ヴォリブリス錠 2.5mg に関する資料...ヴォリブリス錠 2.5mg に関する資料本資料に記載された情報に係る権利及び内容の責任はグラクソ・スミ

ヴォリブリス錠 2.5mg

に関する資料

本資料に記載された情報に係る権利及び内容の責任はグラクソ・スミ

スクライン株式会社に帰属するものであり、当該情報を適正使用以外

の営利目的に利用することはできません。

グラクソ・スミスクライン株式会社

1.4. 特許状況

1.4. 特許状況

1.4 - p. 1

1.5. 起原または発見の経緯および開発の経緯アンブリセンタン（以下、本剤）は、肺動脈性肺高血圧症（PAH）治療薬として開発された、プロピオン酸系のエンドセリン受容体拮抗薬（ERA）である。エンドセリン-1（ET-1）による血管収縮および細胞増殖作用を抑制することにより、PAH の臨床症状を改善させると考えられる。さらに、エンドセリン受容体にはエンドセリン A 受容体（ETA）およびエンドセリン B 受容体（ETB）の 2 つのサブタイプが存在するが、本剤は PAH の病態に深く関与すると考えられている ETAを選択的に阻害することから、ETA/ETB非選択的 ERA より有益な治療薬となりうることが期待された。また、本邦で既承認の ERA であるボセンタンは、肝機能障害を起こす可能性を有すること、さらに、PAH 患者で併用する可能性の高い数種の薬剤と薬物動態学的薬物相互作用を起こすことが知られている。一方、本剤は、肝機能障

害や薬物動態学的薬物相互作用をより起こしにくいと考えられることから、安全性の面から

より有益な治療薬になりうるものとして開発が進められた。

1.5.1. PAH の疾患の背景および現在の治療法 PAH は、進行性の肺血管抵抗（PVR）の増加が右室不全をもたらし、早期死亡につながる疾患群であり、本邦において、従来の一般治療では 3 年生存率が約 50%と報告されている[京谷, 2005]。本邦では 1988 年に PAH の臨床分類の一つである原発性肺高血圧症（PPH）の患者数が 230 人（推定値）と報告されており[中西, 2004]、海外では特発性肺動脈性肺高血圧症（IPAH）の年間発生率が 100 万人あたり 2～5 人、フランスでは 2.4 人と推定されている[McLaughlin, 2004a; Humbert, 2006]など、国内外で希少疾病として認知されている。 PAH の病態生理学的なメカニズムは、肺血管の機能障害によるものである。さまざまな血管作動性物質の不均衡により、肺血管収縮および細胞増殖が惹起され、血管構造のリモデ

リングが進展した結果、肺血管の機能障害が生じる。ET-1 は強力な血管収縮および細胞増殖促進作用を有するペプチドであり、その役割は完全には解明されていないものの、PAHの病態生理学的な面から重要なメディエーターの一つであると考えられている。カルシウム拮抗薬、酸素吸入、強心薬など従来の PAH の一般治療はいずれも肺血管収縮および細胞増殖の抑制をターゲットとした治療ではなく、一般治療だけで PAH の病態の進行を抑制することは難しい。したがって、近年の国内外のガイドライン[Galié, 2004a; 中野, 2006; Badesch, 2007]では、肺血管収縮および細胞増殖に対する抑制作用を有する一酸化窒素、プロスタサイクリン、エンドセリンをターゲットとした PAH 治療薬の使用が推奨されている。上述のとおり、ET-1 は血管収縮および細胞増殖作用を有していることから、PAH の病態生理において重要な役割を果たしていると考えられており、その作用を抑制する ERA は重要な PAH 治療薬であるといえる。 ERA として現在、米国ではボセンタンおよび本剤、欧州ではボセンタン、本剤、sitaxentan、本邦ではボセンタンが承認されており、PAH におけるエンドセリンシステム抑制による臨床的に有益な効果を示している。しかし、ボセンタンおよび sitaxentan は肝毒性を起こすことが知られており、また、ボセンタンはチトクローム P450（CYP）2C9 および3A4 で代謝されること、CYP2C9 および 3A4 を誘導すること、sitaxentan は CYP2C9 および3A4 で代謝されること、CYP2C9 を阻害することから、PAH 患者で併用する可能性の高い数

1.5. 起原または発見の経緯および開発の経緯

1.5 - p. 1

種の薬剤と薬物動態学的薬物相互作用を起こすことが知られている[Thelin SPC, 2009; Tracleer SPC, 2008]。本邦においても、ボセンタンの使用に際しては肝機能検査を必ず投与前に行うこと、投与中においても定期的に肝機能検査を行い注意を払うことが喚起されてい

る[トラクリア®錠 62.5mg 添付文書, 2009]。以上のことから、臨床現場では、より安全性が高く有益な ERA が望まれている。なお、PAH の疾患の背景については 2.5.1.1 に、PAH に対する現在の治療法については2.5.1.2 に詳述する。

1.5.2. 発見および開発の経緯

1.5.2.1. 非臨床試験本剤は、社（社：現社）により発見され、19年より非臨床試験が開始された。非臨床薬理試験においては動物の実験的肺高血圧症モデル

において有効性を示し、また臨床使用に際して中枢神経系、心血管系、呼吸系および他の器

官系に対して重篤な副作用を発現する可能性は低いと推察され、PAH に対する治療薬としての高い有用性が期待された。非臨床薬物動態試験の結果、本剤は臨床使用において薬物代

謝酵素（CYP および UDP-グルクロン酸転移酵素（UGT））の活性を誘導・阻害しないことおよびトランスポーター（P-糖蛋白質、sodium taurocholate co-transporter、bile salt export pump および organic anion transporter）を阻害しないことが考えられた。毒性試験では、臨床使用で遺伝毒性、がん原性および免疫系に対する悪影響を示す可能性はないと考えられた。

しかし、ラットおよびイヌへの反復投与において精巣毒性が示唆されたため臨床試験におい

ても検討されることとなり、また着床前胚致死作用、催奇形性および出生児生存率の低下が

みられたことから、妊婦、妊娠している可能性のある婦人および授乳婦に対する投与は避け

るべきと考えられた（2.4.5 参照）。

1.5.2.2. 海外臨床試験本剤の臨床試験は 20 年から開始された。海外では健康成人を対象とした第Ⅰ相試験を計 14 試験実施している。シルデナフィル、タダラフィル、ワルファリン、ケトコナゾール、ジゴキシン、経口避妊薬、シクロスポリン A およびリファンピシンとの薬物相互作用を検討する試験が実施され、シクロスポリン A を除き、これら薬剤の併用投与によるアンブリセンタンの薬物動態への顕著な影響はなかった（2.5.3.4 参照）。 20 年月に社と社（現社）で本剤の共同開発契約が結ばれ、その後社に開発権利が譲渡されたため、20 年以降の開発は社によって行われた。第Ⅱ相試験の AMB-220 試験では PAH 患者を対象に本剤 1、2.5、5 および 10 mg を 12 週間経口投与した。主要評価項目である 6 分間歩行距離（6MWD）の平均変化量においてベースラインからの有意な改善が認められたほか、本剤併合群では副次評価項目である BDI、WHO 機能分類、QOL（被験者の概括評価）および心肺血行動態においても、ベースラインからの改善が認められた。さらに、PPH 患者のサブグループおよびいくつかの血行動態パラメータで用量反応性が示唆されたことから、本剤 1～10 mg の 1 日 1 回投与により臨床的な


1.5 - p. 2

ベネフィット（効果）が得られる可能性があり、高用量は低用量に比べて大きな効果を有す

る傾向が示された。また、1～10 mg（1 日 1 回経口投与）の範囲の用量で良好な忍容性および管理可能な安全性プロファイルが示された。海外では本剤の第Ⅲ相試験として、AMB-320 試験および AMB-321 試験という二つの無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験が実施された。この 2 試験は本剤の投与量および実施国を除き同一のデザインであり（AMB-320 試験では 5 および 10 mg を投与、AMB-321 試験では 2.5 および 5 mg を投与）、成績について併合解析が行われた（AMB-320/321-C 試験）。この併合解析から、本剤 10 mg は 5 mg に比べてさらなる有効性を示す可能性を有していると考えられるが、末梢性浮腫の発現頻度の増加など、忍容性が問題となる副作用の発現頻度

が増加する可能性も考えられた。結果として本剤は、欧米において 5 mg から投与を開始し、10 mg まで増量可能とした用法・用量で承認されている。また、AMB-320 試験および AMB-321 試験では WHO 機能分類クラスⅠ～Ⅳといった幅広い PAH 患者が組み入れられ、本剤の治療による改善効果がこれら軽度から重度の幅広い被験者において認められた。特にベースライン時の WHO 機能分類にかかわらず、本剤の治療による運動耐容能の改善が認められた。本剤長期投与時の有用性に関する情報は、AMB-220 試験の継続試験である AMB-220-E 試験、AMB-320 試験および AMB-321 試験の継続試験である AMB-320/321-E 試験および AMB-323 試験（いずれも実施中）より得られている。AMB-320/321-E 試験では、本剤投与 1 年後の PAH の臨床的な増悪のイベントを認めるまでの時間を評価した結果、WHO 機能分類クラスⅡおよびⅢの患者において臨床的な増悪を認めた被験者が少なく、本剤治療による早期介

入が支持された。また、AMB-222 試験は、過去に血清アミノトランスフェラーゼ異常のために ERA（ボセンタン、sitaxentan、または両方）の投与を中止した PAH 患者を対象とした試験であり、他の ERA を中止した患者における本剤の安全性および有効性に関するデータが得られている。米国では、上述の成績に基づき、2006 年 12 月に Gilead Sciences 社より承認申請され、2007 年 6 月に「WHO 機能分類クラス II または III の症状を伴う肺動脈性肺高血圧症（WHO肺高血圧症臨床分類の 1 類）患者における運動耐容能の改善および臨床的増悪の遅延」の効能・効果で承認された。なお、本剤は米国では 2004 年 7 月に希少疾病用医薬品指定、2006 年 2 月に Fast track product の指定を受け、優先審査（Priority Review）により承認されている。欧州では、2006 年に米国以外での本剤の開発（承認申請を含む）・販売権をGlaxoSmithKline 社が取得したことから、2007 年 3 月に GlaxoSmithKline 社より中央審査方式で承認申請され、2008 年 4 月に「WHO 機能分類クラスⅡおよびⅢの肺動脈性肺高血圧症（PAH）に対する運動耐容能の改善のための治療」の効能・効果で承認された。欧州においても、本剤は 2005 年 4 月に希少疾病用医薬品指定を受けた。


1.5 - p. 3

1.5.2.3. 国内臨床試験本邦における本剤の開発は、20 年からグラクソ・スミスクライン株式会社により開始された。 20 年月より実施された第Ⅰ相試験である AMB107623 試験では、日本人健康成人男性における本剤の安全性、忍容性、薬物動態および食事の影響が検討された。 PAH は希少疾病であり、患者数が非常に限られているため、本邦での第Ⅱ相および第Ⅲ相試験としては第Ⅱ／Ⅲ相非盲検・非対照試験である AMB107816 試験を計画し、その試験デザインおよび本邦における申請データパッケージについて独立行政法人医薬品医療機器総

合機構（以下、機構）に対し治験相談を行った（20 年月日実施、医薬品後期第Ⅱ相試験開始前相談）。機構から受けた助言などは 2.5.1.4.3 に詳述する。AMB107816 試験は2007 年 9 月～2008 年 12 月に実施され、日本人 PAH 患者に対する本剤の有効性、安全性および薬物動態が評価された。また、日本人 PAH 患者における本剤の長期投与時の有効性および安全性の検討を目的として、AMB107816 試験の継続試験である AMB107818 試験を現在実施中である。本申請では最後の被験者の投与 52 週時の来院日（20 年月日）でデータカットオフし、中間集計した成績を評価資料とした（5.3.5.2.5 参照）。これらの国内臨床試験の結果および海外臨床試験の結果より、日本人 PAH 患者に対する本剤の有効性および安全性が確認された。また、本剤は本邦既存の ERA であるボセンタンと同等の有効性を有すると考えられ、さらに以下の点で PAH 患者にベネフィットを提供できる可能性があり、新たな治療の選択肢として期待できると考えられたことから、今般、本

邦において製造販売承認申請を行うこととした。 • ETAに対する高い親和性と選択性 • 簡便性：薬物動態および薬力学的プロファイルから得られた 1 日 1 回の経口投与 • 他の薬剤と薬物相互作用を起こす可能性が低いこと • より重症度の低い WHO 機能分類の PAH 患者の治療が可能となること • 既存のスルホンアミド系の ERA に比べて肝障害を引き起す可能性が低いこと上述した本剤の開発の経緯を図 1.5.2-1 に示す。なお、1.5.1 に述べたとおり、PAH は患者数がきわめて少なく、また、予後不良の重篤な疾患であり、かつ、本剤は現存する医薬品等または治療法に比して有用性を示すと考えられ

たことから、平成 5 年 8 月 25 日付薬発第 725 号厚生省薬務局長通知「薬事法及び医薬品副作用被害救済・研究振興基金法の一部を改正する法律の施行について」記第 2 の 1 の（1）に示される指定の基準を満たすものと考え、20 年月日に希少疾病用医薬品指定申請を行い、2007 年 5 月 16 日に指定を受けた。


1.5 - p. 4

試験項目国内海外

品質に関する試験 ○ 薬理効力を裏付ける試験 ○ 副次的薬理試験 ○ 安全性薬理試験 ○ ADME 薬物動態試験（動物） ○ 毒性単回投与毒性試験 ○ 反復投与毒性試験 ○ 遺伝毒性試験 ○ がん原性試験 ○ 生殖発生毒性試験 ○ 第Ⅰ相試験 AMB107623試験 ○ EE-001試験** ○ EE-002試験** ○ AMB-105試験 ○ AMB-106試験 ○ AMB-104試験 ○ AMB-103試験 ○ AMB-107試験 ○ ABS-108試験 ○ ABS-109試験 ○ ABS-1010試験 ○ GS-US-300-0112試験 ○ GS-US-300-0111試験 ○ GS-US-300-0113試験 ○ GS-US-300-0116試験 ○ 第Ⅱ相試験/ AMB107816試験 ○ 第Ⅲ相試験 AMB107818試験 ○ AMB-220試験 ○ AMB-220-E試験 ○ AMB-320試験 ○ AMB-321試験 ○ AMB-320/321-E試験 ○

AMB-222試験 ○ ：社( 社：現社)、：社（現社）（いずれも海外）、**参考資料

図 1.5.2-1 開発の経緯図

1.5. 起

原または

発見

の経

緯お

よび

開発

の経

緯

1.5 - p. 5

参考文献 Badesch DB, Abman SH, Simonneau G, et al. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: Updated ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2007;131(6):1917-28. Galié N, Torbicki A, Barst B, et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004a;25(24):2243-78. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(9):1023-30. McLaughlin VV. Classification and epidemiology of pulmonary hypertension. Cardiol Clin. 2004a;22(3):327-41. Thelin (sitaxentan) Summary of Product Characteristics. April, 2009. Available at http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/thelin/H-679-PI-en.pdf Tracleer (bosentan) Summary of Product Characteristics. July, 2008. Available at http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/tracleer/H-401-PI-en.pdf トラクリア®錠 62.5mg 添付文書. アクテリオンファーマシューティカルズジャパン株式会社 2009 年 4 月改訂(第 4 版) 京谷晋吾. 肺動脈性肺高血圧症の治療と右心不全. Ther Res. 2005;26(8):1655-9. 中西宣文. 原発性肺高血圧症. Heart View. 2004;8(8):736-40. 中野赳, 青柳成明, 安藤太三, 他. 肺高血圧症治療ガイドライン (2006 年改訂版). Available at http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2006_nakano_h.pdf. 2006


1.5 - p. 6

1.6. 外国における使用状況などに関する資料本項では、以下の資料を添付した。 1.6.1 米国における添付文書の原文および和訳 1.6.2 欧州（英国）における添付文書の原文および和訳 1.6.3 企業中核データシート（Company Core Data Sheet）の原文本剤は、2007 年 6 月 15 日に米国で初めて承認され、2008 年 4 月 21 日に欧州で中央審査方式により承認された。2010 年 3 月末現在、40 ヵ国（欧州 27 ヵ国を含む）で承認を取得している。米国および欧州（英国）における承認状況を表 1.6-1 に示す。

表 1.6-1 米国および欧州における承認状況（2009 年 10 月現在）国名販売名剤型・含量承認年月日効能・効果および用法・用量米国 LETAIRIS 錠剤：

5mg および10mg

2007.6.15 (優先審査)

効能・効果： WHO 機能分類クラスⅡまたはⅢの症状を伴う肺動脈性肺高血圧症（WHO 肺高血圧症臨床分類の 1 類）患者における運動耐容能の改善および臨床的増悪の遅延。用法・用量（成人）： 1 日 1 回 5mg から投与を開始し（食事の有無を問わない）、5mg で忍容性が認められた場合には 1 日 1 回 10mgへの増量を検討する。本剤は食事の有無を問わず服用してよい。錠剤を割った

り、砕いたり、噛んだりしないこと。これまでに肺動脈性

肺高血圧症（PAH）患者を対象とした 1 日 1 回 10mg を超える用量の検討は行われていない。LETAIRIS の投与開始前および投与中は肝機能検査を測定すること。

欧州 Volibris 錠剤： 5mg および10mg

2008.4.21

適応症： Volibrisは WHO 機能分類クラスⅡおよびⅢの肺動脈性肺高血圧症（PAH）に対する運動耐容能の改善のための治療の適応をもつ。特発性の PAH（IPAH）や結合組織系の障害に関連した PAH に対する有効性も示されている。用法・用量： PAH の治療経験のある医師が投与を開始すること。 Volibrisは 1 日 1 回 5mg を経口投与する。錠剤は噛まずに飲み込むこと。食事とは関係なく服用することが可能であ

る。 WHO 機能分類クラスⅢの患者において、Volibris10mg でのさらなる有効性が認められたが、末梢性浮腫の増加も認

められている。結合組織病に伴う PAH 患者において最善の効果を得るためには Volibris10mg が必要となる場合もある。これらの患者において、10mg への増量を検討する前に 5mg で十分な忍容性があることを確認すること。限られたデータからは、Volibris の突然の投与中止によりPAH の悪化が再発することは示唆されていない。

1.6. 外国における使用状況などに関する資料

1.6 - p. 1

Gilead Sciences, Inc. Page 1 of 25

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use LETAIRIS® tablets safely and effectively. See full prescribing information for LETAIRIS.

LETAIRIS (ambrisentan) tablets for oral use Initial U.S. Approval: 2007

-----------------------RECENT MAJOR CHANGES------------------------------ • Boxed Warning 05/2009 • Dosage and Administration, Women of Childbearing Potential

(2.2) 05/2009 • Contraindications, Pregnancy Category X (4.1) 05/2009 • Warnings and Precautions, Hematological Changes (5.2) 08/2009 • Warnings and Precautions, Decreased Sperm Counts (5.4)

07/2009 • Warnings and Precautions, Prescribing and Distribution Program

for LETAIRIS (5.5) 05/2009 • Deleted: Warnings and Precautions, Co-administration of

LETAIRIS and Cyclosporine A (5.4) 08/2009 • Deleted: Warnings and Precautions, Co-administration of

LETAIRIS with Strong CYP3A and 2C19 Inhibitors (5.5) 08/2009 -------------------------INDICATIONS AND USAGE------------------------------ LETAIRIS is an endothelin receptor antagonist indicated for the treatment of pulmonary arterial hypertension (WHO Group 1) in patients with WHO Class II or III symptoms to improve exercise capacity and delay clinical worsening (1). -----------------------DOSAGE AND ADMINISTRATION----------------------- • Initiate treatment at 5 mg once daily with or without food, and

consider increasing the dose to 10 mg once daily if 5 mg is tolerated (2.1).

• Treat women of childbearing potential only after a negative pregnancy test and treat only women who are using two acceptable methods of contraception unless the patient has had a tubal sterilization or chooses to use a Copper T 380A IUD or LNg 20 IUS, in which case no additional contraception is needed. Obtain monthly pregnancy tests (2.2, 5.5).

• Not recommended in patients with moderate or severe hepatic impairment (2.3).

-------------------------DOSAGE FORMS AND STRENGTHS------------------ • 5 mg and 10 mg film-coated, unscored tablets (3). ------------------------------CONTRAINDICATIONS-------------------------------- • Do not administer LETAIRIS to a pregnant woman because it can

cause fetal harm (4.1). -------------------------WARNINGS AND PRECAUTIONS---------------------- • Decreases in hemoglobin have been observed within the first few

weeks; measure hemoglobin at initiation, at 1 month, and periodically thereafter (5.2).

• Fluid retention may require intervention (5.3). • Decreases in sperm count have been observed in patients taking

endothelin receptor antagonists (5.4). ------------------------------ADVERSE REACTIONS------------------------------- • Most common placebo-adjusted adverse reactions are peripheral

edema, nasal congestion, sinusitis, flushing, palpitations, nasopharyngitis, abdominal pain, and constipation (6.1).

• Fluid retention was identified as an adverse reaction during postapproval use of LETAIRIS (6.2).

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Gilead Sciences, Inc. at (1-800-GILEAD5, Option 3) or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch. -----------------------------DRUG INTERACTIONS-------------------------------- • No clinically significant interactions of LETAIRIS with warfarin,

sildenafil, tadalafil, omeprazole (CYP2C19 inhibitor), ketoconazole (strong CYP3A inhibitor), digoxin, ethinylestradiol, or norethindrone have been observed (7.2).

• Other potential interactions are not well characterized, but, based on in vitro data, interactions with P-glycoprotein (P-gp), the Organic Anion Transport Protein (OATP), and uridine 5’-diphosphate glucuronosyltransferases (UGTs) would be expected (7.3).

--------------------------USE IN SPECIFIC POPULATIONS-------------------- • Pregnancy Category X: LETAIRIS is contraindicated in pregnant

women (4.1 and 8.1). • Nursing mothers: Breastfeeding while receiving LETAIRIS is not

recommended (8.3). See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDA-approved patient labeling (Medication Guide).

Revised: 08/2009

WARNING: POTENTIAL LIVER INJURY AND CONTRAINDICATION IN PREGNANCY

See full prescribing information for complete boxed warning. • Elevations of liver aminotransferases (ALT, AST) have been

reported with LETAIRIS and serious liver injury has been reported with related drugs.

• Monitor liver aminotransferases monthly and discontinue LETAIRIS if >5 x ULN or if elevations are accompanied by bilirubin >2 x ULN or by signs or symptoms of liver dysfunction.

• May cause fetal harm if taken during pregnancy (4.1). • Must exclude pregnancy before the start of treatment (2.2). • Prevent pregnancy during treatment and for one month after

stopping treatment by the use of two acceptable methods of contraception unless the patient has had a tubal sterilization or chooses to use a Copper T 380A IUD or LNg 20 IUS, in which case no additional contraception is needed (2.2, 5.5).


FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS* WARNING – POTENTIAL LIVER INJURY; CONTRAINDICATED

IN PREGNANCY 1 INDICATIONS AND USAGE 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

2.1 Adult Dosage 2.2 Women of Childbearing Potential 2.3 Pre-existing Hepatic Impairment

3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 4 CONTRAINDICATIONS

4.1 Pregnancy Category X 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Potential Liver Injury 5.2 Hematological Changes 5.3 Fluid Retention 5.4 Decreased Sperm Counts 5.5 Prescribing and Distribution Program for LETAIRIS

6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Trials Experience 6.2 Postmarketing Experience

7 DRUG INTERACTIONS 7.1 In vitro Studies 7.2 In vivo Studies 7.3 Unknown

8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy 8.3 Nursing Mothers

8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use 8.6 Renal Impairment 8.7 Hepatic Impairment

10 OVERDOSAGE 11 DESCRIPTION 12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

14 CLINICAL STUDIES 14.1 Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) 14.2 Long-term Treatment of PAH 14.3 Use in Patients with Prior Endothelin Receptor Antagonist

(ERA) Related Liver Function Abnormalities 16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

17.1 Importance of Preventing Pregnancy 17.2 Adverse Liver Effects 17.3 Hematological Change 17.4 Administration 17.5 FDA-Approved Medication Guide

*Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.


FULL PRESCRIBING INFORMATION

WARNING: POTENTIAL LIVER INJURY LETAIRIS (ambrisentan) can cause elevation of liver aminotransferases (ALT

and AST) to at least 3 times the upper limit of normal (ULN). LETAIRIS treatment was associated with aminotransferase elevations >3 x ULN in 0.8% of patients in 12-week trials and 2.8% of patients including long-term open-label trials out to one year. One case of aminotransferase elevations >3 x ULN has been accompanied by bilirubin elevations >2 x ULN. Because these changes are a marker for potentially serious liver injury, serum aminotransferase levels (and bilirubin if aminotransferase levels are elevated) must be measured prior to initiation of treatment and then monthly.

In the post-marketing period with another endothelin receptor antagonist (ERA), bosentan, rare cases of unexplained hepatic cirrhosis were reported after prolonged (>12 months) therapy. In at least one case with bosentan, a late presentation (after >20 months of treatment) included pronounced elevations in aminotransferases and bilirubin levels accompanied by non-specific symptoms, all of which resolved slowly over time after discontinuation of the suspect drug. This case reinforces the importance of strict adherence to the monthly monitoring schedule for the duration of treatment.

Elevations in aminotransferases require close attention. LETAIRIS should generally be avoided in patients with elevated aminotransferases (>3 x ULN) at baseline because monitoring liver injury may be more difficult. If liver aminotransferase elevations are accompanied by clinical symptoms of liver injury (such as nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, or unusual lethargy or fatigue) or increases in bilirubin >2 x ULN, treatment should be stopped. There is no experience with the re-introduction of LETAIRIS in these circumstances.

CONTRAINDICATION: PREGNANCY LETAIRIS is very likely to produce serious birth defects if used by pregnant

women, as this effect has been seen consistently when it is administered to animals [see Contraindications (4.1)]. Pregnancy must therefore be excluded before the initiation of treatment with LETAIRIS and prevented during treatment and for one month after stopping treatment by the use of two acceptable methods of contraception unless the patient has had a tubal sterilization or chooses to use a Copper T 380A IUD or LNg 20 IUS, in which case no additional contraception is needed. Obtain monthly pregnancy tests.

Because of the risks of liver injury and birth defects, LETAIRIS is available only through a special restricted distribution program called the LETAIRIS Education and Access Program (LEAP), by calling 1-866-664-LEAP (5327). Only prescribers and pharmacies registered with LEAP may prescribe and distribute LETAIRIS. In addition, LETAIRIS may be dispensed only to patients who are enrolled in and meet all conditions of LEAP [see Warnings and Precautions (5.5)].


1 INDICATIONS AND USAGE LETAIRIS is indicated for the treatment of pulmonary arterial hypertension

(WHO Group 1) in patients with WHO Class II or III symptoms to improve exercise capacity and delay clinical worsening. 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION

2.1 Adult Dosage Initiate treatment at 5 mg once daily with or without food, and consider increasing the

dose to 10 mg once daily if 5 mg is tolerated. Tablets may be administered with or without food. Tablets should not be split,

crushed, or chewed. Doses higher than 10 mg once daily have not been studied in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH). Liver function tests should be measured prior to initiation and during treatment with LETAIRIS [see Warnings and Precautions (5.1)].

2.2 Women of Childbearing Potential Treat women of childbearing potential only after a negative pregnancy test and treat

only women who are using two acceptable methods of contraception unless the patient has had a tubal sterilization or chooses to use a Copper T 380A IUD or LNg 20 IUS, in which case no additional contraception is needed. Pregnancy tests should be obtained monthly in women of childbearing potential taking LETAIRIS [see Contraindications (4.1) and Warnings and Precautions (5.5)].

2.3 Pre-existing Hepatic Impairment LETAIRIS is not recommended in patients with moderate or severe hepatic

impairment [see Use in Specific Populations (8.7)]. There is no information on the use of LETAIRIS in patients with mild hepatic impairment; however, exposure to ambrisentan may be increased in these patients. 3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS

LETAIRIS is available as 5 mg and 10 mg film-coated, unscored tablets. 4 CONTRAINDICATIONS

4.1 Pregnancy Category X LETAIRIS may cause fetal harm when administered to a pregnant woman.

Ambrisentan was teratogenic at oral doses of ≥15 mg/kg/day in rats and ≥7 mg/kg/day in rabbits; it was not studied at lower doses. In both species, there were abnormalities of the lower jaw and hard and soft palate, malformation of the heart and great vessels, and failure of formation of the thymus and thyroid. Teratogenicity is a class effect of endothelin receptor antagonists. There are no data on the use of LETAIRIS in pregnant women.

LETAIRIS is contraindicated in women who are or may become pregnant. If this drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to a fetus. Pregnancy must be


excluded before the initiation of treatment with LETAIRIS and prevented during treatment and for one month after stopping treatment by the use of two acceptable methods of contraception. If the patient has had a tubal sterilization or chooses to use a Copper T 380A IUD or LNg 20 IUS for pregnancy prevention, no additional contraception is needed [see Dosage and Administration (2.2), and Warnings and Precautions (5.5)]. 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS

5.1 Potential Liver Injury (see BOXED WARNING) Treatment with endothelin receptor antagonists has been associated with

dose-dependent liver injury manifested primarily by elevation of serum aminotransferases (ALT or AST), but sometimes accompanied by abnormal liver function (elevated bilirubin). The combination of aminotransferases greater than 3-times the upper limit of normal (>3 x ULN) and total bilirubin >2 x ULN is a marker for potentially serious hepatic injury.

Liver function tests were closely monitored in all clinical studies with LETAIRIS. For all LETAIRIS-treated patients (N=483), the 12-week incidence of aminotransferases >3 x ULN was 0.8% and >8 x ULN was 0.2%. For placebo-treated patients, the 12-week incidence of aminotransferases >3 x ULN was 2.3% and >8 x ULN was 0.0%. The 1-year rate of aminotransferase elevations >3 x ULN with LETAIRIS was 2.8% and >8 x ULN was 0.5%. One case of aminotransferase elevations >3 x ULN has been accompanied by bilirubin elevations >2 x ULN.

Liver chemistries must be measured prior to initiation of LETAIRIS and at least every month thereafter. If there are aminotransferase elevations >3 x ULN and ≤5 x ULN, they should be re-measured. If the confirmed level is >3 x ULN and ≤5 x ULN, reduce the daily dose or interrupt treatment and continue to monitor every two weeks until the levels are 5 x ULN and ≤8 x ULN, LETAIRIS should be discontinued and monitoring should continue until the levels are 8 x ULN, treatment should be stopped and re-initiation should not be considered.

LETAIRIS is not recommended in patients with elevated aminotransferases (>3 x ULN) at baseline because monitoring liver injury may be more difficult. If aminotransferase elevations are accompanied by clinical symptoms of liver injury (such as anorexia, nausea, vomiting, fever, malaise, fatigue, right upper quadrant abdominal discomfort, itching, or jaundice) or increases in bilirubin >2 x ULN, LETAIRIS treatment should be stopped. There is no experience with the re-introduction of LETAIRIS in these circumstances.

5.2 Hematological Changes Decreases in hemoglobin concentration and hematocrit have followed administration

of other endothelin receptor antagonists and were observed in clinical studies with LETAIRIS. These decreases were observed within the first few weeks of treatment with


LETAIRIS, and stabilized thereafter. The mean decrease in hemoglobin from baseline to end of treatment for those patients receiving LETAIRIS in the 12-week placebo-controlled studies was 0.8 g/dL.

Marked decreases in hemoglobin (>15% decrease from baseline resulting in a value below the lower limit of normal) were observed in 7% of all patients receiving LETAIRIS (and 10% of patients receiving 10 mg) compared to 4% of patients receiving placebo. The cause of the decrease in hemoglobin is unknown, but it does not appear to result from hemorrhage or hemolysis.

Measure hemoglobin prior to initiation of LETAIRIS, at one month, and periodically thereafter. Initiation of LETAIRIS therapy is not recommended for patients with clinically significant anemia. If a clinically significant decrease in hemoglobin is observed and other causes have been excluded, consider discontinuing LETAIRIS.

5.3 Fluid Retention Peripheral edema is a known class effect of endothelin receptor antagonists, and is

also a clinical consequence of PAH and worsening PAH. In the placebo-controlled studies, there was an increased incidence of peripheral edema in patients treated with doses of 5 or 10 mg LETAIRIS compared to placebo [see Adverse Reactions (6)]. Most edema was mild to moderate in severity, and it occurred with greater frequency and severity in elderly patients.

In addition, there have been post-marketing reports of fluid retention in patients with pulmonary hypertension, occurring within weeks after starting LETAIRIS. Patients required intervention with a diuretic, fluid management, or, in some cases, hospitalization for decompensating heart failure.

If clinically significant fluid retention develops, with or without associated weight gain, further evaluation should be undertaken to determine the cause, such as LETAIRIS or underlying heart failure, and the possible need for specific treatment or discontinuation of LETAIRIS therapy.

5.4 Decreased Sperm Counts In a 6-month study of another endothelin receptor antagonist, bosentan, 25 male

patients with WHO functional class III and IV PAH and normal baseline sperm count were evaluated for effects on testicular function. There was a decline in sperm count of at least 50% in 25% of the patients after 3 or 6 months of treatment with bosentan. One patient developed marked oligospermia at 3 months and the sperm count remained low with 2 follow-up measurements over the subsequent 6 weeks. Bosentan was discontinued and after 2 months the sperm count had returned to baseline levels. In 22 patients who completed 6 months of treatment, sperm count remained within the normal range and no changes in sperm morphology, sperm motility, or hormone levels were observed. Based on these findings and preclinical data [see Nonclinical Toxicology (13.1)] from endothelin receptor antagonists, it cannot be excluded that endothelin receptor antagonists such as LETAIRIS have an adverse effect on spermatogenesis.


5.5 Prescribing and Distribution Program for LETAIRIS Because of the risks of liver injury and birth defects, LETAIRIS is available only

through a special restricted distribution program called the LETAIRIS Education and Access Program (LEAP). Only prescribers and pharmacies registered with LEAP may prescribe and distribute LETAIRIS. In addition, LETAIRIS may be dispensed only to patients who are enrolled in and meet all conditions of LEAP.

To enroll in LEAP, prescribers must complete the LEAP Prescriber Enrollment and Agreement Form indicating agreement to (see LEAP Prescriber Enrollment and Agreement Form for full prescribing physician agreement):

• Read the Prescribing Information (PI) and Medication Guide for LETAIRIS.

• Enroll all patients in LEAP and re-enroll patients after the first 12 months of treatment and annually thereafter.

• Review the LETAIRIS Medication Guide and patient education brochure(s) with every patient.

• Educate patients on the risks of LETAIRIS, including the risks of hepatotoxicity and teratogenicity [see Boxed Warning].

• Educate and counsel women of childbearing potential to use highly reliable contraception during LETAIRIS treatment and for one month after stopping treatment. If the patient has had a tubal sterilization or chooses to use a Copper T 380A IUD or LNg 20 IUS for pregnancy prevention, no additional contraception is needed. Women who do not choose one of these methods should always use two acceptable forms of contraception–one hormone method and one barrier method, or two barrier methods where one method is the male condom.

Acceptable hormone methods include: progesterone injectables, progesterone implants, combination oral contraceptives, transdermal patch, and vaginal ring.

Acceptable barrier methods include: diaphragm (with spermicide), cervical cap (with spermicide), and the male condom.

Partner’s vasectomy must be used along with a hormone method or a barrier method [see Boxed Warning, Contraindications (4.1)].

• Order and review liver function tests (including aminotransferases and bilirubin) prior to initiation of LETAIRIS treatment and monthly during treatment.

• For women of childbearing potential, order and review a pregnancy test prior to initiation of LETAIRIS treatment and monthly during treatment.

• Counsel patients who fail to comply with the program requirements.

• Notify LEAP of any adverse events, including liver injury, or if any patient becomes pregnant during LETAIRIS treatment.


6 ADVERSE REACTIONS 6.1 Clinical Trials Experience See Boxed Warning for discussion of potential liver injury and Warnings and

Precautions (5.2) for discussion of hematological changes. Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse

reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Safety data for LETAIRIS were obtained from two 12-week, placebo-controlled studies in patients with PAH (ARIES-1 and ARIES-2) and four nonplacebo-controlled studies in 483 patients with PAH who were treated with doses of 1, 2.5, 5, or 10 mg once daily. The exposure to LETAIRIS in these studies ranged from 1 day to 4 years (N=418 for at least 6 months and N=343 for at least 1 year).

In ARIES-1 and ARIES-2, a total of 261 patients received LETAIRIS at doses of 2.5, 5, or 10 mg once daily and 132 patients received placebo. The adverse events that occurred in >3% of the patients receiving LETAIRIS and were more frequent on LETAIRIS than placebo are shown in Table 1.

Table 1 Adverse Events in >3% of PAH Patients Receiving LETAIRIS and More Frequent than Placebo

Placebo (N=132)

LETAIRIS (N=261)

Adverse event n (%) n (%) Placebo-adjusted (%)

Peripheral edema 14 (11) 45 (17) 6

Nasal congestion 2 (2) 15 (6) 4

Sinusitis 0 (0) 8 (3) 3

Flushing 1 (1) 10 (4) 3

Palpitations 3 (2) 12 (5) 3

Nasopharyngitis 1 (1) 9 (3) 2

Abdominal pain 1 (1) 8 (3) 2

Constipation 2 (2) 10 (4) 2

Dyspnea 4 (3) 11 (4) 1

Headache 18 (14) 38 (15) 1

Note: This table includes all adverse events >3% incidence in the combined LETAIRIS treatment group and more frequent than in the placebo group, with a difference of ≥1% between the LETAIRIS and placebo groups.

Most adverse drug reactions were mild to moderate and only nasal congestion was dose-dependent. Fewer patients receiving LETAIRIS had adverse events related to liver function tests compared to placebo.


Few notable differences in the incidence of adverse drug reactions were observed for patients by age or sex. Peripheral edema was similar in younger patients (


• Tadalafil

• Ethinylestradiol/Norethindrone In a clinical study in healthy subjects, steady state dosing with ambrisentan 10 mg did not significantly affect the single-dose pharmacokinetics of the ethinylestradiol or norethindrone components of a combined oral contraceptive (Ortho-Novum 1/35). Based on this pharmacokinetic study, ambrisentan would not be expected to affect significantly the exposure to other estrogen- or progestin-based contraceptives.

7.3 Unknown The drug interaction potential of ambrisentan is not fully characterized because

in vivo drug interaction studies have not been conducted with the following types of drugs: strong inducers of CYP3A and 2C19 (rifampin), inducers of UGTs and P-gp (rifampin), strong inhibitors of the transporters P-gp (cyclosporine A) and OATP (cyclosporine A, rifampin, ritonavir). Because ritonavir, cyclosporine A and rifampin can impact the above enzymes and transporters involved in the disposition of ambrisentan, clinically significant changes in the exposure to ambrisentan cannot be excluded. 8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS

8.1 Pregnancy Pregnancy Category X [see Contraindications (4.1)]. 8.3 Nursing Mothers It is not known whether ambrisentan is excreted in human milk. Breastfeeding while

receiving LETAIRIS is not recommended. A preclinical study in rats has shown decreased survival of newborn pups (mid and high doses) and effects on testicle size and fertility of pups (high dose) following maternal treatment with ambrisentan from late gestation through weaning. Doses tested were 17x, 51x, and 170x (low, mid, high dose, respectively) the maximum oral human dose of 10 mg on a mg/mm2 basis.

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness of LETAIRIS in pediatric patients have not been

established. 8.5 Geriatric Use In the two placebo-controlled clinical studies of LETAIRIS, 21% of patients were ≥65

years old and 5% were ≥75 years old. The elderly (age ≥65 years) showed less improvement in walk distances with LETAIRIS than younger patients did, but the results of such subgroup analyses must be interpreted cautiously. Peripheral edema was more common in the elderly than in younger patients.

8.6 Renal Impairment The impact of renal impairment on the pharmacokinetics of ambrisentan has been

examined using a population pharmacokinetic approach in PAH patients with creatinine clearances ranging between 20 and 150 mL/min. There was no significant impact of


mild or moderate renal impairment on exposure to ambrisentan [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Dose adjustment of LETAIRIS in patients with mild or moderate renal impairment is therefore not required. There is no information on the exposure to ambrisentan in patients with severe renal impairment.

The impact of hemodialysis on the disposition of ambrisentan has not been investigated.

8.7 Hepatic Impairment The influence of pre-existing hepatic impairment on the pharmacokinetics of

ambrisentan has not been evaluated. Because there is in vitro and in vivo evidence of significant metabolic and biliary contribution to the elimination of ambrisentan, hepatic impairment would be expected to have significant effects on the pharmacokinetics of ambrisentan [see Clinical Pharmacology (12.3)]. LETAIRIS is not recommended in patients with moderate or severe hepatic impairment. There is no information on the use of LETAIRIS in patients with mild pre-existing impaired liver function; however, exposure to ambrisentan may be increased in these patients [see Dosage and Administration (2.3)]. 10 OVERDOSAGE

There is no experience with overdosage of LETAIRIS. The highest single dose of LETAIRIS administered to healthy volunteers was 100 mg and the highest daily dose administered to patients with PAH was 10 mg once daily. In healthy volunteers, single doses of 50 mg and 100 mg (5 to 10 times the maximum recommended dose) were associated with headache, flushing, dizziness, nausea, and nasal congestion. Massive overdosage could potentially result in hypotension that may require intervention. 11 DESCRIPTION

LETAIRIS is the brand name for ambrisentan, an endothelin receptor antagonist that is selective for the endothelin type-A (ETA) receptor. The chemical name of ambrisentan is (+)-(2S)-2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy]-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid. It has a molecular formula of C22H22N2O4 and a molecular weight of 378.42. It contains a single chiral center determined to be the (S) configuration and has the following structural formula:

Figure 1 Ambrisentan Structural Formula

H3CO

O

N

N

CH3

CH3

COOH


Ambrisentan is a white to off-white, crystalline solid. It is a carboxylic acid with a pKa of 4.0. Ambrisentan is practically insoluble in water and in aqueous solutions at low pH. Solubility increases in aqueous solutions at higher pH. In the solid state ambrisentan is very stable, is not hygroscopic, and is not light sensitive.

LETAIRIS is available as 5 mg and 10 mg film-coated tablets for once-daily oral administration. The tablets include the following inactive ingredients: croscarmellose sodium, lactose monohydrate, magnesium stearate and microcrystalline cellulose. The tablets are film-coated with a coating material containing FD&C Red #40 aluminum lake, lecithin, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, talc, and titanium dioxide. Each square, pale pink LETAIRIS tablet contains 5 mg of ambrisentan. Each oval, deep pink LETAIRIS tablet contains 10 mg of ambrisentan. LETAIRIS tablets are unscored. 12 CLINICAL PHARMACOLOGY

12.1 Mechanism of Action Endothelin-1 (ET-1) is a potent autocrine and paracrine peptide. Two receptor

subtypes, ETA and ETB, mediate the effects of ET-1 in the vascular smooth muscle and endothelium. The primary actions of ETA are vasoconstriction and cell proliferation, while the predominant actions of ETB are vasodilation, antiproliferation, and ET-1 clearance.

In patients with PAH, plasma ET-1 concentrations are increased as much as 10-fold and correlate with increased mean right atrial pressure and disease severity. ET-1 and ET-1 mRNA concentrations are increased as much as 9-fold in the lung tissue of patients with PAH, primarily in the endothelium of pulmonary arteries. These findings suggest that ET-1 may play a critical role in the pathogenesis and progression of PAH.

Ambrisentan is a high affinity (Ki=0.011 nM) ETA receptor antagonist with a high selectivity for the ETA versus ETB receptor (>4000-fold). The clinical impact of high selectivity for ETA is not known.

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology

In a randomized, positive- and placebo-controlled, parallel-group study, healthy subjects received either LETAIRIS 10 mg daily followed by a single dose of 40 mg, placebo followed by a single dose of moxifloxacin 400 mg, or placebo alone. LETAIRIS 10 mg daily had no significant effect on the QTc interval. The 40 mg dose of LETAIRIS increased mean QTc at tmax by 5 ms with an upper 95% confidence limit of 9 ms. For patients receiving LETAIRIS 5-10 mg daily and not taking metabolic inhibitors, no significant QT prolongation is expected.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of ambrisentan (S-ambrisentan) in healthy subjects are dose

proportional. The absolute bioavailability of ambrisentan is not known. Ambrisentan is rapidly absorbed with peak concentrations occurring approximately 2 hours after oral administration in healthy subjects and PAH patients. Food does not affect its bioavailability. In vitro studies indicate that ambrisentan is a substrate of P-gp.


Ambrisentan is highly bound to plasma proteins (99%). The elimination of ambrisentan is predominantly by non-renal pathways, but the relative contributions of metabolism and biliary elimination have not been well characterized. In plasma, the AUC of 4-hydroxymethyl ambrisentan accounts for approximately 4% relative to parent ambrisentan AUC. The in vivo inversion of S-ambrisentan to R-ambrisentan is negligible. The mean oral clearance of ambrisentan is 38 mL/min and 19 mL/min in healthy subjects and in PAH patients, respectively. Although ambrisentan has a 15-hour terminal half-life, the mean trough concentration of ambrisentan at steady-state is about 15% of the mean peak concentration and the accumulation factor is about 1.2 after long-term daily dosing, indicating that the effective half-life of ambrisentan is about 9 hours.

Ambrisentan is metabolized by CYP3A, CYP2C19 and uridine 5’-diphosphate glucuronosyltransferases (UGTs) 1A9S, 2B7S, and 1A3S. In vitro studies suggest that ambrisentan is a substrate of the Organic Anion Transport Protein (OATP), and a substrate but not an inhibitor of P-gp. Drug interactions might be expected because of these factors; however, clinically relevant interactions with drugs utilizing these metabolic pathways have not been demonstrated [see Drug Interactions (7)]. 13 NONCLINICAL TOXICOLOGY

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Oral carcinogenicity studies of up to two years duration were conducted at starting

doses of 10, 30, and 60 mg/kg/day in rats (8 to 48 times the maximum recommended human dose [MRHD] on a mg/m2 basis) and at 50, 150 and 250 mg/kg/day in mice (28 to 140 times the MRHD). In the rat study, the high and mid-dose male and female groups had their doses lowered to 40 and 20 mg/kg/day, respectively, in week 51 because of effects on survival. The high dose males and females were taken off drug completely in weeks 69 and 93, respectively. The only evidence of ambrisentan-related carcinogenicity was a positive trend in male rats, for the combined incidence of benign basal cell tumor and basal cell carcinoma of skin/subcutis in the mid-dose group (high-dose group excluded from analysis), and the occurrence of mammary fibroadenomas in males in the high-dose group. In the mouse study, high dose male and female groups had their doses lowered to 150 mg/kg/day in week 39 and were taken off drug completely in week 96 (males) or week 76 (females). In mice, ambrisentan was not associated with excess tumors in any dosed group.

Positive findings of clastogenicity were detected, at drug concentrations producing moderate to high toxicity, in the chromosome aberration assay in cultured human lymphocytes. There was no evidence for genetic toxicity of ambrisentan when tested in vitro in bacteria (Ames test) or in vivo in rats (micronucleus assay, unscheduled DNA synthesis assay).

The development of testicular tubular atrophy and impaired fertility has been linked to the chronic administration of endothelin receptor antagonists in rodents. Testicular tubular degeneration was observed in rats treated with ambrisentan for two years at doses ≥10 mg/kg/day (8-fold MRHD). Increased incidences of testicular findings were also observed in mice treated for two years at doses ≥50 mg/kg/day (28-fold MRHD).


Effects on sperm count, sperm morphology, mating performance and fertility were observed in fertility studies in which male rats were treated with ambrisentan at oral doses of 300 mg/kg/day (236-fold MRHD). At doses of ≥10 mg/kg/day, observations of testicular histopathology in the absence of fertility and sperm effects were also present. 14 CLINICAL STUDIES

14.1 Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) Two 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter studies were

conducted in 393 patients with PAH (WHO Group 1). The two studies were identical in design except for the doses of LETAIRIS and the geographic region of the investigational sites. ARIES-1 compared once-daily doses of 5 mg and 10 mg LETAIRIS to placebo, while ARIES-2 compared once-daily doses of 2.5 mg and 5 mg LETAIRIS to placebo. In both studies, LETAIRIS or placebo was added to current therapy, which could have included a combination of anticoagulants, diuretics, calcium channel blockers, or digoxin, but not epoprostenol, treprostinil, iloprost, bosentan, or sildenafil. The primary study endpoint was 6-minute walk distance. In addition, clinical worsening, WHO functional class, dyspnea, and SF-36® Health Survey were assessed.

Patients had idiopathic PAH (64%) or PAH associated with connective tissue disease (32%), HIV infection (3%), or anorexigen use (1%). There were no patients with PAH associated with congenital heart disease.

Patients had WHO functional class I (2%), II (38%), III (55%), or IV (5%) symptoms at baseline. The mean age of patients was 50 years, 79% of patients were female, and 77% were Caucasian.

Submaximal Exercise Capacity Results of the 6-minute walk distance at 12 weeks for the ARIES-1 and ARIES-2

studies are shown in Table 2 and Figure 2.


Table 2 Changes from Baseline in 6-Minute Walk Distance (meters)

ARIES-1 ARIES-2

Placebo(N=67) 5 mg

(N=67) 10 mg (N=67)

Placebo(N=65)

2.5 mg (N=64)

5 mg (N=63)

Baseline 342 ± 73 340 ± 77 342 ± 78 343 ± 86 347 ± 84 355 ± 84

Mean change from baseline -8 ± 79 23 ± 83 44 ± 63 -10 ± 94 22 ± 83 49 ± 75

Placebo-adjusted mean change from baseline _ 31 51 _ 32 59

Placebo-adjusted median change from baseline _ 27 39 _ 30 45

p-value† _ 0.008


Figure 2 Mean Change in 6-minute Walk Distance

ARIES-1

-30

-15

0

15

30

45

60

Baseline Week 4 Week 8 Week 12

Met

ers

Placebo5 mg10 mg

ARIES-2

-30

-15

0

15

30

45

60

Baseline Week 4 Week 8 Week 12

Met

ers

Placebo2.5 mg5 mg

Mean change from baseline in 6-minute walk distance in the placebo and LETAIRIS groups Values are expressed as mean ± standard error of the mean.

In both studies, treatment with LETAIRIS resulted in a significant improvement in 6-minute walk distance for each dose of LETAIRIS and the improvements increased with dose. An increase in 6-minute walk distance was observed after 4 weeks of treatment with LETAIRIS, with a dose-response observed after 12 weeks of treatment. Improvements in walk distance with LETAIRIS were smaller for elderly patients (age ≥65) than younger patients and for patients with secondary PAH than for patients


with idiopathic PAH. The results of such subgroup analyses must be interpreted cautiously.

The effects of LETAIRIS on walk distances at trough drug levels are not known. Because only once daily dosing was studied in the clinical trials, the efficacy and safety of more frequent dosing regimens for LETAIRIS are not known. If exercise capacity is not sustained throughout the day in a patient, consider other PAH treatments that have been studied with more frequent dosing regimens.

Clinical Worsening Time to clinical worsening of PAH was defined as the first occurrence of death, lung

transplantation, hospitalization for PAH, atrial septostomy, study withdrawal due to the addition of other PAH therapeutic agents or study withdrawal due to early escape. Early escape was defined as meeting two or more of the following criteria: a 20% decrease in the 6-minute walk distance; an increase in WHO functional class; worsening right ventricular failure; rapidly progressing cardiogenic, hepatic, or renal failure; or refractory systolic hypotension. The clinical worsening events during the 12-week treatment period of the LETAIRIS clinical trials are shown in Table 3 and Figure 3.

Table 3 Time to Clinical Worsening

ARIES-1 ARIES-2 Placebo

(N=67) LETAIRIS (N=134)

Placebo (N=65)

LETAIRIS (N=127)

Clinical worsening, no. (%) 7 (10%) 4 (3%) 13 (22%) 8 (6%)

Hazard ratio _ 0.28 _ 0.30

p-value, Fisher exact test _ 0.044 _ 0.006

p-value, Log-rank test _ 0.030 _ 0.005

Intention-to-treat population Note: Patients may have had more than one reason for clinical worsening. Nominal p-values


There was a significant delay in the time to clinical worsening for patients receiving LETAIRIS compared to placebo. Results in subgroups such as the elderly were also favorable.

Figure 3 Time to Clinical Worsening

ARIES-1

0

25

50

75

100

0 4 8 12Time (weeks)

Even

t-Fre

e (%

)

LETAIRIS

Placebo

89%97%

p=0.030

ARIES-2

0

25

50

75

100

0 4 8 12Time (weeks)

Even

t-Fre

e (%

)

LETAIRISPlacebo

p=0.005

79%

94%

Time from randomization to clinical worsening with Kaplan-Meier estimates of the proportions of failures in ARIES-1 and ARIES-2. p-values shown are the log-rank comparisons of LETAIRIS to placebo stratified by idiopathic PAH and non-idiopathic PAH patients


14.2 Long-term Treatment of PAH The long-term follow-up of the patients who were treated with LETAIRIS in the two

pivotal studies and their open-label extension (N=383) shows that 95% were still alive at one year and 94% were still receiving LETAIRIS monotherapy. These uncontrolled observations do not allow comparison with a group not given LETAIRIS and cannot be used to determine the long-term effect of LETAIRIS.

14.3 Use in Patients with Prior Endothelin Receptor Antagonist (ERA) Related Liver Function Abnormalities

In an uncontrolled, open-label study, 36 patients who had previously discontinued endothelin receptor antagonists (ERAs: bosentan, an investigational drug, or both) due to aminotransferase elevations >3 x upper limit of normal (ULN) were treated with LETAIRIS. Prior elevations were predominantly moderate, with 64% of the ALT elevations 8 x ULN. Eight patients had been re-challenged with bosentan and/or the investigational ERA and all eight had a recurrence of aminotransferase abnormalities that required discontinuation of ERA therapy. All patients had to have normal aminotransferase levels on entry to this study. Twenty-five of the 36 patients were also receiving prostanoid and/or phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor therapy. Two patients discontinued early (including one of the patients with a prior 8 x ULN elevation). Of the remaining 34 patients, one patient experienced a mild aminotransferase elevation at 12 weeks on LETAIRIS 5 mg that resolved with decreasing the dosage to 2.5 mg, and that did not recur with later escalations to 10 mg. With a median follow-up of 13 months and with 50% of patients increasing the dose of LETAIRIS to 10 mg, no patients were discontinued for aminotransferase elevations. While the uncontrolled study design does not provide information about what would have occurred with re-administration of previously used ERAs or show that LETAIRIS led to fewer aminotransferase elevations than would have been seen with those drugs, the study indicates that LETAIRIS may be tried in patients who have experienced asymptomatic aminotransferase elevations on other ERAs after aminotransferase levels have returned to normal. 16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

Because of the risk of liver injury and birth defects, LETAIRIS may be prescribed only through the LETAIRIS Education and Access Program (LEAP) by calling 1-866-664-LEAP (5327) or by logging on to www.letairis.com. Adverse events can also be reported directly via this number.


LETAIRIS film-coated, unscored tablets are supplied as follows:

Package Configuration Tablet Strength NDC No.

Description of Tablet; Debossed on Tablet;

Size

30 count blister 5 mg 61958-0801-2

Square convex; pale pink; “5” on side 1 and “GSI” on side 2; 6.6 mm Square

30 count blister 10 mg 61958-0802-2

Oval convex; deep pink; “10” on side 1 and “GSI” on side 2;

9.8 mm x 4.9 mm Oval

℞ only Store at 25 °C (77 °F); excursions permitted to 15-30 °C (59-86 °F) [see USP

controlled room temperature]. Store LETAIRIS in its original packaging. 17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

As a part of patient counseling, doctors must review the LETAIRIS Medication Guide with every patient [see FDA-Approved Medication Guide (17.5)].

17.1 Importance of Preventing Pregnancy Patients should be advised that LETAIRIS may cause fetal harm. LETAIRIS

treatment should only be initiated in women of childbearing potential following a negative pregnancy test.

Women of childbearing potential should be informed of the importance of monthly pregnancy tests and the need to use highly reliable contraception during LETAIRIS treatment and for one month after stopping treatment. If the patient has had a tubal sterilization or chooses to use a Copper T 380A IUD or LNg 20 IUS for pregnancy prevention, no additional contraception is needed. Women who do not choose one of these methods should always use two acceptable forms of contraception–one hormone method and one barrier method, or two barrier methods where one method is the male condom. Acceptable hormone methods include: progesterone injectables, progesterone implants, combination oral contraceptives, transdermal patch, and vaginal ring. Acceptable barrier methods include: diaphragm (with spermicide), cervical cap (with spermicide), and the male condom. Partner’s vasectomy must be used along with a hormone method or a barrier method.

Patients should be instructed to immediately contact their physician if they suspect they may be pregnant [see Warnings and Precautions (5.5)].

17.2 Adverse Liver Effects Patients should be advised of the importance of monthly liver function testing and

instructed to immediately report any symptoms of potential liver injury (such as


anorexia, nausea, vomiting, fever, malaise, fatigue, right upper quadrant abdominal discomfort, jaundice, dark urine or itching) to their physician.

17.3 Hematological Change Patients should be advised of the importance of hemoglobin testing. 17.4 Administration Patients should be advised not to split, crush, or chew tablets. 17.5 FDA-Approved Medication Guide *Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.

Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA 94404 Revised August 2009 LETAIRIS is a registered trademark of Gilead Sciences, Inc. Gilead and the Gilead logo are trademarks of Gilead Sciences, Inc. Other brands noted herein are the property of their respective owners. © 2009 Gilead Sciences, Inc. GS22-081-005

処方情報全文

警告：肝障害のおそれ

LETAIRIS（アンブリセンタン）は肝アミノトランスフェラーゼ（ALT および AST）を基準値上限（ULN）の 3 倍以上に上昇させるおそれがある。LETAIRIS 投与により、ULN の 3倍を超えるアミノトランスフェラーゼ上昇が、12 週間の臨床試験で患者の 0.8%、最長 1 年間の長期非盲検試験で患者の 2.8%に認められた。また、1 例では ULN の 2 倍を超えるビリルビン上昇を伴っていた。これらの変動は重篤な肝障害の可能性を示すマーカーであるため、

投与開始前に血清アミノトランスフェラーゼ値を（アミノトランスフェラーゼ値が上昇して

いる場合はビリルビン値も）測定し、その後も月 1 回測定すること。

エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）のボセンタンでは、市販後において、まれにではあるが 12 ヵ月を超える長期投与後に原因不明の肝硬変が発現したとの報告がある。ボセンタン投与患者の少なくとも 1 例に、非特異的症状を伴う顕著な遅発型（投与 20 ヵ月経過後）アミノトランスフェラーゼ上昇およびビリルビン上昇が認められた。これらの症状はいずれも

被疑薬中止後に徐々に消失した。この症例は、投与期間中における月 1 回の測定スケジュールを厳密に遵守することが重要であることを強調するものである。

アミノトランスフェラーゼ上昇には細心の注意が必要である。投与開始前にアミノトラン

スフェラーゼ上昇（ULN の 3 倍を超えるもの）が認められる患者では肝障害についての観察が通常よりも困難となる場合があるため、このような患者への LETAIRIS の投与は原則避けること。

肝障害の臨床症状（悪心、嘔吐、発熱、腹痛、黄疸または異常な嗜眠もしくは疲労など）

または ULN の 2 倍を超えるビリルビン上昇を伴う肝アミノトランスフェラーゼ上昇が発現した場合は、投与を中止すること。このような状況下で LETAIRIS が再投与されたことはない。禁忌：妊婦への投与 LETAIRIS は妊婦に投与すると重篤な先天異常を招く可能性が非常に高く、このような作用が動物への投与において一貫して認められている（「禁忌（4.1）」の項参照）。そのため、LETAIRIS 投与開始前に妊娠していないことを確認し、投与中および投与中止後 1 ヵ月間にわたって容認可能な避妊法を 2 種類使用して避妊を行うこと。ただし、避妊手術を受けているか IUD（Copper T 380A）または IUS（LNg 20）の使用を選択している場合は、その他の避妊法は不要である。妊娠検査を月 1 回実施すること。

肝障害および先天異常のリスクがあるため、LETAIRIS は「LETAIRIS Education and Access Program（LEAP）」という特別限定販売プログラムに電話（1-866-664-LEAP［5327］）

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することによってのみ入手可能となっている。LEAP に登録されている処方者および薬局のみが LETAIRIS を処方および販売することができる。また、LETAIRIS の交付は、LEAP に登録されており、かつ LEAP の条件をすべて満たしている患者にのみ行うことができる（「警告および使用上の注意（5.5）」の項参照）。

1. 効能・効果 WHO 機能分類クラス II または III の症状を伴う肺動脈性肺高血圧症（WHO 肺高血圧症臨

床分類の 1 類）患者における運動耐容能の改善および臨床的増悪の遅延。

2. 用法・用量

2.1. 成人 1 日 1 回 5 mg から投与を開始し（食事の有無を問わない）、5 mg で忍容性が認められた場

合には 1 日 1 回 10 mg への増量を検討する。本剤は食事の有無を問わず服用してよい。錠剤を割ったり、砕いたり、噛んだりしないこ

と。これまでに肺動脈性肺高血圧症（PAH）患者を対象とした 1 日 1 回 10 mg を超える用量の検討は行われていない。LETAIRIS の投与開始前および投与中は肝機能検査を測定すること（「警告および使用上の注意（5.1）」の項参照）。

2.2. 妊娠可能な女性妊娠可能な女性への投与は、妊娠検査で陰性であることを確認した上で、容認可能な避妊法

を 2 種類使用している場合にのみ行うこと。ただし、避妊手術を受けているか IUD（Copper T 380A）または IUS（LNg 20）の使用を選択している場合は、その他の避妊法は不要である。LETAIRISを服用中の妊娠可能な女性に対しては妊娠検査を月 1回実施すること（「禁忌（4.1）」および「警告および使用上の注意（5.5）」の項参照）。

2.3. 肝障害のある患者中等度から重度の肝障害のある患者への投与は望ましくない（「特殊な集団への投与（8.7）」

の項参照）。軽度の肝障害のある患者への投与に関する情報はないが、このような患者では

アンブリセンタンの曝露量が増加するおそれがある。

3. 剤型および含量 5mg および 10mg フィルムコート非分割錠。

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4. 禁忌

4.1. 妊娠分類 X LETAIRISは妊婦に投与すると胎児に有害な作用を及ぼすおそれがある。ラットでは15 mg/kg/

日以上、ウサギでは 7 mg/kg/日以上の経口用量でアンブリセンタンの催奇形作用が認められたが、これらを下回る用量での検討は行われていない。いずれの動物種でも、下顎、硬口蓋

および軟口蓋異常、心臓および大血管奇形ならびに胸腺および甲状腺形成不全が認められた。

催奇形作用はエンドセリン受容体拮抗薬に共通して見られる作用である。妊婦への投与に関

するデータは存在しない。妊婦または妊娠する可能性のある女性には LETAIRIS を投与しないこと。本剤が妊婦に投

与された場合、または患者が本剤投与中に妊娠した場合は、患者に胎児への危険性について

知らせること。LETAIRIS の投与開始前に妊娠していないことを確認し、投与中および投与中止後 1 ヵ月間にわたって容認可能な避妊法を 2 種類使用して避妊を行うこと。ただし、避妊手術を受けているか IUD（Copper T 380A）または IUS（LNg 20）の使用を選択している場合は、その他の避妊法は不要である（「用法・用量（2.2）」および「警告および使用上の注意（5.5）」の項参照）。

5. 警告および使用上の注意

5.1. 肝障害の可能性（枠囲み警告参照）エンドセリン受容体拮抗薬の投与によりおもに血清アミノトランスフェラーゼ（ALT またはAST）の上昇を伴う用量依存的な肝障害が認められているが、肝機能異常（ビリルビン上昇）を伴う場合もある。アミノトランスフェラーゼが基準値上限（ULN）の 3 倍を超え、総ビリルビンも ULN の 2 倍を超える場合には、重篤な肝障害が起きている可能性がある。 LETAIRIS のすべての臨床試験において肝機能検査値が慎重に観察された。LETAIRIS 群全体（483 例）における 12 週時のアミノトランスフェラーゼ上昇の発現率は、ULN の 3 倍を超えるものが 0.8%、ULN の 8 倍を超えるものが 0.2%であった。一方、プラセボ群における 12 週時のアミノトランスフェラーゼ上昇の発現率は、ULN の 3 倍を超えるものが 2.3%、ULN の8 倍を超えるものが 0.0%であった。LETAIRIS 群における 1 年後のアミノトランスフェラーゼ上昇の発現率は、ULN の 3 倍を超えるものが 2.8%、ULN の 8 倍を超えるものが 0.5%であった。また、1 例で ULN の 2 倍を超えるビリルビン上昇を伴う ULN の 3 倍を超えるアミノトランスフェラーゼ上昇が認められた。肝機能検査値を LETAIRIS 投与開始前とそれ以降は月 1 回以上測定すること。ULN の 3 倍超～5 倍以下のアミノトランスフェラーゼ上昇が認められた場合は、再測定を実施すること。ULN の 3 倍超～5 倍以下であることが確認されたら、1 日投与量を減量するか投与を中断し、検査値が ULN の 3 倍未満となるまで 2 週間ごとに測定する。ULN の 5 倍超～8 倍以下のアミノトランスフェラーゼ上昇が認められる場合は、LETAIRIS の投与を中止し、検査値が ULN

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の 3 倍未満となるまで継続的に測定する。検査値が ULN の 3 倍未満に回復した場合はLETAIRIS の投与を再開してもよいが、アミノトランスフェラーゼ値をより頻回に測定すること。ULNの8倍を超えるアミノトランスフェラーゼ上昇が認められる場合は投与を中止し、再投与は行わないこと。投与開始時に ULN の 3 倍を超えるアミノトランスフェラーゼ上昇が認められる患者では、肝障害の観察が通常よりも困難となる場合があるため、本剤の投与は推奨されない。肝障害の

臨床症状（食欲不振、悪心、嘔吐、発熱、倦怠感、疲労、右上腹部不快感、そう痒または黄

疸など）または ULN の 2 倍を超えるビリルビン上昇を伴うアミノトランスフェラーゼ上昇が発現した場合は、LETAIRIS の投与を中止すること。このような状況下で LETAIRIS が再投与されたことはない。

5.2. 血液学的変化他のエンドセリン受容体拮抗薬の投与後に認められたヘモグロビン濃度およびヘマトクリッ

トの減少が LETAIRIS の臨床試験でも認められた。これらの減少は LETAIRIS 投与開始後から数週間以内に認められ、その後安定した。12 週間にわたるプラセボ対照試験での LETAIRIS群におけるベースライン時から投与終了時点までの平均ヘモグロビン減少量は0.8 g/dLであった。

著しいヘモグロビン減少（ベースライン時から 15%を超えて低下し、基準範囲下限を下回っ

たもの）の発現率はプラセボ群で 4%であったのに対し、LETAIRIS 群全体では 7%（10 mg群では 10%）であった。ヘモグロビン減少の原因は不明であるが、出血や溶血によるものではないと考えられる。

LETAIRIS 投与開始前にヘモグロビン値を測定し、1 ヵ月後およびその後も定期的に測定す

ること。臨床的に重大な貧血が認められる患者に LETAIRIS の投与を開始することは望ましくない。臨床的に重大なヘモグロビン減少が認められ、その他の原因の可能性が除外された

場合には、本剤の投与中止を検討すること。

5.3. 体液貯留末梢性浮腫はエンドセリン受容体拮抗薬に共通して知られる作用であるとともに、PAH や

PAH の悪化で認められる臨床症状でもある。プラセボ対照試験では、LETAIRIS 5 mg 群または 10 mg 群の末梢性浮腫の発現率はプラセボ群よりも高かった（「副作用（6）」の項参照）。ほとんどの浮腫は軽度から中等度であったが、高齢患者においては発現する可能性が高く、

重症例が多い傾向が示唆された。また、市販後に、肺高血圧症患者が LETAIRIS 投与開始後数週間以内に体液貯留を発現し

たとの報告もある。これらの患者では利尿剤の投与、体液管理、また一部の症例では非代償

性心不全のための入院が必要となった。

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臨床的に重要な体液貯留が認められた場合は、体重増加の有無を問わず、その原因が

LETAIRIS によるものか、基礎疾患の心不全によるものかさらなる検討を行い、特別な治療または LETAIRIS 投与中止の必要性について判断すること。

5.4. 精子数減少同じエンドセリン受容体拮抗薬であるボセンタンの 6 ヵ月試験において、WHO 機能分類ク

ラス III および IV の PAH を有し、かつベースラインの精子数が正常値であった男性患者 25例を対象として、精巣機能への影響を検討した。ボセンタンの 3 ヵ月間または 6 ヵ月間投与後に、これらの患者の 25%に 50%以上の精子数減少が認められた。1 例では、3 ヵ月後時点で著しい精子減少症が認められ、その後 6 週間のうちに 2 回実施されたフォローアップ測定でも精子数は依然として低値であった。ボセンタンの投与を中止したところ、2 ヵ月後に精子数はベースライン値まで回復した。6 ヵ月間の投与を終了した患者 22 例においては、精子数は一定して正常範囲内にあり、精子形態、精子運動性およびホルモン値のいずれにも変化は

認められなかった。これらの所見とエンドセリン受容体拮抗薬に関する前臨床データ（「非

臨床毒性（13.1）」の項参照）に基づき、LETAIRIS をはじめとするエンドセリン受容体拮抗薬が精子形成に有害な作用を及ぼす可能性は否定できない。

5.5. LETAIRIS の処方・販売プログラム肝障害および先天異常のリスクがあるため、LETAIRIS は「LETAIRIS Education and Access

Program（LEAP）」という特別限定販売プログラムからしか入手できない仕組みとなっている。LEAP に登録されている処方者および薬局のみが LETAIRIS を処方および販売することができる。また、LETAIRIS の交付は、LEAP に登録されており、かつ LEAP の条件をすべて満たしている患者にしか行ってはならない。

LEAP に登録するには、処方者は以下の事項に同意することを示す「LEAP 処方者登録・同意書」に必要事項を記入しなければならない。 LETAIRIS の添付文書および服薬ガイドを読む。すべての患者をLEAPに登録し、投与開始後12ヵ月時点とそれ以降は年1回再登録する。個々の患者と LETAIRIS の服薬ガイドおよび患者教育冊子の内容を確認する。患者に肝毒性や催奇形性といった LETAIRIS のリスクについて説明を行う（「枠囲み警

告」参照）。妊娠可能な女性に対しては、LETAIRIS の投与中および投与中止後 1 ヵ月間にわたって

信頼性の高い避妊法を使用するよう指導および助言を行う。ただし、避妊手術を受けて

いるか IUD（Copper T 380A）または IUS（LNg 20）の使用を選択している場合は、その他の避妊法は不要である。これらのいずれかの避妊法を選択しない場合は、容認可能な

避妊法を 2 種類（ホルモン避妊法およびバリア式避妊法）使用するか、バリア式避妊法を 2 種類（うち 1 つは男性用コンドーム）使用しなければならない。容認可能なホルモン避妊法とは、注射用プロゲステロン、埋め込み型プロゲステロン、

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混合型経口避妊薬、経皮吸収パッチおよび膣内リングを指す。容認可能なバリア式避妊法とは、ペッサリー（殺精子剤が塗布されているもの）、子宮

頸管キャップ（殺精子剤が塗布されているもの）および男性用コンドームを指す。パートナーが精管切除術を受けている場合、ホルモン避妊法またはバリア式避妊法のい

ずれかを使用すること（「枠囲み警告」および「禁忌（4.1）」の項参照）。 LETAIRIS の投与開始前および投与中は月 1 回、肝機能検査（アミノトランスフェラー

ゼおよびビリルビン）の実施を依頼し、検査結果を確認する。妊娠可能な女性については、LETAIRIS の投与開始前および投与中は月 1 回、妊娠検査

の実施を依頼し、検査結果を確認する。当プログラムの要件を遵守できなかった患者に助言を行う。有害事象（肝障害を含む）が認められた場合や、LETAIRIS 投与中に患者が妊娠した場

合は、LEAP に報告する。

6. 副作用

6.1. 臨床試験における経験肝障害の可能性に関する記載については「枠囲み警告」の項、血液学的変化に関する記載

については「警告および使用上の注意（5.2）」の項を参照のこと。臨床試験は多種多様な条件下で実施されるため、ある薬剤の臨床試験で認められた副作用

の発現率は、別の薬剤の臨床試験で認められた副作用の発現率と直接比較することはできず、

医療現場で認められる副作用の発現率を反映するとは限らない。

LETAIRIS の安全性データは、PAH 患者を対象とした 2 件の 12 週間プラセボ対照試験（ARIES-1 試験および ARIES-2 試験）および PAH 患者 483 例を対象とした 4 件の非プラセボ対照試験から得られた。これらの患者には 1、2.5、5 または 10mg を 1 日 1 回投与された。これらの試験における LETAIRIS 投与期間は、1 日～4 年間までの範囲内であった（6 ヵ月以上が 418 例、1 年以上が 343 例）。

ARIES-1 試験および ARIES-2 試験では、計 261 例に LETAIRIS を 2.5、5 または 10mg の用量で 1 日 1 回投与され、132 例にプラセボが投与された。LETAIRIS 群で発現率が 3%を超え、かつプラセボ群よりも発現率が高かった有害事象を表 1 に示す。

表 1：LETAIRIS 群での発現率が 3%を超え、かつプラセボ群よりも発現率が高かった有害事象（PAH 患者を対象）

プラセボ群（132 例） LETAIRIS 群（261 例）有害事象例数（%）例数（%）プラセボ群との差（%）末梢性浮腫 14（11） 45（17） 6 鼻閉 2（2） 15（6） 4 副鼻腔炎 0（0） 8（3） 3

p. 6

潮紅 1（1） 10（4） 3 動悸 3（2） 12（5） 3 鼻咽頭炎 1（1） 9（3） 2 腹痛 1（1） 8（3） 2 便秘 2（2） 10（4） 2 呼吸困難 4（3） 11（4） 1 頭痛 18（14） 38（15） 1 注：この表には、LETAIRIS 群全体における発現率が 3%を超え、かつプラセボ群よりも発現率が

1%以上高かったすべての有害事象を含めている。ほとんどの副作用は軽度から中等度で、用量依存性のものは鼻閉のみであった。肝機能検

査値に関連する有害事象の発現率は LETAIRIS 群でプラセボ群よりも低かった。副作用の発現率に年齢差や性差はほとんど認められなかった。末梢性浮腫の発現率は、非

高齢者（65 歳未満）では LETAIRIS 群（14%、205 例中 29 例）とプラセボ群（13%、104 例中 13 例）との間でほとんど変わらず、高齢者（65 歳以上）では LETAIRIS 群（29%、56 例中 16 例）がプラセボ群（4%、28 例中 1 例）よりも高かった。このような部分集団別解析の結果は慎重に解釈しなければならない。肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした臨床試験における有害事象（肺高血圧症に関連する

ものを除く）による投与中止率は、LETAIRIS 群（2%、261 例中 5 例）、プラセボ群（2%、132 例中 3 例）ともほぼ同じであった。また、肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした臨床試験における重篤な有害事象（肺高血圧症に関連するものを除

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