低ナトリウム⾎症湘南藤沢徳洲会病院

肝胆膵消化器病センター 松井圭司

2020.5.20 グランドラウンド

※スライドの⼀部は2016年グランドラウンド「cardiorenal syndrome」より再掲

低ナトリウム⾎症とは

•⾎清 Na 濃度が基準値の 135-145 mEq/L を下回る。

•⽇常診療で最も多い電解質異常である。

•⼀⾒シンプルだけど、とても奥が深い。

Na

⽔「⾎清ナトリウム濃度」は⽔とナトリウムの⽐率

「低ナトリウム⾎症」でもNa が少ないとは限らない。

Na が多くても⽔がそれ以上に多ければ低ナトリウム⾎症になる。（希釈性低ナトリウム⾎症）

⽔・電解質のエキスパート須藤博先⽣*は、こう⾔いました。* 茅ヶ崎徳洲会病院 OB, ⼤船中央病院院⻑

「低 Na ⾎症は⽔の過剰であり、Na の⽋乏とは限らない」

（例：⼼不全や腎不全では低 Na ⾎症でも Na は過剰）

須藤博 Dr.須藤の酸塩基平衡と⽔・電解質―ベッドサイドで活かす病態⽣理のメカニズム中⼭書店

⽔・電解質のエキスパート須藤博先⽣は、こうも⾔いました。

「浮腫は体内の Na の過剰である」

（臨床上明らかな浮腫は、4~5Lの細胞外液の過剰）

過剰 ⽋乏

Na 異常 浮腫 細胞外液⽋乏

⽔異常 低 Na ⾎症 ⾼ Na ⾎症

Na の出し⼊れの異常 = 細胞外液量の異常⽔の出し⼊れの異常 = ⾎清 Na 濃度の異常

⼤原則

低ナトリウム⾎症は⽔の過剰浮腫は Na の過剰

ケーススタディ

85歳、⾎清 Na 濃度 130 mEq/L、両下肢浮腫

この、よくあるパターンから分かることは？

85歳、⾎中 Na 濃度 130 mEq/L、両下肢浮腫

• 低 Na ⾎症があるから、⽔の過剰がある。（低 Na ⾎症では Na 量は多いことも少ないこともある）

• 浮腫があるから、Na の過剰がある。

低 Na ⾎症：⽔の過剰、浮腫： Na の過剰

Xpで、⼼拡⼤、胸⽔、肺うっ⾎↓

⽔・Na の過剰に合致。

BUN 50 Cre 2.0 と上昇していた。↓

この⼈は脱⽔なのか？？

85歳、⾎中 Na 濃度 130 mEq/L、両下肢浮腫

BUN/Cr が上がる病態

• 上部消化管出⾎

• 脱⽔

• ⾼度の溢⽔ (cardiorenal syndrome)

Cardiorenal syndrome (⼼腎症候群)

•重症⼼不全で⼊院した⼈の約30%は腎障害を併発している。

•発症機序は、溢⽔による中⼼静脈圧・腎静脈圧上昇や腸管浮腫による腹腔内圧上昇とされている。

•利尿薬が第⼀選択*‡である。*F Gnanaraj J, von Haehling S, Anker SD, Raj DS, Radhakrishnan J.The relevance of congestion in the cardio-renal syndrome. Kidney Int 2013; 83, 384-391.‡UpToDate 2020 “Cardiorenal syndrome”

通常は、脱⽔で BUN/Cr が上がり、

溢⽔で BUN/Cr は下がる。

しかし、腎静脈圧が著しく上がる程の溢⽔

では GFR が低下して BUN/Cr が上がる。

腎静脈うっ滞仮説

congestive kidney failure

うっ⾎肝：肝静脈のうっ滞による肝障害

congestive kidney failure:腎静脈うっ滞による腎障害

著しく拡張した肝静脈

⽝の腎臓の腎静脈圧を上昇させる と、腎動脈圧を低下させる のと同様の、腎⾎流低下 と尿量減少 をもたらす。⾎中BUNは上昇 する。

J Physiol 1931; 72, 49-61.

THE INFLUENCE OF VENOUS PRESSURE ON THEISOLATED MAMMALIAN KIDNEY.F. R. WINTON

ラットの単離腎臓による実験。実験的に腎静脈圧を上げると、腎⾎流量、GFR、ナトリウム排泄量が減少する。また FENaも低下して「まるで脱⽔のような」検査結果となる。

腎⾎流量

GFR

Na排泄量

FENa

腎静脈圧

THE LANCET, MAY 7, 1988RAISED VENOUS PRESSURE: A DIRECT CAUSE OF RENAL SODIUM RETENSION IN OEDEMA?J. D. Firth et al.

CVPとeGFRの関係

CVP 0~6では、CVPが上昇するとeGFRも上昇する。CVP>6ではeGFRが下がる。

JACC Vol. 53, No. 7, 2009 Damman et al.

2,557⼈の右⼼カテデータを解析

CVPとeGFRの関係（拡⼤図）

CVP

eGFR

0 5 10 15

CVP>6ではCVPが上がる程eGFRが下がる

CVP 6までは

CVPの上昇で

eGFR上昇

補液もやりすぎると腎臓に悪い。

GFR低下でBUN/Crが上がる理由

腎⽷球体

尿細管

GFR低下

⽷球体から濾過されるBUNが減少

尿細管からのBUN再吸収割合が増加

※GFR低下の原因が脱⽔でも腎静脈うっ滞でもBUNは上昇する。(1931年の⽝の実験で証明)

CTR 68% BUN 42.6 Cr 2.0 BNP 2411

CTR 49% BUN 19.3 Cr 1.07 BNP 561.4

2015.11.15 2015.12.16

90歳男性 cardiorenal syndrome

利尿剤とBiPAPで治療

BUN/Cr 上昇で脱⽔ or 溢⽔の鑑別法は？• 浮腫があるかどうか。（臨床上明らかな浮腫は、4~5Lの細胞外液の過剰）

• 胸部レントゲンで⼼胸郭⽐（CTR）が⼤きいか。

• BNPの推移。BUN/Cr の上昇に並⾏して BNP が上昇していれば、脱⽔より溢⽔が考えられる。（BNP 上昇は⾎管内 volume 増⼤による左室壁伸展を反映している）

• FENaや UNaはあてにならない。溢⽔による腎静脈圧上昇でも脱⽔の時みたいに FENaや UNaが低下する。（1988 Lancet ）

Chapter 13 Renal Diseases P421“In heart failure, diuresis may paradoxically improve the prerenal azotemia”

「⼼不全においては、利尿剤が逆説的に⾼BUN⾎症(azotemia)を改善させる」

The Washington Manual 36th (2020)

The Washington Manual 36th 2020

⼼不全、BUN/Cr と BNP の推移2019.12.25 2020.1.17 2020.2.18

BUN 13.2 27.6 12.1

Cr 0.76 0.81 0.69

BNP 544.7 859.3 412.1

症状 外来無症状

⼊院時重症⼼不全

退院前無症状

2020.1.17 呼吸困難で ER搬送時のレントゲンとエコー

著しい⼼拡⼤ + 肺⽔腫IVC の拡張と呼吸性変動低下

2020.2.18 退院前

改善した

利尿剤で治療

Chapter 13 Renal Diseases P421“In heart failure, diuresis may paradoxicallyimprove the prerenal azotemia”

「⼼不全においては、利尿剤が逆説的に⾼BUN⾎症(azotemia)を改善させる」

The Washington Manual 36th (2020)

腎不全は腎前性、腎性、腎後性だけじゃない

動脈

尿管

①腎前性：脱⽔や低⾎圧による腎動脈⾎流低下

③腎後性：尿管結⽯など

②腎性④腎静脈圧上昇

⑤腹腔内圧の上昇

①は脱⽔、④⑤は溢⽔

ジョシュアツリーの法則〜名前を知るまでは、⽬に⼊っても認識できない〜

ジョシュアツリーの法則

• ある⼈が町の図書館で植物図鑑を⾒ていました。

• そこに「ジョシュアツリー」という⾒たことのない植物が載っていました。

• 図書館から家までの帰り道、今まで⾒たことないと思っていたジョシュアツリーがあちこちに⽣えていることに気がつきました。

〜名前を知るまでは、⽬に⼊っても認識できない〜

ジョシュアツリー

『cardiorenal syndrome』というジョシュアツリーもあちこちに⽣えている

1⽇に何gの⾷塩をとれば良いか？

WHO が推奨する⾷塩摂取量：1⽇6g

アマゾンの原住⺠ ：1⽇3g

戦前の東北地⽅の⼈ ：1⽇20g

⾎清 Na 濃度は、いずれも 140mEq/L で等しい。⼈間以外のすべての野⽣動物（パンダ、ゴリラetc.）は殆ど塩のない⾷事でも⾎清 Na 濃度は140mEq/L

⾷塩摂取量と⾎清 Na 濃度

Q)なぜ⾷塩摂取量が多くても少なくても⾎清 Na 濃度が同じなのか？

A) ⼈体には「Na 摂取量が少ない時は尿中 Na 排泄をほぼ0に減らし、Na 摂取量が多い時は Na 排泄を⼤幅に増やす」という調整メカニズムがあるから。⾷塩摂取不⾜単独では低 Na ⾎症は起こらない。

なぜ⾷塩の摂りすぎで⾎圧が上がるのか？説1: 循環⾎液量が増加して、⾎管壁が伸展させられるから。（受動的）（⾃転⾞のタイヤと空気のような関係）

説2: pressure natriuresis１⽇に摂取した Na の殆どは尿から排泄されるが、尿中 Na 排泄量は⾎圧に依存する。過剰に摂取した塩を排泄するために⾎圧を能動的に上昇させている。

Mechanisms of pressure-diuresis and pressure-natriuresis in Dahl salt-resistant and Dahl salt-sensitive ratsBeard and Mescam BMC Physiology 2012, 12:6

時間: t⾎圧

: f(t

)0 12h 24h

!!

"#𝑓 𝑡 𝑑𝑡

f(t)

が1⽇尿 Na 排泄量を規定

NaCl の許容摂取量0 ~ 500 mEq/⽇

500 mEqの NaCl は⾷塩30gに相当

Googleで「⾷塩 致死量」と検索すると

NaCl 許容摂取量 500mEq/⽇ = ⾷塩 30g が根拠ちなみに⽣⾷ 4L を点滴すると⾷塩 36g ⼊ります！

ソルデム3号 500ml に⾷塩約1g

⽣⾷ 100ml に⾷塩 0.9g

ソルデム3号 1⽇3本と抗⽣剤 1

⽇3回で⾷塩摂取量は約6g/⽇(WHO推奨量と同等）

⽶国には、

⽣⾷、リンゲル液、1/2⽣⾷、5%ブドウ糖液

の4種類しかない。

しかも 500ml 製剤がなく 1000ml 製剤しかない。

→輸液過剰を起こしやすい。

“iatrogenic salt water drowning*（医原性塩⽔溺⽔）”

⽇本が世界に誇る3号輸液 500ml①

*Marik PE. Iatrogenic salt water drowning and the hazards of a high central venous pressure. Ann Intensive Care 2014; 4, 21.

⽇本が世界に誇る3号輸液 500ml②•カリウム rich な3号輸液の効⽤低 K ⾎症→ QT 延⻑→ Torsades de Pointes を防ぐ（アルコール依存症では、低 K ⾎症 + QT 延⻑は⾼頻度）

• K+-induced natriuresis （K による Na 利尿作⽤）K+-induced natriuresis is preserved during Na+ depletion and accompanied by inhibition of the Na+-Cl- cotransporter.Nils van der Lubbe et al. Am J Physiol Renal Physiol 305: F1177–F1188, 2013.

ラットに⾼カリウム⾷を投与すると、尿中ナトリウム排泄が増加する。

fatal iatrogenic salt water drowning~ 致命的な医原性塩⽔溺⽔ ~

44歳、男性。ER到着時肺炎球菌性肺炎と診断

4時間で細胞外液 4L 点滴後（挿管されている）

12時間で細胞外液 9L 点滴後

ER到着から18時間後に低酸素⾎症で死亡

“Evidence-Based Critical Care” Paul Ellis Marik, Springer 2014. P121より引⽤

・細胞外液 9L 中の Na 1170 mEq（⾷塩 69g相当、致死量の2倍）・欧⽶では EGDT: early goal directed therapy（⼤量の細胞外液を急速点滴）が標準

COVID-19にEGDTは推奨されない

COVID-19ガイドラインより“For the acute resuscitation of adults with COVID-19 and shock,we suggest using a conservative over a liberal fluid strategy.”…COVID-19でショックの⼈には、豊富な（liberal）輸液よりも控えめな（conservative）輸液がよい。

“Considering that the majority of COVID-19 patients in the ICU developARDS, we suggest an initial conservative approach to fluidresuscitation in patients with COVID-19 and shock.”…ICUに⼊った COVID-19の⼤部分は ARDSになるので、たとえショックでも初期の輸液は控えめがよい。

~ Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the Management of Critically Ill Adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) ~

COVID-19 と cardiorenal syndromeRonco C, Reis T, Husain-Syed F.Management of acute kidney injury in patients with COVID-19. Lancet Respir Med. 2020

“Cardiorenal syndrome, particularly right

ventricular failure secondary to COVID-19

pneumonia, might lead to kidney congestion

and subsequent AKI. “

…⼼腎症候群、特に COVID-19 肺炎に続発する右⼼不全は、腎うっ⾎から急性腎不全に進展しうる。

過剰 ⽋乏

Na 異常 浮腫 細胞外液⽋乏

⽔異常 低 Na ⾎症 ⾼ Na ⾎症

Na の出し⼊れの異常 = 細胞外液量の異常⽔の出し⼊れの異常 = ⾎清 Na 濃度の異常

もし、上記が完全に正しいとすると・・・・低 Na ⾎症に Na を補充しても⾎清 Na 濃度は上がらないはずである。※ SIADH には「⽣⾷を負荷しても⾎清 Na 濃度が上がらない」という診断基準がある。

・⼼不全の⼈にサムスカで⾃由⽔を排泄させても、体液過剰は改善しないはずである。

・低 Na ⾎症の⼈にラシックスを iv しても、浮腫が改善することはあっても低 Na ⾎症が悪化することはないはずである。※浮腫がある⼈は、4~5 Lの細胞外液過剰がある。

⼼不全の症例

2020.2.29

呼吸困難でER搬送全⾝浮腫++

⾎清 Na 129 mEq/L

BNP 508.4 pg/mL

2020.3.2

呼吸困難消失浮腫消失

⾎清 Na 140 mEq/L

BNP 273.9 pg/mL

低 Na ⾎症あるが、浮腫があるので Na 過剰と判断

点滴5% ブドウ糖 500ml (20ml/h)ラシックス(20) 2A×2 ソルダクトン(200) 1A×2

尿中ナトリウム濃度 (UNa) の解釈

尿中 Na 濃度 (UNa) は Na 摂取量に依存

• 500 mEq/⽇の⾷塩（30g）を摂取した⼈が2L/⽇排尿したら UNa = 250 mEq/L

• Na 摂取量が 0 に近ければ UNa = 0 に近くなる。

UNaは輸液メニュー次第で⼤きく変わる。

〜摂取した Na は、ほとんど尿から排泄される〜

乏尿患者、UNa < 20 は腎前性、UNa > 40 はATN？

• 2006年のシステマティック・レビューでは、否定的。「UNa値は研究によってばらつきが⼤きく、正常腎 or 腎前性or ATN (acute tubular necrosis) を鑑別するのに役⽴たない」

Bagshaw SM, Langenberg C, Bellomo R

Urinary biochemistry and microscopy in septic acute renal failure: a systematic review.

Am J Kidney Dis 2006, 48:695-705.

尿中 Na 排泄能⼒は腎予後と関連Sodium concentration in urine greater than in the plasma: possiblebiomarker of normal renal function and better outcome in criticallyill patients A T MACIEL, D VITORIO, L D SALLES, M PARK Anaesth Intensive Care 2014; 42: 584–591

尿中 Na 濃度mmol/L 尿中 Na 濃度mmol/L

⾎清

Cr μ

mol

/L

⾎清

Cr μ

mol

/L

利尿剤なし 利尿剤あり

尿中 Na 濃度が⾼い群で、有意に腎予後がよい

AKIの腎前性、腎性、腎後性の枠組み（従来）

動脈

尿管

①腎前性：脱⽔や低⾎圧による腎動脈⾎流低下

③腎後性：尿管結⽯など

②腎性UNa < 20 は腎前性?UNa > 40 は腎性(ATN)?

AKIの新しい枠組み

動脈

尿管

①腎前性：脱⽔や低⾎圧による腎動脈⾎流低下

③腎後性：尿管結⽯など

④腎静脈圧上昇②腎性

⑤腹腔内圧の上昇

①は脱⽔、④⑤は溢⽔

→④⑤では、利尿剤が第⼀選択

Cardiorenal syndrome の発⽣率は ATN の11倍

急性尿細管壊死（acute tubular necrosis: ATN）の発⽣率は⼈⼝100万⼈あたり年間88⼈

Acute decompensated heart failure の発⽣率は55歳以上の⼈⼝100万⼈あたり年間11600⼈そのうち30%がcardiorenal syndrome になるとすると11600 × 0.3 = 3480⼈55歳以上⼈⼝は全体の28.7%なので 3480 × 0.287 = 999

従って cardiorenal syndrome による AKI は ATN の 11倍

まとめ•低ナトリウム⾎症は⽔の過剰、浮腫は Na の過剰

•脱⽔で BUN/Cr 上昇し、溢⽔で BUN/Cr 低下するが、著しく⾼度の溢⽔では BUN/Cr が上昇する。

•浮腫、⼼拡⼤、BNP 上昇は溢⽔のサインである。

•浮腫があれば、低 Na ⾎症でも Na 過剰なので利尿剤を使うべきである。

参考⽂献須藤博 Dr.須藤の酸塩基平衡と⽔・電解質―ベッドサイドで活かす病態⽣理のメカニズム 中⼭書店

F Gnanaraj J, von Haehling S, Anker SD, Raj DS, Radhakrishnan J.The relevance of congestion in the cardio-renal syndrome. Kidney Int 2013; 83, 384-391.

UpToDate 2020 “Cardiorenal syndrome”

Winton FR. The influence of venous pressure on the isolated mammalian kidney. J Physiol 1931; 72, 49-61.

Firth JD, Raine AE, Ledingham JG. Raised venous pressure: a direct cause of renal sodium retention in oedema. Lancet 1988; 1, 1033-1035.

Damman K, van Deursen VM, Navis G, Voors AA, van Veldhuisen DJ, Hillege HL. Increased central venous pressure is associated with impaired renal function and mortality in a broad spectrum of patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2009; 53,

The Washington Manual of Medical Therapeutics 36th edition LWW 2020. Chapter 13 Renal Diseases P421

Beard DA, Mescam M. Mechanisms of pressure-diuresis and pressure-natriuresis in Dahl salt-resistant and Dahl salt-sensitive rats. BMC Physiology 2012, 12:6

Marik PE. Iatrogenic salt water drowning and the hazards of a high central venous pressure. Ann Intensive Care 2014; 4, 21.

van der Lubbe N, Moes AD et al. K+-induced natriuresis is preserved during Na+ depletion and accompanied by inhibition of the Na+-Cl- cotransporter. Am J Physiol Renal Physiol 305: F1177–F1188, 2013.

Paul Ellis Marik Evidence-Based Critical Care, Springer 2014.

Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the Management of Critically Ill Adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

Ronco C, Reis T, Husain-Syed F. Management of acute kidney injury in patients with COVID-19. Lancet Respir Med. 2020

Bagshaw SM, Langenberg C, Bellomo RUrinary biochemistry and microscopy in septic acute renal failure: a systematic review. Am J Kidney Dis 2006, 48:695-705.

Maciel AT, Vitrio D, Salles LD, Park M.Sodium concentration in urine greater than in the plasma: possible biomarker of normal renal function and better outcome in critically ill patients Anaesth Intensive Care 2014; 42: 584–591