加 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 血中尿素増加 0 0 2 ( 0.5) 3 尿中ブドウ糖陽性 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 脂質異常 0 0 2 ( 0.5) 2 好中球数減少 0 0 2 ( 0.5) 2 血中アルカリホスファターゼ増加 0 0 2 ( 0.5) 2 血中ブドウ糖増加 1 ( 0.5) 1 0 0 血中乳酸脱水素酵素増加 0 0 1 ( 0.2) 1 血中カリウム増加 1 ( 0.5) 1 0 0 血中トリグリセリド増加 0 0 1 ( 0.2) 1 グリコヘモグロビン増加 0 0 1 ( 0.2) 1 ヘマトクリット減少 1 ( 0.5) 1 0 0 ヘモグロビン減少 1 ( 0.5) 1 0 0 単球数増加 1 ( 0.5) 1 0 0 血小板数減少 0 0 1 ( 0.2) 1 赤血球数減少 1 ( 0.5) 1 0 0 血小板数増加 0 0 1 ( 0.2) 1 好酸球百分率増加 0 0 1 ( 0.2) 1 尿中蛋白陽性 1 ( 0.5) 1 0 0 肝酵素上昇 0 0 1 ( 0.2) 1 細胞マーカー増加 0 0 1 ( 0.2) 1

傷害、中毒および処置合併症 14 ( 7.3) 16 18 ( 4.5) 21 挫傷 3 ( 1.6) 3 7 ( 1.7) 8 創傷 3 ( 1.6) 3 2 ( 0.5) 2 節足動物刺傷 2 ( 1.0) 3 1 ( 0.2) 1 足骨折 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.5) 2 凍瘡 0 0 1 ( 0.2) 1 上腕骨骨折 0 0 1 ( 0.2) 1 損傷 0 0 1 ( 0.2) 1 関節脱臼 1 ( 0.5) 1 0 0 筋損傷 1 ( 0.5) 1 0 0

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肋骨骨折 1 ( 0.5) 1 0 0 脊椎圧迫骨折 1 ( 0.5) 1 0 0 皮下血腫 0 0 1 ( 0.2) 1 腱断裂 0 0 1 ( 0.2) 1 擦過傷 0 0 1 ( 0.2) 1 筋挫傷 0 0 1 ( 0.2) 1 舌損傷 1 ( 0.5) 1 0 0 靱帯損傷 0 0 1 ( 0.2) 1 歯牙破折 1 ( 0.5) 1 0 0

program: INQ110126_Q01SAT005.sas date: 2011/01/31 12:39

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2.7.4 臨床的安全

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（24 週まで）


GLM+MTX

Placebo+MTX Placebo+MTX→GLM

50mg+MTX 50mg 50mg→100mg 100mg Combined ALL GLM+MTX

例数（%）件数例数（%）件数例数（%）件数例数（%）件数例数（%）件数例数（%）件数例数（%）件数

解析対象例数 88 28 86 9 87 173 201

事象発現例数 67 ( 76.1) 188 14 ( 50.0) 21 70 ( 81.4) 172 1 ( 11.1) 2 72 ( 82.8) 188 142 ( 82.1) 362 156 ( 77.6) 383

感染症および寄生虫症 39 ( 44.3) 53 4 ( 14.3) 4 36 ( 41.9) 49 0 0 34 ( 39.1) 57 70 ( 40.5) 106 74 ( 36.8) 110

鼻咽頭炎 22 ( 25.0) 27 1 ( 3.6) 1 22 ( 25.6) 25 0 0 16 ( 18.4) 31 38 ( 22.0) 56 39 ( 19.4) 57

胃腸炎 4 ( 4.5) 4 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 6 ( 6.9) 6 7 ( 4.0) 7 7 ( 3.5) 7

咽頭炎 3 ( 3.4) 3 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 3 ( 3.4) 3 6 ( 3.5) 6 6 ( 3.0) 6

気管支炎 2 ( 2.3) 2 0 0 4 ( 4.7) 7 0 0 0 0 4 ( 2.3) 7 4 ( 2.0) 7

帯状疱疹 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 3 ( 3.4) 3 3 ( 1.7) 3 4 ( 2.0) 4

口腔ヘルペス 1 ( 1.1) 1 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 1 ( 1.1) 1 4 ( 2.3) 4 4 ( 2.0) 4

尿路感染 0 0 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 1.2) 2 3 ( 1.5) 3

白癬感染 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.5) 1

精神障害 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 1.2) 2 3 ( 1.5) 3

不眠症 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 2 ( 1.0) 2

神経系障害 7 ( 8.0) 9 1 ( 3.6) 1 6 ( 7.0) 8 0 0 3 ( 3.4) 3 9 ( 5.2) 11 10 ( 5.0) 12

頭痛 5 ( 5.7) 6 1 ( 3.6) 1 2 ( 2.3) 3 0 0 2 ( 2.3) 2 4 ( 2.3) 5 5 ( 2.5) 6

浮動性めまい 2 ( 2.3) 2 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 0 0 3 ( 1.7) 3 3 ( 1.5) 3

耳および迷路障害 1 ( 1.1) 1 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 0 0 3 ( 1.7) 3 3 ( 1.5) 3

耳鳴 0 0 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 0 0 3 ( 1.7) 3 3 ( 1.5) 3

心臓障害 0 0 0 0 0 0 1 ( 11.1) 2 0 0 1 ( 0.6) 2 1 ( 0.5) 2

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上室性期外収縮 0 0 0 0 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

心室性期外収縮 0 0 0 0 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

呼吸器、胸郭および縦隔障

害 12 ( 13.6) 13 3 ( 10.7) 3 14 ( 16.3) 17 0 0 19 ( 21.8) 24 33 ( 19.1) 41 36 ( 17.9) 44

上気道の炎症 8 ( 9.1) 9 2 ( 7.1) 2 7 ( 8.1) 8 0 0 15 ( 17.2) 18 22 ( 12.7) 26 24 ( 11.9) 28

咳嗽 0 0 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 1 ( 1.1) 1 4 ( 2.3) 4 4 ( 2.0) 4

口腔咽頭痛 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 1.2) 2 3 ( 1.5) 3

アレルギー性鼻炎 0 0 0 0 0 0 0 0 3 ( 3.4) 3 3 ( 1.7) 3 3 ( 1.5) 3

胃腸障害 15 ( 17.0) 21 3 ( 10.7) 3 14 ( 16.3) 20 0 0 9 ( 10.3) 13 23 ( 13.3) 33 26 ( 12.9) 36

便秘 1 ( 1.1) 1 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 2 ( 2.3) 2 5 ( 2.9) 5 5 ( 2.5) 5

腹部不快感 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 2 ( 1.0) 2

痔核 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.5) 1

十二指腸潰瘍 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.5) 1

肝胆道系障害 8 ( 9.1) 9 0 0 5 ( 5.8) 5 0 0 5 ( 5.7) 5 10 ( 5.8) 10 10 ( 5.0) 10

肝機能異常 6 ( 6.8) 7 0 0 4 ( 4.7) 4 0 0 3 ( 3.4) 3 7 ( 4.0) 7 7 ( 3.5) 7

皮膚および皮下組織障害 7 ( 8.0) 7 2 ( 7.1) 2 7 ( 8.1) 8 0 0 17 ( 19.5) 19 24 ( 13.9) 27 26 ( 12.9) 29

湿疹 2 ( 2.3) 2 0 0 4 ( 4.7) 4 0 0 4 ( 4.6) 4 8 ( 4.6) 8 8 ( 4.0) 8

発疹 2 ( 2.3) 2 0 0 0 0 0 0 4 ( 4.6) 4 4 ( 2.3) 4 4 ( 2.0) 4

接触性皮膚炎 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 1 ( 1.1) 2 1 ( 0.6) 2 2 ( 1.0) 3

皮脂欠乏性湿疹 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 2 ( 1.0) 2

全身障害および投与局所様

態 9 ( 10.2) 33 3 ( 10.7) 6 13 ( 15.1) 23 0 0 14 ( 16.1) 23 27 ( 15.6) 46 30 ( 14.9) 52

注射部位紅斑 4 ( 4.5) 17 2 ( 7.1) 5 6 ( 7.0) 15 0 0 8 ( 9.2) 13 14 ( 8.1) 28 16 ( 8.0) 33

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注射部位血腫 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 2 ( 2.3) 3 0 0 2 ( 2.3) 2 4 ( 2.3) 5 5 ( 2.5) 6

発熱 1 ( 1.1) 1 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 0 0 3 ( 1.7) 3 3 ( 1.5) 3

臨床検査 12 ( 13.6) 15 0 0 16 ( 18.6) 17 0 0 17 ( 19.5) 24 33 ( 19.1) 41 33 ( 16.4) 41

肝機能検査異常 1 ( 1.1) 1 0 0 5 ( 5.8) 5 0 0 5 ( 5.7) 5 10 ( 5.8) 10 10 ( 5.0) 10

アラニン・アミノトラン

スフェラーゼ増加 2 ( 2.3) 2 0 0 2 ( 2.3) 2 0 0 5 ( 5.7) 5 7 ( 4.0) 7 7 ( 3.5) 7

アスパラギン酸アミノト

ランスフェラーゼ増加 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 4 ( 4.6) 4 4 ( 2.3) 4 4 ( 2.0) 4

血圧上昇 0 0 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 1 ( 1.1) 1 4 ( 2.3) 4 4 ( 2.0) 4

傷害、中毒および処置合併

症 4 ( 4.5) 5 1 ( 3.6) 1 2 ( 2.3) 2 0 0 7 ( 8.0) 8 9 ( 5.2) 10 10 ( 5.0) 11

足骨折 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.5) 1

program : SAT106_2_010.sas date : 2010/07/30 19:46

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表 2.7.4.7-付録-3 海外 3 試験統合のすべての有害事象（16 週まで） Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined Treated subjects in RA Phase 3 studiesc 449 399 691 1089 Avg duration of follow-up (weeks) 15.6 16.0 15.9 15.9 Avg exposure (number of administrations) 3.8 3.9 3.9 3.9 Subjects with 1 or more adverse events 290 (64.6%) 270 (67.7%) 454 (65.7%) 723 (66.4%) SOC/PT 感染症および寄生虫症 108 (24.1%) 108 (27.1%) 179 (25.9%) 287 (26.4%)

上気道感染 29 (6.5%) 25 (6.3%) 49 (7.1%) 74 (6.8%) 鼻咽頭炎 18 (4.0%) 17 (4.3%) 24 (3.5%) 41 (3.8%) 気管支炎 10 (2.2%) 9 (2.3%) 13 (1.9%) 22 (2.0%) 咽頭炎 5 (1.1%) 2 (0.5%) 15 (2.2%) 17 (1.6%) 副鼻腔炎 6 (1.3%) 6 (1.5%) 10 (1.4%) 16 (1.5%) インフルエンザ 5 (1.1%) 4 (1.0%) 10 (1.4%) 14 (1.3%) 尿路感染 9 (2.0%) 6 (1.5%) 7 (1.0%) 13 (1.2%) 口腔ヘルペス 2 (0.4%) 6 (1.5%) 3 (0.4%) 9 (0.8%) 外陰腟真菌感染 2 (0.4%) 3 (0.8%) 6 (0.9%) 9 (0.8%) 蜂巣炎 3 (0.7%) 4 (1.0%) 4 (0.6%) 8 (0.7%) 鼻炎 1 (0.2%) 4 (1.0%) 4 (0.6%) 8 (0.7%) 胃腸炎 3 (0.7%) 2 (0.5%) 5 (0.7%) 7 (0.6%) 肺炎 1 (0.2%) 4 (1.0%) 3 (0.4%) 7 (0.6%) ウイルス性胃腸炎 1 (0.2%) 2 (0.5%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 帯状疱疹 2 (0.4%) 3 (0.8%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) ウイルス感染 2 (0.4%) 1 (0.3%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 喉頭炎 0 (0.0%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 皮膚感染 2 (0.4%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 歯感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) ウイルス性上気道感染 2 (0.4%) 1 (0.3%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 外陰部腟カンジダ症 2 (0.4%) 3 (0.8%) 1 (0.1%) 4 (0.4%) 耳感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 皮膚真菌感染 1 (0.2%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 感染 0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 下気道感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 気道感染 1 (0.2%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 扁桃炎 1 (0.2%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 膿瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 四肢膿瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 膀胱炎 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 眼感染 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 毛包炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) せつ 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) ヘリコバクター感染 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 単純ヘルペス 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 口腔カンジダ症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 皮下組織膿瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) ダニ皮膚炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肛門膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肛門性器疣贅 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 細菌性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 無症候性細菌尿 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 感染性水疱 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨結核 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 気管支拡張症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) ウイルス性気管支炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 気管支肺炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性滑液包炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性結膜炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 細菌性膀胱炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 丹毒 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腸菌感染 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 真菌感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胃腸感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯肉膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 麦粒腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 膿痂疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

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Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined

咬傷感染 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 感染性皮脂嚢腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 限局性感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) リンパ管炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 爪真菌症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口腔真菌感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 精巣炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 外耳炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 中耳炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 卵巣膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 爪囲炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨盤内炎症性疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) レンサ球菌性咽頭炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 咽頭扁桃炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 腎盂腎炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 癜風 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 真菌性扁桃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿路性敗血症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 腟感染 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 外陰部膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 創傷感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 急性副鼻腔炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 体部白癬 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 癰 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 真菌性性器感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 鼡径部膿瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ヘルペスウイルス感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 爪床感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 口腔感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 卵管炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 皮膚カンジダ 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ブドウ球菌性菌血症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 歯膿瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ウイルス性咽頭炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

胃腸障害 78 (17.4%) 80 (20.1%) 113 (16.4%) 193 (17.7%)

悪心 19 (4.2%) 24 (6.0%) 38 (5.5%) 62 (5.7%) 下痢 19 (4.2%) 15 (3.8%) 18 (2.6%) 33 (3.0%) 上腹部痛 5 (1.1%) 10 (2.5%) 13 (1.9%) 23 (2.1%) 消化不良 6 (1.3%) 7 (1.8%) 13 (1.9%) 20 (1.8%) 腹痛 6 (1.3%) 5 (1.3%) 12 (1.7%) 17 (1.6%) 嘔吐 5 (1.1%) 5 (1.3%) 12 (1.7%) 17 (1.6%) 便秘 1 (0.2%) 3 (0.8%) 9 (1.3%) 12 (1.1%) 腹部不快感 0 (0.0%) 2 (0.5%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 心窩部不快感 2 (0.4%) 3 (0.8%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) 鼓腸 0 (0.0%) 3 (0.8%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) 口腔内潰瘍形成 5 (1.1%) 1 (0.3%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 胃食道逆流性疾患 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 口内炎 2 (0.4%) 3 (0.8%) 1 (0.1%) 4 (0.4%) 齲歯 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) おくび 0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 胃炎 3 (0.7%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 直腸出血 1 (0.2%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 歯痛 1 (0.2%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 腹部膨満 1 (0.2%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 口内乾燥 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 十二指腸潰瘍 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 胃潰瘍 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 逆流性食道炎 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 舌腫脹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 肛門直腸不快感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) アフタ性口内炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口唇症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 食中毒 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胃穿孔 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) びらん性胃炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

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胃腸出血 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 歯肉痛 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 歯肉退縮 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯肉腫脹 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 舌痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血便排泄 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 舌乳頭肥大 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 鼡径ヘルニア 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口唇腫脹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 神経因性腸 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 食道痛 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 口腔内痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯周炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 逆流性胃炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 埋伏歯 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 腹部癒着 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 下腹部痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) セリアック病 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 嚥下障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 胃障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 痔核 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 過敏性腸症候群 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 下部消化管出血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 嚥下痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 食道狭窄 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 吐き戻し 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

全身障害および投与局所様態 52 (11.6%) 43 (10.8%) 101 (14.6%) 144 (13.2%)

注射部位紅斑 4 (0.9%) 10 (2.5%) 32 (4.6%) 42 (3.9%) 疲労 15 (3.3%) 7 (1.8%) 19 (2.7%) 26 (2.4%) 発熱 3 (0.7%) 5 (1.3%) 8 (1.2%) 13 (1.2%) 末梢性浮腫 8 (1.8%) 1 (0.3%) 8 (1.2%) 9 (0.8%) インフルエンザ様疾患 5 (1.1%) 2 (0.5%) 6 (0.9%) 8 (0.7%) 注射部位疼痛 3 (0.7%) 3 (0.8%) 5 (0.7%) 8 (0.7%) 注射部位そう痒感 0 (0.0%) 2 (0.5%) 6 (0.9%) 8 (0.7%) 胸痛 4 (0.9%) 3 (0.8%) 3 (0.4%) 6 (0.6%) 注射部位血腫 0 (0.0%) 1 (0.3%) 5 (0.7%) 6 (0.6%) 無力症 1 (0.2%) 2 (0.5%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 疼痛 4 (0.9%) 3 (0.8%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) 注射部位刺激感 1 (0.2%) 1 (0.3%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 注射部位発疹 0 (0.0%) 1 (0.3%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 注射部位硬結 1 (0.2%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 倦怠感 1 (0.2%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 胸部不快感 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 嚢胞 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 薬物不耐性 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 顔面浮腫 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 注射部位出血 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 注射部位斑 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 注射部位腫脹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 注射部位蕁麻疹 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 非心臓性胸痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 悪寒 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 異常感 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 熱感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 治癒不良 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 炎症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 注射部位湿疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 注射部位浮腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 注射部位丘疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 注射部位知覚異常 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 注射部位熱感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 易刺激性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 局所腫脹 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 限局性浮腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 恥骨上痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 腫脹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

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口渇 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 高熱 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 注射部位結節 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 小結節 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 圧痕浮腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 異物感 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

筋骨格系および結合組織障害 68 (15.1%) 55 (13.8%) 82 (11.9%) 137 (12.6%)

関節リウマチ 21 (4.7%) 10 (2.5%) 11 (1.6%) 21 (1.9%) 関節痛 10 (2.2%) 3 (0.8%) 16 (2.3%) 19 (1.7%) 背部痛 7 (1.6%) 10 (2.5%) 9 (1.3%) 19 (1.7%) 筋痙縮 3 (0.7%) 5 (1.3%) 4 (0.6%) 9 (0.8%) 四肢痛 2 (0.4%) 7 (1.8%) 2 (0.3%) 9 (0.8%) 関節腫脹 1 (0.2%) 1 (0.3%) 6 (0.9%) 7 (0.6%) 関節炎 2 (0.4%) 1 (0.3%) 5 (0.7%) 6 (0.6%) 頚部痛 0 (0.0%) 2 (0.5%) 4 (0.6%) 6 (0.6%) 筋力低下 0 (0.0%) 1 (0.3%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 骨関節炎 2 (0.4%) 1 (0.3%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 滑液包炎 4 (0.9%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 筋骨格痛 5 (1.1%) 1 (0.3%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 筋肉痛 5 (1.1%) 1 (0.3%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 腱炎 2 (0.4%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 滑液嚢腫 0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 肋軟骨炎 2 (0.4%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 線維筋痛 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 側腹部痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 筋膜疼痛症候群 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 脊柱管狭窄症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 外骨腫 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 足変形 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鼡径部痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 椎間板突出 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 関節滲出液 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 関節硬直 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 関節熱感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 中足骨痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 単関節炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 筋骨格系胸痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 筋骨格不快感 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 結節性変形性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 四肢の結節 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨壊死 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 顎痛 2 (0.4%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) リウマトイド結節 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) シェーグレン症候群 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 変形性脊椎炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 脊椎すべり症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 全身性エリテマトーデス 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 狭窄性腱鞘炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 後天性鉤爪趾 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 関節障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) バニオン 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 足底筋膜炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 仙腸骨炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 滑膜炎 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 腱障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

皮膚および皮下組織障害 46 (10.2%) 41 (10.3%) 72 (10.4%) 113 (10.4%)

発疹 11 (2.4%) 12 (3.0%) 23 (3.3%) 35 (3.2%) そう痒症 7 (1.6%) 3 (0.8%) 11 (1.6%) 14 (1.3%) 脱毛症 4 (0.9%) 5 (1.3%) 8 (1.2%) 13 (1.2%) 皮膚乾燥 1 (0.2%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 5 (0.5%) 多汗症 4 (0.9%) 1 (0.3%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 蕁麻疹 0 (0.0%) 2 (0.5%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 紅斑 2 (0.4%) 1 (0.3%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) そう痒性皮疹 0 (0.0%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 皮膚炎 1 (0.2%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%)

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湿疹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 挫傷発生の増加傾向 0 (0.0%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 斑状出血 1 (0.2%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 寝汗 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 斑状皮疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 丘疹 2 (0.4%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 皮膚病変 4 (0.9%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 皮膚潰瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 皮下結節 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 乾皮症 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) ざ瘡 3 (0.7%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 日光性角化症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 水疱 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) アレルギー性皮膚炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 皮膚症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 薬疹 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 機械性蕁麻疹 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 爪の障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 神経皮膚炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 手掌紅斑 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 点状出血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 痒疹 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 全身性そう痒症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 偽性ポルフィリン症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 紅斑性皮疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 全身性皮疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚刺激 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚異常臭 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 顔面腫脹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 雀卵斑 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 過角化 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 嵌入爪 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 天疱瘡 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 小水疱性皮疹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

神経系障害 36 (8.0%) 39 (9.8%) 54 (7.8%) 93 (8.5%)

頭痛 23 (5.1%) 9 (2.3%) 25 (3.6%) 34 (3.1%) 浮動性めまい 3 (0.7%) 8 (2.0%) 8 (1.2%) 16 (1.5%) 錯感覚 0 (0.0%) 7 (1.8%) 5 (0.7%) 12 (1.1%) 感覚鈍麻 0 (0.0%) 1 (0.3%) 7 (1.0%) 8 (0.7%) 片頭痛 1 (0.2%) 2 (0.5%) 4 (0.6%) 6 (0.6%) 下肢静止不能症候群 2 (0.4%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 手根管症候群 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 神経圧迫 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 味覚消失 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 失声症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 灼熱感 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 脳血管発作 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 頚腕症候群 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 不器用 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 糖尿病性ニューロパチー 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 両麻痺 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 体位性めまい 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 味覚異常 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 知覚過敏 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 筋緊張亢進 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 低血糖昏睡 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 嗜眠 2 (0.4%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 睡眠の質低下 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 坐骨神経痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 副鼻腔炎に伴う頭痛 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 脊髄圧迫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 振戦 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 声帯麻痺 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 痙攣 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 注意力障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 片側頭痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

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末梢性ニューロパチー 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ヘルペス後神経痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 失神寸前の状態 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 47 (10.5%) 46 (11.5%) 46 (6.7%) 92 (8.4%)

咳嗽 14 (3.1%) 17 (4.3%) 18 (2.6%) 35 (3.2%) 口腔咽頭痛 7 (1.6%) 7 (1.8%) 5 (0.7%) 12 (1.1%) 湿性咳嗽 6 (1.3%) 4 (1.0%) 3 (0.4%) 7 (0.6%) 喘息 1 (0.2%) 3 (0.8%) 3 (0.4%) 6 (0.6%) 呼吸困難 4 (0.9%) 3 (0.8%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) 副鼻腔うっ血 1 (0.2%) 2 (0.5%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 鼻漏 2 (0.4%) 3 (0.8%) 1 (0.1%) 4 (0.4%) 上気道うっ血 3 (0.7%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 発声障害 2 (0.4%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 鼻閉 5 (1.1%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 慢性閉塞性肺疾患 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 労作性呼吸困難 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 後鼻漏 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) アレルギー性鼻炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) アレルギー性副鼻腔炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 線維化性胞隔炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 咽喉乾燥 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肺気腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 上気道分泌増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 間質性肺疾患 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 喉頭嚢腫 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 鼻乾燥 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 鼻潰瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 咽頭浮腫 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 肺臓炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肺塞栓症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 季節性鼻炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 変色痰 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 咽喉刺激感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 扁桃肥大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 喘鳴 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口腔咽頭水疱形成 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 気道うっ血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) リウマチ肺 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

臨床検査 27 (6.0%) 31 (7.8%) 52 (7.5%) 83 (7.6%)

アラニン・アミノトランスフェラーゼ

増加 15 (3.3%) 16 (4.0%) 16 (2.3%) 32 (2.9%)

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加

8 (1.8%) 10 (2.5%) 14 (2.0%) 24 (2.2%)

体重増加 0 (0.0%) 2 (0.5%) 6 (0.9%) 8 (0.7%) 肝機能検査異常 0 (0.0%) 3 (0.8%) 3 (0.4%) 6 (0.6%) 血中ブドウ糖増加 1 (0.2%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 5 (0.5%) Ｃ－反応性蛋白増加 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 体重減少 2 (0.4%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 血中鉄減少 0 (0.0%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 血中カリウム減少 1 (0.2%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 血中トリグリセリド増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 肝酵素上昇 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 臨床検査異常 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 好中球数減少 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 好中球数増加 2 (0.4%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) バーセル陽性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) トランスアミナーゼ上昇 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 杆状核好中球数増加 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血中アルカリホスファターゼ増加 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血中ビリルビン増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血中カルシウム減少 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血中コレステロール増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血圧上昇 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 好酸球数増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) グリコヘモグロビン増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

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ヘマトクリット減少 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ヘモグロビン減少 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ヘリコバクター・ピロリ検出試験陽性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 眼圧上昇 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 低比重リポ蛋白増加 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 好中球中毒性顆粒存在 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血小板数減少 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血小板数増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血小板形態異常 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大小不同赤血球陽性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 楕円赤血球存在 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 変形赤血球陽性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) リウマチ因子増加 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 血清フェリチン減少 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 白血球数減少 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 白血球形態異常 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血中クロール減少 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 血中ナトリウム減少 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 心拍数増加 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 血沈亢進 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

傷害、中毒および処置合併症 21 (4.7%) 18 (4.5%) 36 (5.2%) 54 (5.0%)

挫傷 8 (1.8%) 3 (0.8%) 6 (0.9%) 9 (0.8%) 皮膚裂傷 1 (0.2%) 1 (0.3%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 足骨折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 筋挫傷 2 (0.4%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 擦過傷 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 上腕骨骨折 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 処置による疼痛 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 歯牙破折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 上肢骨折 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 創傷 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 術後貧血 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 動物咬傷 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 足関節部骨折 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 節足動物咬傷 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 節足動物刺傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 人工骨頭関節脱臼 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 転倒・転落 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腿骨骨折 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 手骨折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 切開部位痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 関節捻挫 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 四肢損傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 下肢骨折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 投薬過誤 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 半月板障害 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 肋骨骨折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 軟部組織損傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 脊椎圧迫骨折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 脊髄損傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) サンバーン 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 滑膜断裂 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 熱傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯牙損傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尺骨神経損傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 軟骨損傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 圧迫骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 上顆炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 顔面損傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 顔面骨骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 関節損傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 裂傷 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 眼窩周囲血腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 橈骨骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 肩甲骨骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 引っかき傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

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輸血反応 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 血管障害 8 (1.8%) 16 (4.0%) 37 (5.4%) 53 (4.9%)

高血圧 4 (0.9%) 9 (2.3%) 25 (3.6%) 34 (3.1%) ほてり 2 (0.4%) 2 (0.5%) 4 (0.6%) 6 (0.6%) 深部静脈血栓症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 血腫 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 低血圧 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) レイノー現象 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 大動脈血栓症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 潮紅 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 起立性低血圧 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 末梢冷感 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 静脈瘤性静脈炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 間欠性跛行 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 静脈炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

精神障害 18 (4.0%) 18 (4.5%) 26 (3.8%) 44 (4.0%)

不眠症 5 (1.1%) 2 (0.5%) 13 (1.9%) 15 (1.4%) うつ病 5 (1.1%) 9 (2.3%) 2 (0.3%) 11 (1.0%) 不安 4 (0.9%) 3 (0.8%) 5 (0.7%) 8 (0.7%) 適応障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 抑うつ気分 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 神経過敏 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 睡眠障害 3 (0.7%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 激越 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 歯ぎしり 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 自殺既遂 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 情動障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 気分変化 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 落ち着きのなさ 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 自殺念慮 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 悪夢 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

血液およびリンパ系障害 6 (1.3%) 8 (2.0%) 20 (2.9%) 28 (2.6%)

貧血 3 (0.7%) 5 (1.3%) 5 (0.7%) 10 (0.9%) 白血球減少症 1 (0.2%) 2 (0.5%) 4 (0.6%) 6 (0.6%) 慢性疾患の貧血 0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) リンパ節症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 好酸球増加症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 鉄欠乏性貧血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 好中球減少症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 低色素性貧血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 好中球増加症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 血小板減少症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血小板減少性紫斑病 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 多染性 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

代謝および栄養障害 13 (2.9%) 2 (0.5%) 22 (3.2%) 24 (2.2%)

高コレステロール血症 2 (0.4%) 0 (0.0%) 8 (1.2%) 8 (0.7%) 食欲不振 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 糖尿病 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 体液貯留 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 低カリウム血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 食欲減退 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 脱水 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 食物不耐性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 高カルシウム血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 高血糖 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 高カリウム血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 高脂血症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 低カルシウム血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) コントロール不良の糖尿病 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 糖尿病性ケトアシドーシス 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 食欲亢進 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 鉄欠乏 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ２型糖尿病 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

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Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined 眼障害 10 (2.2%) 10 (2.5%) 11 (1.6%) 21 (1.9%)

霧視 1 (0.2%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 白内障 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 結膜炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 眼乾燥 5 (1.1%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 眼瞼そう痒症 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 眼球乾燥 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 眼精疲労 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 眼瞼痙攣 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 眼痛 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 眼瞼浮腫 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 眼部不快感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 翼状片 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ブドウ膜炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 視力低下 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 眼刺激 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 流涙増加 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 飛蚊症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 眼充血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

生殖系および乳房障害 10 (2.2%) 8 (2.0%) 10 (1.4%) 18 (1.7%)

不正子宮出血 0 (0.0%) 1 (0.3%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 不規則月経 1 (0.2%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 月経過多 4 (0.9%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 良性前立腺肥大症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳房うっ滞 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳房腫瘤 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳房痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 月経困難症 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 子宮内膜症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 機能性子宮出血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 月経障害 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 骨盤不快感 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 腟分泌物 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 腟出血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 線維嚢胞性乳腺疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 女性化乳房 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 卵巣嚢胞 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 多嚢胞性卵巣 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 外陰腟乾燥 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

心臓障害 10 (2.2%) 8 (2.0%) 8 (1.2%) 16 (1.5%)

動悸 2 (0.4%) 5 (1.3%) 3 (0.4%) 8 (0.7%) 頻脈 0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 狭心症 1 (0.2%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 心房細動 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 心肺停止 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 心筋梗塞 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 不整脈 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) うっ血性心不全 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 冠動脈疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 心筋虚血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 心嚢液貯留 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 心膜炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

腎および尿路障害 6 (1.3%) 5 (1.3%) 8 (1.2%) 13 (1.2%)

頻尿 1 (0.2%) 1 (0.3%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 排尿困難 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 尿意切迫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 多尿 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 腎結石症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 神経因性膀胱 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 蛋白尿 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 腎障害 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 尿失禁 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 膀胱痙縮 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

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夜間頻尿 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 腎嚢胞 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 腎不全 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 腎機能障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）

5 (1.1%) 5 (1.3%) 6 (0.9%) 11 (1.0%)

脂肪腫 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 扁平上皮癌 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) ボーエン病 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳癌 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳房の上皮内癌 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) リンパ腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) メラノサイト性母斑 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳頭腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 直腸腺腫 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 口唇の悪性新生物、病期不明 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 皮膚乳頭腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 子宮平滑筋腫 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

肝胆道系障害 2 (0.4%) 5 (1.3%) 4 (0.6%) 9 (0.8%)

胆石症 0 (0.0%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 肝機能異常 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 胆道仙痛 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 肝臓痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肝腫大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肝毒性 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

耳および迷路障害 6 (1.3%) 3 (0.8%) 5 (0.7%) 8 (0.7%)

回転性めまい 4 (0.9%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 3 (0.3%) 耳鳴 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 耳介軟骨膜炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 耳垢栓塞 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 耳痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 耳そう痒症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

免疫系障害 6 (1.3%) 2 (0.5%) 5 (0.7%) 7 (0.6%)

過敏症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 季節性アレルギー 1 (0.2%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 動物アレルギー 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 節足動物咬傷アレルギー 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 薬物過敏症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 複合アレルギー 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 血清病 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

内分泌障害 1 (0.2%) 4 (1.0%) 1 (0.1%) 5 (0.5%)

甲状腺腫 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 甲状腺機能低下症 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 甲状腺機能亢進症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) クッシング様 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

社会環境 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

閉経 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 妊娠、産褥および周産期の状態 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

妊娠 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) a Prior to Week 16, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 16, received placebo with or without MTX. c C0524T05, C0524T06, and C0524T11.

RE254:[S_AE_40_5_C], 04NOV2009 13:08

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


144

表 2.7.4.7-付録-4 海外 3 試験統合のすべての有害事象（24 週まで）

Placebob


GLMa All GLM 50 mg 50 mg→

100 mgc 100 mg Combined


449 113 399 56 691 1089 1202


5.1 2.0 5.5 2.0 5.8 5.8 5.4

Subjects with 1 or more adverse events

318 (70.8%) 51 (45.1%) 295 (73.9%) 24 (42.9%) 514 (74.4%) 817 (75.0%) 868 (72.2%)

SOC/PT 感染症および寄生虫症 134 (29.8%) 14 (12.4%) 135 (33.8%) 7 (12.5%) 247 (35.7%) 387 (35.5%) 401 (33.4%)

上気道感染 33 (7.3%) 1 (0.9%) 34 (8.5%) 0 (0.0%) 69 (10.0%) 103 (9.5%) 104 (8.7%) 鼻咽頭炎 21 (4.7%) 6 (5.3%) 25 (6.3%) 2 (3.6%) 36 (5.2%) 63 (5.8%) 69 (5.7%) 気管支炎 16 (3.6%) 0 (0.0%) 9 (2.3%) 0 (0.0%) 23 (3.3%) 32 (2.9%) 32 (2.7%) 副鼻腔炎 8 (1.8%) 2 (1.8%) 12 (3.0%) 1 (1.8%) 17 (2.5%) 30 (2.8%) 32 (2.7%) 咽頭炎 7 (1.6%) 1 (0.9%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 20 (2.9%) 23 (2.1%) 24 (2.0%) インフルエンザ 8 (1.8%) 0 (0.0%) 5 (1.3%) 0 (0.0%) 16 (2.3%) 21 (1.9%) 21 (1.7%) 尿路感染 13 (2.9%) 2 (1.8%) 8 (2.0%) 0 (0.0%) 7 (1.0%) 15 (1.4%) 17 (1.4%) 口腔ヘルペス 2 (0.4%) 0 (0.0%) 7 (1.8%) 2 (3.6%) 5 (0.7%) 14 (1.3%) 14 (1.2%) 気道感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 8 (1.2%) 11 (1.0%) 11 (0.9%) 外陰腟真菌感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 1 (1.8%) 6 (0.9%) 11 (1.0%) 11 (0.9%) 肺炎 3 (0.7%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 6 (0.9%) 10 (0.9%) 10 (0.8%) 蜂巣炎 3 (0.7%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 9 (0.8%) 9 (0.7%) 胃腸炎 3 (0.7%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 6 (0.9%) 8 (0.7%) 8 (0.7%) 帯状疱疹 3 (0.7%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 1 (1.8%) 4 (0.6%) 8 (0.7%) 8 (0.7%) 鼻炎 2 (0.4%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 8 (0.7%) 8 (0.7%) ウイルス感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (1.8%) 5 (0.7%) 7 (0.6%) 7 (0.6%) 皮膚真菌感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 6 (0.6%) 6 (0.5%) ウイルス性胃腸炎 1 (0.2%) 1 (0.9%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 6 (0.6%) 7 (0.6%) 扁桃炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 6 (0.6%) 6 (0.5%) 喉頭炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 下気道感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 歯感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 膀胱炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 耳感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 皮膚感染 3 (0.7%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) ウイルス性上気道感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 外陰部腟カンジダ症 2 (0.4%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) せつ 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 単純ヘルペス 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 限局性感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 四肢膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 細菌性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 眼感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 毛包炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 胃腸感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 歯肉膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) ヘリコバクター感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 口腔カンジダ症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 口腔真菌感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 中耳炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 術後創感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 皮下組織膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 癜風 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 歯膿瘍 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) ダニ皮膚炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 急性副鼻腔炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 急性扁桃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肛門膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肛門性器疣贅 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) アスペルギローマ 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 無症候性細菌尿 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性水疱 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨結核 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 気管支拡張症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ウイルス性気管支炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 気管支肺炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性滑液包炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 子宮頚管炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性結膜炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 細菌性膀胱炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 涙小管炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


145

Placebob

Placebo→

GLM 50 mgc



感染性腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 丹毒 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腸菌感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 真菌感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鼡径部膿瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ヘリコバクター性胃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ヘルペスウイルス感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 麦粒腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 膿痂疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 咬傷感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性皮脂嚢腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 迷路炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) リンパ管炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 爪真菌症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 精巣炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 外耳炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 卵巣膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 爪囲炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨盤内炎症性疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) レンサ球菌性咽頭炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 咽頭扁桃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 腎盂腎炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 急性腎盂腎炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ブドウ球菌皮膚感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 糞線虫症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 足部白癬 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 真菌性扁桃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿道炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿路性敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 腟感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 外陰部膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 外陰部腟炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 創傷感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 体部白癬 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 癰 1 (0.2%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 憩室炎 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) エルシニア菌性胃腸炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 真菌性性器感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 爪床感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 口腔感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 卵管炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 皮膚カンジダ 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ブドウ球菌性菌血症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ウイルス性咽頭炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

胃腸障害 100 (22.3%) 16 (14.2%) 99 (24.8%) 0 (0.0%) 155 (22.4%) 254 (23.3%) 270 (22.5%)

悪心 29 (6.5%) 3 (2.7%) 30 (7.5%) 0 (0.0%) 50 (7.2%) 80 (7.3%) 83 (6.9%) 下痢 23 (5.1%) 4 (3.5%) 15 (3.8%) 0 (0.0%) 23 (3.3%) 38 (3.5%) 42 (3.5%) 消化不良 10 (2.2%) 0 (0.0%) 13 (3.3%) 0 (0.0%) 18 (2.6%) 31 (2.8%) 31 (2.6%) 上腹部痛 7 (1.6%) 1 (0.9%) 12 (3.0%) 0 (0.0%) 18 (2.6%) 30 (2.8%) 31 (2.6%) 腹痛 9 (2.0%) 0 (0.0%) 6 (1.5%) 0 (0.0%) 15 (2.2%) 21 (1.9%) 21 (1.7%) 嘔吐 7 (1.6%) 3 (2.7%) 6 (1.5%) 0 (0.0%) 15 (2.2%) 21 (1.9%) 24 (2.0%) 便秘 1 (0.2%) 1 (0.9%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 11 (1.6%) 14 (1.3%) 15 (1.2%) 腹部不快感 0 (0.0%) 1 (0.9%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 7 (1.0%) 10 (0.9%) 11 (0.9%) 胃炎 6 (1.3%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 9 (0.8%) 9 (0.7%) 口腔内潰瘍形成 7 (1.6%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 7 (1.0%) 8 (0.7%) 8 (0.7%) 鼓腸 1 (0.2%) 1 (0.9%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 6 (0.6%) 7 (0.6%) 胃食道逆流性疾患 1 (0.2%) 1 (0.9%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 6 (0.6%) 7 (0.6%) 心窩部不快感 3 (0.7%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 口内炎 2 (0.4%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 歯痛 4 (0.9%) 1 (0.9%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) 6 (0.5%) 腹部膨満 1 (0.2%) 1 (0.9%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 5 (0.4%) 齲歯 0 (0.0%) 1 (0.9%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 5 (0.4%) 直腸出血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) おくび 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 胃潰瘍 3 (0.7%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 逆流性食道炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 舌腫脹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 肛門直腸不快感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) アフタ性口内炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 口内乾燥 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 十二指腸潰瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 痔核 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 口唇腫脹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 口腔内痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%)

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Placebo→

GLM 50 mgc



下腹部痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肛門皮膚垂 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口唇炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口唇症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 虚血性大腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 小腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 食中毒 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胃穿孔 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 萎縮性胃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) びらん性胃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胃腸出血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯肉痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯肉退縮 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯肉腫脹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯肉潰瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 舌痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 吐血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血便排泄 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 舌乳頭肥大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鼡径ヘルニア 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 神経因性腸 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 食道痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 耳下腺腫大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯周炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) がま腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 直腸ポリープ 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 逆流性胃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯の知覚過敏 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 埋伏歯 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 腹部癒着 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) セリアック病 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 嚥下障害 2 (0.4%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 胃障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 消化器痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 過敏性腸症候群 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 下部消化管出血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 嚥下痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 食道狭窄 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 吐き戻し 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

筋骨格系および結合組織障害 83 (18.5%) 11 (9.7%) 65 (16.3%) 5 (8.9%) 121 (17.5%) 189 (17.4%) 200 (16.6%)

背部痛 9 (2.0%) 1 (0.9%) 11 (2.8%) 1 (1.8%) 24 (3.5%) 36 (3.3%) 37 (3.1%) 関節痛 14 (3.1%) 0 (0.0%) 8 (2.0%) 1 (1.8%) 23 (3.3%) 32 (2.9%) 32 (2.7%) 関節リウマチ 22 (4.9%) 4 (3.5%) 12 (3.0%) 1 (1.8%) 17 (2.5%) 30 (2.8%) 34 (2.8%) 四肢痛 2 (0.4%) 0 (0.0%) 9 (2.3%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 13 (1.2%) 13 (1.1%) 関節腫脹 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 10 (1.4%) 11 (1.0%) 11 (0.9%) 筋痙縮 4 (0.9%) 0 (0.0%) 5 (1.3%) 0 (0.0%) 6 (0.9%) 11 (1.0%) 11 (0.9%) 頚部痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 1 (1.8%) 5 (0.7%) 8 (0.7%) 8 (0.7%) 関節炎 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 7 (0.6%) 7 (0.6%) 滑液包炎 6 (1.3%) 2 (1.8%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 6 (0.6%) 8 (0.7%) 骨関節炎 2 (0.4%) 1 (0.9%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 6 (0.6%) 7 (0.6%) 腱炎 3 (0.7%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 6 (0.6%) 6 (0.5%) 線維筋痛 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 筋力低下 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 筋骨格痛 8 (1.8%) 1 (0.9%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 6 (0.5%) 筋肉痛 5 (1.1%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 肋軟骨炎 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 滑液嚢腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 筋骨格系胸痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 筋膜疼痛症候群 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 外骨腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 側腹部痛 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 関節滲出液 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) シェーグレン症候群 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 脊柱管狭窄症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (1.8%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 足変形 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鼡径部痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 椎間板変性症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 椎間板突出 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 関節硬直 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 関節熱感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 中足骨痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 単関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 筋骨格不快感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

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Placebob

Placebo→

GLM 50 mgc



結節性変形性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 四肢の結節 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨壊死 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 顎痛 3 (0.7%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 関節周囲炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) リウマトイド結節 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 変形性脊椎炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 脊椎すべり症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 全身性エリテマトーデス 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 狭窄性腱鞘炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 後天性鉤爪趾 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 関節障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 骨痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) バニオン 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 尾骨痛 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 骨粗鬆症 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 足底筋膜炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 肩回旋筋腱板症候群 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 仙腸骨炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 滑膜炎 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 腱障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

全身障害および投与局所様態 62 (13.8%) 6 (5.3%) 53 (13.3%) 5 (8.9%) 131 (19.0%) 187 (17.2%) 193 (16.1%)

注射部位紅斑 5 (1.1%) 1 (0.9%) 12 (3.0%) 1 (1.8%) 38 (5.5%) 51 (4.7%) 52 (4.3%) 疲労 16 (3.6%) 1 (0.9%) 8 (2.0%) 0 (0.0%) 30 (4.3%) 38 (3.5%) 39 (3.2%) 発熱 7 (1.6%) 1 (0.9%) 6 (1.5%) 0 (0.0%) 10 (1.4%) 16 (1.5%) 17 (1.4%) 末梢性浮腫 8 (1.8%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 10 (1.4%) 13 (1.2%) 13 (1.1%) 胸痛 5 (1.1%) 1 (0.9%) 7 (1.8%) 1 (1.8%) 4 (0.6%) 12 (1.1%) 13 (1.1%) 注射部位そう痒感 1 (0.2%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 8 (1.2%) 11 (1.0%) 11 (0.9%) 注射部位血腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 1 (1.8%) 7 (1.0%) 10 (0.9%) 10 (0.8%) 注射部位疼痛 3 (0.7%) 1 (0.9%) 5 (1.3%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 10 (0.9%) 11 (0.9%) インフルエンザ様疾患 5 (1.1%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 7 (1.0%) 9 (0.8%) 9 (0.7%) 注射部位刺激感 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 1 (1.8%) 4 (0.6%) 7 (0.6%) 7 (0.6%) 無力症 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 6 (0.6%) 6 (0.5%) 薬物不耐性 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 疼痛 4 (0.9%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 1 (1.8%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 注射部位硬結 1 (0.2%) 1 (0.9%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 5 (0.4%) 注射部位発疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 倦怠感 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 胸部不快感 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 顔面浮腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 注射部位出血 3 (0.7%) 1 (0.9%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 4 (0.3%) 注射部位丘疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 悪寒 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 嚢胞 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 注射部位斑 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 注射部位腫脹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 注射部位蕁麻疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 局所腫脹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 非心臓性胸痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 腫脹 1 (0.2%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 3 (0.2%) 異常感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 熱感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 治癒不良 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 炎症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 注射部位湿疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 注射部位浮腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 注射部位知覚異常 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 注射部位熱感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 易刺激性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 限局性浮腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 恥骨上痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口渇 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 潰瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 高熱 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 注射部位結節 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 小結節 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 圧痕浮腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 異物感 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

皮膚および皮下組織障害 58 (12.9%) 8 (7.1%) 47 (11.8%) 2 (3.6%) 103 (14.9%) 151 (13.9%) 159 (13.2%)

発疹 15 (3.3%) 1 (0.9%) 15 (3.8%) 0 (0.0%) 28 (4.1%) 43 (3.9%) 44 (3.7%) 脱毛症 7 (1.6%) 1 (0.9%) 5 (1.3%) 0 (0.0%) 13 (1.9%) 18 (1.7%) 19 (1.6%) そう痒症 7 (1.6%) 3 (2.7%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 15 (2.2%) 18 (1.7%) 21 (1.7%) 湿疹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 7 (1.0%) 7 (0.6%) 7 (0.6%)

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蕁麻疹 1 (0.2%) 1 (0.9%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 7 (0.6%) 8 (0.7%) 多汗症 5 (1.1%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 6 (0.6%) 6 (0.5%) 皮膚潰瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 6 (0.6%) 6 (0.5%) 皮膚乾燥 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 皮膚炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 紅斑 2 (0.4%) 1 (0.9%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 5 (0.4%) そう痒性皮疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 皮膚病変 6 (1.3%) 1 (0.9%) 1 (0.3%) 1 (1.8%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 5 (0.4%) 皮膚症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 挫傷発生の増加傾向 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 寝汗 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 4 (0.3%) 斑状皮疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 斑状出血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 前癌性皮膚病変 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 紅斑性皮疹 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 3 (0.2%) 全身性皮疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 丘疹 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 皮下結節 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 乾皮症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) ざ瘡 3 (0.7%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 日光性角化症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 水疱 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) アレルギー性皮膚炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乾癬様皮膚炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 薬疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 貨幣状湿疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 毛髪成長異常 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 嵌入爪 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 機械性蕁麻疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 爪の障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 神経皮膚炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 手掌紅斑 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 脂肪織炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 点状出血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 色素沈着障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 痒疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 全身性そう痒症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 偽性ポルフィリン症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乾癬 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚刺激 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚異常臭 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 出血性皮膚潰瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 顔面腫脹 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 雀卵斑 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 剥脱性発疹 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 過角化 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 天疱瘡 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 小水疱性皮疹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 54 (12.0%) 5 (4.4%) 55 (13.8%) 4 (7.1%) 69 (10.0%) 128 (11.8%) 133 (11.1%)

咳嗽 21 (4.7%) 2 (1.8%) 22 (5.5%) 2 (3.6%) 26 (3.8%) 50 (4.6%) 52 (4.3%) 口腔咽頭痛 8 (1.8%) 0 (0.0%) 11 (2.8%) 1 (1.8%) 8 (1.2%) 20 (1.8%) 20 (1.7%) 湿性咳嗽 8 (1.8%) 1 (0.9%) 5 (1.3%) 1 (1.8%) 4 (0.6%) 10 (0.9%) 11 (0.9%) 喘息 1 (0.2%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 7 (0.6%) 7 (0.6%) 呼吸困難 6 (1.3%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 1 (1.8%) 3 (0.4%) 7 (0.6%) 7 (0.6%) 副鼻腔うっ血 1 (0.2%) 1 (0.9%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 6 (0.6%) 7 (0.6%) 発声障害 3 (0.7%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 鼻閉 7 (1.6%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 鼻漏 2 (0.4%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) アレルギー性副鼻腔炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 上気道うっ血 3 (0.7%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 労作性呼吸困難 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 後鼻漏 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) アレルギー性鼻炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 咽喉刺激感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 慢性閉塞性肺疾患 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 咽喉乾燥 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 肺気腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 肺障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 肺臓炎 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 変色痰 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 喘鳴 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 線維化性胞隔炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 無気肺 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 上気道分泌増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

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Placebo→

GLM 50 mgc



間質性肺疾患 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 喉頭嚢腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鼻乾燥 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鼻潰瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 咽頭浮腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胸水 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肺塞栓症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 季節性鼻炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) くしゃみ 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 扁桃肥大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鼻出血 1 (0.2%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 口腔咽頭水疱形成 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 呼吸不全 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 気道うっ血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) リウマチ肺 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

神経系障害 37 (8.2%) 5 (4.4%) 48 (12.0%) 2 (3.6%) 74 (10.7%) 124 (11.4%) 129 (10.7%)

頭痛 23 (5.1%) 2 (1.8%) 15 (3.8%) 1 (1.8%) 34 (4.9%) 50 (4.6%) 52 (4.3%) 浮動性めまい 3 (0.7%) 1 (0.9%) 10 (2.5%) 0 (0.0%) 13 (1.9%) 23 (2.1%) 24 (2.0%) 錯感覚 1 (0.2%) 1 (0.9%) 7 (1.8%) 0 (0.0%) 8 (1.2%) 15 (1.4%) 16 (1.3%) 感覚鈍麻 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 9 (1.3%) 10 (0.9%) 10 (0.8%) 片頭痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 8 (0.7%) 8 (0.7%) 下肢静止不能症候群 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 手根管症候群 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 灼熱感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 味覚異常 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 嗜眠 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 神経圧迫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 睡眠の質低下 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 坐骨神経痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 副鼻腔炎に伴う頭痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (1.8%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 振戦 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 味覚消失 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 失声症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 脳血管発作 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 頚腕症候群 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 不器用 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 脱髄 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 糖尿病性ニューロパチー 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 両麻痺 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 体位性めまい 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 半盲 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 片側頭痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 知覚過敏 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 筋緊張亢進 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 低血糖昏睡 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 脊髄圧迫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 声帯麻痺 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 痙攣 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 注意力障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 神経痛 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 末梢性ニューロパチー 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ヘルペス後神経痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 失神寸前の状態 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

臨床検査 40 (8.9%) 2 (1.8%) 44 (11.0%) 1 (1.8%) 72 (10.4%) 117 (10.7%) 119 (9.9%)

アラニン・アミノトランス

フェラーゼ増加 18 (4.0%) 2 (1.8%) 25 (6.3%) 0 (0.0%) 26 (3.8%) 51 (4.7%) 53 (4.4%)

アスパラギン酸アミノトラ

ンスフェラーゼ増加 12 (2.7%) 1 (0.9%) 16 (4.0%) 0 (0.0%) 23 (3.3%) 39 (3.6%) 40 (3.3%)

体重増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 9 (1.3%) 13 (1.2%) 13 (1.1%) 肝機能検査異常 3 (0.7%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 1 (1.8%) 3 (0.4%) 7 (0.6%) 7 (0.6%) 血中ブドウ糖増加 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 体重減少 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 血中コレステロール増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 血中カリウム減少 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) Ｃ－反応性蛋白増加 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 血中鉄減少 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 低比重リポ蛋白増加 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 血中アルカリホスファター

ゼ増加 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%)

血中トリグリセリド増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 肝酵素上昇 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 臨床検査異常 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 好中球数減少 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%)

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


150

Placebob

Placebo→

GLM 50 mgc



好中球数増加 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) バーセル陽性 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 血沈亢進 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) トランスアミナーゼ上昇 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) アラニン・アミノトランス

フェラーゼ減少 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

杆状核好中球数増加 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血中ビリルビン増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血中カルシウム減少 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血中インスリン増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血圧上昇 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 好酸球数増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) グリコヘモグロビン増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ヘマトクリット減少 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ヘモグロビン減少 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 心拍数増加 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ヘリコバクター・ピロリ検

出試験陽性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

眼圧上昇 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) リンパ球数減少 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 好中球中毒性顆粒存在 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血小板数減少 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血小板数増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血小板形態異常 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大小不同赤血球陽性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 楕円赤血球存在 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 変形赤血球陽性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) リウマチ因子増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血清フェリチン減少 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 白血球数減少 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 白血球形態異常 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血中クロール減少 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 血中ナトリウム減少 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 体温 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Ｃ－反応性蛋白異常 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 高比重リポ蛋白増加 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 単球数減少 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

傷害、中毒および処置合併症 33 (7.3%) 4 (3.5%) 23 (5.8%) 4 (7.1%) 49 (7.1%) 75 (6.9%) 79 (6.6%)

挫傷 8 (1.8%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 1 (1.8%) 9 (1.3%) 13 (1.2%) 13 (1.1%) 皮膚裂傷 3 (0.7%) 1 (0.9%) 1 (0.3%) 1 (1.8%) 6 (0.9%) 8 (0.7%) 9 (0.7%) 足骨折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 処置による疼痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 擦過傷 0 (0.0%) 1 (0.9%) 1 (0.3%) 1 (1.8%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 4 (0.3%) 関節捻挫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 筋挫傷 2 (0.4%) 1 (0.9%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 4 (0.3%) 上肢骨折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 術後貧血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 足関節部骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 節足動物刺傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 転倒・転落 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 手骨折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.8%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 上腕骨骨折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 肋骨骨折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 滑膜断裂 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 歯牙破折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 創傷 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 動物咬傷 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 節足動物咬傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 人工骨頭関節脱臼 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 投薬欠落 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腿骨骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 熱射病 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 切開部位痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 関節脱臼 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 四肢損傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 下肢骨折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 腰椎骨折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 投薬過誤 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 半月板障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 開放創 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 腓骨神経損傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 軟部組織損傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 脊椎圧迫骨折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 脊髄損傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

J

ED

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EV

00 \

0900

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5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

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151

Placebob

Placebo→

GLM 50 mgc



サンバーン 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 熱傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯牙損傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尺骨神経損傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 術後不安 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 軟骨損傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 圧迫骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 薬物毒性 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 上顆炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 顔面損傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 顔面骨骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 関節損傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 裂傷 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 靱帯損傷 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 眼窩周囲血腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 処置後血腫 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 処置による嘔吐 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 橈骨骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 肩甲骨骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 引っかき傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ストレス骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 腱断裂 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 治療薬毒性 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 輸血反応 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

血管障害 15 (3.3%) 4 (3.5%) 23 (5.8%) 1 (1.8%) 46 (6.7%) 70 (6.4%) 74 (6.2%)

高血圧 7 (1.6%) 4 (3.5%) 15 (3.8%) 0 (0.0%) 31 (4.5%) 46 (4.2%) 50 (4.2%) ほてり 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 7 (0.6%) 7 (0.6%) 血腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (1.8%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 低血圧 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 深部静脈血栓症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 潮紅 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) レイノー現象 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 大動脈血栓症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 起立性低血圧 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 末梢冷感 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 静脈炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 静脈瘤性静脈炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 静脈瘤 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 間欠性跛行 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

精神障害 20 (4.5%) 4 (3.5%) 25 (6.3%) 1 (1.8%) 39 (5.6%) 65 (6.0%) 69 (5.7%)

不眠症 6 (1.3%) 1 (0.9%) 6 (1.5%) 0 (0.0%) 21 (3.0%) 27 (2.5%) 28 (2.3%) うつ病 7 (1.6%) 0 (0.0%) 10 (2.5%) 1 (1.8%) 6 (0.9%) 17 (1.6%) 17 (1.4%) 不安 4 (0.9%) 1 (0.9%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 8 (1.2%) 12 (1.1%) 13 (1.1%) 抑うつ気分 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 睡眠障害 3 (0.7%) 1 (0.9%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 4 (0.3%) 適応障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 神経過敏 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 自殺念慮 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 激越 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯ぎしり 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 自殺既遂 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 情動障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大うつ病 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 気分変化 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 気分動揺 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 落ち着きのなさ 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 悪夢 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 涙ぐむ 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

血液およびリンパ系障害 11 (2.4%) 0 (0.0%) 11 (2.8%) 1 (1.8%) 30 (4.3%) 42 (3.9%) 42 (3.5%)

貧血 7 (1.6%) 0 (0.0%) 6 (1.5%) 1 (1.8%) 7 (1.0%) 14 (1.3%) 14 (1.2%) 白血球減少症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 6 (0.9%) 8 (0.7%) 8 (0.7%) リンパ節症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 好中球減少症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 慢性疾患の貧血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 好酸球増加症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 鉄欠乏性貧血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 血小板減少症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 楕円赤血球症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 低色素性貧血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 白血球増加症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 単球増加症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 好中球増加症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 悪性貧血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

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\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


152

Placebob

Placebo→

GLM 50 mgc



血小板血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血小板減少性紫斑病 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 多染性 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

代謝および栄養障害 19 (4.2%) 3 (2.7%) 5 (1.3%) 0 (0.0%) 35 (5.1%) 40 (3.7%) 43 (3.6%)

高コレステロール血症 3 (0.7%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 12 (1.7%) 12 (1.1%) 12 (1.0%) 高トリグリセリド血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 糖尿病 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 体液貯留 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 高血糖 2 (0.4%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 4 (0.3%) 低カリウム血症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 食欲不振 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 食欲減退 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 3 (0.2%) 高脂血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 脱水 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 食物不耐性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 高カルシウム血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 高カリウム血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 低カルシウム血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鉄欠乏 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ２型糖尿病 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) コントロール不良の糖尿病 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 糖尿病性ケトアシドーシス 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 高インスリン症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 低ナトリウム血症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 食欲亢進 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ラクトース不耐性 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

眼障害 16 (3.6%) 0 (0.0%) 13 (3.3%) 0 (0.0%) 16 (2.3%) 29 (2.7%) 29 (2.4%)

白内障 1 (0.2%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 霧視 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 眼乾燥 6 (1.3%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 結膜炎 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 眼瞼そう痒症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 眼球乾燥 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 眼精疲労 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 眼瞼炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 眼瞼痙攣 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 結膜出血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 眼出血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 眼痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 眼瞼浮腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 虹彩毛様体炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 眼部不快感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 眼充血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 翼状片 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 強膜炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ブドウ膜炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 視力低下 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 眼刺激 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 眼部腫脹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 虹彩炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 流涙増加 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 飛蚊症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 潰瘍性角膜炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

生殖系および乳房障害 14 (3.1%) 0 (0.0%) 9 (2.3%) 0 (0.0%) 13 (1.9%) 22 (2.0%) 22 (1.8%)

不規則月経 1 (0.2%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 不正子宮出血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 月経過多 4 (0.9%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 腟分泌物 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 腟出血 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 良性前立腺肥大症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳房うっ滞 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳房腫瘤 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳房痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳房圧痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 子宮頚管ポリープ 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 月経困難症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 子宮内膜症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 機能性子宮出血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 月経障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳頭痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨盤不快感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 線維嚢胞性乳腺疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 女性化乳房 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

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5578

\ 2.

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2011

-04-

05 1

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153

Placebob

Placebo→

GLM 50 mgc



卵巣嚢胞 3 (0.7%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 多嚢胞性卵巣 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 外陰腟乾燥 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

心臓障害 11 (2.4%) 2 (1.8%) 10 (2.5%) 0 (0.0%) 11 (1.6%) 21 (1.9%) 23 (1.9%)

動悸 2 (0.4%) 1 (0.9%) 6 (1.5%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 11 (1.0%) 12 (1.0%) 頻脈 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 狭心症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 急性冠動脈症候群 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 心房細動 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 心肺停止 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 左房肥大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 心筋梗塞 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 不整脈 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 心房粗動 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) うっ血性心不全 1 (0.2%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 心筋症 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 冠動脈疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 僧帽弁閉鎖不全症 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 心筋虚血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 心嚢液貯留 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 心膜炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)


生物（嚢胞およびポリープを含

む）

9 (2.0%) 1 (0.9%) 5 (1.3%) 0 (0.0%) 10 (1.4%) 15 (1.4%) 16 (1.3%)

脂肪腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 扁平上皮癌 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 基底細胞癌 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ボーエン病 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳癌 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳房の上皮内癌 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血管腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ホジキン病 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肺新生物 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) リンパ腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) メラノサイト性母斑 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳頭腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 直腸腺腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口唇の悪性新生物、病期不

明 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

転移性膵癌 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 皮膚乳頭腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 子宮平滑筋腫 3 (0.7%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

腎および尿路障害 7 (1.6%) 0 (0.0%) 7 (1.8%) 0 (0.0%) 8 (1.2%) 15 (1.4%) 15 (1.2%)

頻尿 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 排尿困難 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 尿意切迫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 多尿 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 腎結石症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 神経因性膀胱 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 蛋白尿 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 腎障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 腎機能障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿失禁 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 膀胱痙縮 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 夜間頻尿 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 腎嚢胞 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 腎不全 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

耳および迷路障害 7 (1.6%) 3 (2.7%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 11 (1.6%) 14 (1.3%) 17 (1.4%)

回転性めまい 4 (0.9%) 1 (0.9%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 6 (0.6%) 7 (0.6%) 耳鳴 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 耳介軟骨膜炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 耳垢栓塞 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 耳痛 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 耳管機能障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 中耳滲出液 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 頭位性回転性めまい 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 耳そう痒症 1 (0.2%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

肝胆道系障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 5 (1.3%) 0 (0.0%) 9 (1.3%) 14 (1.3%) 14 (1.2%)

胆石症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 4 (0.4%) 4 (0.3%)

J

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EV

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0900

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8031

5578

\ 2.

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2011

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05 1

5:08


154

Placebob

Placebo→

GLM 50 mgc



肝機能異常 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 胆道仙痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 慢性胆嚢炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肝嚢胞 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肝臓痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 脂肪肝 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肝炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 急性肝炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肝腫大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肝毒性 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 黄疸 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

免疫系障害 7 (1.6%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 7 (1.0%) 9 (0.8%) 9 (0.7%)

季節性アレルギー 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 過敏症 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 動物アレルギー 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 節足動物咬傷アレルギー 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 薬物過敏症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 複合アレルギー 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 血清病 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

内分泌障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 5 (0.5%) 5 (0.4%)

甲状腺腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 甲状腺機能低下症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 甲状腺機能亢進症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) クッシング様 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

社会環境 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

閉経 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 先天性、家族性および遺伝性障

害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

嚢胞性リンパ管腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 妊娠、産褥および周産期の状態 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

流産 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 妊娠 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

a Prior to Week 24, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 24, received placebo with or without MTX. c Early escape at Week 16 (C0524T06, C0524T11), or Week 28 (C0524T05). d C0524T05, C0524T06, C0524T11. Subjects may appear in more than one column.

RE254:[S_AE_40_5_J], 04NOV2009 13:17

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155

表 2.7.4.7-付録-5 国内 4 試験統合のすべての有害事象 MedDRA/J V12.0 プラセボ群 GLM 群 SOC PT 例数 (%) 件数例数 (%) 件数

解析対象例数 193 581

事象発現例数 141 ( 73.1) 328 500 ( 86.1) 2185

感染症および寄生虫症 67 ( 34.7) 86 287 ( 49.4) 483 鼻咽頭炎 38 ( 19.7) 47 148 ( 25.5) 218 咽頭炎 3 ( 1.6) 3 33 ( 5.7) 36 胃腸炎 5 ( 2.6) 5 24 ( 4.1) 24 気管支炎 3 ( 1.6) 3 17 ( 2.9) 23 膀胱炎 2 ( 1.0) 2 13 ( 2.2) 13 帯状疱疹 2 ( 1.0) 2 11 ( 1.9) 11 上気道感染 2 ( 1.0) 4 11 ( 1.9) 16 口腔ヘルペス 3 ( 1.6) 3 10 ( 1.7) 13 毛包炎 0 0 10 ( 1.7) 10 インフルエンザ 2 ( 1.0) 2 6 ( 1.0) 6 爪囲炎 1 ( 0.5) 1 6 ( 1.0) 7 急性副鼻腔炎 0 0 6 ( 1.0) 6 副鼻腔炎 2 ( 1.0) 2 4 ( 0.7) 4 蜂巣炎 0 0 5 ( 0.9) 5 鼻炎 1 ( 0.5) 1 4 ( 0.7) 6 扁桃炎 1 ( 0.5) 1 4 ( 0.7) 4 気管支肺炎 0 0 4 ( 0.7) 4 足部白癬 0 0 4 ( 0.7) 4 尿路感染 0 0 4 ( 0.7) 5 白癬感染 0 0 4 ( 0.7) 4 急性扁桃炎 0 0 3 ( 0.5) 3 ウイルス性胃腸炎 0 0 3 ( 0.5) 3 単純ヘルペス 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 麦粒腫 0 0 3 ( 0.5) 3 爪真菌症 0 0 3 ( 0.5) 3 中耳炎 0 0 3 ( 0.5) 3 感染性腸炎 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 化膿 0 0 3 ( 0.5) 3 眼瞼感染 0 0 2 ( 0.3) 2 膿痂疹 0 0 2 ( 0.3) 2 喉頭炎 1 ( 0.5) 2 1 ( 0.2) 2 食道カンジダ症 0 0 2 ( 0.3) 2 口腔カンジダ症 0 0 2 ( 0.3) 2 外耳炎 0 0 2 ( 0.3) 2 肺炎 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 歯髄炎 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 歯感染 0 0 2 ( 0.3) 2 歯肉膿瘍 0 0 2 ( 0.3) 2 ウイルス性腸炎 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 手白癬 0 0 2 ( 0.3) 2 慢性副鼻腔炎 0 0 1 ( 0.2) 1 感染性皮膚炎 0 0 1 ( 0.2) 1 エプスタイン・バーウイルス感染 0 0 1 ( 0.2) 1 せつ 0 0 1 ( 0.2) 1 感染 0 0 1 ( 0.2) 1 髄膜炎 0 0 1 ( 0.2) 1 乳頭感染 0 0 1 ( 0.2) 1 慢性中耳炎 0 0 1 ( 0.2) 1 偽膜性大腸炎 0 0 1 ( 0.2) 1 腎盂腎炎 0 0 1 ( 0.2) 1 皮下組織膿瘍 0 0 1 ( 0.2) 1 腟感染 1 ( 0.5) 1 0 0 ウイルス性上気道感染 0 0 1 ( 0.2) 1

J

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全身性真菌症 0 0 1 ( 0.2) 1 細菌性関節炎 1 ( 0.5) 1 0 0 皮膚カンジダ 0 0 1 ( 0.2) 1 癜風 0 0 1 ( 0.2) 1 胃感染 0 0 1 ( 0.2) 1 細菌性咽頭炎 0 0 1 ( 0.2) 1 歯肉感染 0 0 1 ( 0.2) 1 肺感染 0 0 1 ( 0.2) 1 レンサ球菌感染 0 0 1 ( 0.2) 1 非定型マイコバクテリア感染 1 ( 0.5) 1 0 0 ニューモシスティスジロヴェシ肺炎 0 0 1 ( 0.2) 1


ープを含む） 0 0 14 ( 2.4) 15 皮膚乳頭腫 0 0 5 ( 0.9) 5 子宮平滑筋腫 0 0 2 ( 0.3) 2 卵巣新生物 0 0 2 ( 0.3) 2 乳房の良性新生物 0 0 1 ( 0.2) 1 骨新生物 0 0 1 ( 0.2) 1 乳癌 0 0 1 ( 0.2) 1 結腸癌 0 0 1 ( 0.2) 1 脂肪腫 0 0 1 ( 0.2) 1 甲状腺新生物 0 0 1 ( 0.2) 1

血液およびリンパ系障害 3 ( 1.6) 3 13 ( 2.2) 13 鉄欠乏性貧血 1 ( 0.5) 1 7 ( 1.2) 7 貧血 2 ( 1.0) 2 3 ( 0.5) 3 低色素性貧血 0 0 1 ( 0.2) 1 リンパ節炎 0 0 1 ( 0.2) 1 リンパ節症 0 0 1 ( 0.2) 1

免疫系障害 1 ( 0.5) 1 8 ( 1.4) 9 季節性アレルギー 1 ( 0.5) 1 8 ( 1.4) 9

内分泌障害 0 0 9 ( 1.5) 9 クッシング様 0 0 4 ( 0.7) 4 副腎機能不全 0 0 1 ( 0.2) 1 甲状腺腫 0 0 1 ( 0.2) 1 甲状腺嚢腫 0 0 1 ( 0.2) 1 慢性甲状腺炎 0 0 1 ( 0.2) 1 自己免疫性甲状腺炎 0 0 1 ( 0.2) 1

代謝および栄養障害 11 ( 5.7) 14 27 ( 4.6) 27 高脂血症 1 ( 0.5) 1 9 ( 1.5) 9 糖尿病 4 ( 2.1) 4 5 ( 0.9) 5 高コレステロール血症 1 ( 0.5) 1 4 ( 0.7) 4 低血糖症 2 ( 1.0) 3 3 ( 0.5) 3 脱水 0 0 2 ( 0.3) 2 高尿酸血症 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 脂質代謝障害 0 0 2 ( 0.3) 2 食欲不振 1 ( 0.5) 3 0 0 高トリグリセリド血症 1 ( 0.5) 1 0 0 低カリウム血症 0 0 1 ( 0.2) 1

精神障害 3 ( 1.6) 3 17 ( 2.9) 18 不眠症 3 ( 1.6) 3 12 ( 2.1) 12 うつ病 0 0 2 ( 0.3) 2 不安 0 0 1 ( 0.2) 1 心臓神経症 0 0 1 ( 0.2) 1 錯乱状態 0 0 1 ( 0.2) 1

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神経過敏 0 0 1 ( 0.2) 1

神経系障害 13 ( 6.7) 15 65 ( 11.2) 98 頭痛 7 ( 3.6) 8 23 ( 4.0) 38 浮動性めまい 4 ( 2.1) 4 19 ( 3.3) 22 坐骨神経痛 0 0 6 ( 1.0) 7 傾眠 0 0 6 ( 1.0) 6 感覚鈍麻 0 0 2 ( 0.3) 2 片頭痛 0 0 2 ( 0.3) 4 緊張性頭痛 0 0 2 ( 0.3) 2 意識変容状態 0 0 1 ( 0.2) 1 手根管症候群 0 0 1 ( 0.2) 1 小脳梗塞 0 0 1 ( 0.2) 2 脳梗塞 0 0 1 ( 0.2) 1 頚腕症候群 1 ( 0.5) 1 0 0 体位性めまい 0 0 1 ( 0.2) 1 味覚異常 0 0 1 ( 0.2) 1 知覚過敏 0 0 1 ( 0.2) 1 頭蓋内動脈瘤 0 0 1 ( 0.2) 1 神経痛 0 0 1 ( 0.2) 1 末梢性感覚ニューロパチー 0 0 1 ( 0.2) 1 失神寸前の状態 1 ( 0.5) 1 0 0 一過性脳虚血発作 0 0 1 ( 0.2) 1 三叉神経痛 0 0 1 ( 0.2) 1 第６脳神経麻痺 0 0 1 ( 0.2) 1 胸郭出口症候群 0 0 1 ( 0.2) 1 平衡障害 0 0 1 ( 0.2) 1 肋間神経痛 1 ( 0.5) 1 0 0 嗅覚減退 0 0 1 ( 0.2) 1

眼障害 5 ( 2.6) 6 42 ( 7.2) 57 白内障 2 ( 1.0) 2 8 ( 1.4) 8 アレルギー性結膜炎 1 ( 0.5) 1 9 ( 1.5) 9 眼乾燥 0 0 7 ( 1.2) 7 結膜炎 2 ( 1.0) 2 3 ( 0.5) 4 結膜出血 0 0 4 ( 0.7) 4 眼瞼炎 0 0 2 ( 0.3) 3 霰粒腫 0 0 2 ( 0.3) 2 乾性角結膜炎 0 0 2 ( 0.3) 3 眼充血 0 0 2 ( 0.3) 2 点状角膜炎 0 0 2 ( 0.3) 2 眼精疲労 0 0 1 ( 0.2) 1 角膜浸潤 0 0 1 ( 0.2) 1 複視 0 0 1 ( 0.2) 1 眼瞼浮腫 0 0 1 ( 0.2) 2 緑内障 0 0 1 ( 0.2) 1 虹彩炎 1 ( 0.5) 1 0 0 角膜炎 0 0 1 ( 0.2) 1 涙液分泌低下 0 0 1 ( 0.2) 1 瞼板腺炎 0 0 1 ( 0.2) 1 視神経乳頭浮腫 0 0 1 ( 0.2) 1 網膜剥離 0 0 1 ( 0.2) 1 強膜炎 0 0 1 ( 0.2) 1 結膜充血 0 0 1 ( 0.2) 1

耳および迷路障害 1 ( 0.5) 1 17 ( 2.9) 18 回転性めまい 0 0 7 ( 1.2) 7 耳鳴 0 0 4 ( 0.7) 5 頭位性回転性めまい 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 難聴 0 0 1 ( 0.2) 1

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外耳道びらん 0 0 1 ( 0.2) 1 片耳難聴 0 0 1 ( 0.2) 1 耳不快感 0 0 1 ( 0.2) 1 突発難聴 0 0 1 ( 0.2) 1

心臓障害 0 0 10 ( 1.7) 12 動悸 0 0 6 ( 1.0) 6 洞性徐脈 0 0 1 ( 0.2) 1 洞性頻脈 0 0 1 ( 0.2) 1 上室性期外収縮 0 0 1 ( 0.2) 1 頻脈 0 0 1 ( 0.2) 1 発作性頻脈 0 0 1 ( 0.2) 1 心室性期外収縮 0 0 1 ( 0.2) 1

血管障害 4 ( 2.1) 4 20 ( 3.4) 20 高血圧 2 ( 1.0) 2 10 ( 1.7) 10 起立性低血圧 0 0 2 ( 0.3) 2 血管炎 0 0 2 ( 0.3) 2 大動脈解離 0 0 1 ( 0.2) 1 潮紅 1 ( 0.5) 1 0 0 低血圧 0 0 1 ( 0.2) 1 リンパ浮腫 0 0 1 ( 0.2) 1 末梢循環不全 0 0 1 ( 0.2) 1 静脈炎 1 ( 0.5) 1 0 0 静脈瘤 0 0 1 ( 0.2) 1 ほてり 0 0 1 ( 0.2) 1

呼吸器、胸郭および縦隔障害 18 ( 9.3) 20 103 ( 17.7) 141 上気道の炎症 11 ( 5.7) 12 57 ( 9.8) 74 口腔咽頭痛 2 ( 1.0) 3 10 ( 1.7) 16 咳嗽 0 0 11 ( 1.9) 12 アレルギー性鼻炎 0 0 10 ( 1.7) 12 鼻出血 0 0 4 ( 0.7) 4 喘息 0 0 3 ( 0.5) 3 器質化肺炎 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 口腔咽頭不快感 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 呼吸困難 0 0 2 ( 0.3) 2 湿性咳嗽 0 0 2 ( 0.3) 2 鼻漏 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 咽頭紅斑 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 鼻粘膜障害 0 0 2 ( 0.3) 2 無気肺 0 0 1 ( 0.2) 1 過換気 0 0 1 ( 0.2) 1 間質性肺疾患 0 0 1 ( 0.2) 1 鼻閉 1 ( 0.5) 1 0 0 肺線維症 0 0 1 ( 0.2) 1 咽喉刺激感 0 0 1 ( 0.2) 1 鼻部不快感 0 0 1 ( 0.2) 1 中葉症候群 0 0 1 ( 0.2) 1 逆流性喉頭炎 0 0 1 ( 0.2) 1

胃腸障害 23 ( 11.9) 30 162 ( 27.9) 235 齲歯 4 ( 2.1) 4 27 ( 4.6) 27 便秘 2 ( 1.0) 2 25 ( 4.3) 31 下痢 3 ( 1.6) 5 21 ( 3.6) 21 口内炎 2 ( 1.0) 2 17 ( 2.9) 17 胃炎 0 0 15 ( 2.6) 16 悪心 1 ( 0.5) 1 11 ( 1.9) 12 腹部不快感 1 ( 0.5) 1 9 ( 1.5) 9 歯肉炎 0 0 10 ( 1.7) 10

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嘔吐 2 ( 1.0) 2 8 ( 1.4) 9 歯周炎 3 ( 1.6) 4 6 ( 1.0) 7 上腹部痛 0 0 8 ( 1.4) 8 腸炎 1 ( 0.5) 1 7 ( 1.2) 7 腹痛 0 0 5 ( 0.9) 5 歯痛 1 ( 0.5) 1 4 ( 0.7) 4 歯周病 0 0 4 ( 0.7) 4 結腸ポリープ 0 0 3 ( 0.5) 3 胃ポリープ 0 0 3 ( 0.5) 3 胃腸障害 0 0 3 ( 0.5) 5 痔核 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 腹部膨満 0 0 2 ( 0.3) 2 口唇炎 0 0 2 ( 0.3) 3 十二指腸潰瘍 0 0 2 ( 0.3) 2 食中毒 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 逆流性食道炎 0 0 2 ( 0.3) 2 心窩部不快感 0 0 2 ( 0.3) 2 消化管アミロイドーシス 0 0 2 ( 0.3) 2 下腹部痛 0 0 1 ( 0.2) 1 異常便 1 ( 0.5) 1 0 0 裂肛 1 ( 0.5) 1 0 0 消化不良 0 0 1 ( 0.2) 1 硬便 0 0 1 ( 0.2) 1 胃潰瘍 0 0 1 ( 0.2) 1 萎縮性胃炎 0 0 1 ( 0.2) 1 びらん性胃炎 0 0 1 ( 0.2) 1 胃食道逆流性疾患 0 0 1 ( 0.2) 1 胃十二指腸潰瘍 0 0 1 ( 0.2) 1 舌炎 1 ( 0.5) 1 0 0 舌痛 0 0 1 ( 0.2) 1 血便排泄 0 0 1 ( 0.2) 1 イレウス 0 0 1 ( 0.2) 1 口唇腫脹 0 0 1 ( 0.2) 1 メレナ 0 0 1 ( 0.2) 1 口腔内出血 0 0 1 ( 0.2) 1 口腔内不快感 0 0 1 ( 0.2) 1 肛門周囲炎 1 ( 0.5) 1 0 0 直腸炎 1 ( 0.5) 1 0 0 唾液腺痛 0 0 1 ( 0.2) 1 胃腸粘膜障害 0 0 1 ( 0.2) 1 歯肉腫 0 0 1 ( 0.2) 1 胃粘膜病変 0 0 1 ( 0.2) 1 便通不規則 0 0 1 ( 0.2) 1 弛緩歯 0 0 1 ( 0.2) 1

肝胆道系障害 10 ( 5.2) 11 34 ( 5.9) 47 肝機能異常 8 ( 4.1) 9 23 ( 4.0) 34 肝障害 2 ( 1.0) 2 5 ( 0.9) 6 脂肪肝 0 0 5 ( 0.9) 5 胆石症 0 0 1 ( 0.2) 1 黄疸 0 0 1 ( 0.2) 1

皮膚および皮下組織障害 22 ( 11.4) 22 131 ( 22.5) 202 湿疹 9 ( 4.7) 9 34 ( 5.9) 39 発疹 3 ( 1.6) 3 25 ( 4.3) 31 そう痒症 1 ( 0.5) 1 12 ( 2.1) 17 接触性皮膚炎 1 ( 0.5) 1 11 ( 1.9) 13 紅斑 1 ( 0.5) 1 9 ( 1.5) 10 皮脂欠乏性湿疹 1 ( 0.5) 1 8 ( 1.4) 8 皮下出血 0 0 7 ( 1.2) 7

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過角化 0 0 7 ( 1.2) 7 薬疹 1 ( 0.5) 1 5 ( 0.9) 5 蕁麻疹 2 ( 1.0) 2 3 ( 0.5) 3 皮膚炎 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 皮膚乾燥 0 0 3 ( 0.5) 4 貨幣状湿疹 0 0 3 ( 0.5) 3 嵌入爪 0 0 3 ( 0.5) 4 光線過敏性反応 0 0 3 ( 0.5) 4 脂漏性皮膚炎 0 0 3 ( 0.5) 3 皮膚潰瘍 0 0 3 ( 0.5) 3 乾皮症 0 0 3 ( 0.5) 4 ざ瘡 0 0 2 ( 0.3) 2 円形脱毛症 0 0 2 ( 0.3) 2 皮膚血管炎 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 皮膚嚢腫 0 0 2 ( 0.3) 2 アレルギー性皮膚炎 0 0 2 ( 0.3) 2 乾癬 0 0 2 ( 0.3) 2 紫斑 0 0 2 ( 0.3) 2 膿疱性乾癬 0 0 2 ( 0.3) 2 そう痒性皮疹 0 0 2 ( 0.3) 2 爪床出血 0 0 2 ( 0.3) 2 脱毛症 0 0 1 ( 0.2) 1 肝斑 0 0 1 ( 0.2) 1 皮膚サルコイドーシス 0 0 1 ( 0.2) 1 アトピー性皮膚炎 1 ( 0.5) 1 0 0 結節性紅斑 0 0 1 ( 0.2) 2 ヘノッホ・シェーンライン紫斑病 0 0 1 ( 0.2) 1 網状皮斑 0 0 1 ( 0.2) 1 手掌・足底発赤知覚不全症候群 0 0 1 ( 0.2) 1 全身性皮疹 0 0 1 ( 0.2) 1 丘疹 0 0 1 ( 0.2) 1 皮膚びらん 0 0 1 ( 0.2) 1 日光蕁麻疹 0 0 1 ( 0.2) 1 皮下結節 0 0 1 ( 0.2) 1 全身性そう痒症 0 0 1 ( 0.2) 1 顔面感覚鈍麻 0 0 1 ( 0.2) 1 皮膚腫瘤 0 0 1 ( 0.2) 1

筋骨格系および結合組織障害 12 ( 6.2) 14 68 ( 11.7) 83 背部痛 3 ( 1.6) 3 16 ( 2.8) 16 筋肉痛 2 ( 1.0) 2 6 ( 1.0) 7 四肢痛 0 0 6 ( 1.0) 6 関節リウマチ 0 0 5 ( 0.9) 5 頚部痛 1 ( 0.5) 1 3 ( 0.5) 3 関節痛 0 0 3 ( 0.5) 3 筋痙縮 0 0 3 ( 0.5) 4 滑液嚢腫 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 椎間板突出 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 筋骨格硬直 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 関節炎 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 筋骨格痛 0 0 2 ( 0.3) 2 関節周囲炎 0 0 2 ( 0.3) 2 顎関節症候群 0 0 2 ( 0.3) 2 足変形 0 0 2 ( 0.3) 2 脊椎すべり症 0 0 2 ( 0.3) 2 ピロリン酸カルシウム結晶性軟骨石灰化症 0 0 1 ( 0.2) 2 尾骨痛 0 0 1 ( 0.2) 1 外骨腫 0 0 1 ( 0.2) 1 側腹部痛 0 0 1 ( 0.2) 1 関節腫脹 0 0 1 ( 0.2) 1

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腰部脊柱管狭窄症 0 0 1 ( 0.2) 1 骨粗鬆症 0 0 1 ( 0.2) 1 多発性関節炎 0 0 1 ( 0.2) 1 シェーグレン症候群 0 0 1 ( 0.2) 1 脊柱管狭窄症 0 0 1 ( 0.2) 1 変形性脊椎炎 0 0 1 ( 0.2) 2 腱鞘炎 1 ( 0.5) 1 0 0 開口障害 0 0 1 ( 0.2) 1 リウマトイド結節 1 ( 0.5) 1 0 0 下肢腫瘤 0 0 1 ( 0.2) 2 筋肉疲労 0 0 1 ( 0.2) 1 四肢の結節 0 0 1 ( 0.2) 2 筋骨格系胸痛 1 ( 0.5) 1 0 0 筋骨格不快感 1 ( 0.5) 1 0 0 椎間板障害 0 0 1 ( 0.2) 1 筋硬化症 0 0 1 ( 0.2) 1 軟部組織壊死 0 0 1 ( 0.2) 1

腎および尿路障害 0 0 10 ( 1.7) 10 緊張性膀胱 0 0 3 ( 0.5) 3 腎機能障害 0 0 2 ( 0.3) 2 排尿困難 0 0 1 ( 0.2) 1 腎結石症 0 0 1 ( 0.2) 1 神経因性膀胱 0 0 1 ( 0.2) 1 頻尿 0 0 1 ( 0.2) 1 腹圧性尿失禁 0 0 1 ( 0.2) 1

生殖系および乳房障害 2 ( 1.0) 2 19 ( 3.3) 22 不正子宮出血 0 0 4 ( 0.7) 4 機能性子宮出血 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 3 閉経期症状 0 0 2 ( 0.3) 2 子宮頚管ポリープ 0 0 1 ( 0.2) 1 膀胱瘤 0 0 1 ( 0.2) 1 月経困難症 0 0 1 ( 0.2) 1 子宮内膜増殖症 0 0 1 ( 0.2) 1 子宮内膜症 0 0 1 ( 0.2) 1 女性化乳房 0 0 1 ( 0.2) 1 月経過多 0 0 1 ( 0.2) 1 月経障害 0 0 1 ( 0.2) 1 月経遅延 0 0 1 ( 0.2) 1 不規則月経 0 0 1 ( 0.2) 1 卵巣機能不全 1 ( 0.5) 1 0 0 頻発月経 0 0 1 ( 0.2) 1 月経前症候群 0 0 1 ( 0.2) 1 子宮付属器腫瘤 0 0 1 ( 0.2) 1

先天性、家族性および遺伝性障害 0 0 1 ( 0.2) 1 陰嚢水瘤 0 0 1 ( 0.2) 1

全身障害および投与局所様態 19 ( 9.8) 47 111 ( 19.1) 352 注射部位紅斑 8 ( 4.1) 24 55 ( 9.5) 197 注射部位反応 0 0 18 ( 3.1) 60 注射部位血腫 2 ( 1.0) 3 14 ( 2.4) 21 発熱 2 ( 1.0) 2 8 ( 1.4) 8 倦怠感 2 ( 1.0) 3 7 ( 1.2) 8 注射部位硬結 1 ( 0.5) 1 6 ( 1.0) 9 注射部位腫脹 0 0 7 ( 1.2) 9 注射部位そう痒感 1 ( 0.5) 1 4 ( 0.7) 12 胸痛 0 0 4 ( 0.7) 4 注射部位熱感 1 ( 0.5) 8 2 ( 0.3) 10

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適用部位皮膚炎 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 胸部不快感 0 0 2 ( 0.3) 2 異常感 0 0 2 ( 0.3) 2 熱感 0 0 2 ( 0.3) 2 注射部位疼痛 1 ( 0.5) 3 1 ( 0.2) 1 注射部位蕁麻疹 0 0 2 ( 0.3) 2 顔面浮腫 0 0 1 ( 0.2) 1 浮腫 0 0 1 ( 0.2) 1 圧痛 1 ( 0.5) 1 0 0 注射部位斑 0 0 1 ( 0.2) 1 適用部位血腫 0 0 1 ( 0.2) 1

臨床検査 25 ( 13.0) 30 136 ( 23.4) 225 肝機能検査異常 4 ( 2.1) 4 29 ( 5.0) 33 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 2 ( 1.0) 2 22 ( 3.8) 24 尿中血陽性 2 ( 1.0) 3 15 ( 2.6) 26 γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 4 ( 2.1) 4 11 ( 1.9) 13 白血球数減少 0 0 13 ( 2.2) 15 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 ( 0.5) 1 7 ( 1.2) 7 血圧上昇 0 0 8 ( 1.4) 8 リンパ球数減少 3 ( 1.6) 3 3 ( 0.5) 3 体重増加 2 ( 1.0) 2 4 ( 0.7) 4 白血球数増加 2 ( 1.0) 2 4 ( 0.7) 5 血中コレステロール増加 0 0 5 ( 0.9) 5 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 0 5 ( 0.9) 11 血中トリグリセリド増加 0 0 5 ( 0.9) 5 血中乳酸脱水素酵素増加 0 0 4 ( 0.7) 4 脂質異常 0 0 4 ( 0.7) 4 尿中蛋白陽性 1 ( 0.5) 1 3 ( 0.5) 3 血中アルカリホスファターゼ増加 0 0 4 ( 0.7) 5 血中ブドウ糖増加 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 血中尿素増加 0 0 3 ( 0.5) 5 尿中ブドウ糖陽性 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 ヘモグロビン減少 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 好中球数減少 0 0 3 ( 0.5) 3 血小板数減少 0 0 3 ( 0.5) 4 肝酵素上昇 0 0 3 ( 0.5) 4 血中クレアチニン増加 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 心電図異常 0 0 2 ( 0.3) 5 単球数増加 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 二本鎖ＤＮＡ抗体 0 0 2 ( 0.3) 2 血中ビリルビン増加 0 0 1 ( 0.2) 2 血中カリウム減少 0 0 1 ( 0.2) 1 血中カリウム増加 1 ( 0.5) 1 0 0 血圧低下 0 0 1 ( 0.2) 1 血中ナトリウム減少 0 0 1 ( 0.2) 1 血中尿酸増加 0 0 1 ( 0.2) 1 心電図異常ＱＲＳ群 0 0 1 ( 0.2) 1 心電図ＳＴ部分下降 0 0 1 ( 0.2) 2 心電図ＳＴ部分上昇 0 0 1 ( 0.2) 1 グリコヘモグロビン増加 0 0 1 ( 0.2) 1 ヘマトクリット減少 1 ( 0.5) 1 0 0 心拍数増加 0 0 1 ( 0.2) 1 眼圧上昇 0 0 1 ( 0.2) 1 赤血球数減少 1 ( 0.5) 1 0 0 体重減少 0 0 1 ( 0.2) 1 心電図Ｒ波上昇不良 0 0 1 ( 0.2) 1 血小板数増加 0 0 1 ( 0.2) 1 好酸球百分率増加 0 0 1 ( 0.2) 1 細胞マーカー増加 0 0 1 ( 0.2) 1

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ＨＴＬＶ－１検査陽性 0 0 1 ( 0.2) 1

傷害、中毒および処置合併症 16 ( 8.3) 19 68 ( 11.7) 87 挫傷 3 ( 1.6) 3 21 ( 3.6) 23 節足動物刺傷 2 ( 1.0) 3 5 ( 0.9) 5 創傷 3 ( 1.6) 3 4 ( 0.7) 4 関節捻挫 0 0 6 ( 1.0) 6 凍瘡 0 0 5 ( 0.9) 7 擦過傷 1 ( 0.5) 1 4 ( 0.7) 4 熱傷 0 0 5 ( 0.9) 5 足骨折 1 ( 0.5) 1 3 ( 0.5) 4 肋骨骨折 1 ( 0.5) 1 3 ( 0.5) 3 筋挫傷 0 0 4 ( 0.7) 5 歯牙破折 1 ( 0.5) 1 3 ( 0.5) 3 筋損傷 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 脊椎圧迫骨折 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 偶発的曝露 1 ( 0.5) 1 0 0 節足動物咬傷 0 0 1 ( 0.2) 1 鎖骨骨折 0 0 1 ( 0.2) 1 角膜擦過傷 0 0 1 ( 0.2) 1 上顆炎 0 0 1 ( 0.2) 1 大腿骨頚部骨折 0 0 1 ( 0.2) 1 上腕骨骨折 0 0 1 ( 0.2) 1 損傷 0 0 1 ( 0.2) 1 関節脱臼 1 ( 0.5) 1 0 0 皮下血腫 0 0 1 ( 0.2) 1 腱断裂 0 0 1 ( 0.2) 1 歯牙損傷 0 0 1 ( 0.2) 1 口腔内損傷 0 0 1 ( 0.2) 1 顔面損傷 0 0 1 ( 0.2) 1 創合併症 1 ( 0.5) 1 0 0 皮膚裂傷 0 0 1 ( 0.2) 1 開放創 0 0 1 ( 0.2) 1 舌損傷 1 ( 0.5) 1 0 0 靱帯損傷 0 0 1 ( 0.2) 1 外傷後疼痛 0 0 1 ( 0.2) 1

外科および内科処置 0 0 1 ( 0.2) 1 抜歯 0 0 1 ( 0.2) 1

Footnote: 最終観察時に発現した有害事象を集計に含む program: INQ110126_Q01SAT001.sas date: 2011/01/31 14:01

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表 2.7.4.7-付録-6 国内 4 試験統合のすべての副作用 MedDRA/J V12.0 プラセボ群 GLM 群 SOC PT 例数 (%) 件数例数 (%) 件数解析対象例数 193 581

事象発現例数 112 ( 58.0) 249 449 ( 77.3) 1667

感染症および寄生虫症 59 ( 30.6) 78 262 ( 45.1) 434 鼻咽頭炎 34 ( 17.6) 43 131 ( 22.5) 192 咽頭炎 3 ( 1.6) 3 31 ( 5.3) 34 胃腸炎 5 ( 2.6) 5 22 ( 3.8) 22 気管支炎 2 ( 1.0) 2 17 ( 2.9) 23 膀胱炎 2 ( 1.0) 2 11 ( 1.9) 11 帯状疱疹 2 ( 1.0) 2 11 ( 1.9) 11 口腔ヘルペス 3 ( 1.6) 3 10 ( 1.7) 13 上気道感染 2 ( 1.0) 4 10 ( 1.7) 15 毛包炎 0 0 8 ( 1.4) 8 爪囲炎 1 ( 0.5) 1 6 ( 1.0) 7 急性副鼻腔炎 0 0 5 ( 0.9) 5 蜂巣炎 0 0 5 ( 0.9) 5 インフルエンザ 1 ( 0.5) 1 4 ( 0.7) 4 鼻炎 1 ( 0.5) 1 4 ( 0.7) 6 副鼻腔炎 2 ( 1.0) 2 3 ( 0.5) 3 扁桃炎 1 ( 0.5) 1 4 ( 0.7) 4 足部白癬 0 0 4 ( 0.7) 4 白癬感染 0 0 4 ( 0.7) 4 急性扁桃炎 0 0 3 ( 0.5) 3 気管支肺炎 0 0 3 ( 0.5) 3 ウイルス性胃腸炎 0 0 3 ( 0.5) 3 単純ヘルペス 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 麦粒腫 0 0 3 ( 0.5) 3 爪真菌症 0 0 3 ( 0.5) 3 中耳炎 0 0 3 ( 0.5) 3 尿路感染 0 0 3 ( 0.5) 4 感染性腸炎 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 膿痂疹 0 0 2 ( 0.3) 2 喉頭炎 1 ( 0.5) 2 1 ( 0.2) 2 食道カンジダ症 0 0 2 ( 0.3) 2 口腔カンジダ症 0 0 2 ( 0.3) 2 外耳炎 0 0 2 ( 0.3) 2 肺炎 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 歯肉膿瘍 0 0 2 ( 0.3) 2 ウイルス性腸炎 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 化膿 0 0 2 ( 0.3) 2 手白癬 0 0 2 ( 0.3) 2 慢性副鼻腔炎 0 0 1 ( 0.2) 1 エプスタイン・バーウイルス感染 0 0 1 ( 0.2) 1 眼瞼感染 0 0 1 ( 0.2) 1 せつ 0 0 1 ( 0.2) 1 感染 0 0 1 ( 0.2) 1 髄膜炎 0 0 1 ( 0.2) 1 歯髄炎 0 0 1 ( 0.2) 1 腎盂腎炎 0 0 1 ( 0.2) 1 ウイルス性上気道感染 0 0 1 ( 0.2) 1 歯感染 0 0 1 ( 0.2) 1 全身性真菌症 0 0 1 ( 0.2) 1 細菌性関節炎 1 ( 0.5) 1 0 0 皮膚カンジダ 0 0 1 ( 0.2) 1 癜風 0 0 1 ( 0.2) 1 胃感染 0 0 1 ( 0.2) 1 細菌性咽頭炎 0 0 1 ( 0.2) 1

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歯肉感染 0 0 1 ( 0.2) 1 肺感染 0 0 1 ( 0.2) 1 レンサ球菌感染 0 0 1 ( 0.2) 1 非定型マイコバクテリア感染 1 ( 0.5) 1 0 0 ニューモシスティスジロヴェシ肺炎 0 0 1 ( 0.2) 1


ープを含む） 0 0 10 ( 1.7) 11 皮膚乳頭腫 0 0 4 ( 0.7) 4 乳房の良性新生物 0 0 1 ( 0.2) 1 骨新生物 0 0 1 ( 0.2) 1 乳癌 0 0 1 ( 0.2) 1 結腸癌 0 0 1 ( 0.2) 1 甲状腺新生物 0 0 1 ( 0.2) 1 子宮平滑筋腫 0 0 1 ( 0.2) 1 卵巣新生物 0 0 1 ( 0.2) 1

血液およびリンパ系障害 2 ( 1.0) 2 8 ( 1.4) 8 鉄欠乏性貧血 1 ( 0.5) 1 3 ( 0.5) 3 貧血 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 低色素性貧血 0 0 1 ( 0.2) 1 リンパ節炎 0 0 1 ( 0.2) 1 リンパ節症 0 0 1 ( 0.2) 1

免疫系障害 1 ( 0.5) 1 4 ( 0.7) 4 季節性アレルギー 1 ( 0.5) 1 4 ( 0.7) 4

内分泌障害 0 0 1 ( 0.2) 1 自己免疫性甲状腺炎 0 0 1 ( 0.2) 1

代謝および栄養障害 7 ( 3.6) 10 21 ( 3.6) 21 高脂血症 1 ( 0.5) 1 7 ( 1.2) 7 糖尿病 1 ( 0.5) 1 4 ( 0.7) 4 高コレステロール血症 1 ( 0.5) 1 4 ( 0.7) 4 低血糖症 2 ( 1.0) 3 2 ( 0.3) 2 脂質代謝障害 0 0 2 ( 0.3) 2 食欲不振 1 ( 0.5) 3 0 0 脱水 0 0 1 ( 0.2) 1 高トリグリセリド血症 1 ( 0.5) 1 0 0 高尿酸血症 0 0 1 ( 0.2) 1

精神障害 1 ( 0.5) 1 8 ( 1.4) 8 不眠症 1 ( 0.5) 1 5 ( 0.9) 5 不安 0 0 1 ( 0.2) 1 錯乱状態 0 0 1 ( 0.2) 1 神経過敏 0 0 1 ( 0.2) 1

神経系障害 7 ( 3.6) 9 47 ( 8.1) 72 頭痛 4 ( 2.1) 5 22 ( 3.8) 37 浮動性めまい 3 ( 1.6) 3 12 ( 2.1) 15 坐骨神経痛 0 0 4 ( 0.7) 4 感覚鈍麻 0 0 2 ( 0.3) 2 意識変容状態 0 0 1 ( 0.2) 1 小脳梗塞 0 0 1 ( 0.2) 2 体位性めまい 0 0 1 ( 0.2) 1 味覚異常 0 0 1 ( 0.2) 1 知覚過敏 0 0 1 ( 0.2) 1 頭蓋内動脈瘤 0 0 1 ( 0.2) 1 片頭痛 0 0 1 ( 0.2) 1 末梢性感覚ニューロパチー 0 0 1 ( 0.2) 1

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失神寸前の状態 1 ( 0.5) 1 0 0 緊張性頭痛 0 0 1 ( 0.2) 1 三叉神経痛 0 0 1 ( 0.2) 1 第６脳神経麻痺 0 0 1 ( 0.2) 1 平衡障害 0 0 1 ( 0.2) 1 嗅覚減退 0 0 1 ( 0.2) 1

眼障害 3 ( 1.6) 3 24 ( 4.1) 32 アレルギー性結膜炎 1 ( 0.5) 1 4 ( 0.7) 4 眼乾燥 0 0 4 ( 0.7) 4 白内障 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 結膜炎 0 0 3 ( 0.5) 4 霰粒腫 0 0 2 ( 0.3) 2 結膜出血 0 0 2 ( 0.3) 2 眼充血 0 0 2 ( 0.3) 2 点状角膜炎 0 0 2 ( 0.3) 2 眼精疲労 0 0 1 ( 0.2) 1 眼瞼炎 0 0 1 ( 0.2) 2 複視 0 0 1 ( 0.2) 1 眼瞼浮腫 0 0 1 ( 0.2) 2 虹彩炎 1 ( 0.5) 1 0 0 角膜炎 0 0 1 ( 0.2) 1 瞼板腺炎 0 0 1 ( 0.2) 1 視神経乳頭浮腫 0 0 1 ( 0.2) 1 網膜剥離 0 0 1 ( 0.2) 1

耳および迷路障害 1 ( 0.5) 1 12 ( 2.1) 13 耳鳴 0 0 4 ( 0.7) 5 回転性めまい 0 0 4 ( 0.7) 4 難聴 0 0 1 ( 0.2) 1 頭位性回転性めまい 1 ( 0.5) 1 0 0 片耳難聴 0 0 1 ( 0.2) 1 耳不快感 0 0 1 ( 0.2) 1 突発難聴 0 0 1 ( 0.2) 1

心臓障害 0 0 8 ( 1.4) 10 動悸 0 0 6 ( 1.0) 6 上室性期外収縮 0 0 1 ( 0.2) 1 頻脈 0 0 1 ( 0.2) 1 発作性頻脈 0 0 1 ( 0.2) 1 心室性期外収縮 0 0 1 ( 0.2) 1

血管障害 2 ( 1.0) 2 13 ( 2.2) 13 高血圧 1 ( 0.5) 1 10 ( 1.7) 10 低血圧 0 0 1 ( 0.2) 1 末梢循環不全 0 0 1 ( 0.2) 1 静脈炎 1 ( 0.5) 1 0 0 血管炎 0 0 1 ( 0.2) 1

呼吸器、胸郭および縦隔障害 16 ( 8.3) 18 89 ( 15.3) 121 上気道の炎症 10 ( 5.2) 11 56 ( 9.6) 72 口腔咽頭痛 2 ( 1.0) 3 9 ( 1.5) 15 咳嗽 0 0 9 ( 1.5) 10 アレルギー性鼻炎 0 0 4 ( 0.7) 4 器質化肺炎 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 口腔咽頭不快感 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 喘息 0 0 2 ( 0.3) 2 呼吸困難 0 0 2 ( 0.3) 2 湿性咳嗽 0 0 2 ( 0.3) 2 咽頭紅斑 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1

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鼻粘膜障害 0 0 2 ( 0.3) 2 無気肺 0 0 1 ( 0.2) 1 過換気 0 0 1 ( 0.2) 1 間質性肺疾患 0 0 1 ( 0.2) 1 鼻閉 1 ( 0.5) 1 0 0 肺線維症 0 0 1 ( 0.2) 1 鼻部不快感 0 0 1 ( 0.2) 1 中葉症候群 0 0 1 ( 0.2) 1 逆流性喉頭炎 0 0 1 ( 0.2) 1

胃腸障害 15 ( 7.8) 21 117 ( 20.1) 162 齲歯 2 ( 1.0) 2 19 ( 3.3) 19 便秘 2 ( 1.0) 2 16 ( 2.8) 21 下痢 3 ( 1.6) 5 15 ( 2.6) 15 口内炎 1 ( 0.5) 1 11 ( 1.9) 11 胃炎 0 0 11 ( 1.9) 12 腹部不快感 1 ( 0.5) 1 8 ( 1.4) 8 腸炎 1 ( 0.5) 1 7 ( 1.2) 7 歯肉炎 0 0 8 ( 1.4) 8 悪心 1 ( 0.5) 1 6 ( 1.0) 7 歯周炎 2 ( 1.0) 3 5 ( 0.9) 5 上腹部痛 0 0 5 ( 0.9) 5 嘔吐 2 ( 1.0) 2 3 ( 0.5) 4 歯周病 0 0 3 ( 0.5) 3 口唇炎 0 0 2 ( 0.3) 3 結腸ポリープ 0 0 2 ( 0.3) 2 十二指腸潰瘍 0 0 2 ( 0.3) 2 胃ポリープ 0 0 2 ( 0.3) 2 胃腸障害 0 0 2 ( 0.3) 4 歯痛 0 0 2 ( 0.3) 2 消化管アミロイドーシス 0 0 2 ( 0.3) 2 腹部膨満 0 0 1 ( 0.2) 1 腹痛 0 0 1 ( 0.2) 1 下腹部痛 0 0 1 ( 0.2) 1 硬便 0 0 1 ( 0.2) 1 食中毒 1 ( 0.5) 1 0 0 胃潰瘍 0 0 1 ( 0.2) 1 びらん性胃炎 0 0 1 ( 0.2) 1 胃食道逆流性疾患 0 0 1 ( 0.2) 1 胃十二指腸潰瘍 0 0 1 ( 0.2) 1 舌炎 1 ( 0.5) 1 0 0 舌痛 0 0 1 ( 0.2) 1 痔核 0 0 1 ( 0.2) 1 イレウス 0 0 1 ( 0.2) 1 メレナ 0 0 1 ( 0.2) 1 口腔内不快感 0 0 1 ( 0.2) 1 直腸炎 1 ( 0.5) 1 0 0 逆流性食道炎 0 0 1 ( 0.2) 1 唾液腺痛 0 0 1 ( 0.2) 1 心窩部不快感 0 0 1 ( 0.2) 1 胃腸粘膜障害 0 0 1 ( 0.2) 1 歯肉腫 0 0 1 ( 0.2) 1 胃粘膜病変 0 0 1 ( 0.2) 1 便通不規則 0 0 1 ( 0.2) 1

肝胆道系障害 6 ( 3.1) 7 28 ( 4.8) 41 肝機能異常 4 ( 2.1) 5 19 ( 3.3) 30 肝障害 2 ( 1.0) 2 5 ( 0.9) 6 脂肪肝 0 0 5 ( 0.9) 5

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MedDRA/J V12.0 プラセボ群 GLM 群 SOC PT 例数 (%) 件数例数 (%) 件数皮膚および皮下組織障害 15 ( 7.8) 15 94 ( 16.2) 143

湿疹 7 ( 3.6) 7 23 ( 4.0) 27 発疹 2 ( 1.0) 2 21 ( 3.6) 26 紅斑 1 ( 0.5) 1 8 ( 1.4) 9 そう痒症 0 0 9 ( 1.5) 14 皮脂欠乏性湿疹 0 0 7 ( 1.2) 7 過角化 0 0 4 ( 0.7) 4 蕁麻疹 2 ( 1.0) 2 2 ( 0.3) 2 皮膚乾燥 0 0 3 ( 0.5) 4 貨幣状湿疹 0 0 3 ( 0.5) 3 脂漏性皮膚炎 0 0 3 ( 0.5) 3 皮膚潰瘍 0 0 3 ( 0.5) 3 乾皮症 0 0 3 ( 0.5) 4 円形脱毛症 0 0 2 ( 0.3) 2 皮膚血管炎 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 皮膚嚢腫 0 0 2 ( 0.3) 2 皮膚炎 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 接触性皮膚炎 0 0 2 ( 0.3) 2 光線過敏性反応 0 0 2 ( 0.3) 3 乾癬 0 0 2 ( 0.3) 2 紫斑 0 0 2 ( 0.3) 2 膿疱性乾癬 0 0 2 ( 0.3) 2 そう痒性皮疹 0 0 2 ( 0.3) 2 ざ瘡 0 0 1 ( 0.2) 1 脱毛症 0 0 1 ( 0.2) 1 皮膚サルコイドーシス 0 0 1 ( 0.2) 1 アトピー性皮膚炎 1 ( 0.5) 1 0 0 薬疹 0 0 1 ( 0.2) 1 結節性紅斑 0 0 1 ( 0.2) 2 皮下出血 0 0 1 ( 0.2) 1 ヘノッホ・シェーンライン紫斑病 0 0 1 ( 0.2) 1 嵌入爪 0 0 1 ( 0.2) 2 網状皮斑 0 0 1 ( 0.2) 1 手掌・足底発赤知覚不全症候群 0 0 1 ( 0.2) 1 全身性皮疹 0 0 1 ( 0.2) 1 丘疹 0 0 1 ( 0.2) 1 日光蕁麻疹 0 0 1 ( 0.2) 1 爪床出血 0 0 1 ( 0.2) 1 全身性そう痒症 0 0 1 ( 0.2) 1 顔面感覚鈍麻 0 0 1 ( 0.2) 1

筋骨格系および結合組織障害 5 ( 2.6) 6 34 ( 5.9) 38 背部痛 1 ( 0.5) 1 7 ( 1.2) 7 筋肉痛 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 四肢痛 0 0 3 ( 0.5) 3 筋痙縮 0 0 2 ( 0.3) 3 頚部痛 0 0 2 ( 0.3) 2 滑液嚢腫 0 0 2 ( 0.3) 2 筋骨格硬直 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 関節炎 0 0 1 ( 0.2) 1 ピロリン酸カルシウム結晶性軟骨石灰化症 0 0 1 ( 0.2) 2 尾骨痛 0 0 1 ( 0.2) 1 外骨腫 0 0 1 ( 0.2) 1 関節腫脹 0 0 1 ( 0.2) 1 多発性関節炎 0 0 1 ( 0.2) 1 シェーグレン症候群 0 0 1 ( 0.2) 1 変形性脊椎炎 0 0 1 ( 0.2) 1 顎関節症候群 0 0 1 ( 0.2) 1 開口障害 0 0 1 ( 0.2) 1 リウマトイド結節 1 ( 0.5) 1 0 0

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下肢腫瘤 0 0 1 ( 0.2) 1 椎間板突出 0 0 1 ( 0.2) 1 四肢の結節 0 0 1 ( 0.2) 1 筋骨格系胸痛 1 ( 0.5) 1 0 0 筋骨格不快感 1 ( 0.5) 1 0 0 足変形 0 0 1 ( 0.2) 1 脊椎すべり症 0 0 1 ( 0.2) 1 筋硬化症 0 0 1 ( 0.2) 1 軟部組織壊死 0 0 1 ( 0.2) 1

腎および尿路障害 0 0 2 ( 0.3) 2 神経因性膀胱 0 0 1 ( 0.2) 1 頻尿 0 0 1 ( 0.2) 1

生殖系および乳房障害 2 ( 1.0) 2 13 ( 2.2) 14 不正子宮出血 0 0 4 ( 0.7) 4 子宮頚管ポリープ 0 0 1 ( 0.2) 1 月経困難症 0 0 1 ( 0.2) 1 子宮内膜症 0 0 1 ( 0.2) 1 女性化乳房 0 0 1 ( 0.2) 1 機能性子宮出血 1 ( 0.5) 1 0 0 月経障害 0 0 1 ( 0.2) 1 月経遅延 0 0 1 ( 0.2) 1 不規則月経 0 0 1 ( 0.2) 1 卵巣機能不全 1 ( 0.5) 1 0 0 頻発月経 0 0 1 ( 0.2) 1 月経前症候群 0 0 1 ( 0.2) 1 子宮付属器腫瘤 0 0 1 ( 0.2) 1

全身障害および投与局所様態 17 ( 8.8) 45 97 ( 16.7) 330 注射部位紅斑 8 ( 4.1) 24 54 ( 9.3) 194 注射部位反応 0 0 16 ( 2.8) 57 注射部位血腫 1 ( 0.5) 2 8 ( 1.4) 14 倦怠感 2 ( 1.0) 3 6 ( 1.0) 7 発熱 2 ( 1.0) 2 6 ( 1.0) 6 注射部位硬結 1 ( 0.5) 1 6 ( 1.0) 9 注射部位腫脹 0 0 7 ( 1.2) 9 注射部位そう痒感 1 ( 0.5) 1 4 ( 0.7) 12 胸痛 0 0 3 ( 0.5) 3 注射部位熱感 1 ( 0.5) 8 2 ( 0.3) 10 熱感 0 0 2 ( 0.3) 2 注射部位疼痛 1 ( 0.5) 3 1 ( 0.2) 1 注射部位蕁麻疹 0 0 2 ( 0.3) 2 顔面浮腫 0 0 1 ( 0.2) 1 異常感 0 0 1 ( 0.2) 1 浮腫 0 0 1 ( 0.2) 1 圧痛 1 ( 0.5) 1 0 0 注射部位斑 0 0 1 ( 0.2) 1

臨床検査 22 ( 11.4) 26 109 ( 18.8) 182 肝機能検査異常 2 ( 1.0) 2 24 ( 4.1) 28 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 2 ( 1.0) 2 17 ( 2.9) 18 γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 4 ( 2.1) 4 9 ( 1.5) 11 白血球数減少 0 0 13 ( 2.2) 15 尿中血陽性 1 ( 0.5) 1 10 ( 1.7) 19 血圧上昇 0 0 7 ( 1.2) 7 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 ( 0.5) 1 5 ( 0.9) 5 リンパ球数減少 3 ( 1.6) 3 2 ( 0.3) 2 体重増加 2 ( 1.0) 2 3 ( 0.5) 3 血中コレステロール増加 0 0 4 ( 0.7) 4

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血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 0 4 ( 0.7) 10 白血球数増加 2 ( 1.0) 2 2 ( 0.3) 3 血中アルカリホスファターゼ増加 0 0 4 ( 0.7) 5 血中ブドウ糖増加 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 血中乳酸脱水素酵素増加 0 0 3 ( 0.5) 3 血中尿素増加 0 0 3 ( 0.5) 5 尿中ブドウ糖陽性 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 ヘモグロビン減少 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 脂質異常 0 0 3 ( 0.5) 3 好中球数減少 0 0 3 ( 0.5) 3 尿中蛋白陽性 1 ( 0.5) 1 2 ( 0.3) 2 肝酵素上昇 0 0 3 ( 0.5) 4 血中クレアチニン増加 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 血中トリグリセリド増加 0 0 2 ( 0.3) 2 単球数増加 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 血小板数減少 0 0 2 ( 0.3) 3 二本鎖ＤＮＡ抗体 0 0 2 ( 0.3) 2 血中ビリルビン増加 0 0 1 ( 0.2) 2 血中カリウム減少 0 0 1 ( 0.2) 1 血中カリウム増加 1 ( 0.5) 1 0 0 血中尿酸増加 0 0 1 ( 0.2) 1 心電図異常 0 0 1 ( 0.2) 4 心電図異常ＱＲＳ群 0 0 1 ( 0.2) 1 心電図ＳＴ部分上昇 0 0 1 ( 0.2) 1 グリコヘモグロビン増加 0 0 1 ( 0.2) 1 ヘマトクリット減少 1 ( 0.5) 1 0 0 心拍数増加 0 0 1 ( 0.2) 1 眼圧上昇 0 0 1 ( 0.2) 1 赤血球数減少 1 ( 0.5) 1 0 0 心電図Ｒ波上昇不良 0 0 1 ( 0.2) 1 血小板数増加 0 0 1 ( 0.2) 1 好酸球百分率増加 0 0 1 ( 0.2) 1 細胞マーカー増加 0 0 1 ( 0.2) 1

傷害、中毒および処置合併症 2 ( 1.0) 2 7 ( 1.2) 7 凍瘡 0 0 3 ( 0.5) 3 挫傷 1 ( 0.5) 1 1 ( 0.2) 1 筋損傷 0 0 1 ( 0.2) 1 肋骨骨折 0 0 1 ( 0.2) 1 脊椎圧迫骨折 1 ( 0.5) 1 0 0 歯牙破折 0 0 1 ( 0.2) 1

Footnote: 最終観察時に発現した有害事象を集計に含む program: INQ110126_Q01SAT003.sas date: 2011/01/31 14:09

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表 2.7.4.7-付録-7 海外 3 試験統合の副作用（治験薬との因果関係が関連なし以外）

（16 週まで） Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined Treated subjects in RA Phase 3 studiesc 449 399 691 1089 Avg duration of follow-up (weeks) 15.6 16.0 15.9 15.9 Avg exposure (weeks) 3.8 3.9 3.9 3.9 Subjects with 1 or more related adverse events 99 (22.0%) 113 (28.3%) 181 (26.2%) 294 (27.0%) SOC/PT 感染症および寄生虫症 46 (10.2%) 44 (11.0%) 74 (10.7%) 118 (10.8%)

上気道感染 13 (2.9%) 13 (3.3%) 26 (3.8%) 39 (3.6%) 鼻咽頭炎 6 (1.3%) 1 (0.3%) 9 (1.3%) 10 (0.9%) 副鼻腔炎 3 (0.7%) 4 (1.0%) 3 (0.4%) 7 (0.6%) 尿路感染 2 (0.4%) 4 (1.0%) 3 (0.4%) 7 (0.6%) 気管支炎 3 (0.7%) 4 (1.0%) 2 (0.3%) 6 (0.6%) 蜂巣炎 2 (0.4%) 3 (0.8%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) 咽頭炎 1 (0.2%) 1 (0.3%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 帯状疱疹 1 (0.2%) 3 (0.8%) 1 (0.1%) 4 (0.4%) インフルエンザ 2 (0.4%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 口腔ヘルペス 0 (0.0%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 肺炎 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 鼻炎 0 (0.0%) 3 (0.8%) 1 (0.1%) 4 (0.4%) 敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 皮膚真菌感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 皮膚感染 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) ウイルス感染 2 (0.4%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) ウイルス性上気道感染 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 外陰部腟カンジダ症 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 外陰腟真菌感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 膿瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 四肢膿瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) ダニ皮膚炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肛門性器疣贅 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 細菌性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 無症候性細菌尿 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 感染性水疱 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨結核 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 感染性滑液包炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 耳感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腸菌感染 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 毛包炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 真菌感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胃腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯肉膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 単純ヘルペス 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 麦粒腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 喉頭炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 限局性感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 下気道感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) リンパ管炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 精巣炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 爪囲炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 咽頭扁桃炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 気道感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮下組織膿瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 癜風 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 扁桃炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 真菌性扁桃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿路性敗血症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 外陰部膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 急性副鼻腔炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 癰 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) せつ 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 鼡径部膿瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ヘルペスウイルス感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

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口腔感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 中耳炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 骨盤内炎症性疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

全身障害および投与局所様態 18 (4.0%) 24 (6.0%) 67 (9.7%) 91 (8.4%)

注射部位紅斑 4 (0.9%) 10 (2.5%) 29 (4.2%) 39 (3.6%) 疲労 4 (0.9%) 1 (0.3%) 8 (1.2%) 9 (0.8%) 注射部位疼痛 3 (0.7%) 3 (0.8%) 5 (0.7%) 8 (0.7%) 注射部位そう痒感 0 (0.0%) 2 (0.5%) 6 (0.9%) 8 (0.7%) 発熱 2 (0.4%) 3 (0.8%) 4 (0.6%) 7 (0.6%) 注射部位血腫 0 (0.0%) 1 (0.3%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 無力症 0 (0.0%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 注射部位刺激感 1 (0.2%) 1 (0.3%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 注射部位硬結 1 (0.2%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 注射部位発疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) インフルエンザ様疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 注射部位出血 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 注射部位斑 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 注射部位腫脹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 注射部位蕁麻疹 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 倦怠感 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 末梢性浮腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 疼痛 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 胸部不快感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 嚢胞 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 顔面浮腫 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 熱感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 注射部位湿疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 注射部位浮腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 注射部位丘疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 注射部位知覚異常 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 注射部位熱感 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 易刺激性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 注射部位結節 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 圧痕浮腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

皮膚および皮下組織障害 13 (2.9%) 13 (3.3%) 25 (3.6%) 38 (3.5%)

発疹 5 (1.1%) 5 (1.3%) 7 (1.0%) 12 (1.1%) そう痒症 2 (0.4%) 1 (0.3%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 皮膚乾燥 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 多汗症 1 (0.2%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 皮膚炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) そう痒性皮疹 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) ざ瘡 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 湿疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 紅斑 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 挫傷発生の増加傾向 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 爪の障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 寝汗 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 全身性そう痒症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 全身性皮疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 斑状皮疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 丘疹 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 蕁麻疹 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 乾皮症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 顔面腫脹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

神経系障害 10 (2.2%) 14 (3.5%) 16 (2.3%) 30 (2.8%)

頭痛 8 (1.8%) 4 (1.0%) 8 (1.2%) 12 (1.1%) 浮動性めまい 1 (0.2%) 3 (0.8%) 5 (0.7%) 8 (0.7%) 錯感覚 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 3 (0.3%) 感覚鈍麻 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 脳血管発作 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 知覚過敏 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 嗜眠 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 片頭痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

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下肢静止不能症候群 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 副鼻腔炎に伴う頭痛 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 振戦 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

胃腸障害 11 (2.4%) 10 (2.5%) 17 (2.5%) 27 (2.5%)

悪心 4 (0.9%) 3 (0.8%) 7 (1.0%) 10 (0.9%) 下痢 4 (0.9%) 2 (0.5%) 6 (0.9%) 8 (0.7%) 口腔内潰瘍形成 0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 口内乾燥 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 舌腫脹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 上腹部痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) アフタ性口内炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口唇症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 便秘 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 消化不良 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) おくび 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口唇腫脹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口内炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 嘔吐 2 (0.4%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 嚥下障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 胃障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 食道狭窄 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 8 (1.8%) 12 (3.0%) 14 (2.0%) 26 (2.4%)

咳嗽 1 (0.2%) 6 (1.5%) 4 (0.6%) 10 (0.9%) 口腔咽頭痛 1 (0.2%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 喘息 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 湿性咳嗽 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 副鼻腔うっ血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 上気道うっ血 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) アレルギー性副鼻腔炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 線維化性胞隔炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 間質性肺疾患 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 鼻閉 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 鼻潰瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肺臓炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 喘鳴 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 発声障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 呼吸困難 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

臨床検査 4 (0.9%) 3 (0.8%) 11 (1.6%) 14 (1.3%)

体重増加 0 (0.0%) 1 (0.3%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

2 (0.4%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%)

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加

0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%)

肝機能検査異常 0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 血圧上昇 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血中トリグリセリド増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 好中球数減少 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 血小板数減少 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) トランスアミナーゼ上昇 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 体重減少 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

筋骨格系および結合組織障害 7 (1.6%) 2 (0.5%) 11 (1.6%) 13 (1.2%)

関節痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 関節炎 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 筋力低下 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 関節リウマチ 3 (0.7%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 滑液包炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 側腹部痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鼡径部痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 関節硬直 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 関節腫脹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 筋痙縮 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 全身性エリテマトーデス 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

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174


顎痛 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 精神障害 1 (0.2%) 3 (0.8%) 7 (1.0%) 10 (0.9%)

不安 0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 不眠症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 睡眠障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) うつ病 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 気分変化 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 自殺念慮 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

血管障害 0 (0.0%) 3 (0.8%) 7 (1.0%) 10 (0.9%)

ほてり 0 (0.0%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 高血圧 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 潮紅 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 低血圧 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 起立性低血圧 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

血液およびリンパ系障害 0 (0.0%) 1 (0.3%) 8 (1.2%) 9 (0.8%)

貧血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) リンパ節症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 好酸球増加症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鉄欠乏性貧血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 白血球減少症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 好中球減少症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 血小板減少性紫斑病 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

代謝および栄養障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 5 (0.5%)

脱水 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 糖尿病 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 体液貯留 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 食物不耐性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 高コレステロール血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 糖尿病性ケトアシドーシス 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 食欲亢進 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

心臓障害 2 (0.4%) 3 (0.8%) 1 (0.1%) 4 (0.4%)

動悸 1 (0.2%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 頻脈 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) うっ血性心不全 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

眼障害 2 (0.4%) 3 (0.8%) 1 (0.1%) 4 (0.4%)

眼瞼そう痒症 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 霧視 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 眼球乾燥 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 結膜炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 眼刺激 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

腎および尿路障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%)

頻尿 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 多尿 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 尿意切迫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

生殖系および乳房障害 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%)

乳房うっ滞 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 月経過多 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 不規則月経 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 骨盤不快感 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 腟分泌物 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

免疫系障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%)

過敏症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 血清病 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

耳および迷路障害 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

回転性めまい 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 肝胆道系障害 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

肝機能異常 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

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175


肝毒性 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 傷害、中毒および処置合併症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

挫傷 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) a Prior to Week 16, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 16, received placebo with or without MTX. c C0524T05, C0524T06, C0524T11.

RE254:[S_AE_42_1_C], 04NOV2009 13:08

J

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ゴリ

ムマブ


性

176

表 2.7.4.7-付録-8 JNS012-JPN-03 試験の重篤な有害事象（24 週まで）


GLM+MTX

Placebo+MTX Placebo+MTX

→GLM 50mg+MTX 50mg 50mg→100mg 100mg Combined ALL GLM+MTX


解析対象例数 88 28 86 9 87 173 201

事象発現例数 1 ( 1.1) 1 0 0 2 ( 2.3) 2 0 0 3 ( 3.4) 5 5 ( 2.9) 7 5 ( 2.5) 7

感染症および寄生虫症 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

帯状疱疹 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

良性、悪性および詳細不明

の新生物（嚢胞およびポリ

ープを含む）

0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

骨新生物 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

血管障害 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

大動脈解離 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

胃腸障害 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

イレウス 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

筋骨格系および結合組織障

害 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

椎間板突出 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0


症 0 0 0 0 0 0 0 0 2 ( 2.3) 3 2 ( 1.2) 3 2 ( 1.0) 3

上腕骨骨折 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

腱断裂 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

靱帯損傷 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1


JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08


177

表 2.7.4.7-付録-9 海外 3 試験統合の重篤な有害事象（16 週まで） Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined Treated subjects in RA Phase 3 studiesc 449 399 691 1089 Avg duration of follow-up (weeks) 15.6 16.0 15.9 15.9 Avg exposure (number of administrations) 3.8 3.9 3.9 3.9 Subjects with 1 or more serious adverse events 21 (4.7%) 22 (5.5%) 26 (3.8%) 48 (4.4%) SOC/PT 感染症および寄生虫症 7 (1.6%) 6 (1.5%) 14 (2.0%) 20 (1.8%)

敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 肺炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 蜂巣炎 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 上気道感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 尿路感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 細菌性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨結核 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 気管支炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 感染性滑液包炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胃腸炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 下気道感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨盤内炎症性疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮下組織膿瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 尿路性敗血症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 帯状疱疹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 卵管炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

胃腸障害 2 (0.4%) 3 (0.8%) 2 (0.3%) 5 (0.5%)

腹痛 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 大腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 下痢 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 十二指腸潰瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 胃潰瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 悪心 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 嘔吐 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 腹部癒着 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 直腸出血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

筋骨格系および結合組織障害 6 (1.3%) 2 (0.5%) 3 (0.4%) 5 (0.5%)

関節リウマチ 4 (0.9%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 関節痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 脊椎すべり症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 後天性鉤爪趾 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 滑液包炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 足変形 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)


1 (0.2%) 1 (0.3%) 3 (0.4%) 4 (0.4%)

ボーエン病 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳癌 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳房の上皮内癌 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) リンパ腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 扁平上皮癌 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口唇の悪性新生物、病期不明 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

神経系障害 0 (0.0%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 4 (0.4%)

脳血管発作 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 低血糖昏睡 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 錯感覚 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 声帯麻痺 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 (0.0%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%)

線維化性胞隔炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 間質性肺疾患 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 肺臓炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肺塞栓症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

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Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined 心臓障害 3 (0.7%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%)

狭心症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 心肺停止 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 心筋梗塞 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 冠動脈疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

傷害、中毒および処置合併症 2 (0.4%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%)

人工骨頭関節脱臼 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腿骨骨折 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 顔面骨骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 裂傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 肩甲骨骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

血管障害 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%)

大動脈血栓症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 深部静脈血栓症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

血液およびリンパ系障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

貧血 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 内分泌障害 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

甲状腺腫 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 肝胆道系障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

肝腫大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肝毒性 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

精神障害 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

自殺既遂 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 腎および尿路障害 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

腎障害 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 代謝および栄養障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

コントロール不良の糖尿病 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 糖尿病性ケトアシドーシス 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

生殖系および乳房障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

多嚢胞性卵巣 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) a Prior to Week 16, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 16, received placebo with or without MTX. c C0524T05, C0524T06, and C0524T11.

RE254:[S_SAE_22_5_C], 04NOV2009 13:08

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DI_

DE

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00fd

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3155

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4-05

15:

08


179

表 2.7.4.7-付録-10 海外 3 試験統合の重篤な有害事象（24 週まで）

Placebob





449 113 399 56 691 1089 1202


5.1 2.0 5.5 2.0 5.8 5.8 5.4

Subjects with 1 or more serious adverse events

31 (6.9%) 6 (5.3%) 27 (6.8%) 3 (5.4%) 41 (5.9%) 71 (6.5%) 77 (6.4%)


肺炎 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 上気道感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 尿路感染 2 (0.4%) 1 (0.9%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 4 (0.3%) 細菌性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 蜂巣炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨結核 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 気管支炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性滑液包炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胃腸炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 下気道感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨盤内炎症性疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮下組織膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿路性敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 帯状疱疹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 卵管炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

筋骨格系および結合組織障害 6 (1.3%) 1 (0.9%) 3 (0.8%) 1 (1.8%) 6 (0.9%) 10 (0.9%) 11 (0.9%)

関節痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 関節リウマチ 4 (0.9%) 1 (0.9%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 3 (0.2%) 関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 背部痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 脊柱管狭窄症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 脊椎すべり症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 後天性鉤爪趾 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 滑液包炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 足変形 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

胃腸障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 7 (0.6%) 7 (0.6%)

腹痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 上腹部痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 虚血性大腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 下痢 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 十二指腸潰瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胃潰瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 悪心 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 嘔吐 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 腹部癒着 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 直腸出血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 6 (0.6%) 6 (0.5%)

肺臓炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 線維化性胞隔炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 無気肺 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 間質性肺疾患 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肺塞栓症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

傷害、中毒および処置合併症 3 (0.7%) 1 (0.9%) 1 (0.3%) 1 (1.8%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 6 (0.5%)

人工骨頭関節脱臼 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腿骨骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 手骨折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 腰椎骨折 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚裂傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 顔面骨骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 裂傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 靱帯損傷 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 肩甲骨骨折 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)


生物（嚢胞およびポリープを含む） 4 (0.9%) 1 (0.9%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 6 (0.5%)

ボーエン病 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳癌 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


180

Placebob

Placebo→

GLM 50 mgc



乳房の上皮内癌 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ホジキン病 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) リンパ腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 扁平上皮癌 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 基底細胞癌 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 口唇の悪性新生物、病期不

明 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

転移性膵癌 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 子宮平滑筋腫 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

神経系障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 5 (1.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 5 (0.5%) 5 (0.4%)

脳血管発作 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 低血糖昏睡 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 片頭痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 錯感覚 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 声帯麻痺 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

心臓障害 3 (0.7%) 1 (0.9%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 5 (0.4%)

急性冠動脈症候群 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 狭心症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 心肺停止 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 心筋梗塞 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 心房粗動 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 冠動脈疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

肝胆道系障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%)

胆石症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 肝炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肝腫大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肝毒性 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

血液およびリンパ系障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.8%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%)

貧血 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.8%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 精神障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%)

自殺既遂 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大うつ病 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

血管障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%)

大動脈血栓症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 深部静脈血栓症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

内分泌障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

甲状腺腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 全身障害および投与局所様態 1 (0.2%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 2 (0.2%)

胸痛 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 発熱 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

腎および尿路障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

腎障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚および皮下組織障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

脂肪織炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 発疹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

先天性、家族性および遺伝性障

害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

嚢胞性リンパ管腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 代謝および栄養障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

コントロール不良の糖尿病 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 糖尿病性ケトアシドーシス 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

妊娠、産褥および周産期の状態 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

流産 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 生殖系および乳房障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

卵巣嚢胞 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 多嚢胞性卵巣 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)


RE254:[S_SAE_22_5_J], 04NOV2009 13:17

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08

ゴリ

ムマブ


性

181

表 2.7.4.7-付録-11 JNS012-JPN-03 試験の投与中止に至った有害事象（24 週まで）


GLM+MTX




解析対象例数 88 28 86 9 87 173 201

事象発現例数 1 ( 1.1) 1 0 0 4 ( 4.7) 4 0 0 8 ( 9.2) 12 12 ( 6.9) 16 12 ( 6.0) 16

感染症および寄生虫症 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 3 2 ( 1.2) 4 2 ( 1.0) 4

急性副鼻腔炎 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

毛包炎 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

鼻咽頭炎 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

肺感染 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

良性、悪性および詳細不明

の新生物（嚢胞およびポリ

ープを含む）

0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

骨新生物 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

血管障害 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

大動脈解離 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

胃腸障害 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

胃腸粘膜障害 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

皮膚および皮下組織障害 0 0 0 0 0 0 0 0 3 ( 3.4) 3 3 ( 1.7) 3 3 ( 1.5) 3

手掌・足底発赤知覚不全

症候群 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

発疹 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

皮膚潰瘍 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

182


GLM+MTX





害 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

椎間板突出 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

臨床検査 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 2 ( 2.3) 2 3 ( 1.7) 3 3 ( 1.5) 3

肝機能検査異常 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 1.2) 2 2 ( 1.0) 2

血圧上昇 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1


症 0 0 0 0 0 0 0 0 2 ( 2.3) 3 2 ( 1.2) 3 2 ( 1.0) 3

上腕骨骨折 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

腱断裂 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

靱帯損傷 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1


JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08


183

表 2.7.4.7-付録-12 海外 3 試験統合の投与中止に至った有害事象（16 週まで） Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined Treated subjects in RA Phase 3 studiesc 449 399 691 1089 Avg duration of follow-up (weeks) 15.6 16.0 15.9 15.9 Avg exposure (number of administrations) 3.8 3.9 3.9 3.9 Subjects who discontinued study agent because of 1 or more adverse events

13 (2.9%) 12 (3.0%) 13 (1.9%) 25 (2.3%)

SOC/PT 感染症および寄生虫症 3 (0.7%) 4 (1.0%) 7 (1.0%) 11 (1.0%)

敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 細菌性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨結核 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 胃腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肺炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚感染 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 皮下組織膿瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 上気道感染 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 尿路感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿路性敗血症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 蜂巣炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 耳感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 骨盤内炎症性疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

胃腸障害 0 (0.0%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%)

大腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 下痢 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 悪心 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 舌腫脹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 嘔吐 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (0.2%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%)

線維化性胞隔炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 咳嗽 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 間質性肺疾患 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 肺臓炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)


0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%)

乳癌 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳房の上皮内癌 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) リンパ腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

筋骨格系および結合組織障害 4 (0.9%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%)

関節痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 関節リウマチ 3 (0.7%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 関節炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

皮膚および皮下組織障害 1 (0.2%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%)

皮膚異常臭 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 蕁麻疹 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 皮膚病変 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

心臓障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

心肺停止 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) うっ血性心不全 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

肝胆道系障害 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

肝機能異常 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 肝毒性 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

免疫系障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

過敏症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 血清病 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

代謝および栄養障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

糖尿病性ケトアシドーシス 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


184

Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined 妊娠、産褥および周産期の状態 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

妊娠 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) a Prior to Week 16, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 16, received placebo with or without MTX. c C0524T05, C0524T06, and C0524T11.

RE254:[S_DCAE_8_5_C], 04NOV2009 13:08?

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


185

表 2.7.4.7-付録-13 海外 3 試験統合の投与中止に至った有害事象（24 週まで）

Placebob





449 113 399 56 691 1089 1202


5.1 2.0 5.5 2.0 5.8 5.8 5.4


19 (4.2%) 1 (0.9%) 13 (3.3%) 0 (0.0%) 22 (3.2%) 35 (3.2%) 36 (3.0%)


敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 細菌性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨結核 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胃腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肺炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮下組織膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 上気道感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿路感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿路性敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 蜂巣炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 耳感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 骨盤内炎症性疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 副鼻腔炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

胃腸障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 7 (0.6%) 7 (0.6%)

舌腫脹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 大腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 虚血性大腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 下痢 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 悪心 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口腔内痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口内炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 嘔吐 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 5 (0.4%)

肺臓炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 線維化性胞隔炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 咳嗽 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 間質性肺疾患 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

筋骨格系および結合組織障害 5 (1.1%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 4 (0.3%)

関節痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 滑液包炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 関節リウマチ 4 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 関節炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)


生物（嚢胞およびポリープを含む） 3 (0.7%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%)

乳癌 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 乳房の上皮内癌 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ホジキン病 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) リンパ腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 基底細胞癌 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 転移性膵癌 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

皮膚および皮下組織障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 4 (0.3%)

全身性皮疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚異常臭 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚潰瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 蕁麻疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚病変 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

肝胆道系障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%)

肝機能異常 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肝炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肝毒性 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

血液およびリンパ系障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

リンパ節症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 心臓障害 1 (0.2%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 2 (0.2%)

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


186

Placebob

Placebo→

GLM 50 mgc



心肺停止 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 心房粗動 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) うっ血性心不全 1 (0.2%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 心筋症 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

神経系障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

脱髄 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 全身障害および投与局所様態 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

発熱 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 免疫系障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

過敏症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 血清病 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

臨床検査 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Ｃ－反応性蛋白異常 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 代謝および栄養障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

糖尿病性ケトアシドーシス 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 妊娠、産褥および周産期の状態 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

流産 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 妊娠 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)


RE254:[S_DCAE_8_5_J], 04NOV2009 13:17

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08

ゴリ

ムマブ


性

187

表 2.7.4.7-付録-14 JNS012-JPN-03 試験の抗菌薬投与有の感染症（24 週まで）


GLM+MTX

Placebo+MTX Placebo+MTX→

GLM 50mg+MTX 50mg 50mg→100mg 100mg Combined All GLM+MTX


解析対象例数 88 28 86 9 87 173 201

事象発現例数 6 ( 6.8) 7 0 0 5 ( 5.8) 5 0 0 10 ( 11.5) 11 15 ( 8.7) 16 15 ( 7.5) 16

感染症および寄生虫症 6 ( 6.8) 7 0 0 5 ( 5.8) 5 0 0 10 ( 11.5) 11 15 ( 8.7) 16 15 ( 7.5) 16

鼻咽頭炎 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 4 ( 4.6) 5 5 ( 2.9) 6 5 ( 2.5) 6

爪囲炎 1 ( 1.1) 1 0 0 2 ( 2.3) 2 0 0 0 0 2 ( 1.2) 2 2 ( 1.0) 2

気管支炎 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

咽頭炎 0 0 0 0 0 0 0 0 2 ( 2.3) 2 2 ( 1.2) 2 2 ( 1.0) 2

副鼻腔炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

気管支肺炎 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

蜂巣炎 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

喉頭炎 1 ( 1.1) 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

肺炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

偽膜性大腸炎 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

上気道感染 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1


JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

188

表 2.7.4.7-付録-15 JNS012-JPN-03 試験の抗菌薬投与無の感染症（24 週まで）


GLM+MTX




解析対象例数 88 28 86 9 87 173 201

事象発現例数 34 ( 38.6) 46 4 ( 14.3) 4 36 ( 41.9) 44 0 0 29 ( 33.3) 46 65 ( 37.6) 90 69 ( 34.3) 94

感染症および寄生虫症 34 ( 38.6) 46 4 ( 14.3) 4 36 ( 41.9) 44 0 0 29 ( 33.3) 46 65 ( 37.6) 90 69 ( 34.3) 94

鼻咽頭炎 21 ( 23.9) 26 1 ( 3.6) 1 22 ( 25.6) 24 0 0 15 ( 17.2) 26 37 ( 21.4) 50 38 ( 18.9) 51

胃腸炎 4 ( 4.5) 4 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 6 ( 6.9) 6 7 ( 4.0) 7 7 ( 3.5) 7

咽頭炎 3 ( 3.4) 3 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 1 ( 1.1) 1 4 ( 2.3) 4 4 ( 2.0) 4

気管支炎 1 ( 1.1) 1 0 0 4 ( 4.7) 6 0 0 0 0 4 ( 2.3) 6 4 ( 2.0) 6

膀胱炎 2 ( 2.3) 2 0 0 2 ( 2.3) 2 0 0 1 ( 1.1) 1 3 ( 1.7) 3 3 ( 1.5) 3

帯状疱疹 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 3 ( 3.4) 3 3 ( 1.7) 3 4 ( 2.0) 4

口腔ヘルペス 1 ( 1.1) 1 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 1 ( 1.1) 1 4 ( 2.3) 4 4 ( 2.0) 4

上気道感染 2 ( 2.3) 4 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

尿路感染 0 0 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 1.2) 2 3 ( 1.5) 3

毛包炎 0 0 0 0 0 0 0 0 2 ( 2.3) 2 2 ( 1.2) 2 2 ( 1.0) 2

ウイルス性腸炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

急性副鼻腔炎 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

気管支肺炎 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

眼瞼感染 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

せつ 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

単純ヘルペス 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

インフルエンザ 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

食道カンジダ症 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1

鼻炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

扁桃炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

189


GLM+MTX




白癬感染 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.5) 1

肺感染 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.6) 1 1 ( 0.5) 1


JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08


190

表 2.7.4.7-付録-16 海外 3 試験統合で治験担当医師の判断による感染症（16 週まで） Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined Treated subjects in RA Phase 3 studiesc 449 399 691 1089 Avg duration of follow-up (weeks) 15.6 16.0 15.9 15.9 Avg exposure (number of administrations) 3.8 3.9 3.9 3.9 Subjects with 1 or more infections 110 (24.5%) 105 (26.3%) 184 (26.6%) 289 (26.5%) SOC/PT 感染症および寄生虫症 100 (22.3%) 94 (23.6%) 168 (24.3%) 262 (24.1%)

上気道感染 29 (6.5%) 24 (6.0%) 49 (7.1%) 73 (6.7%) 鼻咽頭炎 16 (3.6%) 11 (2.8%) 22 (3.2%) 33 (3.0%) 気管支炎 8 (1.8%) 9 (2.3%) 13 (1.9%) 22 (2.0%) 咽頭炎 5 (1.1%) 1 (0.3%) 15 (2.2%) 16 (1.5%) 副鼻腔炎 6 (1.3%) 6 (1.5%) 10 (1.4%) 16 (1.5%) 尿路感染 9 (2.0%) 6 (1.5%) 7 (1.0%) 13 (1.2%) インフルエンザ 5 (1.1%) 3 (0.8%) 8 (1.2%) 11 (1.0%) 口腔ヘルペス 1 (0.2%) 6 (1.5%) 3 (0.4%) 9 (0.8%) 外陰腟真菌感染 2 (0.4%) 3 (0.8%) 6 (0.9%) 9 (0.8%) 蜂巣炎 3 (0.7%) 4 (1.0%) 4 (0.6%) 8 (0.7%) 肺炎 1 (0.2%) 4 (1.0%) 3 (0.4%) 7 (0.6%) 帯状疱疹 1 (0.2%) 3 (0.8%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) 鼻炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 皮膚感染 2 (0.4%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 歯感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) ウイルス感染 2 (0.4%) 1 (0.3%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 外陰部腟カンジダ症 2 (0.4%) 3 (0.8%) 1 (0.1%) 4 (0.4%) 耳感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 皮膚真菌感染 1 (0.2%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 感染 0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 喉頭炎 0 (0.0%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 下気道感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 気道感染 1 (0.2%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 扁桃炎 1 (0.2%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) ウイルス性上気道感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 膿瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 四肢膿瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 膀胱炎 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) 眼感染 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) せつ 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) ウイルス性胃腸炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) ヘリコバクター感染 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 口腔カンジダ症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 皮下組織膿瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 肛門性器疣贅 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 細菌性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 無症候性細菌尿 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 感染性水疱 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨結核 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 気管支肺炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性滑液包炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性結膜炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 細菌性膀胱炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 丹毒 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腸菌感染 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 真菌感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胃腸炎 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 胃腸感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯肉膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 単純ヘルペス 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 膿痂疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 咬傷感染 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 感染性皮脂嚢腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 限局性感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) リンパ管炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 爪真菌症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口腔真菌感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

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191


精巣炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 外耳炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 中耳炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 卵巣膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 爪囲炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨盤内炎症性疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) レンサ球菌性咽頭炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 咽頭扁桃炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 腎盂腎炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 癜風 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 真菌性扁桃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿路性敗血症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 腟感染 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 外陰部膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 創傷感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 急性副鼻腔炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 癰 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 真菌性性器感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 鼡径部膿瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ヘルペスウイルス感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 麦粒腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 爪床感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 口腔感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 皮膚カンジダ 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ブドウ球菌性菌血症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 歯膿瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ウイルス性咽頭炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 9 (2.0%) 13 (3.3%) 11 (1.6%) 24 (2.2%)

咳嗽 4 (0.9%) 5 (1.3%) 4 (0.6%) 9 (0.8%) 口腔咽頭痛 3 (0.7%) 5 (1.3%) 1 (0.1%) 6 (0.6%) 喘息 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 後鼻漏 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 湿性咳嗽 4 (0.9%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 鼻漏 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 慢性閉塞性肺疾患 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 呼吸困難 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 鼻潰瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肺臓炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 副鼻腔うっ血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 変色痰 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 扁桃肥大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鼻閉 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

胃腸障害 1 (0.2%) 1 (0.3%) 6 (0.9%) 7 (0.6%)

下痢 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) アフタ性口内炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 齲歯 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 十二指腸潰瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 歯周炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胃障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

全身障害および投与局所様態 1 (0.2%) 2 (0.5%) 4 (0.6%) 6 (0.6%)

発熱 1 (0.2%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) インフルエンザ様疾患 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 治癒不良 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

皮膚および皮下組織障害 2 (0.4%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%)

皮膚症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 紅斑 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 発疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 丘疹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 皮膚潰瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

眼障害 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%)

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白内障 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 結膜炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

臨床検査 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%)

アラニン・アミノトランスフェラーゼ

増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

ヘリコバクター・ピロリ検出試験陽性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肝胆道系障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

肝腫大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 心臓障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

心膜炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 傷害、中毒および処置合併症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

創傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 腎および尿路障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

頻尿 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 生殖系および乳房障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

腟分泌物 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) a Prior to Week 16, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 16, received placebo with or without MTX. c C0524T05, C0524T06, and C0524T11.

RE254:[S_INFE_17_5_C], 04NOV2009 13:08

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表 2.7.4.7-付録-17 海外 3 試験統合で治験担当医師の判断による感染症（24 週まで）

Placebob





449 113 399 56 691 1089 1202


5.1 2.0 5.5 2.0 5.8 5.8 5.4

Subjects with 1 or more infections 140 (31.2%) 17 (15.0%) 135 (33.8%) 7 (12.5%) 245 (35.5%) 385 (35.4%) 402 (33.4%) SOC/PT 感染症および寄生虫症 127 (28.3%) 14 (12.4%) 125 (31.3%) 7 (12.5%) 230 (33.3%) 360 (33.1%) 374 (31.1%)

上気道感染 33 (7.3%) 1 (0.9%) 33 (8.3%) 0 (0.0%) 69 (10.0%) 102 (9.4%) 103 (8.6%) 鼻咽頭炎 19 (4.2%) 5 (4.4%) 18 (4.5%) 2 (3.6%) 30 (4.3%) 50 (4.6%) 55 (4.6%) 気管支炎 14 (3.1%) 0 (0.0%) 9 (2.3%) 0 (0.0%) 22 (3.2%) 31 (2.8%) 31 (2.6%) 副鼻腔炎 8 (1.8%) 2 (1.8%) 12 (3.0%) 1 (1.8%) 16 (2.3%) 29 (2.7%) 31 (2.6%) 咽頭炎 7 (1.6%) 1 (0.9%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 20 (2.9%) 22 (2.0%) 23 (1.9%) インフルエンザ 8 (1.8%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 14 (2.0%) 18 (1.7%) 18 (1.5%) 尿路感染 13 (2.9%) 2 (1.8%) 8 (2.0%) 0 (0.0%) 7 (1.0%) 15 (1.4%) 17 (1.4%) 口腔ヘルペス 2 (0.4%) 0 (0.0%) 7 (1.8%) 2 (3.6%) 5 (0.7%) 14 (1.3%) 14 (1.2%) 気道感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 8 (1.2%) 11 (1.0%) 11 (0.9%) 外陰腟真菌感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 1 (1.8%) 6 (0.9%) 11 (1.0%) 11 (0.9%) 肺炎 3 (0.7%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 6 (0.9%) 10 (0.9%) 10 (0.8%) 蜂巣炎 3 (0.7%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 9 (0.8%) 9 (0.7%) 帯状疱疹 2 (0.4%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 1 (1.8%) 4 (0.6%) 8 (0.7%) 8 (0.7%) 皮膚真菌感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 6 (0.6%) 6 (0.5%) ウイルス感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (1.8%) 4 (0.6%) 6 (0.6%) 6 (0.5%) 下気道感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 扁桃炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 歯感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 膀胱炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 耳感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 喉頭炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 鼻炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 皮膚感染 3 (0.7%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) ウイルス性上気道感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 外陰部腟カンジダ症 2 (0.4%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) せつ 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) ウイルス性胃腸炎 1 (0.2%) 1 (0.9%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 4 (0.3%) 限局性感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 四肢膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 細菌性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 眼感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 胃腸感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 歯肉膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) ヘリコバクター感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 単純ヘルペス 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 口腔カンジダ症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 口腔真菌感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 中耳炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 術後創感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 皮下組織膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 癜風 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 歯膿瘍 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 急性副鼻腔炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 急性扁桃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肛門性器疣贅 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) アスペルギローマ 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 無症候性細菌尿 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性水疱 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨結核 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 気管支肺炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性滑液包炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性結膜炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 細菌性膀胱炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 涙小管炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 丹毒 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腸菌感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 真菌感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胃腸炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鼡径部膿瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ヘリコバクター性胃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ヘルペスウイルス感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


194

Placebob

Placebo→

GLM 50 mgc



膿痂疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 咬傷感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性皮脂嚢腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 迷路炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) リンパ管炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 爪真菌症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 精巣炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 外耳炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 卵巣膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 爪囲炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨盤内炎症性疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) レンサ球菌性咽頭炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 咽頭扁桃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 腎盂腎炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 急性腎盂腎炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ブドウ球菌皮膚感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 糞線虫症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 足部白癬 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 真菌性扁桃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿道炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿路性敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 腟感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 外陰部膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 外陰部腟炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 創傷感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 癰 1 (0.2%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 憩室炎 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) エルシニア菌性胃腸炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 真菌性性器感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 麦粒腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 爪床感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 口腔感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 皮膚カンジダ 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ブドウ球菌性菌血症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ウイルス性咽頭炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 10 (2.2%) 0 (0.0%) 15 (3.8%) 0 (0.0%) 14 (2.0%) 29 (2.7%) 29 (2.4%)

咳嗽 5 (1.1%) 0 (0.0%) 6 (1.5%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 10 (0.9%) 10 (0.8%) 口腔咽頭痛 4 (0.9%) 0 (0.0%) 5 (1.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 6 (0.6%) 6 (0.5%) 喘息 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 肺障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 後鼻漏 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 湿性咳嗽 5 (1.1%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 鼻漏 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 変色痰 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 慢性閉塞性肺疾患 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 呼吸困難 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鼻潰瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胸水 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肺臓炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 副鼻腔うっ血 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 扁桃肥大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鼻閉 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

胃腸障害 2 (0.4%) 3 (2.7%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 7 (1.0%) 9 (0.8%) 12 (1.0%)

齲歯 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 下痢 0 (0.0%) 2 (1.8%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 4 (0.3%) アフタ性口内炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 十二指腸潰瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 小腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯周炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯痛 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 胃障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 口腔内潰瘍形成 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

全身障害および投与局所様態 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 7 (0.6%) 7 (0.6%)

発熱 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) インフルエンザ様疾患 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 治癒不良 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 潰瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

皮膚および皮下組織障害 4 (0.9%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 1 (1.8%) 3 (0.4%) 6 (0.6%) 6 (0.5%)

皮膚病変 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.8%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 皮膚症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 紅斑 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


195

Placebob

Placebo→

GLM 50 mgc



脂肪織炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 発疹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 丘疹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 皮膚潰瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

眼障害 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%)

眼瞼炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 白内障 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 結膜炎 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

臨床検査 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 3 (0.2%)


フェラーゼ増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%)


ンスフェラーゼ増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

ヘリコバクター・ピロリ検

出試験陽性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

傷害、中毒および処置合併症 4 (0.9%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%)

節足動物刺傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚裂傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 動物咬傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 開放創 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 創傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

肝胆道系障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

肝腫大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 筋骨格系および結合組織障害 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 2 (0.2%)

滑液包炎 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 心臓障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

心膜炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 先天性、家族性および遺伝性障

害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

嚢胞性リンパ管腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 神経系障害 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

浮動性めまい 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 腎および尿路障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

頻尿 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 生殖系および乳房障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

腟分泌物 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) a Prior to Week 24, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 24, received placebo with or without MTX. c Early escape at Week 16 (C0524T06, C0524T11), or Week 28 (C0524T05). d C0524T05, C0524T06, C0524T11. Subjects may appear in more than one column.

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（治験担当医師の判断，16 週まで） Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined Treated subjects in RA Phase 3 studiesc 449 399 691 1089 Avg duration of follow-up (weeks) 15.6 16.0 15.9 15.9 Avg exposure (number of administrations) 3.8 3.9 3.9 3.9 Subjects with 1 or more infections requiring treatment

61 (13.6%) 69 (17.3%) 114 (16.5%) 183 (16.8%)

SOC/PT 感染症および寄生虫症 56 (12.5%) 59 (14.8%) 102 (14.8%) 161 (14.8%)

上気道感染 15 (3.3%) 13 (3.3%) 25 (3.6%) 38 (3.5%) 気管支炎 6 (1.3%) 9 (2.3%) 11 (1.6%) 20 (1.8%) 咽頭炎 3 (0.7%) 1 (0.3%) 13 (1.9%) 14 (1.3%) 副鼻腔炎 6 (1.3%) 6 (1.5%) 8 (1.2%) 14 (1.3%) 尿路感染 8 (1.8%) 5 (1.3%) 5 (0.7%) 10 (0.9%) 蜂巣炎 3 (0.7%) 4 (1.0%) 4 (0.6%) 8 (0.7%) 鼻咽頭炎 1 (0.2%) 2 (0.5%) 4 (0.6%) 6 (0.6%) 肺炎 1 (0.2%) 4 (1.0%) 2 (0.3%) 6 (0.6%) 敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 歯感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 耳感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) インフルエンザ 1 (0.2%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 喉頭炎 0 (0.0%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 下気道感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 皮膚感染 2 (0.4%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 扁桃炎 1 (0.2%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 外陰腟真菌感染 1 (0.2%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 四肢膿瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 膀胱炎 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.2%) せつ 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) ヘリコバクター感染 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 感染 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 皮下組織膿瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 細菌性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 無症候性細菌尿 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 感染性水疱 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨結核 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 気管支肺炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性滑液包炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性結膜炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 細菌性膀胱炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 丹毒 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腸菌感染 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 眼感染 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 胃腸感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯肉膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性皮脂嚢腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 限局性感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) リンパ管炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 爪真菌症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口腔真菌感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口腔ヘルペス 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 外耳炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 爪囲炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨盤内炎症性疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) レンサ球菌性咽頭炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 咽頭扁桃炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 腎盂腎炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 気道感染 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 真菌性扁桃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿路性敗血症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 創傷感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 急性副鼻腔炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 胃腸炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 鼡径部膿瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

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爪床感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 中耳炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ブドウ球菌性菌血症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 歯膿瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ウイルス性咽頭炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 5 (1.1%) 10 (2.5%) 6 (0.9%) 16 (1.5%)

咳嗽 1 (0.2%) 3 (0.8%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) 口腔咽頭痛 3 (0.7%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 4 (0.4%) 喘息 0 (0.0%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 慢性閉塞性肺疾患 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 呼吸困難 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 鼻潰瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肺臓炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 後鼻漏 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 湿性咳嗽 2 (0.4%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 鼻漏 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 扁桃肥大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

胃腸障害 0 (0.0%) 1 (0.3%) 4 (0.6%) 5 (0.5%)

齲歯 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 下痢 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 十二指腸潰瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 歯周炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯痛 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

全身障害および投与局所様態 0 (0.0%) 2 (0.5%) 2 (0.3%) 4 (0.4%)

発熱 0 (0.0%) 2 (0.5%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 治癒不良 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

皮膚および皮下組織障害 2 (0.4%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%)

皮膚症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 紅斑 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 発疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 丘疹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 皮膚潰瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

肝胆道系障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

肝腫大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 臨床検査 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

ヘリコバクター・ピロリ検出試験陽性

0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

傷害、中毒および処置合併症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

創傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 腎および尿路障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

頻尿 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) a Prior to Week 16, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 16, received placebo with or without MTX. c C0524T05, C0524T06, and C0524T11.

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（治験担当医師の判断，24 週まで）

Placebob

Placebo→ GLM 50 mg c




449 113 399 56 691 1089 1202


5.1 2.0 5.5 2.0 5.8 5.8 5.4

Subjects with 1 or more infections requiring treatment

81 (18.0%) 11 (9.7%) 91 (22.8%) 3 (5.4%) 159 (23.0%) 252 (23.1%) 263 (21.9%)


上気道感染 16 (3.6%) 1 (0.9%) 21 (5.3%) 0 (0.0%) 37 (5.4%) 58 (5.3%) 59 (4.9%) 気管支炎 12 (2.7%) 0 (0.0%) 9 (2.3%) 0 (0.0%) 20 (2.9%) 29 (2.7%) 29 (2.4%) 副鼻腔炎 8 (1.8%) 2 (1.8%) 11 (2.8%) 1 (1.8%) 14 (2.0%) 26 (2.4%) 28 (2.3%) 咽頭炎 4 (0.9%) 1 (0.9%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 17 (2.5%) 19 (1.7%) 20 (1.7%) 尿路感染 12 (2.7%) 2 (1.8%) 7 (1.8%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 12 (1.1%) 14 (1.2%) 蜂巣炎 3 (0.7%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 9 (0.8%) 9 (0.7%) 鼻咽頭炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 6 (0.9%) 9 (0.8%) 9 (0.7%) 肺炎 3 (0.7%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 9 (0.8%) 9 (0.7%) インフルエンザ 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 6 (0.9%) 8 (0.7%) 8 (0.7%) 下気道感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 扁桃炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 歯感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 膀胱炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 耳感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 喉頭炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) せつ 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 帯状疱疹 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.8%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 限局性感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 気道感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 皮膚感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 外陰腟真菌感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 四肢膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 細菌性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 歯肉膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) ヘリコバクター感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 口腔ヘルペス 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 術後創感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 皮下組織膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 歯膿瘍 2 (0.4%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 急性副鼻腔炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 急性扁桃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 無症候性細菌尿 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性水疱 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨結核 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 気管支肺炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性滑液包炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性結膜炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 細菌性膀胱炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 丹毒 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 大腸菌感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 眼感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胃腸感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鼡径部膿瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ヘリコバクター性胃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ヘルペスウイルス感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性皮脂嚢腫 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 迷路炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) リンパ管炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 爪真菌症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 口腔真菌感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 外耳炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 中耳炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 爪囲炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨盤内炎症性疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) レンサ球菌性咽頭炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 咽頭扁桃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 腎盂腎炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 急性腎盂腎炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

J

ED

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EV

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\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

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199

Placebob

Placebo→

GLM 50 mg c



ブドウ球菌皮膚感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 糞線虫症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 真菌性扁桃炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿道炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿路性敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ウイルス感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) ウイルス性上気道感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 創傷感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 癰 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 憩室炎 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 胃腸炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) エルシニア菌性胃腸炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 爪床感染 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ブドウ球菌性菌血症 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) ウイルス性咽頭炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 5 (1.1%) 0 (0.0%) 11 (2.8%) 0 (0.0%) 8 (1.2%) 19 (1.7%) 19 (1.6%) 咳嗽 1 (0.2%) 0 (0.0%) 3 (0.8%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 口腔咽頭痛 3 (0.7%) 0 (0.0%) 4 (1.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 喘息 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 肺障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 慢性閉塞性肺疾患 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 呼吸困難 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鼻潰瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胸水 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肺臓炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 後鼻漏 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 湿性咳嗽 2 (0.4%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 鼻漏 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 扁桃肥大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

胃腸障害 1 (0.2%) 3 (2.7%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 6 (0.6%) 9 (0.7%) 齲歯 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 下痢 0 (0.0%) 2 (1.8%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 3 (0.2%) 十二指腸潰瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯周炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 歯痛 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 口腔内潰瘍形成 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

皮膚および皮下組織障害 4 (0.9%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 1 (1.8%) 2 (0.3%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 皮膚症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 紅斑 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 脂肪織炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 発疹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚病変 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.8%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 丘疹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 皮膚潰瘍 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

全身障害および投与局所様態 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 4 (0.4%) 4 (0.3%) 発熱 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 治癒不良 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

傷害、中毒および処置合併症 3 (0.7%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%)

節足動物刺傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚裂傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 動物咬傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 開放創 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 創傷 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

臨床検査 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) アラニン・アミノトランス

フェラーゼ増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)


ンスフェラーゼ増加 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

ヘリコバクター・ピロリ検

出試験陽性 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

肝胆道系障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 肝腫大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

筋骨格系および結合組織障害 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 2 (0.2%)

滑液包炎 0 (0.0%) 1 (0.9%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 腎および尿路障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

頻尿 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) a Prior to Week 24, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 24, received placebo with or without MTX. c Early escape at Week 16 (C0524T06, C0524T11), or Week 28 (C0524T05). d C0524T05, C0524T06, C0524T11. Subjects may appear in more than one column. RE254:[S_INFE_18_5_J], 04NOV2009 13:17

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200

表 2.7.4.7-付録-20 海外 3 試験統合の重篤な感染症（治験担当医師の判断，16 週まで） Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined Treated subjects in RA Phase 3 studiesc 449 399 691 1089 Avg duration of follow-up (weeks) 15.6 16.0 15.9 15.9 Avg exposure (number of administrations) 3.8 3.9 3.9 3.9 Subjects with 1 or more serious infections 5 (1.1%) 6 (1.5%) 15 (2.2%) 21 (1.9%) SOC/PT 感染症および寄生虫症 5 (1.1%) 6 (1.5%) 14 (2.0%) 20 (1.8%)

敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) 肺炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 蜂巣炎 1 (0.2%) 1 (0.3%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 上気道感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 尿路感染 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 細菌性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨結核 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 気管支炎 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 感染性滑液包炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 下気道感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨盤内炎症性疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮下組織膿瘍 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 尿路性敗血症 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 胃腸炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

胃腸障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

大腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 下痢 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

肝胆道系障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

肝腫大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) a Prior to Week 16, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 16, received placebo with or without MTX. c C0524T05, C0524T06, and C0524T11.

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201

表 2.7.4.7-付録-21 海外 3 試験統合の重篤な感染症（治験担当医師の判断，24 週まで）

Placebob

Placebo→ GLM 50 mg c




449 113 399 56 691 1089 1202


5.1 2.0 5.5 2.0 5.8 5.8 5.4

Subjects with 1 or more serious infections

9 (2.0%) 1 (0.9%) 9 (2.3%) 0 (0.0%) 19 (2.7%) 28 (2.6%) 29 (2.4%)


肺炎 2 (0.4%) 0 (0.0%) 2 (0.5%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 5 (0.7%) 5 (0.5%) 5 (0.4%) 上気道感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) 3 (0.2%) 尿路感染 2 (0.4%) 1 (0.9%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) 4 (0.3%) 細菌性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 蜂巣炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 2 (0.2%) 2 (0.2%) 膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性関節炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨結核 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 気管支炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性滑液包炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 感染性腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 下気道感染 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 骨盤内炎症性疾患 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮下組織膿瘍 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 尿路性敗血症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 胃腸炎 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

胃腸障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

大腸炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 下痢 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

肝胆道系障害 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

肝腫大 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 傷害、中毒および処置合併症 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

皮膚裂傷 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 皮膚および皮下組織障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%)

脂肪織炎 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 発疹 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

先天性、家族性および遺伝性障害 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

嚢胞性リンパ管腫 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) a Prior to Week 24, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 24, received placebo with or without MTX. c Early escape at Week 16 (C0524T06, C0524T11), or Week 28 (C0524T05). d C0524T05, C0524T06, C0524T11. Subjects may appear in more than one column.

RE254:[S_INFE_19_5_J], 04NOV2009 13:17

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202

表 2.7.4.7-付録-22 海外 3 試験統合の注射部位反応（16 週まで）

Placebob GLMa


Treated subjects in RA Phase 3 studiesc 449 399 691 1089

Avg number of injections 7.6 7.8 7.8 7.8

Subjects with 1 or more injection-site reactions 9 (2.0%) 18 (4.5%) 55 (8.0%) 73 (6.7%) Subjects with 1 or more mild injection-site reactions 9 (2.0%) 18 (4.5%) 54 (7.8%) 72 (6.6%)

Subjects with 1 or more moderate injection-site reactions 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%)

Subjects with 1 or more severe injection-site reactions 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Total number of injections 3428 3109 5382 8491 Injections with injection-site reactions 14 (0.4%) 25 (0.8%) 88 (1.6%) 113 (1.3%)

Mild 14 (0.4%) 25 (0.8%) 83 (1.5%) 108 (1.3%) Moderate 0 (0.0%) 0 (0.0%) 5 (0.1%) 5 (0.1%) Severe 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

a Prior to Week 16, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 16, received placebo with or without MTX. c C0524T05, C0524T06, C0524T11.

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203

表 2.7.4.7-付録-23 海外 3 試験統合の血液生化学検査値でベースライン後に異常値を認めた

被験者の割合（16 週まで） Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined Treated subjects in RA Phase 3 studiesc 449 399 691 1089

Alkaline phosphatase (elevated) n 409 366 623 989 Subjects with any abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (0.6%) 4 (0.4%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.2%) 1 (0.1%)

ALT/SGPT (elevated) n 444 399 688 1087 Subjects with any abnormal value 2 (0.5%) 10 (2.5%) 7 (1.0%) 17 (1.6%) Subjects with > 1 abnormal value 1 (0.2%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

AST/SGOT (elevated) n 444 399 688 1087 Subjects with any abnormal value 0 (0.0%) 1 (0.3%) 2 (0.3%) 3 (0.3%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Total bilirubin (elevated) n 444 399 688 1087 Subjects with any abnormal value 0 (0.0%) 2 (0.5%) 4 (0.6%) 6 (0.6%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%)

Sodium (elevated) n 444 399 688 1087 Subjects with any abnormal value 1 (0.2%) 0 (0.0%) 2 (0.3%) 2 (0.2%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Sodium (decreased) n 444 399 688 1087 Subjects with any abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Potassium (elevated) n 444 399 687 1086 Subjects with any abnormal value 1 (0.2%) 1 (0.3%) 3 (0.4%) 4 (0.4%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Potassium (decreased) n 444 399 687 1086 Subjects with any abnormal value 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Chloride (elevated) n 444 399 688 1087 Subjects with any abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

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204

Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Chloride (decreased) n 444 399 688 1087 Subjects with any abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Bicarbonate (elevated) n 444 399 688 1087 Subjects with any abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Bicarbonate (decreased) n 444 399 688 1087 Subjects with any abnormal value 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Glucose (elevated) n 404 363 649 1012 Subjects with any abnormal value 1 (0.2%) 2 (0.6%) 3 (0.5%) 5 (0.5%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Glucose (decreased) n 404 363 649 1012 Subjects with any abnormal value 3 (0.7%) 4 (1.1%) 1 (0.2%) 5 (0.5%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

BUN/urea (elevated) n 409 366 623 989 Subjects with any abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.2%) 1 (0.1%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Creatinine (elevated) n 444 399 687 1086 Subjects with any abnormal value 1 (0.2%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Albumin (decreased) n 444 399 688 1087 Subjects with any abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Total protein (elevated) n 444 399 688 1087 Subjects with any abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

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205

Placebob GLMa 50 mg 100 mg Combined Total protein (decreased) n 444 399 688 1087 Subjects with any abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Calcium (elevated) n 444 399 688 1087 Subjects with any abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Calcium (decreased) n 444 399 688 1087 Subjects with any abnormal value 1 (0.2%) 0 (0.0%) 3 (0.4%) 3 (0.3%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Phosphate, inorganic (elevated) n 444 399 687 1086 Subjects with any abnormal value 2 (0.5%) 4 (1.0%) 2 (0.3%) 6 (0.6%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Phosphate, inorganic (decreased) n 444 399 687 1086 Subjects with any abnormal value 2 (0.5%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) Subjects with > 1 abnormal value 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

a Prior to Week 16, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 16, received placebo with or without MTX. c C0524T05, C0524T06, and C0524T11.

RE254:[S_CHM_3_C], 07NOV2007 16:45

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206

表 2.7.4.7-付録-24 海外 3 試験統合でベースライン後に認めた ALT の顕著な増加

（16 週まで） Placebob GLMa


Treated subjects in RA Phase 3

studiesc 449 399 691 1089


Subjects with baseline ALT

≤ ULN 403 369 625 994

Subjects with abnormalities 77 (19.1%) 106 (28.7%) 105 (16.8%) 211 (21.2%)

≥ 8 × ULN ALT 0 (0.0%) 0 (0.0%) 3 (0.5%) 3 (0.3%)

≥ 5 to < 8 × ULN ALT 0 (0.0%) 4 (1.1%) 2 (0.3%) 6 (0.6%)

≥ 3 to < 5 × ULN ALT 7 (1.7%) 9 (2.4%) 7 (1.1%) 16 (1.6%)

≥ 2 to < 3 × ULN ALT 9 (2.2%) 16 (4.3%) 8 (1.3%) 24 (2.4%)

> 1 to < 2 × ULN ALT 61 (15.1%) 77 (20.9%) 85 (13.6%) 162 (16.3%)

Subjects within normal range

(≤ ULN ALT) 326 (80.9%) 263 (71.3%) 520 (83.2%) 783 (78.8%)

Subjects with baseline ALT

> ULN 41 30 63 93


≥ 8 × ULN ALT 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

≥ 5 to < 8 × ULN ALT 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (1.6%) 1 (1.1%)

≥ 3 to < 5 × ULN ALT 0 (0.0%) 1 (3.3%) 0 (0.0%) 1 (1.1%)

≥ 2 to < 3 × ULN ALT 4 (9.8%) 4 (13.3%) 3 (4.8%) 7 (7.5%)

> 1 to < 2 × ULN ALT 24 (58.5%) 17 (56.7%) 34 (54.0%) 51 (54.8%)


(≤ ULN ALT) 13 (31.7%) 8 (26.7%) 25 (39.7%) 33 (35.5%) a Prior to Week 16, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 16, received placebo with or without MTX. c C0524T05, C0524T06, and C0524T11.

RE254:[S_CHM_115_BD], 07NOV2007 16:44

JE

DI_

DE

V00

\ 09

00fd

e980

3155

78 \

2.11

\ 20

11-0

4-05

15:

08


207

表 2.7.4.7-付録-25 海外 3 試験統合でベースライン後に認めた AST の顕著な増加

（16 週まで） Placebob GLMa


Treated subjects in RA Phase 3

studiesc 449 399 691 1089


Subjects with baseline AST

≤ ULN 421 384 659 1043


≥ 8 × ULN AST 0 (0.0%) 1 (0.3%) 0 (0.0%) 1 (0.1%)

≥ 5 to < 8 × ULN AST 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.2%) 1 (0.1%)

≥ 3 to < 5 × ULN AST 0 (0.0%) 3 (0.8%) 5 (0.8%) 8 (0.8%)

≥ 2 to < 3 × ULN AST 8 (1.9%) 8 (2.1%) 7 (1.1%) 15 (1.4%)

> 1 to < 2 × ULN AST 33 (7.8%) 48 (12.5%) 52 (7.9%) 100 (9.6%)


(≤ ULN AST) 380 (90.3%) 324 (84.4%) 594 (90.1%) 918 (88.0%)

Subjects with baseline AST

> ULN 23 15 29 44


≥ 8 × ULN AST 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

≥ 5 to < 8 × ULN AST 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

≥ 3 to < 5 × ULN AST 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

≥ 2 to < 3 × ULN AST 0 (0.0%) 2 (13.3%) 0 (0.0%) 2 (4.5%)

> 1 to < 2 × ULN AST 10 (43.5%) 7 (46.7%) 17 (58.6%) 24 (54.5%)


(≤ ULN AST) 13 (56.5%) 6 (40.0%) 12 (41.4%) 18 (40.9%) a Prior to Week 16, received golimumab with or without MTX. b Prior to Week 16, received placebo with or without MTX. c C0524T05, C0524T06, and C0524T11.

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208

表 2.7.4.7-付録-26 JNS012-JPN-03 試験の体重別の有害事象（16 週まで）

50kg 未満


GLM+MTX

プラセボ+MTX 50mg 100mg 併合


解析対象例数 29 33 26 59

事象発現例数 20 ( 69.0) 49 23 ( 69.7) 55 20 ( 76.9) 39 43 ( 72.9) 94

感染症および寄生虫症 9 ( 31.0) 9 11 ( 33.3) 13 9 ( 34.6) 12 20 ( 33.9) 25

鼻咽頭炎 3 ( 10.3) 3 6 ( 18.2) 6 7 ( 26.9) 8 13 ( 22.0) 14

膀胱炎 0 0 2 ( 6.1) 2 1 ( 3.8) 1 3 ( 5.1) 3

胃腸炎 3 ( 10.3) 3 0 0 1 ( 3.8) 1 1 ( 1.7) 1

咽頭炎 1 ( 3.4) 1 1 ( 3.0) 1 1 ( 3.8) 1 2 ( 3.4) 2

口腔ヘルペス 1 ( 3.4) 1 1 ( 3.0) 1 1 ( 3.8) 1 2 ( 3.4) 2

気管支炎 0 0 2 ( 6.1) 3 0 0 2 ( 3.4) 3

肺炎 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

血液およびリンパ系障害 0 0 0 0 1 ( 3.8) 1 1 ( 1.7) 1

貧血 0 0 0 0 1 ( 3.8) 1 1 ( 1.7) 1

代謝および栄養障害 1 ( 3.4) 1 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

脱水 0 0 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

高コレステロール血症 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

神経系障害 2 ( 6.9) 2 3 ( 9.1) 4 2 ( 7.7) 2 5 ( 8.5) 6

頭痛 1 ( 3.4) 1 2 ( 6.1) 3 2 ( 7.7) 2 4 ( 6.8) 5

浮動性めまい 1 ( 3.4) 1 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

眼障害 0 0 2 ( 6.1) 2 2 ( 7.7) 2 4 ( 6.8) 4

眼乾燥 0 0 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

角膜炎 0 0 0 0 1 ( 3.8) 1 1 ( 1.7) 1

乾性角結膜炎 0 0 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

眼充血 0 0 0 0 1 ( 3.8) 1 1 ( 1.7) 1

耳および迷路障害 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

頭位性回転性めまい 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

血管障害 1 ( 3.4) 1 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

末梢循環不全 0 0 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

高血圧 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 4 ( 13.8) 4 4 ( 12.1) 4 4 ( 15.4) 4 8 ( 13.6) 8

上気道の炎症 2 ( 6.9) 2 1 ( 3.0) 1 4 ( 15.4) 4 5 ( 8.5) 5

咽頭紅斑 1 ( 3.4) 1 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

咳嗽 0 0 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

口腔咽頭痛 0 0 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

口腔咽頭不快感 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

胃腸障害 3 ( 10.3) 3 2 ( 6.1) 5 1 ( 3.8) 1 3 ( 5.1) 6

歯痛 1 ( 3.4) 1 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

便秘 0 0 0 0 1 ( 3.8) 1 1 ( 1.7) 1

胃腸障害 0 0 1 ( 3.0) 3 0 0 1 ( 1.7) 3

便通不規則 0 0 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

齲歯 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

J

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\ 2.

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-04-

05 1

5:08


209


GLM+MTX



肛門周囲炎 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

肝胆道系障害 3 ( 10.3) 4 1 ( 3.0) 1 1 ( 3.8) 1 2 ( 3.4) 2

肝機能異常 1 ( 3.4) 2 1 ( 3.0) 1 1 ( 3.8) 1 2 ( 3.4) 2

肝障害 2 ( 6.9) 2 0 0 0 0 0 0

皮膚および皮下組織障害 3 ( 10.3) 3 1 ( 3.0) 1 1 ( 3.8) 1 2 ( 3.4) 2

湿疹 1 ( 3.4) 1 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

乾癬 0 0 0 0 1 ( 3.8) 1 1 ( 1.7) 1

接触性皮膚炎 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

皮脂欠乏性湿疹 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

筋骨格系および結合組織障害 1 ( 3.4) 1 1 ( 3.0) 1 1 ( 3.8) 1 2 ( 3.4) 2

背部痛 0 0 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

足変形 0 0 0 0 1 ( 3.8) 1 1 ( 1.7) 1

筋肉痛 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

生殖系および乳房障害 0 0 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

月経困難症 0 0 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

全身障害および投与局所様態 4 ( 13.8) 11 4 ( 12.1) 12 5 ( 19.2) 7 9 ( 15.3) 19

注射部位紅斑 1 ( 3.4) 2 4 ( 12.1) 12 2 ( 7.7) 3 6 ( 10.2) 15

注射部位血腫 1 ( 3.4) 1 0 0 2 ( 7.7) 2 2 ( 3.4) 2

熱感 0 0 0 0 1 ( 3.8) 1 1 ( 1.7) 1

注射部位硬結 0 0 0 0 1 ( 3.8) 1 1 ( 1.7) 1

注射部位疼痛 1 ( 3.4) 2 0 0 0 0 0 0

注射部位熱感 1 ( 3.4) 4 0 0 0 0 0 0

倦怠感 1 ( 3.4) 2 0 0 0 0 0 0

臨床検査 5 ( 17.2) 6 7 ( 21.2) 8 4 ( 15.4) 6 11 ( 18.6) 14

肝機能検査異常 0 0 3 ( 9.1) 3 1 ( 3.8) 1 4 ( 6.8) 4


フェラーゼ増加 2 ( 6.9) 2 0 0 2 ( 7.7) 2 2 ( 3.4) 2


ンスフェラーゼ増加 0 0 0 0 2 ( 7.7) 2 2 ( 3.4) 2

血圧上昇 0 0 2 ( 6.1) 2 0 0 2 ( 3.4) 2

尿中血陽性 1 ( 3.4) 1 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

血中コレステロール増加 0 0 0 0 1 ( 3.8) 1 1 ( 1.7) 1

血中尿素増加 0 0 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

脂質異常 0 0 1 ( 3.0) 1 0 0 1 ( 1.7) 1

血中カリウム増加 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

γ－グルタミルトランスフ

ェラーゼ増加 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

体重増加 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

傷害、中毒および処置合併症 3 ( 10.3) 3 1 ( 3.0) 1 1 ( 3.8) 1 2 ( 3.4) 2

創傷 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 3.8) 1 2 ( 3.4) 2

節足動物刺傷 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

脊椎圧迫骨折 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

挫傷 1 ( 3.4) 1 0 0 0 0 0 0

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210

50kg 以上 60kg 未満


GLM+MTX



解析対象例数 32 38 38 76

事象発現例数 24 ( 75.0) 64 32 ( 84.2) 63 30 ( 78.9) 71 62 ( 81.6) 134

感染症および寄生虫症 12 ( 37.5) 16 16 ( 42.1) 20 11 ( 28.9) 21 27 ( 35.5) 41

鼻咽頭炎 8 ( 25.0) 8 10 ( 26.3) 11 4 ( 10.5) 10 14 ( 18.4) 21

胃腸炎 1 ( 3.1) 1 1 ( 2.6) 1 2 ( 5.3) 2 3 ( 3.9) 3

帯状疱疹 1 ( 3.1) 1 0 0 2 ( 5.3) 2 2 ( 2.6) 2

咽頭炎 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 2.6) 1 2 ( 2.6) 2

尿路感染 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 2.6) 1 2 ( 2.6) 2

口腔ヘルペス 0 0 2 ( 5.3) 2 0 0 2 ( 2.6) 2

爪囲炎 1 ( 3.1) 1 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

副鼻腔炎 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

急性副鼻腔炎 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

眼瞼感染 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

毛包炎 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

インフルエンザ 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

偽膜性大腸炎 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

肺感染 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

ウイルス性腸炎 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

気管支炎 1 ( 3.1) 1 0 0 0 0 0 0

膀胱炎 1 ( 3.1) 1 0 0 0 0 0 0

喉頭炎 1 ( 3.1) 2 0 0 0 0 0 0

内分泌障害 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 2.6) 1 2 ( 2.6) 2

クッシング様 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

甲状腺嚢腫 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

代謝および栄養障害 2 ( 6.3) 4 1 ( 2.6) 1 1 ( 2.6) 1 2 ( 2.6) 2

高コレステロール血症 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

低カリウム血症 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

食欲不振 1 ( 3.1) 3 0 0 0 0 0 0

糖尿病 1 ( 3.1) 1 0 0 0 0 0 0

精神障害 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 2.6) 1 2 ( 2.6) 2

不安 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

不眠症 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

神経系障害 3 ( 9.4) 4 3 ( 7.9) 3 0 0 3 ( 3.9) 3

頭痛 3 ( 9.4) 3 0 0 0 0 0 0

浮動性めまい 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

味覚異常 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

感覚鈍麻 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

失神寸前の状態 1 ( 3.1) 1 0 0 0 0 0 0

眼障害 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

白内障 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

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5:08


211


GLM+MTX



アレルギー性結膜炎 1 ( 3.1) 1 0 0 0 0 0 0

耳および迷路障害 0 0 2 ( 5.3) 2 0 0 2 ( 2.6) 2

耳鳴 0 0 2 ( 5.3) 2 0 0 2 ( 2.6) 2

血管障害 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

大動脈解離 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

呼吸器、胸郭および縦隔障害 5 ( 15.6) 5 6 ( 15.8) 9 8 ( 21.1) 10 14 ( 18.4) 19

上気道の炎症 4 ( 12.5) 4 4 ( 10.5) 5 7 ( 18.4) 8 11 ( 14.5) 13

咳嗽 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 2.6) 1 2 ( 2.6) 2

口腔咽頭痛 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

喘息 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

鼻出血 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

口腔咽頭不快感 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

胃腸障害 7 ( 21.9) 10 6 ( 15.8) 7 3 ( 7.9) 4 9 ( 11.8) 11

腹痛 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 2.6) 1 2 ( 2.6) 2

便秘 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

悪心 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

上腹部痛 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

齲歯 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

歯痛 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

嘔吐 0 0 1 ( 2.6) 2 0 0 1 ( 1.3) 2

心窩部不快感 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

胃腸粘膜障害 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

裂肛 1 ( 3.1) 1 0 0 0 0 0 0

下痢 1 ( 3.1) 3 0 0 0 0 0 0

食中毒 1 ( 3.1) 1 0 0 0 0 0 0

舌炎 1 ( 3.1) 1 0 0 0 0 0 0

痔核 1 ( 3.1) 1 0 0 0 0 0 0

口内炎 1 ( 3.1) 1 0 0 0 0 0 0

肝胆道系障害 3 ( 9.4) 3 4 ( 10.5) 4 1 ( 2.6) 1 5 ( 6.6) 5

肝機能異常 3 ( 9.4) 3 3 ( 7.9) 3 0 0 3 ( 3.9) 3

脂肪肝 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

肝障害 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

皮膚および皮下組織障害 3 ( 9.4) 3 3 ( 7.9) 3 9 ( 23.7) 10 12 ( 15.8) 13

湿疹 1 ( 3.1) 1 2 ( 5.3) 2 3 ( 7.9) 3 5 ( 6.6) 5

発疹 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

皮膚サルコイドーシス 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

皮膚嚢腫 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

皮膚乾燥 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

皮脂欠乏性湿疹 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

貨幣状湿疹 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

皮下出血 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

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2011

-04-

05 1

5:08


212


GLM+MTX



手掌・足底発赤知覚不全症

候群 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

アトピー性皮膚炎 1 ( 3.1) 1 0 0 0 0 0 0

筋骨格系および結合組織障害 1 ( 3.1) 1 2 ( 5.3) 2 0 0 2 ( 2.6) 2

背部痛 1 ( 3.1) 1 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

四肢痛 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

全身障害および投与局所様態 2 ( 6.3) 14 5 ( 13.2) 6 5 ( 13.2) 7 10 ( 13.2) 13

注射部位紅斑 2 ( 6.3) 14 1 ( 2.6) 1 3 ( 7.9) 4 4 ( 5.3) 5

注射部位血腫 0 0 2 ( 5.3) 3 0 0 2 ( 2.6) 3

胸部不快感 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

胸痛 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

浮腫 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

発熱 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

注射部位腫脹 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

臨床検査 1 ( 3.1) 1 3 ( 7.9) 3 7 ( 18.4) 9 10 ( 13.2) 12


フェラーゼ増加 0 0 1 ( 2.6) 1 2 ( 5.3) 2 3 ( 3.9) 3

肝機能検査異常 0 0 1 ( 2.6) 1 2 ( 5.3) 2 3 ( 3.9) 3


ンスフェラーゼ増加 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

血中コレステロール増加 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

血中乳酸脱水素酵素増加 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

血中尿素増加 0 0 0 0 1 ( 2.6) 2 1 ( 1.3) 2

脂質異常 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

γ－グルタミルトランスフ

ェラーゼ増加 1 ( 3.1) 1 0 0 0 0 0 0

傷害、中毒および処置合併症 1 ( 3.1) 2 1 ( 2.6) 1 4 ( 10.5) 4 5 ( 6.6) 5

節足動物刺傷 1 ( 3.1) 2 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

凍瘡 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

損傷 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

腱断裂 0 0 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 1.3) 1

挫傷 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.3) 1

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2011

-04-

05 1

5:08


213

60kg 以上


GLM+MTX



解析対象例数 27 15 23 38

事象発現例数 20 ( 74.1) 43 10 ( 66.7) 24 18 ( 78.3) 40 28 ( 73.7) 64

感染症および寄生虫症 14 ( 51.9) 19 6 ( 40.0) 7 9 ( 39.1) 11 15 ( 39.5) 18

鼻咽頭炎 7 ( 25.9) 9 3 ( 20.0) 3 4 ( 17.4) 6 7 ( 18.4) 9

上気道感染 2 ( 7.4) 4 0 0 2 ( 8.7) 2 2 ( 5.3) 2

気管支炎 1 ( 3.7) 1 2 ( 13.3) 2 0 0 2 ( 5.3) 2

気管支肺炎 0 0 1 ( 6.7) 1 1 ( 4.3) 1 2 ( 5.3) 2

胃腸炎 0 0 0 0 2 ( 8.7) 2 2 ( 5.3) 2

咽頭炎 1 ( 3.7) 1 1 ( 6.7) 1 0 0 1 ( 2.6) 1

単純ヘルペス 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

鼻炎 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

扁桃炎 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

ウイルス性腸炎 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

血液およびリンパ系障害 0 0 1 ( 6.7) 1 0 0 1 ( 2.6) 1

鉄欠乏性貧血 0 0 1 ( 6.7) 1 0 0 1 ( 2.6) 1

内分泌障害 0 0 1 ( 6.7) 1 0 0 1 ( 2.6) 1

甲状腺腫 0 0 1 ( 6.7) 1 0 0 1 ( 2.6) 1

代謝および栄養障害 2 ( 7.4) 2 0 0 0 0 0 0

糖尿病 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

高トリグリセリド血症 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

精神障害 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

不眠症 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

神経系障害 1 ( 3.7) 1 1 ( 6.7) 1 1 ( 4.3) 1 2 ( 5.3) 2

坐骨神経痛 0 0 1 ( 6.7) 1 0 0 1 ( 2.6) 1

傾眠 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 1 ( 2.6) 1

頭痛 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

眼障害 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 1 ( 2.6) 1

アレルギー性結膜炎 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 1 ( 2.6) 1

血管障害 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

高血圧 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 ( 3.7) 1 2 ( 13.3) 2 4 ( 17.4) 4 6 ( 15.8) 6

上気道の炎症 1 ( 3.7) 1 1 ( 6.7) 1 2 ( 8.7) 2 3 ( 7.9) 3

呼吸困難 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 1 ( 2.6) 1

アレルギー性鼻炎 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 1 ( 2.6) 1

鼻漏 0 0 1 ( 6.7) 1 0 0 1 ( 2.6) 1

胃腸障害 3 ( 11.1) 6 3 ( 20.0) 3 2 ( 8.7) 3 5 ( 13.2) 6

下痢 1 ( 3.7) 1 0 0 1 ( 4.3) 1 1 ( 2.6) 1

腹部不快感 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 1 ( 2.6) 1

結腸ポリープ 0 0 1 ( 6.7) 1 0 0 1 ( 2.6) 1

血便排泄 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 1 ( 2.6) 1

イレウス 0 0 1 ( 6.7) 1 0 0 1 ( 2.6) 1

J

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\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


214


GLM+MTX



口腔内出血 0 0 1 ( 6.7) 1 0 0 1 ( 2.6) 1

齲歯 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

腸炎 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

歯周炎 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

直腸炎 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

口内炎 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

肝胆道系障害 1 ( 3.7) 1 0 0 3 ( 13.0) 3 3 ( 7.9) 3

肝機能異常 1 ( 3.7) 1 0 0 2 ( 8.7) 2 2 ( 5.3) 2

胆石症 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 1 ( 2.6) 1

皮膚および皮下組織障害 1 ( 3.7) 1 2 ( 13.3) 3 3 ( 13.0) 4 5 ( 13.2) 7

湿疹 0 0 1 ( 6.7) 1 1 ( 4.3) 1 2 ( 5.3) 2

発疹 1 ( 3.7) 1 0 0 1 ( 4.3) 1 1 ( 2.6) 1

接触性皮膚炎 0 0 0 0 1 ( 4.3) 2 1 ( 2.6) 2

そう痒症 0 0 1 ( 6.7) 2 0 0 1 ( 2.6) 2

筋骨格系および結合組織障害 2 ( 7.4) 2 1 ( 6.7) 1 1 ( 4.3) 1 2 ( 5.3) 2

四肢痛 0 0 1 ( 6.7) 1 0 0 1 ( 2.6) 1

脊柱管狭窄症 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 1 ( 2.6) 1

頚部痛 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

椎間板突出 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

全身障害および投与局所様態 1 ( 3.7) 1 2 ( 13.3) 2 2 ( 8.7) 6 4 ( 10.5) 8

注射部位紅斑 0 0 0 0 2 ( 8.7) 4 2 ( 5.3) 4

発熱 1 ( 3.7) 1 1 ( 6.7) 1 0 0 1 ( 2.6) 1

注射部位硬結 0 0 0 0 1 ( 4.3) 2 1 ( 2.6) 2

倦怠感 0 0 1 ( 6.7) 1 0 0 1 ( 2.6) 1

臨床検査 6 ( 22.2) 7 3 ( 20.0) 3 4 ( 17.4) 5 7 ( 18.4) 8

肝機能検査異常 1 ( 3.7) 1 1 ( 6.7) 1 2 ( 8.7) 2 3 ( 7.9) 3

血圧上昇 0 0 1 ( 6.7) 1 1 ( 4.3) 1 2 ( 5.3) 2


フェラーゼ増加 0 0 1 ( 6.7) 1 0 0 1 ( 2.6) 1

好酸球百分率増加 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 1 ( 2.6) 1

細胞マーカー増加 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 1 ( 2.6) 1

尿中ブドウ糖陽性 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

尿中血陽性 1 ( 3.7) 2 0 0 0 0 0 0

単球数増加 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

体重増加 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

尿中蛋白陽性 1 ( 3.7) 1 0 0 0 0 0 0

傷害、中毒および処置合併症 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 1 ( 2.6) 1

挫傷 0 0 0 0 1 ( 4.3) 1 1 ( 2.6) 1

program : SAT006_001.sas date : 2009/12/22 14:59

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215

表 2.7.4.7-付録-27 JNS012-JPN-04 試験の体重別の有害事象（16 週まで）

50kg 未満


GLM

Placebo 50mg 100mg 併合


解析対象例数 36 32 33 65

事象発現例数 23 ( 63.9) 47 21 ( 65.6) 50 20 ( 60.6) 45 41 ( 63.1) 95

感染症および寄生虫症 6 ( 16.7) 8 8 ( 25.0) 11 8 ( 24.2) 11 16 ( 24.6) 22

鼻咽頭炎 4 ( 11.1) 6 3 ( 9.4) 4 7 ( 21.2) 8 10 ( 15.4) 12

咽頭炎 0 0 3 ( 9.4) 3 1 ( 3.0) 1 4 ( 6.2) 4

胃腸炎 0 0 1 ( 3.1) 1 1 ( 3.0) 1 2 ( 3.1) 2

気管支炎 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

膀胱炎 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

帯状疱疹 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0

インフルエンザ 0 0 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 1.5) 1

口腔カンジダ症 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

腟感染 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0

血液およびリンパ系障害 2 ( 5.6) 2 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

鉄欠乏性貧血 1 ( 2.8) 1 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

貧血 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0

代謝および栄養障害 1 ( 2.8) 2 0 0 0 0 0 0

低血糖症 1 ( 2.8) 2 0 0 0 0 0 0

精神障害 0 0 1 ( 3.1) 1 1 ( 3.0) 1 2 ( 3.1) 2

不眠症 0 0 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 1.5) 1

神経過敏 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

神経系障害 1 ( 2.8) 1 4 ( 12.5) 4 3 ( 9.1) 3 7 ( 10.8) 7

頭痛 1 ( 2.8) 1 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 1.5) 1

浮動性めまい 0 0 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 1.5) 1

体位性めまい 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

知覚過敏 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

片頭痛 0 0 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 1.5) 1

緊張性頭痛 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

胸郭出口症候群 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

眼障害 0 0 0 0 3 ( 9.1) 3 3 ( 4.6) 3

結膜出血 0 0 0 0 2 ( 6.1) 2 2 ( 3.1) 2

アレルギー性結膜炎 0 0 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 1.5) 1

耳および迷路障害 0 0 1 ( 3.1) 1 1 ( 3.0) 1 2 ( 3.1) 2

回転性めまい 0 0 1 ( 3.1) 1 1 ( 3.0) 1 2 ( 3.1) 2


害 3 ( 8.3) 4 2 ( 6.3) 2 2 ( 6.1) 3 4 ( 6.2) 5

上気道の炎症 2 ( 5.6) 2 1 ( 3.1) 1 2 ( 6.1) 3 3 ( 4.6) 4

喘息 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

口腔咽頭痛 1 ( 2.8) 2 0 0 0 0 0 0

胃腸障害 1 ( 2.8) 1 8 ( 25.0) 8 2 ( 6.1) 3 10 ( 15.4) 11

腹痛 0 0 1 ( 3.1) 1 1 ( 3.0) 1 2 ( 3.1) 2

J

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I_D

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0900

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5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


216


GLM



齲歯 1 ( 2.8) 1 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

腹部膨満 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

下腹部痛 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

上腹部痛 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

便秘 0 0 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 1.5) 1

胃炎 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

歯肉炎 0 0 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 1.5) 1

歯周炎 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

口内炎 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

肝胆道系障害 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0

肝機能異常 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0

皮膚および皮下組織障害 4 ( 11.1) 4 8 ( 25.0) 10 2 ( 6.1) 3 10 ( 15.4) 13

紅斑 1 ( 2.8) 1 3 ( 9.4) 3 0 0 3 ( 4.6) 3

発疹 0 0 2 ( 6.3) 2 2 ( 6.1) 2 4 ( 6.2) 4

湿疹 2 ( 5.6) 2 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

貨幣状湿疹 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

紫斑 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

全身性皮疹 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

蕁麻疹 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0

乾皮症 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

全身性そう痒症 0 0 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 1.5) 1


害 4 ( 11.1) 4 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

背部痛 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

筋肉痛 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0

滑液嚢腫 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0

リウマトイド結節 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0

筋骨格系胸痛 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0

生殖系および乳房障害 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0

機能性子宮出血 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0


態 5 ( 13.9) 7 3 ( 9.4) 4 4 ( 12.1) 10 7 ( 10.8) 14

注射部位紅斑 3 ( 8.3) 5 2 ( 6.3) 2 3 ( 9.1) 6 5 ( 7.7) 8

注射部位硬結 1 ( 2.8) 1 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 1.5) 1

注射部位そう痒感 0 0 0 0 2 ( 6.1) 3 2 ( 3.1) 3

倦怠感 1 ( 2.8) 1 1 ( 3.1) 2 0 0 1 ( 1.5) 2

臨床検査 6 ( 16.7) 8 3 ( 9.4) 4 3 ( 9.1) 6 6 ( 9.2) 10


スフェラーゼ増加 0 0 1 ( 3.1) 1 1 ( 3.0) 1 2 ( 3.1) 2


ランスフェラーゼ増加 0 0 1 ( 3.1) 1 1 ( 3.0) 1 2 ( 3.1) 2

γ－グルタミルトランス

フェラーゼ増加 1 ( 2.8) 1 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 1.5) 1

リンパ球数減少 2 ( 5.6) 2 0 0 0 0 0 0

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2011

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05 1

5:08


217


GLM



白血球数増加 2 ( 5.6) 2 0 0 0 0 0 0

血中クレアチニン増加 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

尿中ブドウ糖陽性 0 0 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 1.5) 1

ヘマトクリット減少 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0

尿中血陽性 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

ヘモグロビン減少 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0

肝機能検査異常 0 0 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 1.5) 1

好中球数減少 0 0 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 1.5) 1

赤血球数減少 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0


症 4 ( 11.1) 4 3 ( 9.4) 3 1 ( 3.0) 1 4 ( 6.2) 4

挫傷 1 ( 2.8) 1 2 ( 6.3) 2 0 0 2 ( 3.1) 2

創傷 2 ( 5.6) 2 0 0 0 0 0 0

筋損傷 1 ( 2.8) 1 0 0 0 0 0 0

擦過傷 0 0 1 ( 3.1) 1 0 0 1 ( 1.5) 1

筋挫傷 0 0 0 0 1 ( 3.0) 1 1 ( 1.5) 1

J

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\ 2.

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2011

-04-

05 1

5:08


218

50kg 以上 60kg 未満


GLM



解析対象例数 46 38 50 88

事象発現例数 32 ( 69.6) 53 23 ( 60.5) 58 32 ( 64.0) 74 55 ( 62.5) 132

感染症および寄生虫症 15 ( 32.6) 16 9 ( 23.7) 10 17 ( 34.0) 20 26 ( 29.5) 30

鼻咽頭炎 8 ( 17.4) 9 6 ( 15.8) 7 7 ( 14.0) 7 13 ( 14.8) 14

胃腸炎 1 ( 2.2) 1 0 0 2 ( 4.0) 2 2 ( 2.3) 2

インフルエンザ 2 ( 4.3) 2 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

咽頭炎 0 0 1 ( 2.6) 1 2 ( 4.0) 2 3 ( 3.4) 3

感染性腸炎 1 ( 2.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

口腔ヘルペス 1 ( 2.2) 1 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

気管支炎 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

蜂巣炎 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

毛包炎 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

ウイルス性胃腸炎 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

喉頭炎 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

爪真菌症 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

爪囲炎 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

副鼻腔炎 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

足部白癬 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

扁桃炎 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

血液およびリンパ系障害 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

貧血 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

代謝および栄養障害 2 ( 4.3) 2 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

糖尿病 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

高尿酸血症 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

高脂血症 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

精神障害 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

不眠症 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

神経系障害 3 ( 6.5) 3 0 0 4 ( 8.0) 8 4 ( 4.5) 8

頭痛 1 ( 2.2) 1 0 0 3 ( 6.0) 7 3 ( 3.4) 7

浮動性めまい 2 ( 4.3) 2 0 0 0 0 0 0

一過性脳虚血発作 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

眼障害 0 0 2 ( 5.3) 3 0 0 2 ( 2.3) 3

複視 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

眼瞼浮腫 0 0 1 ( 2.6) 2 0 0 1 ( 1.1) 2

血管障害 1 ( 2.2) 1 0 0 2 ( 4.0) 2 2 ( 2.3) 2

高血圧 0 0 0 0 2 ( 4.0) 2 2 ( 2.3) 2

潮紅 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0


害 1 ( 2.2) 1 3 ( 7.9) 3 2 ( 4.0) 2 5 ( 5.7) 5

上気道の炎症 1 ( 2.2) 1 0 0 2 ( 4.0) 2 2 ( 2.3) 2

咳嗽 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

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8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


219


GLM



鼻部不快感 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

口腔咽頭痛 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

胃腸障害 2 ( 4.3) 2 5 ( 13.2) 6 5 ( 10.0) 5 10 ( 11.4) 11

下痢 1 ( 2.2) 1 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

腸炎 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 2.0) 1 2 ( 2.3) 2

歯周炎 1 ( 2.2) 1 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

口内炎 0 0 1 ( 2.6) 1 1 ( 2.0) 1 2 ( 2.3) 2

腹部不快感 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

上腹部痛 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

便秘 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

歯肉炎 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

嘔吐 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

肝胆道系障害 1 ( 2.2) 1 2 ( 5.3) 2 1 ( 2.0) 1 3 ( 3.4) 3

肝機能異常 1 ( 2.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

脂肪肝 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

肝障害 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

皮膚および皮下組織障害 7 ( 15.2) 7 4 ( 10.5) 4 9 ( 18.0) 9 13 ( 14.8) 13

湿疹 2 ( 4.3) 2 1 ( 2.6) 1 2 ( 4.0) 2 3 ( 3.4) 3

接触性皮膚炎 0 0 1 ( 2.6) 1 2 ( 4.0) 2 3 ( 3.4) 3

発疹 1 ( 2.2) 1 0 0 2 ( 4.0) 2 2 ( 2.3) 2

紅斑 0 0 2 ( 5.3) 2 0 0 2 ( 2.3) 2

皮膚血管炎 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

皮膚炎 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

薬疹 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

皮膚乾燥 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

そう痒症 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

丘疹 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

蕁麻疹 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0


害 1 ( 2.2) 1 1 ( 2.6) 1 2 ( 4.0) 4 3 ( 3.4) 5

背部痛 1 ( 2.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

頚部痛 0 0 0 0 2 ( 4.0) 2 2 ( 2.3) 2

筋肉痛 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

顎関節症候群 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

生殖系および乳房障害 1 ( 2.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

閉経期症状 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

卵巣機能不全 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

先天性、家族性および遺伝

性障害 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

陰嚢水瘤 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1


態 4 ( 8.7) 6 5 ( 13.2) 21 7 ( 14.0) 9 12 ( 13.6) 30

注射部位紅斑 1 ( 2.2) 2 4 ( 10.5) 17 3 ( 6.0) 4 7 ( 8.0) 21

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


220


GLM



発熱 1 ( 2.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

適用部位皮膚炎 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

胸痛 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

顔面浮腫 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

注射部位血腫 1 ( 2.2) 2 0 0 0 0 0 0

注射部位そう痒感 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

注射部位蕁麻疹 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

注射部位熱感 0 0 1 ( 2.6) 2 0 0 1 ( 1.1) 2

倦怠感 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

注射部位腫脹 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

臨床検査 4 ( 8.7) 4 5 ( 13.2) 5 6 ( 12.0) 10 11 ( 12.5) 15

肝機能検査異常 1 ( 2.2) 1 0 0 3 ( 6.0) 3 3 ( 3.4) 3

血圧上昇 0 0 2 ( 5.3) 2 0 0 2 ( 2.3) 2


フェラーゼ増加 1 ( 2.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1


スフェラーゼ増加 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

血中ブドウ糖増加 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

尿中血陽性 0 0 0 0 1 ( 2.0) 2 1 ( 1.1) 2

リンパ球数減少 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

血小板数減少 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

体重増加 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

白血球数減少 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

白血球数増加 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

血中アルカリホスファタ

ーゼ増加 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

肝酵素上昇 0 0 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1


症 5 ( 10.9) 6 2 ( 5.3) 2 1 ( 2.0) 2 3 ( 3.4) 4

挫傷 1 ( 2.2) 1 1 ( 2.6) 1 1 ( 2.0) 1 2 ( 2.3) 2

足骨折 1 ( 2.2) 1 1 ( 2.6) 1 0 0 1 ( 1.1) 1

関節脱臼 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

肋骨骨折 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

皮下血腫 0 0 0 0 1 ( 2.0) 1 1 ( 1.1) 1

創傷 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

歯牙破折 1 ( 2.2) 1 0 0 0 0 0 0

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


221

60kg 以上


GLM



解析対象例数 23 31 19 50

事象発現例数 13 ( 56.5) 25 19 ( 61.3) 38 10 ( 52.6) 16 29 ( 58.0) 54

感染症および寄生虫症 4 ( 17.4) 6 10 ( 32.3) 11 4 ( 21.1) 4 14 ( 28.0) 15

鼻咽頭炎 3 ( 13.0) 4 7 ( 22.6) 8 3 ( 15.8) 3 10 ( 20.0) 11

帯状疱疹 0 0 2 ( 6.5) 2 0 0 2 ( 4.0) 2

インフルエンザ 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1

扁桃炎 0 0 0 0 1 ( 5.3) 1 1 ( 2.0) 1

非定型マイコバクテリア

感染 1 ( 4.3) 1 0 0 0 0 0 0

口腔ヘルペス 1 ( 4.3) 1 0 0 0 0 0 0

免疫系障害 1 ( 4.3) 1 0 0 0 0 0 0

季節性アレルギー 1 ( 4.3) 1 0 0 0 0 0 0

内分泌障害 0 0 0 0 1 ( 5.3) 1 1 ( 2.0) 1

クッシング様 0 0 0 0 1 ( 5.3) 1 1 ( 2.0) 1

代謝および栄養障害 2 ( 8.7) 2 3 ( 9.7) 3 1 ( 5.3) 1 4 ( 8.0) 4

糖尿病 2 ( 8.7) 2 0 0 0 0 0 0

高コレステロール血症 0 0 1 ( 3.2) 1 1 ( 5.3) 1 2 ( 4.0) 2

脱水 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1

高脂血症 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1

神経系障害 0 0 3 ( 9.7) 3 0 0 3 ( 6.0) 3

浮動性めまい 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1

頭痛 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1

三叉神経痛 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1

眼障害 2 ( 8.7) 2 2 ( 6.5) 2 0 0 2 ( 4.0) 2

白内障 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1

結膜炎 1 ( 4.3) 1 0 0 0 0 0 0

アレルギー性結膜炎 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1

虹彩炎 1 ( 4.3) 1 0 0 0 0 0 0

心臓障害 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1

頻脈 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1

血管障害 0 0 1 ( 3.2) 1 1 ( 5.3) 1 2 ( 4.0) 2

高血圧 0 0 0 0 1 ( 5.3) 1 1 ( 2.0) 1

ほてり 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1


害 1 ( 4.3) 1 0 0 1 ( 5.3) 1 1 ( 2.0) 1

上気道の炎症 0 0 0 0 1 ( 5.3) 1 1 ( 2.0) 1

器質化肺炎 1 ( 4.3) 1 0 0 0 0 0 0

胃腸障害 3 ( 13.0) 4 5 ( 16.1) 5 3 ( 15.8) 4 8 ( 16.0) 9

齲歯 1 ( 4.3) 1 1 ( 3.2) 1 1 ( 5.3) 1 2 ( 4.0) 2

便秘 1 ( 4.3) 1 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1

下痢 0 0 2 ( 6.5) 2 0 0 2 ( 4.0) 2

悪心 0 0 1 ( 3.2) 1 1 ( 5.3) 1 2 ( 4.0) 2

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


222


GLM



歯周炎 1 ( 4.3) 2 0 0 0 0 0 0

嘔吐 0 0 0 0 1 ( 5.3) 1 1 ( 2.0) 1

消化管アミロイドーシス 0 0 0 0 1 ( 5.3) 1 1 ( 2.0) 1

肝胆道系障害 0 0 0 0 1 ( 5.3) 1 1 ( 2.0) 1

肝機能異常 0 0 0 0 1 ( 5.3) 1 1 ( 2.0) 1

皮膚および皮下組織障害 2 ( 8.7) 2 2 ( 6.5) 3 0 0 2 ( 4.0) 3

湿疹 2 ( 8.7) 2 1 ( 3.2) 2 0 0 1 ( 2.0) 2

発疹 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1


害 1 ( 4.3) 2 2 ( 6.5) 2 1 ( 5.3) 1 3 ( 6.0) 3

背部痛 1 ( 4.3) 1 0 0 1 ( 5.3) 1 1 ( 2.0) 1

ピロリン酸カルシウム結

晶性軟骨石灰化症 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1

筋痙縮 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1

筋骨格不快感 1 ( 4.3) 1 0 0 0 0 0 0

腎および尿路障害 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1

腎機能障害 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1


態 1 ( 4.3) 1 2 ( 6.5) 3 0 0 2 ( 4.0) 3

適用部位皮膚炎 1 ( 4.3) 1 0 0 0 0 0 0

注射部位紅斑 0 0 1 ( 3.2) 2 0 0 1 ( 2.0) 2

注射部位血腫 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1

臨床検査 3 ( 13.0) 3 1 ( 3.2) 1 2 ( 10.5) 2 3 ( 6.0) 3

肝機能検査異常 2 ( 8.7) 2 0 0 0 0 0 0

血中クレアチニン増加 1 ( 4.3) 1 0 0 0 0 0 0

血圧上昇 0 0 0 0 1 ( 5.3) 1 1 ( 2.0) 1

血中トリグリセリド増加 0 0 0 0 1 ( 5.3) 1 1 ( 2.0) 1

血小板数増加 0 0 1 ( 3.2) 1 0 0 1 ( 2.0) 1


症 1 ( 4.3) 1 1 ( 3.2) 2 0 0 1 ( 2.0) 2

挫傷 0 0 1 ( 3.2) 2 0 0 1 ( 2.0) 2

舌損傷 1 ( 4.3) 1 0 0 0 0 0 0


J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


223

表 2.7.4.7-付録-28 海外 3 試験統合の年齢別の有害事象（16 週まで） Placeboa GLMb

< 65 years

old ≥ 65 years

old ≥ 75 years

old < 65 years

old ≥ 65 years

old ≥ 75 years

old Treated subjects in Phase 3 studiesc 378 71 22 957 132 20 Avg duration of follow-up (weeks) 15.7 15.1 14.8 15.9 15.5 15.5 Avg exposure (number of administrations) 3.8 3.7 3.7 3.9 3.8 3.8

Subjects with 1 or more adverse events 242 (64.0%) 48 (67.6%) 12 (54.5%) 637 (66.6%) 86 (65.2%) 16 (80.0%)

Subjects with 1 or more serious adverse events 17 (4.5%) 4 (5.6%) 1 (4.5%) 41 (4.3%) 7 (5.3%) 3 (15.0%)


10 (2.6%) 3 (4.2%) 0 (0.0%) 22 (2.3%) 3 (2.3%) 0 (0.0%)

Subjects with 1 or more serious infections 3 (0.8%) 2 (2.8%) 1 (4.5%) 16 (1.7%) 5 (3.8%) 1 (5.0%)

a Prior to Week 16, received placebo with or without MTX. b Prior to Week 16, received golimumab with or without MTX. c C0524T05, C0524T06, C0524T11.

RE254:[S_AE_81_C], 07NOV2007 17:12

表 2.7.4.7-付録-29 海外 3 試験統合の性別の有害事象（16 週まで）

Placeboa GLMb

Male Female Male Female

Treated subjects in Phase 3 studiesc 73 376 215 874 Avg duration of follow-up (weeks) 15.9 15.5 15.9 15.9 Avg exposure (number of administrations) 3.9 3.8 3.9 3.9

Subjects with 1 or more adverse events 44 (60.3%) 246 (65.4%) 138 (64.2%) 585 (66.9%)

Subjects with 1 or more serious adverse events 5 (6.8%) 16 (4.3%) 6 (2.8%) 42 (4.8%) Subjects who discontinued study agent because of 1 or more adverse events 2 (2.7%) 11 (2.9%) 8 (3.7%) 17 (1.9%)


RE254:[S_AE_118_C], 07NOV2007 17:10

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08


224

表 2.7.4.7-付録-30 海外 3 試験統合の体重別の有害事象（16 週まで） Placeboa GLMb

≤ 25th Percentile

> 25th Percentile

to ≤ Median

> Median

to ≤ 75th

Percentile

> 75th Percentile

≤ 25th Percentile

> 25th Percentile

to ≤ Median

> Median to

≤ 75th Percentile

> 75th Percentile

Treated subjects in Phase 3 studiesc 125 102 113 107 266 278 273 270

Avg duration of follow-up (weeks) 15.6 15.7 15.3 15.9 16 15.8 16 15.9

Avg exposure (number of administrations) 3.9 3.8 3.7 3.8 3.9 3.9 3.9 3.9

Subjects with 1 or more adverse events

79 (63.2%)

70 (68.6%)

69 (61.1%)

70 (65.4%)

190 (71.4%)

171 (61.5%)

181 (66.3%)

180 (66.7%)

Subjects with 1 or more serious adverse events 4 (3.2%) 5 (4.9%) 4 (3.5%) 7 (6.5%) 10 (3.8%) 16 (5.8%) 14 (5.1%) 8 (3.0%)


2 (1.6%) 1 (1.0%) 7 (6.2%) 3 (2.8%) 4 (1.5%) 10 (3.6%) 8 (2.9%) 3 (1.1%)


RE254:[S_AE_118_CC], 07NOV2007 17:09

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08

ゴリ

ムマブ


性

225

表 2.7.4.7-付録-31 JNS012-JPN-03 試験での ALT 値の変化（イソニアジド投与有）（24 週）


50mg+MTX

GLM+MTX

All GLM+MTX 50mg 50mg→100mg 100mg Combined

Treated subjects with TB prophylaxis

34 10 31 5 36 67 77

Subjects with baseline ALT 28 10 21 3 31 52 62

<=ULN

Subjects with abnormalities 11(32.4) 3(30.0) 10(32.3) 0 11(30.6) 21(31.3) 24(31.2)

>= 8 × ULN ALT 0 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 1(3.2) 0 0 1(1.5) 1(1.3)

>= 3 to < 5 × ULN ALT 0 0 3(9.7) 0 2(5.6) 5(7.5) 5(6.5)

>= 2 to < 3 × ULN ALT 0 0 2(6.5) 0 2(5.6) 4(6.0) 4(5.2)

> 1 to < 2 × ULN ALT 11(32.4) 3(30.0) 4(12.9) 0 7(19.4) 11(16.4) 14(18.2)

Subjects within normal

range (<= ULN ALT) 17(50.0) 7(70.0) 11(35.5) 3(60.0) 20(55.6) 31(46.3) 38(49.4)


>ULN

Subjects with abnormalities 6(17.6) 0 10(32.3) 2(40.0) 5(13.9) 15(22.4) 15(19.5)

>= 8 × ULN ALT 0 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 0 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN ALT 0 0 2(6.5) 0 0 2(3.0) 2(2.6)

>= 2 to < 3 × ULN ALT 1(2.9) 0 2(6.5) 1(20.0) 1(2.8) 3(4.5) 3(3.9)

> 1 to < 2 × ULN ALT 5(14.7) 0 6(19.4) 1(20.0) 4(11.1) 10(14.9) 10(13.0)


range (<= ULN ALT) 0 0 0 0 0 0 0

N(%) program : SLT005_020.sas date : 2009/12/08 18:00

JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

226

表 2.7.4.7-付録-32 JNS012-JPN-03 試験での ALT 値の変化（イソニアジド投与無）（24 週）


50mg+MTX

GLM+MTX


Treated subjects with no TB prophylaxis

54 18 55 4 51 106 124


<=ULN

Subjects with abnormalities 7(13.0) 4(22.2) 12(21.8) 2(50.0) 6(11.8) 18(17.0) 22(17.7)

>= 8 × ULN ALT 0 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 0 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN ALT 0 0 0 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN ALT 2(3.7) 1(5.6) 0 0 0 0 1(0.8)

> 1 to < 2 × ULN ALT 5(9.3) 3(16.7) 12(21.8) 2(50.0) 6(11.8) 18(17.0) 21(16.9)


range (<= ULN ALT) 39(72.2) 14(77.8) 40(72.7) 2(50.0) 39(76.5) 79(74.5) 93(75.0)


>ULN

Subjects with abnormalities 8(14.8) 0 3(5.5) 0 6(11.8) 9(8.5) 9(7.3)

>= 8 × ULN ALT 0 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 0 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN ALT 1(1.9) 0 0 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN ALT 1(1.9) 0 0 0 1(2.0) 1(0.9) 1(0.8)

> 1 to < 2 × ULN ALT 6(11.1) 0 3(5.5) 0 5(9.8) 8(7.5) 8(6.5)


range (<= ULN ALT) 0 0 0 0 0 0 0


JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

227

表 2.7.4.7-付録-33 JNS012-JPN-03 試験での AST 値の変化（イソニアジド投与有）（24 週）


50mg+MTX

GLM+MTX


Treated subjects with TB prophylaxis

34 10 31 5 36 67 77

Subjects with baseline AST 31 10 27 4 34 61 71

<=ULN


>= 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 0 0 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN AST 1(2.9) 0 4(12.9) 0 2(5.6) 6(9.0) 6(7.8)

> 1 to < 2 × ULN AST 6(17.6) 0 4(12.9) 0 9(25.0) 13(19.4) 13(16.9)


range (<= ULN AST) 24(70.6) 10(100.0) 19(61.3) 4(80.0) 23(63.9) 42(62.7) 52(67.5)


>ULN

Subjects with abnormalities 3(8.8) 0 4(12.9) 1(20.0) 2(5.6) 6(9.0) 6(7.8)

>= 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 0 0 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN AST 0 0 1(3.2) 0 0 1(1.5) 1(1.3)

> 1 to < 2 × ULN AST 3(8.8) 0 3(9.7) 1(20.0) 2(5.6) 5(7.5) 5(6.5)


range (<= ULN AST) 0 0 0 0 0 0 0


JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

228

表 2.7.4.7-付録-34 JNS012-JPN-03 試験での AST 値の変化（イソニアジド投与無）（24 週）


50mg+MTX

GLM+MTX


Treated subjects with no TB prophylaxis

54 18 55 4 51 106 124


<=ULN

Subjects with abnormalities 7(13.0) 2(11.1) 8(14.5) 1(25.0) 6(11.8) 14(13.2) 16(12.9)

>= 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 0 0 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN AST 2(3.7) 0 0 0 0 0 0

> 1 to < 2 × ULN AST 5(9.3) 2(11.1) 8(14.5) 1(25.0) 6(11.8) 14(13.2) 16(12.9)


range (<= ULN AST) 43(79.6) 16(88.9) 45(81.8) 3(75.0) 42(82.4) 87(82.1) 103(83.1)


>ULN


>= 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 0 0 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN AST 1(1.9) 0 0 0 1(2.0) 1(0.9) 1(0.8)

> 1 to < 2 × ULN AST 3(5.6) 0 2(3.6) 0 2(3.9) 4(3.8) 4(3.2)


range (<= ULN AST) 0 0 0 0 0 0 0


JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

229


Placebo

GLM

50mg 100mg Combined

Treated subjects with TB prophylaxis 25 28 27 55

Subjects with baseline ALT 21 26 26 52

<=ULN

Subjects with abnormalities 7(28.0) 4(14.3) 5(18.5) 9(16.4)

>= 8 × ULN ALT 1(4.0) 1(3.6) 0 1(1.8)

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN ALT 2(8.0) 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN ALT 0 0 1(3.7) 1(1.8)

> 1 to < 2 × ULN ALT 4(16.0) 3(10.7) 4(14.8) 7(12.7)


range (<= ULN ALT) 14(56.0) 22(78.6) 21(77.8) 43(78.2)


>ULN


>= 8 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN ALT 0 0 0 0

> 1 to < 2 × ULN ALT 4(16.0) 2(7.1) 1(3.7) 3(5.5)


range (<= ULN ALT) 0 0 0 0


JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

230


Placebo

GLM

50mg 100mg Combined

Treated subjects with no TB prophylaxis 80 73 75 148


<=ULN


>= 8 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN ALT 0 1(1.4) 0 1(0.7)

>= 2 to < 3 × ULN ALT 0 0 0 0

> 1 to < 2 × ULN ALT 2(2.5) 3(4.1) 8(10.7) 11(7.4)


range (<= ULN ALT) 78(97.5) 66(90.4) 63(84.0) 129(87.2)


>ULN

Subjects with abnormalities 0 3(4.1) 4(5.3) 7(4.7)

>= 8 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN ALT 0 0 1(1.3) 1(0.7)

> 1 to < 2 × ULN ALT 0 3(4.1) 3(4.0) 6(4.1)




JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

231


Placebo

GLM

50mg 100mg Combined


Subjects with baseline AST 24 27 26 53

<=ULN


>= 8 × ULN AST 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 1(4.0) 1(3.6) 0 1(1.8)

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN AST 2(8.0) 0 0 0

> 1 to < 2 × ULN AST 4(16.0) 1(3.6) 3(11.1) 4(7.3)


range (<= ULN AST) 17(68.0) 25(89.3) 23(85.2) 48(87.3)


>ULN


>= 8 × ULN AST 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN AST 0 0 0 0

> 1 to < 2 × ULN AST 1(4.0) 1(3.6) 1(3.7) 2(3.6)


range (<= ULN AST) 0 0 0 0


JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

232


Placebo

GLM

50mg 100mg Combined



<=ULN


>= 8 × ULN AST 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN AST 0 0 0 0

> 1 to < 2 × ULN AST 3(3.8) 1(1.4) 6(8.0) 7(4.7)


range (<= ULN AST) 76(95.0) 70(95.9) 66(88.0) 136(91.9)


>ULN


>= 8 × ULN AST 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 0 1(1.3) 1(0.7)

>= 2 to < 3 × ULN AST 0 0 1(1.3) 1(0.7)

> 1 to < 2 × ULN AST 1(1.3) 2(2.7) 1(1.3) 3(2.0)




JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

233


（52 週まで）


Placebo+MTX→GLM 50mg+MTX GLM+MTX


Crossover (Week24-52) 50mg 50mg→100mg 100mg All GLM+MTX


解析対象例数 88 28 56 86 9 87 257

事象発現例数 69 ( 78.4) 191 24 ( 85.7) 83 44 ( 78.6) 105 76 ( 88.4) 312 8 ( 88.9) 21 84 ( 96.6) 332 229 ( 89.1) 853

感染症および寄生虫症 40 ( 45.5) 54 11 ( 39.3) 12 20 ( 35.7) 29 51 ( 59.3) 79 1 ( 11.1) 1 52 ( 59.8) 100 134 ( 52.1) 221

鼻咽頭炎 22 ( 25.0) 27 6 ( 21.4) 6 6 ( 10.7) 6 30 ( 34.9) 39 0 0 29 ( 33.3) 50 71 ( 27.6) 101

咽頭炎 3 ( 3.4) 3 0 0 5 ( 8.9) 5 6 ( 7.0) 6 0 0 7 ( 8.0) 8 18 ( 7.0) 19

胃腸炎 4 ( 4.5) 4 0 0 3 ( 5.4) 3 1 ( 1.2) 1 0 0 7 ( 8.0) 7 11 ( 4.3) 11

気管支炎 2 ( 2.3) 2 0 0 2 ( 3.6) 2 6 ( 7.0) 9 0 0 1 ( 1.1) 1 9 ( 3.5) 12

膀胱炎 2 ( 2.3) 2 0 0 1 ( 1.8) 1 5 ( 5.8) 5 0 0 2 ( 2.3) 2 8 ( 3.1) 8

帯状疱疹 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 2 ( 3.6) 2 0 0 0 0 5 ( 5.7) 5 8 ( 3.1) 8

口腔ヘルペス 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.8) 1 3 ( 3.5) 3 1 ( 11.1) 1 2 ( 2.3) 3 6 ( 2.3) 8

毛包炎 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 ( 4.6) 4 4 ( 1.6) 4

尿路感染 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 1 ( 1.2) 2 0 0 1 ( 1.1) 1 3 ( 1.2) 4

急性扁桃炎 0 0 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 0 0 2 ( 0.8) 2

蜂巣炎 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 0.8) 2

白癬感染 0 0 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 0 0 2 ( 0.8) 2

感染性皮膚炎 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

血液およびリンパ系障害 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 2 ( 2.3) 2 6 ( 2.3) 6

鉄欠乏性貧血 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 2 ( 2.3) 2 0 0 0 0 3 ( 1.2) 3

免疫系障害 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 2 ( 2.3) 2 3 ( 1.2) 3

季節性アレルギー 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 2 ( 2.3) 2 3 ( 1.2) 3

JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

234






代謝および栄養障害 6 ( 6.8) 8 0 0 4 ( 7.1) 4 2 ( 2.3) 2 0 0 3 ( 3.4) 3 9 ( 3.5) 9

高脂血症 0 0 0 0 2 ( 3.6) 2 0 0 0 0 2 ( 2.3) 2 4 ( 1.6) 4

精神障害 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 2 ( 2.3) 2 1 ( 11.1) 1 1 ( 1.1) 1 6 ( 2.3) 6

不眠症 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 4 ( 1.6) 4

うつ病 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1

神経系障害 8 ( 9.1) 10 6 ( 21.4) 7 5 ( 8.9) 6 8 ( 9.3) 15 0 0 5 ( 5.7) 9 24 ( 9.3) 37

浮動性めまい 2 ( 2.3) 2 3 ( 10.7) 3 1 ( 1.8) 1 5 ( 5.8) 5 0 0 2 ( 2.3) 2 11 ( 4.3) 11

頭痛 5 ( 5.7) 6 2 ( 7.1) 2 0 0 3 ( 3.5) 8 0 0 3 ( 3.4) 5 8 ( 3.1) 15

傾眠 0 0 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 3 ( 1.2) 3

脳梗塞 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

眼障害 3 ( 3.4) 4 1 ( 3.6) 1 3 ( 5.4) 3 2 ( 2.3) 2 0 0 7 ( 8.0) 8 13 ( 5.1) 14

アレルギー性結膜炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 3 ( 3.4) 3 3 ( 1.2) 3

眼乾燥 0 0 0 0 2 ( 3.6) 2 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 3 ( 1.2) 3

網膜剥離 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

耳および迷路障害 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 6 ( 7.0) 7 0 0 0 0 6 ( 2.3) 7

耳鳴 0 0 0 0 0 0 3 ( 3.5) 4 0 0 0 0 3 ( 1.2) 4

心臓障害 0 0 0 0 0 0 0 0 2 ( 22.2) 3 0 0 2 ( 0.8) 3

動悸 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1

上室性期外収縮 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1

心室性期外収縮 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1


害 12 ( 13.6) 13 6 ( 21.4) 7 0 0 21 ( 24.4) 27 1 ( 11.1) 2 25 ( 28.7) 36 53 ( 20.6) 72

JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

235






上気道の炎症 8 ( 9.1) 9 4 ( 14.3) 4 0 0 13 ( 15.1) 14 1 ( 11.1) 1 16 ( 18.4) 24 34 ( 13.2) 43

アレルギー性鼻炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 1 ( 11.1) 1 5 ( 5.7) 5 7 ( 2.7) 7

咳嗽 0 0 0 0 0 0 4 ( 4.7) 5 0 0 2 ( 2.3) 2 6 ( 2.3) 7

口腔咽頭痛 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 3 ( 1.2) 3

無気肺 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

中葉症候群 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

胃腸障害 16 ( 18.2) 22 9 ( 32.1) 10 8 ( 14.3) 10 23 ( 26.7) 38 2 ( 22.2) 3 20 ( 23.0) 27 62 ( 24.1) 88

便秘 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 3 ( 3.5) 4 1 ( 11.1) 1 6 ( 6.9) 7 12 ( 4.7) 14

齲歯 2 ( 2.3) 2 0 0 2 ( 3.6) 2 6 ( 7.0) 6 0 0 3 ( 3.4) 3 11 ( 4.3) 11

下痢 2 ( 2.3) 4 1 ( 3.6) 1 0 0 1 ( 1.2) 1 1 ( 11.1) 1 3 ( 3.4) 3 6 ( 2.3) 6

嘔吐 2 ( 2.3) 2 1 ( 3.6) 1 0 0 2 ( 2.3) 3 0 0 3 ( 3.4) 3 6 ( 2.3) 7

胃炎 0 0 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 2 ( 2.3) 2 0 0 2 ( 2.3) 2 6 ( 2.3) 6

口内炎 2 ( 2.3) 2 2 ( 7.1) 2 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 4 ( 1.6) 4

歯痛 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 0 0 3 ( 1.2) 3

腹部不快感 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 0.8) 2

胃腸障害 0 0 0 0 0 0 3 ( 3.5) 5 0 0 0 0 3 ( 1.2) 5

痔核 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 0 0 2 ( 0.8) 2

歯周炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1

十二指腸潰瘍 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

メレナ 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

肝胆道系障害 8 ( 9.1) 9 0 0 2 ( 3.6) 2 6 ( 7.0) 6 1 ( 11.1) 1 7 ( 8.0) 7 16 ( 6.2) 16

肝機能異常 6 ( 6.8) 7 0 0 2 ( 3.6) 2 4 ( 4.7) 4 0 0 5 ( 5.7) 5 11 ( 4.3) 11

肝障害 2 ( 2.3) 2 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 1 ( 11.1) 1 0 0 2 ( 0.8) 2

JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

236






皮膚および皮下組織障害 7 ( 8.0) 7 5 ( 17.9) 8 5 ( 8.9) 6 14 ( 16.3) 24 2 ( 22.2) 3 21 ( 24.1) 31 46 ( 17.9) 72

湿疹 2 ( 2.3) 2 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 7 ( 8.1) 9 0 0 5 ( 5.7) 5 14 ( 5.4) 16

発疹 2 ( 2.3) 2 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 5 ( 5.7) 8 7 ( 2.7) 10

接触性皮膚炎 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 2 ( 2.3) 2 0 0 1 ( 1.1) 3 5 ( 1.9) 7

皮下出血 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 3 ( 3.4) 3 4 ( 1.6) 4

そう痒症 0 0 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 1 ( 1.2) 2 0 0 1 ( 1.1) 1 4 ( 1.6) 5

皮脂欠乏性湿疹 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 2 ( 0.8) 2

紅斑 0 0 0 0 0 0 3 ( 3.5) 4 0 0 0 0 3 ( 1.2) 4

嵌入爪 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 11.1) 2 1 ( 1.1) 1 2 ( 0.8) 3

皮膚潰瘍 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 0.8) 2

肝斑 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

皮膚炎 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1

そう痒性皮疹 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1


害 5 ( 5.7) 6 3 ( 10.7) 3 3 ( 5.4) 3 12 ( 14.0) 14 2 ( 22.2) 3 8 ( 9.2) 9 28 ( 10.9) 32

背部痛 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 4 ( 4.7) 4 1 ( 11.1) 1 1 ( 1.1) 1 6 ( 2.3) 6

筋肉痛 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 0 0 3 ( 1.2) 3

四肢痛 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 2 ( 2.3) 2 0 0 1 ( 1.1) 1 4 ( 1.6) 4

側腹部痛 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

関節周囲炎 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

多発性関節炎 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1

椎間板障害 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1

腎および尿路障害 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 1 ( 1.2) 1 1 ( 11.1) 1 2 ( 2.3) 2 5 ( 1.9) 5

神経因性膀胱 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1

JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

237






生殖系および乳房障害 0 0 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 4 ( 4.7) 4 0 0 3 ( 3.4) 3 9 ( 3.5) 9

子宮内膜増殖症 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1


態 9 ( 10.2) 33 3 ( 10.7) 20 7 ( 12.5) 20 18 ( 20.9) 43 1 ( 11.1) 1 19 ( 21.8) 36 48 ( 18.7) 120

注射部位紅斑 4 ( 4.5) 17 2 ( 7.1) 19 4 ( 7.1) 5 8 ( 9.3) 26 1 ( 11.1) 1 11 ( 12.6) 21 26 ( 10.1) 72

注射部位血腫 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 2 4 ( 4.7) 7 0 0 2 ( 2.3) 4 8 ( 3.1) 14

発熱 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 4 ( 4.7) 4 0 0 1 ( 1.1) 1 5 ( 1.9) 5

臨床検査 12 ( 13.6) 15 3 ( 10.7) 5 9 ( 16.1) 9 23 ( 26.7) 32 0 0 23 ( 26.4) 36 58 ( 22.6) 82

肝機能検査異常 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 8 ( 9.3) 8 0 0 6 ( 6.9) 7 14 ( 5.4) 15


スフェラーゼ増加 2 ( 2.3) 2 1 ( 3.6) 1 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 7 ( 8.0) 8 11 ( 4.3) 12

白血球数減少 0 0 0 0 2 ( 3.6) 2 2 ( 2.3) 2 0 0 4 ( 4.6) 4 8 ( 3.1) 8


フェラーゼ増加 2 ( 2.3) 2 0 0 1 ( 1.8) 1 3 ( 3.5) 3 0 0 0 0 4 ( 1.6) 4

尿中血陽性 2 ( 2.3) 3 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 1 ( 1.2) 4 0 0 1 ( 1.1) 1 4 ( 1.6) 7


ランスフェラーゼ増加 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 4 ( 4.6) 4 4 ( 1.6) 4

血中コレステロール増加 0 0 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 2 ( 2.3) 2 4 ( 1.6) 4

血圧上昇 0 0 0 0 0 0 3 ( 3.5) 3 0 0 1 ( 1.1) 1 4 ( 1.6) 4

血中尿素増加 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 3 3 ( 1.2) 5

体重増加 2 ( 2.3) 2 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1


症 4 ( 4.5) 5 5 ( 17.9) 6 4 ( 7.1) 4 3 ( 3.5) 4 2 ( 22.2) 2 13 ( 14.9) 15 27 ( 10.5) 31

挫傷 1 ( 1.1) 1 2 ( 7.1) 2 2 ( 3.6) 2 2 ( 2.3) 2 0 0 2 ( 2.3) 2 8 ( 3.1) 8

節足動物刺傷 2 ( 2.3) 3 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 2 ( 2.3) 2 4 ( 1.6) 4

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238






関節捻挫 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 2 ( 2.3) 2 3 ( 1.2) 3

創傷 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 1 ( 11.1) 1 1 ( 1.1) 1 3 ( 1.2) 3

足骨折 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

肋骨骨折 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

歯牙破折 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 11.1) 1 0 0 1 ( 0.4) 1


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（52 週まで）



Placebo Crossover(Week16-52) 50mg 100mg All GLM

例数（%）件数例数（%）件数例数（%）件数例数（%）件数例数（%）件数

解析対象例数 105 92 101 102 295

事象発現例数 72 ( 68.6) 137 69 ( 75.0) 193 86 ( 85.1) 370 87 ( 85.3) 410 242 ( 82.0) 973

感染症および寄生虫症 27 ( 25.7) 32 31 ( 33.7) 33 52 ( 51.5) 91 48 ( 47.1) 70 131 ( 44.4) 194

鼻咽頭炎 16 ( 15.2) 20 10 ( 10.9) 10 28 ( 27.7) 46 24 ( 23.5) 27 62 ( 21.0) 83

胃腸炎 1 ( 1.0) 1 3 ( 3.3) 3 5 ( 5.0) 5 4 ( 3.9) 4 12 ( 4.1) 12

咽頭炎 0 0 2 ( 2.2) 2 5 ( 5.0) 5 5 ( 4.9) 6 12 ( 4.1) 13

毛包炎 0 0 1 ( 1.1) 1 3 ( 3.0) 3 2 ( 2.0) 2 6 ( 2.0) 6

神経系障害 5 ( 4.8) 5 6 ( 6.5) 6 13 ( 12.9) 18 15 ( 14.7) 26 34 ( 11.5) 50

頭痛 2 ( 1.9) 2 2 ( 2.2) 2 2 ( 2.0) 2 6 ( 5.9) 14 10 ( 3.4) 18

浮動性めまい 2 ( 1.9) 2 1 ( 1.1) 1 3 ( 3.0) 5 4 ( 3.9) 5 8 ( 2.7) 11

心臓障害 0 0 3 ( 3.3) 3 3 ( 3.0) 4 1 ( 1.0) 1 7 ( 2.4) 8

動悸 0 0 3 ( 3.3) 3 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 5 ( 1.7) 5

血管障害 1 ( 1.0) 1 2 ( 2.2) 2 4 ( 4.0) 4 5 ( 4.9) 5 11 ( 3.7) 11

高血圧 0 0 2 ( 2.2) 2 2 ( 2.0) 2 4 ( 3.9) 4 8 ( 2.7) 8

呼吸器、胸郭および縦隔障害 6 ( 5.7) 7 15 ( 16.3) 18 13 ( 12.9) 16 19 ( 18.6) 25 47 ( 15.9) 59

上気道の炎症 3 ( 2.9) 3 4 ( 4.3) 5 8 ( 7.9) 10 11 ( 10.8) 16 23 ( 7.8) 31

咳嗽 0 0 3 ( 3.3) 3 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 5 ( 1.7) 5

胃腸障害 7 ( 6.7) 8 19 ( 20.7) 24 34 ( 33.7) 46 33 ( 32.4) 45 86 ( 29.2) 115

齲歯 2 ( 1.9) 2 4 ( 4.3) 4 3 ( 3.0) 3 5 ( 4.9) 5 12 ( 4.1) 12

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Placebo Crossover(Week16-52) 50mg 100mg All GLM


下痢 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.1) 1 8 ( 7.9) 8 2 ( 2.0) 2 11 ( 3.7) 11

便秘 1 ( 1.0) 1 4 ( 4.3) 4 3 ( 3.0) 3 2 ( 2.0) 2 9 ( 3.1) 9

歯肉炎 0 0 3 ( 3.3) 3 3 ( 3.0) 3 3 ( 2.9) 3 9 ( 3.1) 9

口内炎 0 0 1 ( 1.1) 1 4 ( 4.0) 4 4 ( 3.9) 4 9 ( 3.1) 9

上腹部痛 0 0 0 0 3 ( 3.0) 3 4 ( 3.9) 4 7 ( 2.4) 7

皮膚および皮下組織障害 15 ( 14.3) 15 16 ( 17.4) 21 25 ( 24.8) 35 28 ( 27.5) 46 69 ( 23.4) 102

湿疹 7 ( 6.7) 7 2 ( 2.2) 2 6 ( 5.9) 7 9 ( 8.8) 11 17 ( 5.8) 20

発疹 1 ( 1.0) 1 5 ( 5.4) 6 5 ( 5.0) 6 5 ( 4.9) 6 15 ( 5.1) 18

紅斑 1 ( 1.0) 1 0 0 6 ( 5.9) 6 0 0 6 ( 2.0) 6

筋骨格系および結合組織障害 7 ( 6.7) 8 12 ( 13.0) 14 14 ( 13.9) 16 6 ( 5.9) 8 32 ( 10.8) 38

背部痛 2 ( 1.9) 2 2 ( 2.2) 2 3 ( 3.0) 3 2 ( 2.0) 2 7 ( 2.4) 7

全身障害および投与局所様態 10 ( 9.5) 14 9 ( 9.8) 22 17 ( 16.8) 66 19 ( 18.6) 81 45 ( 15.3) 169

注射部位紅斑 4 ( 3.8) 7 4 ( 4.3) 16 11 ( 10.9) 52 14 ( 13.7) 57 29 ( 9.8) 125

注射部位血腫 1 ( 1.0) 2 3 ( 3.3) 3 2 ( 2.0) 3 1 ( 1.0) 1 6 ( 2.0) 7

臨床検査 13 ( 12.4) 15 14 ( 15.2) 15 17 ( 16.8) 23 25 ( 24.5) 48 56 ( 19.0) 86

肝機能検査異常 3 ( 2.9) 3 4 ( 4.3) 4 2 ( 2.0) 2 7 ( 6.9) 9 13 ( 4.4) 15

アラニン・アミノトランスフェラ

ーゼ増加 0 0 2 ( 2.2) 2 4 ( 4.0) 4 3 ( 2.9) 4 9 ( 3.1) 10

傷害、中毒および処置合併症 12 ( 11.4) 14 7 ( 7.6) 9 13 ( 12.9) 17 15 ( 14.7) 19 35 ( 11.9) 45

挫傷 2 ( 1.9) 2 2 ( 2.2) 2 4 ( 4.0) 5 3 ( 2.9) 3 9 ( 3.1) 10


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241

表 2.7.4.7-付録-41 JNS012-JPN-03 試験で抗菌薬投与有の感染症（52 週まで）






解析対象例数 88 28 56 86 9 87 257

事象発現例数 6 ( 6.8) 7 2 ( 7.1) 2 6 ( 10.7) 7 10 ( 11.6) 14 0 0 14 ( 16.1) 17 32 ( 12.5) 40

感染症および寄生虫症 6 ( 6.8) 7 2 ( 7.1) 2 6 ( 10.7) 7 10 ( 11.6) 14 0 0 14 ( 16.1) 17 32 ( 12.5) 40

鼻咽頭炎 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.8) 1 2 ( 2.3) 4 0 0 5 ( 5.7) 7 8 ( 3.1) 12

咽頭炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 3 ( 3.4) 3 4 ( 1.6) 4

膀胱炎 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 3 ( 1.2) 3

爪囲炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 2 ( 2.3) 3 0 0 0 0 2 ( 0.8) 3

気管支炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

蜂巣炎 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 0.8) 2

副鼻腔炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1

上気道感染 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 0.8) 2

気管支肺炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

感染性皮膚炎 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

毛包炎 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1

胃腸炎 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

帯状疱疹 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

喉頭炎 1 ( 1.1) 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

外耳炎 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

肺炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

偽膜性大腸炎 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1

皮下組織膿瘍 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

尿路感染 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

細菌性咽頭炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

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242






歯肉感染 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1

化膿 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1


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性

243

表 2.7.4.7-付録-42 JNS012-JPN-03 試験で抗菌薬投与無の感染症（52 週まで）






解析対象例数 88 28 56 86 9 87 257

事象発現例数 35 ( 39.8) 47 10 ( 35.7) 10 18 ( 32.1) 22 50 ( 58.1) 65 1 ( 11.1) 1 44 ( 50.6) 83 122 ( 47.5) 181

感染症および寄生虫症 35 ( 39.8) 47 10 ( 35.7) 10 18 ( 32.1) 22 50 ( 58.1) 65 1 ( 11.1) 1 44 ( 50.6) 83 122 ( 47.5) 181

鼻咽頭炎 21 ( 23.9) 26 6 ( 21.4) 6 5 ( 8.9) 5 30 ( 34.9) 35 0 0 27 ( 31.0) 43 68 ( 26.5) 89

咽頭炎 3 ( 3.4) 3 0 0 5 ( 8.9) 5 5 ( 5.8) 5 0 0 4 ( 4.6) 5 14 ( 5.4) 15

胃腸炎 4 ( 4.5) 4 0 0 2 ( 3.6) 2 1 ( 1.2) 1 0 0 7 ( 8.0) 7 10 ( 3.9) 10

気管支炎 1 ( 1.1) 1 0 0 2 ( 3.6) 2 6 ( 7.0) 8 0 0 1 ( 1.1) 1 9 ( 3.5) 11

帯状疱疹 1 ( 1.1) 1 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 5 ( 5.7) 5 7 ( 2.7) 7

口腔ヘルペス 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.8) 1 3 ( 3.5) 3 1 ( 11.1) 1 2 ( 2.3) 3 6 ( 2.3) 8

膀胱炎 2 ( 2.3) 2 0 0 0 0 4 ( 4.7) 4 0 0 1 ( 1.1) 1 5 ( 1.9) 5

毛包炎 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 ( 3.4) 3 3 ( 1.2) 3

インフルエンザ 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 3 ( 1.2) 3

上気道感染 2 ( 2.3) 4 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1

尿路感染 0 0 1 ( 3.6) 1 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 3 ( 1.2) 3

急性副鼻腔炎 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 ( 2.3) 2 2 ( 0.8) 2

急性扁桃炎 0 0 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 0 0 2 ( 0.8) 2

眼瞼感染 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 1 ( 1.1) 1 2 ( 0.8) 2

扁桃炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1

白癬感染 0 0 1 ( 3.6) 1 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 0 0 2 ( 0.8) 2

ウイルス性腸炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1

気管支肺炎 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1

エプスタイン・バーウイ

ルス感染 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1

せつ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1

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244






単純ヘルペス 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

麦粒腫 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1

膿痂疹 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

感染 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

食道カンジダ症 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

爪真菌症 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1

中耳炎 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

肺炎 0 0 0 0 1 ( 1.8) 1 0 0 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

歯髄炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

鼻炎 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

副鼻腔炎 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1

足部白癬 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

肺感染 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

化膿 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

ニューモシスティスジロ

ヴェシ肺炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.2) 1 0 0 0 0 1 ( 0.4) 1

手白癬 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 0.4) 1


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245

表 2.7.4.7-付録-43 JNS012-JPN-04 試験で抗菌薬投与有の感染症（52 週まで）



Placebo Crossover (Week16-52) 50mg 100mg All GLM


解析対象例数 105 92 101 102 295

事象発現例数 5 ( 4.8) 5 7 ( 7.6) 8 16 ( 15.8) 21 11 ( 10.8) 11 34 ( 11.5) 40

感染症および寄生虫症 5 ( 4.8) 5 7 ( 7.6) 8 16 ( 15.8) 21 11 ( 10.8) 11 34 ( 11.5) 40

鼻咽頭炎 2 ( 1.9) 2 0 0 4 ( 4.0) 5 3 ( 2.9) 3 7 ( 2.4) 8

毛包炎 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 1.0) 1 2 ( 2.0) 2 4 ( 1.4) 4

爪囲炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 2 ( 2.0) 2 3 ( 1.0) 3

気管支炎 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 1.0) 1 0 0 2 ( 0.7) 2

蜂巣炎 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.0) 1 2 ( 0.7) 2

膀胱炎 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 1.0) 1 0 0 2 ( 0.7) 2

胃腸炎 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1

帯状疱疹 0 0 0 0 2 ( 2.0) 2 0 0 2 ( 0.7) 2

咽頭炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 2 ( 0.7) 2

扁桃炎 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.0) 1 2 ( 0.7) 2

気管支肺炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1

単純ヘルペス 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 1 ( 0.3) 1

膿痂疹 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 1 ( 0.3) 1

乳頭感染 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1

口腔カンジダ症 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1

外耳炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1

歯髄炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1

腎盂腎炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1

腟感染 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0 0 0

歯感染 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1

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ゴリ

ムマブ


性

246





歯肉膿瘍 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1

細菌性関節炎 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0 0 0

レンサ球菌感染 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 1 ( 0.3) 1

化膿 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1


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ゴリ

ムマブ


性

247

表 2.7.4.7-付録-44 JNS012-JPN-04 試験で抗菌薬投与無の感染症（52 週まで）





解析対象例数 105 92 101 102 295

事象発現例数 22 ( 21.0) 27 24 ( 26.1) 25 40 ( 39.6) 70 43 ( 42.2) 59 107 ( 36.3) 154

感染症および寄生虫症 22 ( 21.0) 27 24 ( 26.1) 25 40 ( 39.6) 70 43 ( 42.2) 59 107 ( 36.3) 154

鼻咽頭炎 14 ( 13.3) 18 10 ( 10.9) 10 24 ( 23.8) 41 22 ( 21.6) 24 56 ( 19.0) 75

胃腸炎 0 0 3 ( 3.3) 3 4 ( 4.0) 4 4 ( 3.9) 4 11 ( 3.7) 11

咽頭炎 0 0 2 ( 2.2) 2 4 ( 4.0) 4 4 ( 3.9) 5 10 ( 3.4) 11

口腔ヘルペス 2 ( 1.9) 2 1 ( 1.1) 1 1 ( 1.0) 1 2 ( 2.0) 3 4 ( 1.4) 5

気管支炎 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.1) 1 2 ( 2.0) 4 1 ( 1.0) 1 4 ( 1.4) 6

インフルエンザ 2 ( 1.9) 2 0 0 2 ( 2.0) 2 1 ( 1.0) 1 3 ( 1.0) 3

急性副鼻腔炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 2 ( 2.0) 2 3 ( 1.0) 3

膀胱炎 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 3 ( 1.0) 3

鼻炎 0 0 0 0 2 ( 2.0) 2 1 ( 1.0) 1 3 ( 1.0) 3

足部白癬 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 2 ( 2.0) 2 3 ( 1.0) 3

感染性腸炎 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.1) 1 0 0 1 ( 1.0) 1 2 ( 0.7) 2

毛包炎 0 0 0 0 2 ( 2.0) 2 0 0 2 ( 0.7) 2

ウイルス性胃腸炎 0 0 0 0 0 0 2 ( 2.0) 2 2 ( 0.7) 2

爪真菌症 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 2 ( 0.7) 2

中耳炎 0 0 1 ( 1.1) 1 1 ( 1.0) 1 0 0 2 ( 0.7) 2

副鼻腔炎 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1

白癬感染 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 1.0) 1 2 ( 0.7) 2

急性扁桃炎 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 1 ( 0.3) 1

気管支肺炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1

蜂巣炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1

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ゴリ

ムマブ


性

248





慢性副鼻腔炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1

単純ヘルペス 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 1 ( 0.3) 1

帯状疱疹 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0 0 0

麦粒腫 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 1 ( 0.3) 1

喉頭炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 2 1 ( 0.3) 2

食道カンジダ症 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1

慢性中耳炎 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1

扁桃炎 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1

上気道感染 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 2 1 ( 0.3) 2

ウイルス性上気道感染 0 0 1 ( 1.1) 1 0 0 0 0 1 ( 0.3) 1

歯感染 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1

全身性真菌症 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1

皮膚カンジダ 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 0 0 1 ( 0.3) 1

非定型マイコバクテリア感染 1 ( 1.0) 1 0 0 0 0 0 0 0 0

手白癬 0 0 0 0 0 0 1 ( 1.0) 1 1 ( 0.3) 1


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ゴリ

ムマブ


性

249


Placebo+MTX


Early Escape (Week16-52)


Early Escape 50mg→100mg 100mg

Treated subjects with TB prophylaxis 34 10 22 31 5 36

Subjects with baseline ALT 28 10 18 21 3 31

<=ULN

Subjects with abnormalities 11(32.4) 1(10.0) 4(18.2) 11(35.5) 1(20.0) 13(36.1)

>= 8 × ULN ALT 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 0 1(3.2) 0 0

>= 3 to < 5 × ULN ALT 0 0 0 3(9.7) 0 2(5.6)

>= 2 to < 3 × ULN ALT 0 0 1(4.5) 2(6.5) 0 2(5.6)

> 1 to < 2 × ULN ALT 11(32.4) 1(10.0) 3(13.6) 5(16.1) 1(20.0) 9(25.0)


range (<= ULN ALT) 17(50.0) 9(90.0) 14(63.6) 10(32.3) 2(40.0) 18(50.0)


>ULN

Subjects with abnormalities 6(17.6) 0 4(18.2) 10(32.3) 2(40.0) 5(13.9)

>= 8 × ULN ALT 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 0 1(3.2) 0 0

>= 3 to < 5 × ULN ALT 0 0 0 2(6.5) 0 0

>= 2 to < 3 × ULN ALT 1(2.9) 0 0 1(3.2) 1(20.0) 1(2.8)

> 1 to < 2 × ULN ALT 5(14.7) 0 4(18.2) 6(19.4) 1(20.0) 4(11.1)


range (<= ULN ALT) 0 0 0 0 0 0 N(%) program : SLT005_010.sas date : 2010/04/14 13:27

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ゴリ

ムマブ


性

250


Placebo+MTX





Treated subjects with no TB prophylaxis 54 18 34 55 4 51


<=ULN


>= 8 × ULN ALT 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN ALT 0 0 1(2.9) 0 0 1(2.0)

>= 2 to < 3 × ULN ALT 2(3.7) 0 0 1(1.8) 0 1(2.0)

> 1 to < 2 × ULN ALT 4(7.4) 5(27.8) 4(11.8) 16(29.1) 2(50.0) 8(15.7)


range (<= ULN ALT) 40(74.1) 13(72.2) 21(61.8) 35(63.6) 2(50.0) 35(68.6)


>ULN

Subjects with abnormalities 8(14.8) 0 8(23.5) 3(5.5) 0 6(11.8)

>= 8 × ULN ALT 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN ALT 1(1.9) 0 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN ALT 1(1.9) 0 2(5.9) 0 0 1(2.0)

> 1 to < 2 × ULN ALT 6(11.1) 0 6(17.6) 3(5.5) 0 5(9.8)


range (<= ULN ALT) 0 0 0 0 0 0 N(%) program : SLT006_010.sas date : 2010/04/14 13:27

JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

251


Placebo+MTX





Treated subjects with TB prophylaxis 34 10 22 31 5 36

Subjects with baseline AST 31 10 20 27 4 34

<=ULN


>= 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 0 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN AST 1(2.9) 0 0 4(12.9) 0 1(2.8)

> 1 to < 2 × ULN AST 6(17.6) 0 3(13.6) 6(19.4) 0 12(33.3)


range (<= ULN AST) 24(70.6) 10(100.0) 17(77.3) 17(54.8) 4(80.0) 21(58.3)


>ULN

Subjects with abnormalities 3(8.8) 0 2(9.1) 4(12.9) 1(20.0) 2(5.6)

>= 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 0 0 1(3.2) 0 0

>= 2 to < 3 × ULN AST 0 0 0 1(3.2) 0 0

> 1 to < 2 × ULN AST 3(8.8) 0 2(9.1) 2(6.5) 1(20.0) 2(5.6)


range (<= ULN AST) 0 0 0 0 0 0 N(%) program : SLT007_010.sas date : 2010/04/14 13:27

JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

252


Placebo+MTX





Treated subjects with no TB prophylaxis 54 18 34 55 4 51


<=ULN


>= 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 0 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN AST 2(3.7) 0 0 0 0 0

> 1 to < 2 × ULN AST 5(9.3) 2(11.1) 6(17.6) 10(18.2) 1(25.0) 9(17.6)


range (<= ULN AST) 43(79.6) 16(88.9) 24(70.6) 43(78.2) 3(75.0) 39(76.5)


>ULN


>= 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 0 0 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 0 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN AST 1(1.9) 0 0 0 0 1(2.0)

> 1 to < 2 × ULN AST 3(5.6) 0 4(11.8) 2(3.6) 0 2(3.9)


range (<= ULN AST) 0 0 0 0 0 0 N(%) program : SLT008_010.sas date : 2010/04/14 13:27

JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

253


Placebo


Crossover(Week16-52) 50mg 100mg



<=ULN


>= 8 × ULN ALT 1(4.0) 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 1(3.6) 0

>= 3 to < 5 × ULN ALT 2(8.0) 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN ALT 0 0 1(3.6) 2(7.4)

> 1 to < 2 × ULN ALT 4(16.0) 4(21.1) 5(17.9) 4(14.8)


range (<= ULN ALT) 14(56.0) 12(63.2) 19(67.9) 20(74.1)


>ULN


>= 8 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN ALT 1(4.0) 1(5.3) 0 0

> 1 to < 2 × ULN ALT 3(12.0) 2(10.5) 2(7.1) 1(3.7)


range (<= ULN ALT) 0 0 0 0 N(%) program : SLT005_010.sas date : 2010/07/12 15:22

JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

254


Placebo





<=ULN


>= 8 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN ALT 0 1(1.4) 2(2.7) 1(1.3)

>= 2 to < 3 × ULN ALT 0 2(2.7) 1(1.4) 1(1.3)

> 1 to < 2 × ULN ALT 2(2.5) 5(6.8) 4(5.5) 12(16.0)


range (<= ULN ALT) 78(97.5) 65(89.0) 63(86.3) 57(76.0)


>ULN

Subjects with abnormalities 0 0 3(4.1) 4(5.3)

>= 8 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN ALT 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN ALT 0 0 0 1(1.3)

> 1 to < 2 × ULN ALT 0 0 3(4.1) 3(4.0)




JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

255


Placebo





<=ULN


>= 8 × ULN AST 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 1(4.0) 0 1(3.6) 0

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN AST 2(8.0) 0 0 0

> 1 to < 2 × ULN AST 4(16.0) 4(21.1) 2(7.1) 5(18.5)


range (<= ULN AST) 17(68.0) 15(78.9) 24(85.7) 21(77.8)


>ULN

Subjects with abnormalities 1(4.0) 0 1(3.6) 1(3.7)

>= 8 × ULN AST 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 0 0 0

>= 2 to < 3 × ULN AST 0 0 0 0

> 1 to < 2 × ULN AST 1(4.0) 0 1(3.6) 1(3.7)


range (<= ULN AST) 0 0 0 0 N(%) program : SLT007_010.sas date : 2010/07/12 15:22

JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08

ゴリ

ムマブ


性

256


Placebo





<=ULN


>= 8 × ULN AST 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 1(1.4) 0 1(1.3)

>= 2 to < 3 × ULN AST 0 0 0 0

> 1 to < 2 × ULN AST 3(3.8) 6(8.2) 6(8.2) 8(10.7)


range (<= ULN AST) 76(95.0) 65(89.0) 65(89.0) 63(84.0)


>ULN


>= 8 × ULN AST 0 0 0 0

>= 5 to < 8 × ULN AST 0 0 0 0

>= 3 to < 5 × ULN AST 0 0 0 1(1.3)

>= 2 to < 3 × ULN AST 0 0 0 1(1.3)

> 1 to < 2 × ULN AST 1(1.3) 1(1.4) 2(2.7) 1(1.3)




JEDI_DEV00 \ 0900fde980315578 \ 2.11 \ 2011-04-05 15:08


257

参考文献

1） Wolfe F, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994;37(4):481-94.

2） Fischer LM, et al. Effect of rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus on the risk of

first-time acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2004;93(2):198-200.

3） Solomon DH, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid

arthritis. Circulation. 2003;107(9):1303-7.

4） Watson DJ, et al. All-cause mortality and vascular events among patients with rheumatoid arthritis,

osteoarthritis, or no arthritis in the UK General practice research database. J Rheumatol.

2003;30(6):1196-202.

5） Baecklund E, et al. Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased

lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54(3):692-701.

6） Taillan B, et al. Lymphoma developing in a patient with rheumatoid arthritis taking methotrexate.

Clin Rheumatol. 1993;12(1):93-4.

7） Mariette X, et al. Lymphomas in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate: a 3-year

prospective study in France. Blood. 2002;99(11):3909-15.

8） Jones M, et al. Does exposure to immunosuppressive therapy increase the 10 year malignancy and

mortality risks in rheumatoid arthritis? A matched cohort study. Br J Rheumatol. 1996;35(8):738-

45.

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

8031

5578

\ 2.

11 \

2011

-04-

05 1

5:08



2.7 臨床概要

－2.7.5 参考文献－


J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802c

402d

\ 1.

3 \ 2

010-

06-1

0 18

:34

J

ED

I_D

EV

00 \

0900

fde9

802c

402d

\ 1.

3 \ 2

010-

06-1

0 18

:34

ゴリムマブ 2.7.5 参考文献

3

2.7.5 参考文献

(1) 「2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法」における参考文献

1） Mire-Sluis AR, et al. Recommendations for the design and optimization of immunoassays used in

the detection of host antibodies against biotechnology products. J Immunol Methods. 2004; 289: 1-

16.

2） Geng D, et al. Validation of immunoassays used to assess immunogenicity to therapeutic

monoclonal antibodies. J Pharm Biomed Anal. 2005; 39: 364-75.

3） Shankar G, et al. Recommendations for the validation of immunoassays used for detection of host

antibodies against biotechnology products. J Pharm Biomed Anal. 2008; 48: 1267-81.

4） Mascelli MA, et al. Molecular, biologic, and pharmacokinetic properties of monoclonal antibodies:

impact of these parameters on early clinical development. J Clin Pharmacol. 2007; 47: 553-65.

5） The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Committee for proprietary

medicinal products (CPMP). Note for guidance on the investigation of bioavailability and

bioequivalence. 2001.

(2) 「2.7.2 臨床薬理試験」における参考文献

1） Tabrizi MA, et al. Elimination mechanisms of therapeutic monoclonal antibodies. Drug Discov

Today. 2006; 11: 81-8.

(3) 「2.7.3 臨床的有効性」における参考文献

1） van Riel PL, et al. EULAR handbook of clinical assessments in rheumatoid arthritis. Alpen an den

Rijn, The Netherlands: Van Zuiden Communications. 2000:40.

2） van der Heijde DM, et al. Biannual radiographic assessments of hands and feet in a three-year

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ゴリムマブ 2.7.5 参考文献

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シンポニー皮下注 50mg シリンジ...シンポニー皮下注50mg シリンジ 第2部：CTD の概要 2.7 臨床概要 －2.7.1 生物薬剤学試験及び 関連する分析法－

シンポニー皮下注 50mg シリンジ...シンポニー皮下注50mg シリンジ第2部：CTD の概要 2.7 臨床概要－2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法－