322 感染症学雑誌 第62巻 第4号

感 染 性 腸 炎 に対 す るCiprofloxacin(CPFX, BAYo9867)と

Pipemidic acid(PPA)の 二 重 盲検 法 に

よる治療 効果 の比 較検 討

Ciprofloxacin感 染 性 腸炎 研 究 班(代 表 世 話人:青 木 隆一)

大阪市立桃山病院感染症センター

青 木 隆 一*

東京都立墨東病院

今 川 八 束*

市立札幌病院南ケ丘分院

冨沢 功 滝沢 慶彦 伊藤 勝美

東京都立豊島病院

松原 義雄*瀬 尾 威久 相楽 裕子

田川 漢子

東京都立駒込病院

増田 剛太*根 岸 昌功 楊 振典

深見 トシエ

東京都立荏原病院

清水 長世*山 口 剛 辻 正周

細谷純一郎

川崎市立川崎病院

藤森 一平1)小 林 芳夫*2)

横浜市万治病院

星 野 重 二

名古屋市立東市民病院

天野冨貴子 中村 千衣 村元 章

京都市立病院

小林 祥男 今井 千尋 金 龍起

大阪市立桃山病院感染症センター

赤 尾 満

神戸市立中央市民病院

藤堂 彰男 藤見 勝彦 角田 沖介3)

広島市立舟入病院

相坂 忠一 新美 正信

北九州市立朝日ケ丘病院

松 尾 利 子

昭和大学医学部第1内 科

齋 藤 誠*

目黒研究所

小 沢 恭 輔*

コン トローラー

日本医科大学衛生学公衆衛生学教室

柚 木 齊*

東京医科歯科大学医学部微生物学教室

中 谷 林 太 郎*

*

: 委 員会 メ ンバ ー

1) 現 大 口東総合病院

2) 現 慶応義塾大学医学部

3) 現 神戸逓信病院

(昭和63年1月11日 受付)

(昭和63年1月22日 受理)

Key words: Ciprofloxacin (CPFX), Infectious enteritis,Double blind method

別刷請求先:(〒130)墨 田区江東橋4-23-15

東京都立墨東病院感染症科 今川 八束

昭和63年4月20日323

要 旨

新 しい ピ リ ドンカル ボン酸系 経 口抗菌 剤Ciprofloxacin(CPFX, BAYo9867)の 感 染 性腸 炎(細 菌

性 赤痢,カ ンピ ロバ クター腸 炎,病 原大 腸菌 腸炎 な ど)に 対す る有 効性,安 全性 お よび有 用性 を客 観的

に評価 す るた め,Pipemidic acid(PPA)を 対照 薬 とす る二重 盲検 比較 試験 を実 施 した.

投与 量 は,CPFXは1日300mg(分3),PPAは1日2000mg(分4),投 与 期 間は5日 間 と した.

総投 与例 数 は266例(CPFX群:134例,PPA群:132例)で,効 果 判定 対 象153例(CPFX群:74例,

PPA群:79例)の 症例 背景 因子 お よび分 離菌 に対 す るCPFX,PPAのMIC分 布 につ いて,両 群 間 に有

意差 は認 め られ なか った.

対 排菌 効果;保 菌 者 を含 む160例(複 数菌 感 染例 につ いて は菌 属 ご とに1症 例 として 算 出:CPFX群

78例,PPA群82例)で は,CPFX群 が有意 に優 れ ていた(p<0.001).著 効 率 はCPFX群78.2%,PPA

群40.2%,有 効 率 はCPFX群96.2%,PPA群87.8%で あ った.起 因菌別 にみ る と,Shigellaに 対 しては

CPFX群 が有 意 に優 れ(p<0.001),他 の菌 属 の症例 で は有意 差 はな か った.

臨床 効果;投 与 開始 時 に症状 の あ った67例(CPFX群35例,PPA群32例)で の主治 医判定 に よる有 効

率 は,CPFX群97.1%,PPA群90.6%で 両 群 間 に有 意差 は認 め られ なか った.

副作 用 はCPFX群 で2例 に,PPA群 で1例 に,ま た臨 床検査 値 異常 はCPFX群,PPA群 ともに14例

に認 め られ た が,い ずれ の発 現率 に も両 群 間 に有 意差 は なか った.

主 治医 に よる有用 性 の評 価 は153例(CPFX群74例,PPA群79例)に つ いて行 なわ れ,CPFX群 が有

意 に優 れ てい た(p<0.001).満 足 率 は,「 非 常 に満足 」以上 でCPFX群52.7%,PPA群26.6%,「 満 足 」

以上 でCPFX群94.6%,PPA群86.1%で あ った.

分 離 されたShigella(CPFX群65株,PPA群69株)に 対す るMIC分 布 の ピー ク値 とMIC8。 値 は,CPFX

で ≦0.025μg/ml,0.05μg/ml,PPAで0.78μg/ml,1.56μg/mlで あ った.

は じめ に

近 年,ピ リ ドン カ ル ボ ン酸 系 経 口抗 菌 剤 の 開 発

は 目 ざ ま し く,す で に 市 販 さ れ たOfloxacin

(OFLX)1),Enoxacin(ENX)2),Norfloxacin

(NFLX)3)は,従 来 のNalidixic acid(NA),

Pipemidic acid(PPA)な ど に比 べ 抗 菌 ス ペ ク トル

の 拡 大 と抗 菌 活 性 の 強 化 を 図 った い わ ゆ る ニ ュ ー

キ ノ ロ ン と し て脚 光 を 浴 び,広 く臨 床 応 用 され て

い る.

Ciprofloxacin(CPFX, BAYo9867)は,西

ドイ ツ ・バ イ エ ル 社 で 開 発 され た キ ノ ロ ン骨 格 の

1位 に シ ク ロ プ ロ ピ ル 基 を 有 す る 抗 菌 剤 で あ り

(Fig.1),ほ とん どの 菌 種 に お い てOFLX, ENX,

NFLXに 比 し,2～4倍 の 抗 菌 力 を有 す る こ とが

Fig. 1 Chemical structure of CPFX

特徴である4)5).

先に齋藤らは,in vitro抗 菌力試験で,本 剤が感

染性腸炎の起因菌であるShigella, Salmonella,

Campylobacterな どに対 して他のニューキノロン

よ り強い抗菌活性を示す ことを確認 した6).さ ら

に一般臨床試験で各種感染性腸炎80例 に本剤1日

300mgを 経 口投与し,対 排菌効果において細菌性

赤痢100%,サ ルモネラ腸炎83.3%,カ ンピロバク

ター腸炎71.4%の 有効率を,ま た臨床効果におい

てはいずれに対 して も100%の 有効率を得た こと

を報告 した6).

今回我 々は,感 染性腸炎(細 菌性赤痢,カ ンピ

ロバクター腸炎,病 原大腸菌腸炎など)に 対する

本剤の有効性,安 全性および有用性を客観的に評

価す る目的で,PPAを 対照薬 として二重盲検法に

より比較検討を行なった.

試験方法

1. 対象

1985年2月 から1987年1月 までに表記研究班に

参加す る都市立13病 院で取 り扱 った15歳 ～75歳 の

324 感染症学雑誌 第62巻 第4号

細菌性赤痢(す べて入院),カ ンピロパクター腸炎

および病原大腸菌腸炎など(一 部外来を含む)の

感染性腸炎の患者および保菌者で,薬 剤投与開始

日に菌が陽性のもの,お よび投与開始 日には菌陰

性であったが投与開始後に菌陽性となったものを

対象 とした.な お,腸 炎 ビブリオ腸炎およびサル

モネラ腸炎は対象外 とした.

ただ し,こ れらの うち下記のいずれかに該当す

るものは除外することとした.

1) 極めて重篤なもの.

2) 重篤または進行性の基礎疾患や合併症を有

し,投 与薬剤の有効性および安全性の判定が困難

なもの.

3) 薬剤投与前に他の抗菌剤が投与 され,経 過に

その影響が及ぶと判断されるもの.

4) 本試験直前の治療で,CPFXま たはその他

のピ リドンカルボン酸系薬剤が投与された もの.

5) ピリドンカルボン酸系薬剤に対するアレル

ギー既往のあるもの.

6) 重篤な腎および肝障害のあるもの.

7) 妊婦および授乳中の婦人.

8) その他,主 治医が不適当と認めたもの.

なお,本 試験の開始にあたっては,各 施設の実

情に合わせた方法で患者あるいは保護者の承諾を

得ることとした.

2. 投与薬剤

投与 薬 剤 は,試 験 薬 剤CPFX錠(1錠 中 に

Ciprofloxacin100mgを 含有す る)と 対照薬剤

PPA錠(1錠 中にPipemidic acid250mgを 含有

する)で ある.こ れら両薬剤は相互に形状および

1日 の投与回数が異なるため,そ れぞれの薬剤に

対応する外観上識別不能なプラセボを用いるダブ

ルダミー法をとり,二 重盲検の適格性を期 した.

CPFX錠 お よびその プラセボ錠 はノミイエル薬品

(株)か ら,PPA錠 およびそのプラセボ錠は大 日本

製薬(株)か らそれぞれ提供 された ものを使用 し

た.な お,コ ン トローラーが無作為に抽出した両

薬剤について,崩 壊試験,含 量試験などの製剤試

験を星薬科大学薬剤学教室 永井恒司教授 に依頼

し,い ずれの薬剤 も規格に適合することが確認さ

れた.

3. 薬剤の投与量

1日 投与量は,CPFX300mg,PPA2000mgで,

Fig.2に 示す組み合せにより,1日4回 毎食後お

よび就寝前に服薬することとし,投 与期間は5日

間 とした.す なわち,両 薬剤の1症 例あた りの総

投与量は,CPFX1.5g,PPA10gと なる.

薬剤シー トには服薬1回 分 ごとに1か ら20ま で

の番号 を付 し,1日4回 分を1シ ー トとした5

シー トを1症 例分 として1箱 に収容し厳封 した.

なお,薬 剤は第1回 目の服薬時刻に関係な くNo.

1か ら順番に投与することとした.

4. 薬剤の割 り付け

薬剤は コントローラーがあらかじめ作成 した照

Fig. 2 Package of test drugs

CPFX group

PPA group

昭和63年4月20日 325

合 表 に よ り,8症 例 分 を1組 と して,CPFX, PPA

の そ れ ぞ れ4症 例 分 が 含 ま れ る よ うに無 作 為 に割

り付 け を 行 な った.各 組 内 の8症 例 に はAか らH

ま で の 記 号 を 付 し,投 与 に 際 して は,Aか ら順 に

使 用 し,か つ 同 一 記 号 の 薬 剤 は,同 一 症 例 の み に

使 用 す る こ と とした.

な お,薬 剤 照 合表 は,コ ン トロ ー ラ ー が封 印 し,

試 験 終 了 ま で 厳 重 に保 管 した.

5. 併 用 薬 剤

投 与 に 際 し て は,他 の 抗 菌 製 剤 の 併 用 を禁 止 し

た.ま た 抗 菌 製 剤 以 外 の 薬 剤 も原 則 と し て併 用 し

な い こ と とす る が,併 用 した 場 合 に は,そ の薬 剤

名,投 与 量 を 調 査 表 に 記 載 す る こ と とした.

6. 投 与 中 止

副 作 用 のた め投 与 を 継 続 で きな い 場 合 な どを 含

め,主 治 医 が 中 止 の 必 要 を認 め た 場 合 に は,投 与

中止 の 時 点 で所 定 の 検 査 を可 能 な 限 り実 施 し,そ

の結 果 を 調 査 表 に 記 載 す る こ と と した.

7. 観 察 項 目

1) 菌 検 索

原 則 と して,採 取 した 糞 便 はCary-Blair培 地 で

検 査 室 へ 送 付 す る こ と と した.

(1) 赤 痢 菌(Shigella),病 原 大 腸 菌[組 織 侵 入

型(enteroinvasive Escherichia coli, EIEC),血

清 型(enteropathogenic E. coli serotype, EPEC)]

使 用 培 地 はSS培 地 お よ びDHL培 地 を 標 準 と

し,下 記 の よ うに検 索 す る こ と と した.

(1)薬 剤 投 与 開 始 日か ら投 与 終 了 後7日 間 以 上

原 則 と して 連 日検 便.

(2)可 能 な 限 り退 院 後 に1回(1週 間 前 後)

(2) カ ン ピ ロバ ク タ ー(Campylobacter jejuni/

coli),病 原 大 腸 菌[毒 素 産 生 型(enterotoxigenic

E. coli, ETEC)]

C. jejuni/coliの 検 索 に はSkirrow培 地,Butz-

ler培 地,Blaser培 地 の い ず れ か を使 用 す る こ と

と した.ま たETECに つ い て はDHL培 地 お よ び

SS培 地 を 使 用 して 下 記 の よ うに検 索 す る こ と と

した.

(1)薬 剤 投 与 開 始 日

(2)薬 剤 投 与 期 間 中 に1回 以 上

(3)投 与 終 了後 少 な く と も1週 間 に2回 以 上

(4)退 院後1週 間前後に,で きれば1回

観察期間中初回分離株および再排菌株について

は,各機関において3濃 度ディスク法によりChlo-

ramphenicol(CP),Tetracycline(TC),Kana-

mycin(KM),NAお よびPPAに 対する感受性検

査を可能な限 り行ない,さ らにこれ らの菌株を 目

黒研究所に送付 し,CPFXお よびPPAのMIC測

定を日本化学療法学会標準法7)に準 じて行 な うこ

ととした.

2) 臨床症状の観察

薬剤投与開始 日に臨床症状のあった症例のみを

患者とし,そ れ以外は臨床症状の既往があっても

保菌者 とした.

患者については,退 院時までの臨床症状経過を

観察し,調 査表に確実に記録 し,解 熱,血 便消失,

排便回数の減少,便 性回復に要 した 日数について

検討を行な うこととした.

3) 副作用

投与中に生じた副作用症状のすべてについて,

その種類,程 度,発 現 日,消 失 日,処 置,経 過な

どを調査表 に記載するとともに,投 与薬剤 との因

果関係について検討を加えることとした.

4) 臨床検査

原則 として,投 与開始前および投与終了後に下

記の検査を実施することとした.

(1) 血液検査:赤 血球数,Hb,Ht,白 血球数,

白血球分類,血 小板数など

(2) 肝機能検査:S-GOT, S-GPT, ALP,ビ リ

ルビン(直 接,総),LDHな ど

(3) 腎機能検査:BUN,血 清クレアチニンなど

(4) 尿検査:蛋 白,糖,ウ ロビリノーゲン,沈

渣(赤 血球,円 柱)な ど

(5) その他:血 清電解質,赤 沈値,CRPな ど

なお,検 査値に異常変動が認められた場合は可

能な限 り追跡調査を実施し,薬 剤 との因果関係に

ついて検討することとした.

8. 効果判定基準

1) 対排菌効果

対排菌効果については,従 来の対排菌効果判定

基準6)8)～10)に準じた もの(Table 1)を 用いてその

判定を行なった.

326 感染症学雑誌 第62巻 第4号

Table 1 Criteria for evaluation of effectiveness in bacterial elimination

2) 臨床効果

臨床効果は,起 因菌が明らかな有症症例で,投

与開始前 日あるいは開始 日以降に菌陽性のものを

対象 とし,主 治医の判断により 「著効」,「有効」,

「無効」の3段 階に判定した.

3) 有用性

有用性は主治医が対排菌効果,臨 床効果および

副作用などを勘案 して,「非常に満足」,「満足」,

「まず まず満足」,「不満」,「非常に不満」の5段 階

に判定 した.

ただし,複 数病原体による感染例については,

個々に委員会で検討 し,そ の取 り扱いを下記のと

昭和63年4月20日 327

お りとした.

(1) 対排菌効果

i) 対象内菌種による混合感染

対排菌効果は個々の菌属ごとに判定した.な お,

細菌性赤痢でS. flexneri6とS. sonneiお よびS.

flexneri2aとS. flexneri4の 混合感染例(各1例

ずつ)に ついては,菌 消失 日の遅い方で判定 した.

ii) 対象外病原体 との混合感染

対象内菌種のみについて菌属 ごとに判定 した.

(2)臨 床効果

i) 対象内菌種による混合感染

異種菌属の場合には,複 数菌感染例 として扱い,

前述の複数血清型の検出赤痢例では,単 独感染例

に準じた.

ii) 対象外病原体 との混合感染

Salmonel勉 との混合感染2例 の うち,S. sonnei

との1例 お よびC. jejuniと の1例 は共に著効で

あ り,そ れぞれ細菌性赤痢あるいはカンピロバク

ター腸炎に含めた.

Giardia lambliaと の混合感染3例 の うち,S.

sonneiと の1例,S. flemeri2bと の1例,お よび

S. flexneri5,C.jejuni, EPECと の1例 はそれ

ぞれ,細 菌性赤痢2例,複 数菌感染1例 として取

り扱 った.

なお,Entamoeba histolyticaとS. flexneri6の混

合感染1例 は判定が困難であ り,臨 床効果は 「不

明」 とした.

9. 除外および脱落例の取 り扱い

投与症例の調査表 は対象疾患のいかんを問わず

すべて記載す ることとした.記載 された調査表は,

委員会(青 木隆一,今 川八束,小 沢恭輔,小 林芳

夫,齋 藤 誠,清 水長世,中 谷林太郎,増 田剛太,

松原義雄,柚 木 齊の10名 で構成)に おいて,上

述の試験方法に合致しない除外 ・脱落症例を慎重

に検討し,薬 剤照合表開封前に解析対象症例を決

定 した.

10. 薬剤照合表の開封および推計学的解析

試験終了後,上 記委員会における決定事項につ

いて,各 施設の代表者の了承を得,す べての症例

記載が固定 された後,コ ントローラーが薬剤照合

表の開封を行なった.

解析方法は ノンパ ラメ トリック手法を用 い,

Wilcoxonの 順位和検定,κ2検 定あるいはFisher

の直接確率計算法を用いた.有 意水準は両側危険

率5%を 採用したが,危 険率10%ま でを参考に供

した.

試験成績

1. 症例のうちわけ

総投与症例数は266例(CPFX群134例,PPA群

132例)で あった.委 員会での症例検討の結果,153

例(CPFX群74例,PPA群79例)が 効果判定およ

び有用性評価対象症例 とされた.

副作用評価対象症例は254例(CPFX群129例,

PPA群125例)で,臨 床検査値評価対象症例は249

例(CPFX群127例,PPA群122例)で あった.

これらの解析対象症例の構成に両群間で有意差

は認められなかった(Table 2).

本試験の対象選択基準に合致しなかった96例 の

うちわけはTable3に 示す とお りで,薬 剤投与開

始 日の起因菌陰性例が76例 と大部分を占め,Sal-

monellaやVibrioな どの対象外菌種に よる腸炎

12例,薬 剤投与前すでに投与 された抗菌製剤に

よって影響を受けた と思われた もの3例 およびそ

の他5例 で あった.脱 落 例17例 の うちわ けは

Table 4に 示す とおりで,服 薬違反7例,保 菌者 に

おいて投与後の菌検索が不十分であった もの7例

Table 2 Number of analysed cases

328 感染症学雑誌 第62巻 第4号

Table 3 Number of cases out of the inclusion criteria

Table 4 Number of drop-out cases

およびその他3例 であった.両 群間の除外 ・脱落

症例の構成には有意差は認め られなかった.

2. 効果判定評価対象症例の背景因子

効果判定および有用性評価対象症例153例 の背

景因子について比較検討した.

1) 性別,年 齢 別 お よび疾 患 別 の 症例 構 成

(Table5)

性別,年 齢別の症例構成では,い ずれも両群間

に有意差が認められなかった.

疾患別の うちわけは,細 菌性赤痢では患者52例

(CPFX群28例,PPA群24例),保 菌者74例(CPFX

群32例,PPA群42例)カ ンピロバクター腸炎では

患者5例(CPFX群1例,PPA群4例),保 菌者

1例(PPA群),病 原大腸菌腸炎 では患者2例

(CPFX群,PPA群 各1例),保 菌者2例(CPFX

群),Plesiomonas shigelloides感 染例では患者1

例(CPFX群),保 菌者2例(CPFX群,PPA群

各1例),複 数菌感染例では患者7例(CPFX群4

例,PPA群3例),保 菌者7例(CPFX群4例,

PPA群3例)で あった.疾 患別 にみた患者,保 菌

者の症例構成についても両群間に有意差は認め ら

れなかった.

2) 菌 株 分 布

分離 され た 起 因 菌 の 分 布 に つ い て も両 群 間 に有

意 差 は 認 め られ な か った(Table 6).

3) MIC分 布

CPFX群,PPA群 そ れ ぞ れ か ら 分 離 され た 菌

株 の,CPFXお よ びPPAに 対 す る薬 剤 感 受 性 を

菌 株 別 に検 討 した と こ ろ,い ず れ のMIC分 布 に

も 両 群 間 に 有 意 差 は 認 め られ な か った(Table

7).

Shigellaに つ い て は,CPFX群 よ り分 離 され た

も の65株,PPA群 よ り分 離 され た69株 で あ った.

CPFXのShigellaに 対 す るMIC分 布 の ピ ー ク

値 とMIC80値 は,CPFX群,PPA群 と も に 前 者

で ≦0.025μg/ml,後 者 で0.05μg/mlで あ り,一 方

PPAのShigellaに 対 す るMIC分 布 の ピ ー ク 値

とMIC80値 は,CPFX群,PPA群 と も に 前 者 で

0.78μg/ml,後 者 で1.56μg/mlで あ った(Fig.3).

以 上 の 背 景 因 子 の解 析 に よ り,本 試 験 成 績 は 両

群 の 治 療 効 果 の 比 較 検 討 に 耐 え得 る もの で あ る こ

とを 確 認 した.

3. 効 果 判 定

1) 対 排 菌 効 果

昭和63年4月20日 329

Table 5 Background of cases evaluated for effectiveness and usefulness

Table 6 Number of strains

対 排 菌 効 果 は,CPFX群78例,PPA群82例 の 計

160例(複 数 菌 感 染 例 は 分 離 さ れ た 菌 属 ご とに1症

例 と して 算 出)に つ い て 検 討 した.そ の うち わ け

は,Shigellaで はCPFX群64例,PPA群70例,C

jejuniで はCPFX群3例,PPA群8例,EPECお

よ びETECで はCPFX群7例,PPA群1例,そ

の 他 の 菌 属 で はCPFX群4例,PPA群3例 で

あ っ た.

対 排 菌 効 果 はTable 1に 示 し た 基 準 に 従 っ て

検 討 し,以 下 の 結 果 を得 た(Table 8).

全 症 例 に お け る対 排 菌 効 果 はCPFX群 が 有 意

に優 れ て い た(p<0.001).著 効 率 で はCPFX群

78.2%,PPA群40.2%とCPFX群 が 有 意 に 高 く

(p<0.001),有 効 率 で はCPFX群96.2%,PPA群

87.8%とCPFX群 が 高 い 傾 向(p<0.1)を 認 め

た.

起 因 菌 別 に み る と,Shigellaに お い て,CPFX群

が有 意 に優 れ て お り(p<0.001),著 効 率 はCPFX

群79.7%,PPA群40.0%,有 効 率 はCPFX群96.9

%,PPA群91.4%で あ った.C. jejuniに つ い て

は,CPFX群 で3例 中1例 に,PPA群 で8例 中4

例 に 無 効 例 が 認 め られ,EPEC・ETEC, P. shi-

gelloides, Aeromonas hydrophilaに 対 して は,両

群 と も全 例 有 効 以 上 で あ っ た.Shigella以 外 の 菌

種 に お い て は,い ず れ も両 群 間 に 有 意 差 は 認 め ら

れ な か った.

ま た,全 症 例 お よ びShigellaに お い て,CPFX

330 感染症学雑誌 第62巻 第4号

Table 7 Drug susceptibility distribution of clinical isolates (106 cfu/ml)

Fig. 3 Drug susceptibility distribution of clinical isolates of Shigella spp. (106 du/ml)

昭和63年4月20日 331

Table 8 Bacteriological effect

***

p<0.001,+p<0.1

Table 9 Days required for eradication of organisms

***

p<0.001,**p<0.01

群がPPA群 に比べて菌消失までに要する日数が

有意に短かった(Table 9).さ らに投与開始翌 日,

2日 後以内および3日 後以内までの菌消失率をみ

ても,そ れぞれCPFX群 が有意に高かった(Fig.

4).

2) 臨床効果

起因菌が明らかな症例の うち,投 与開始 日に症

状のあった67例(CPFX群35例,PPA群32例)に

つ い て 主 治 医 判 定 に よ る 臨 床 効 果 を 検 討 し た

(Table 10).全 症 例 に お け る著 効 率,有 効 率 は

CPFX群40.0%,97.1%,PPA群37.5%,90.6%

で あ り,両 群 間 に有 意 差 は認 め られ な か った.細

菌 性 赤 痢 に つ い て み て もCPFX群39.3%,96.4

%,PPA群37.5%,87.5%で あ り,両 群 間 に 有 意

差 は認 め られ な か った.

ま た,カ ン ピ ロバ ク タ ー 腸 炎 お よ び複 数 菌 感 染

332 感染症学雑誌 第62巻 第4号

Fig. 4 Cumulative percent of days required for disappearance of bacterial

discharge

-Shigella spp .- -Total organisms-

***P<0.001, **P<0.01, *P<0.05, +P<0.1 (CPFX: PPA)

Table 10 Clinical effect

例に対 しては少数例ながら両群 とも全例有効以上

であ り,有 意差はなかった.

次に感染性腸炎の主要な症状の うち,臨 床効果

の評価に従来より用いられている解熱,血 便消失,

排便回数の減少,便 性回復についてそれぞれに要

する日数を両群間で比較した.

(1) 解熱に対する効果

薬剤投与開始 日に発熱がみられた32例 のほとん

どが投与翌 日には解熱 し,両 群間に有意差は認め

られなかった(Table 11).

(2) 血便消失 に対する効果

薬剤投与開始 日に血便を認めた20例 における投

昭和63年4月20日 333

Table 11 Days required for defervescence

Table 12 Days required for disappearance of bloody stool

*p<0 .05

Fig. 5 Days required for disappearance of bloody stool

-Shigellosis- -Total cases-

*P<0 .05(CPFX: PPA)

与開始後3日 以内の血便消失率は,全 症例でCPFX

群100%,PPA群62.5%,細 菌性赤痢15例 でCPFX

群100%,PPA群50.0%と いずれ もCPFX群 で

有意に高かった(Table 12,Fig.5).

(3) 排便回数の減少に対する効果

薬剤投与開始 日1日3回 以上の排便を数えた38

例について,排 便回数2回 以下になるのに要 した

日数の分布をみたが,両 群間に有意差は認め られ

な か った(Table 13).

(4) 便 性 回 復 に対 す る効 果

薬 剤 投 与 開 始 日に便 性 異 常 の 認 め られ た66例 に

つ い て,有 形 軟 便 と な る ま で の 日数 を み た と ころ,

細 菌 性 赤 痢 以 外 の15症 例(CPFX群;複 数 菌4

例,EPEC, P. shigelloides,C. jejuni各1例,PPA

群;複 数 菌3例,ETEC1例,C. jejuni4例)で

は,PPA群 の方 が 有 意 に短 か った.し か し細 菌 性

334 感染症学雑誌 第62巻 第4号

Table 13 Days required for decrease in number of defecation

Table 14 Days required for improvement of stool character

*p<0 .05, +p<0.1

Table 15 Side effects

赤痢51例 では両群間に有意差はなく,ま た全症例

の比較 にお いて も有意差 は認め られ なかった

(Table 14).

4. 副作用

総投与症例の うち,年 齢違反,対 象外疾患(直

腸癌),試 験直前にOFLX投 与,妊 婦・授乳婦,服

薬 違反 の12例 を除 いた254例(CPFX群129例,

PPA群125例)に ついて副作用を検討 した.

副 作 用 発 現 率 はTable 15に 示 す とお り,

CPFX群1.6%(2例),PPA群0.8%(1例)で

両群間に有意差は認められなかった.

副作用の うちわけは,CPFX群 では胸やけと発

疹・動悸および血圧低下の各1例 であ り,PPAで

は下肢発疹1例 であった.CPFX群 の胸やげの1

例は,投 与4日 後にみられた ものであり,そ の程

度は軽度で投与は継続 され,セ ブンイー ・P(R),

マーズ レンS(R)の 投与で試験終了 日には消失 し

た.他 の1例 は,第1回 目服薬10分 後に全身性の

発疹および動悸がみられ,血 圧は80/40mmHgに

低下 したため,ソ ルコーテフ(R)100mgを 投与 し,酸

素吸入を行なった ところ,血 圧 は1時 間後 には

104/60mmHgま で回復 し,発疹 についても投与中

止翌々日には消失 した.PPA群 の下肢発疹の1例

は,投 与1日 後にみられた もので,そ の程度は軽

度 とされたが投与は中止 され,そ の翌 日には消失

した.

なお,CPFX群 の発疹,動 悸および血圧低下に

よる投与中止例(27歳,男 子,エ ジプト国籍)に

ついては,そ の報告を受けた後,速 やかかに研究

班参加施設に異常反応例 として文書で連絡する一

方,委 員会においてその症状経過を詳細に検討 し

た.そ の結果,症 状の重篤度か らみて試験の続行

昭和63年4月20日335

に支障をきたす ものではない と判 断 してemer-

gency keyは 開封 しないことを決定 し,各 施設に

その報告を行なった.

5. 臨床検査値異常(Table 16)

臨床検査値の検討対象症例は,249例(CPFX群

127例,PPA群122例)で あ り,副 作用評価対象症

例の うち投与前後に検査が行なわれたものについ

Table 16 Abnormal laboratory findings

て検査値異常の発現率お よびその内容を検討 し

た.個 々の症例の異常値 については委員会で検討

を行ない,主 治医が薬剤 との関連性を「有」,「疑」

または 「不明」 と判定した ものを検査値異常 とし

て 取 り上 げ た.検 査値 異 常 は,CPFX群14例

(11.0%),PPA群14例(11.5%)に みられたが,

いずれも軽度のものであ り,両 群間に有意差は認

められなかった.そ のうちわけは大部分が好酸球

の増多あるいはGOT, GPTの 上昇であった.

また,今 回年齢違反 のため解析か ら除外 した

CPFX群 の1例 にLDHの 軽度上昇が認め られ

た.

なお,前 述副作用をみた3例 の投与中止 または

終了後における臨床検査値に異常はなかった.

6. 有用性

有用性については対排菌効果,臨 床効果および

副作用 な どを勘 案 し,主 治 医が評 価 した153例

(CPFX群74例,PPA群79例)で 比 較検 討 した

(Table 17).

全症例における有用性は,CPFX群 が有意に優

れていた(p<0.001).満 足率は,「 非常に満足」

以上で,CPFX群52.7%,PPA群26.6%とCPFX

群が有意 に高 く(p<0.01),「 満足」以上 では,

CPFX群94.6%,PPA群86.1%とCPFXが やや

Table 17 Clinical usefulness

***p<0.001,

**p<0.01

336 感染症学雑誌 第62巻 第4号

高い満足率を示 したが,両 群間に有意差は認め ら

れなかった.

疾患別にみると,細菌性赤痢においてCPFX群

が有意 に優れてお り(p<0.01),カ ンピロバク

ター腸炎,病 原大腸菌腸炎などの症例では,症 例

数も少な く両群間に有意差は認められなかった.

考 察

新 しいピ リドンカルボン酸系経 口抗菌剤CPFX

の感染性腸炎に対する有効性,安 全性,お よび有

用性をPPAを 対照薬 とした二重盲検比較試験で

検討 した.

対照薬は,同 系薬剤の中から細菌性赤痢を始め

とする感染性腸炎に対 して適応を有 し,臨 床で広

く使用 されているPPAを 選定 し,そ の投与量は

常用量でかつその有用性が確認されている11)1日

2000mg(分4)と した.

CPFXの1日 投与量については,本 剤が感染性

腸炎の起因菌であるShigella, Campylobacter, E.

coli, Aeromonasな どに対 して強い抗菌力を有す

ること6)12),健康成人に対 して1回100mg1日3

回,5日 間投与で最初に測 った投与開始4日 後の

糞便中濃度が,起 因菌に対するMICを 十分に超

える高さを呈 したこと13),また,一 般臨床試験6)で

各種感染性腸炎に対して満足すべき成績が得られ

ていることか ら,300mg(分3)と した.

投与期間は,従 来 と同様に5日 間 とした8)～11).

総投与症例数は266例(CPFX群134例,PPA群

132例)で,そ のうち効果判定および有用性評価対

象症例は153例(CPFX群74例,PPA群79例)で

あった.本 試験の対象選択基準に合致 しなかった

症例は96例 とかなり多 く,主 として薬剤投与開始

日に菌陰性例(76例)とSalmonella, Vibrioな ど

の対象外菌種による腸炎(12例)で あった.こ れ

は従来の比較試験8)～11)と同様に対象疾患が急性の

ものであるため,細 菌検査結果が判明する前に見

込み投与せざるを得ないことか ら,感 染性腸炎が

疑われても,対 象外菌種が検出された り,菌 陰性

で あった りす る こ とが少 な くない こと,ま た

Shigella陽 性として入院 した症例であっても,薬

剤投与開始 日すでに陰性である症例が多いことな

ど,急 性感染性腸炎を対象 とする試験の特殊な事

情によるものである.

両群の背景因子 として,性,年 齢,疾 患(患 者・

保菌者別)お よび起因菌について比較検討したが,

いずれも両群間に有意差はみ られなかった.

全症例 よ り分離 されたShigella 134株(CPFX

群65株,PPA群69株)に 対す るCPFXのMIC分

布 の ピーク値 は≦0.025μg/ml,MIC80値 は0.05

μg/mlで あ り,耐 性菌 はみ られ なかった.ま た

PPAのMIC分 布 の ピーク値 は0.78μg/ml,

MIC80値 は1.56μg/mlと,我 々が これ まで に行

なった比較試験 とほぼ同様であったが8)～11),PPA

に中等度耐性を示 した株が4株(12.5μg/ml:2

株,25μg/ml:2株)認 められた.こ れ らの株はい

ずれもS. flexneriで あ り,CPFXに 対 しては,

MIC0.2μg/mlあ るいは0.39μg/mlと,感 受性で

あった.

全 症例 にお け る対 排菌 効 果 は,CPFX群 が

PPA群 より有意に優れてお り,著 効率でCPFX

群78.2%,PPA群40.2%とCPFX群 が有意に高

く,菌消失に要する日数 もCPFX群 の方が有意に

短かった(p<0.001).こ の成績 は,本 剤の強い抗

菌力を実証 したものであると考えられる.ま た起

因菌別の対排菌効果では,全 菌株の84%を しめる

Shigellaに おいてCPFX群 が有意に優れて いた

(p<0.001).

なお,Shigellaに 無効であったCPFX群 の2例

の うち,1例 は投与開始の前々日にS.sonnei陽

性,投 与開始 日には陰性であったが投与終了4日

後に再排菌をみたものである.他 の1例 は投与開

始 日と翌 日にS. flexneri 2a陽 性,以 後は陰性で

あったが,投 与終了5日 後に1日 だけS. flexeri 4

が検出された もので,い ずれも再感染 とは考えら

れなかったので,無 効 と判定 した.

主治医による臨床効果および解熱,血 便消失,

排便回数の減少,便 性回復のそれぞれに要する日

数を全症例および細菌性赤痢についてみ ると,血

便消失に要する日数以外には,両 群間に有意差は

認め られなかった.

細菌性赤痢を含む感染性腸炎に対する臨床効果

を検討す る際には,少 な くとも投与開始 日におい

て発熱38℃ 以上,排 便回数10回 以上の例について

昭和63年4月20日 337

取 り上げることが望ましく,昭 和40年 代の前半ま

では可能であった.し かしその後は年々上述のよ

うな条件を満たす症例は減少し,今 回も投与開始

日発熱38℃ 以上はCPFX群 で細菌性赤痢2例 お

よびS. flexneri 2aとEPECの 複数菌感 染1例,

PPA群 では細菌性赤痢1例 にすぎず,ま た投与開

始 日下痢10回 以上 も,CPFX群 では細菌性赤痢5

例およびS. flexneri 2aとEPECの 複数菌感染1

例,PPA群 では細菌性赤痢2例,カ ンピロバ ク

ター腸炎1例 およびS. flexneri 2aとC. jejuniの

複数菌感染1例 にすぎなかった.す なわち自然治

癒傾向の加わ った軽症例が比較的多 く,重 症例が

少なかった ことが,両 群の臨床効果に有意差がみ

られなかった理 由と考えられる.

副作用は,CPFX群 で胸やけが1例 と発疹 ・動

悸および血圧低下が1例,PPA群 で下肢発疹が1

例に発現 したが,そ の発現率(CPFX群:1.6%,

PPA群:0.8%)に は,両 群間で有意差は認められ

なかった.こ のうち,発 診 ・動悸および血圧低下

の1例(CPFX群)と 下肢発疹の1例(PPA群)

では投与が中止 された.

臨床検査値異常は,CPFX群,PPA群 共に14例

(CPFX群:11.0%,PPA群:11.5%)に 認め ら

れたが,そ の発現率に両群間で有意差は認め られ

なかった.両 群 ともGOT, GPTの 上昇,好 酸球

の増多が主なもので,い ずれも軽度の変動であっ

た.ま た,こ れらの うち薬剤 との関連性が 「有」

とされたものはCPFX群2例(1.6%),PPA群2

例(1.6%)で あ り,他 のものは 「疑」あるいは「不

明」であった.

有効性 と安全性を総合的に主治医が判定 した有

用性についてみると,CPFX群 がPPA群 より有

意に優れていた(p<0.001).満 足率は,「 非常に

満足」以上でCPFX群52.7%,PPA群26.6%と

CPFX群 が有意に高 く(p<0.01),「 満足」以上で

はCPFX群94.6%,PPA群86.1%とCPFX群 が

やや高かったが,有 意差は認められなかった.ま

た疾患別では,細 菌性赤痢においてCPFX群 が有

意に優れてお り,そ の他の疾患では両群間に有意

差は認められなかった.

以上の成績 より,本 剤は経 口抗菌剤 として,感

染 性 腸 炎 の 代 表 とい え る細 菌 性 赤 痢 に対 して1日

300mgの 用 量 で 十 分 な 治 療 効 果 を 期 待 し得 る 薬

剤 で あ る と考 え られ た.ま た,今 回 カ ン ピ ロバ ク

タ ー腸 炎 お よ び病 原 大 腸 菌腸 炎 の 症 例 が 少 な か っ

た が,本 剤 のCampylobacterお よ びE. coliに 対

す る 強 い 抗 菌 力6)と 高 い糞 便 中 濃 度13),さ ら に先 に

行 な わ れ た 一 般 臨 床 試 験 の 成 績6)や 外 国 で の 臨 床

試 験 成 績14)15)など か ら,こ れ らの 疾 患 に対 し て も

治 療 効 果 が 期 待 で き る も の と考 え られ る.

本論文の要旨は第36回 日本感染症学会東 日本地方会で報

告 した.

文 献

1) 第30回 日本化学療法西 日本支部総会, 新薬 シソポ

ジウム. DL-8280, 名古屋, 1982.

2) 第31回 日本化学療法学会総会, 新薬 シンポジウム

III. AT-2266, 大阪, 1983.

3) 第28回 日本化学療法学会総会, 新薬 シンポジウム.

AM-715, 東京, 1980.

4) King, A. & Phillips, I.: The comparative in-

vitro activity of eight newer quinolones and

nalidixic acid. J. Antimicrob. Chemother.,

18 (Suppl. D): 1-20, 1986.

5) 第32回 日本 化学 療 法 学会 西 日本 支部 総 会, 新 薬 シ

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山, 1984.

6) 齋 藤 誠, 今 川 八 束, 他: 感 染 性 腸 炎 に対 す る

BAYo 9867の 基礎 的 ・臨 床 的研 究. Chemother-

apy, 33(S-7): 341-366, 1985.

7) 日本 化 学 療 法 学 会MIC測 定 法 改 訂 委 員 会: 最 小

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8) 齋 藤 誠, 橋 本 博, 他: 感 染性 下 痢 症 に対 す る

オ フ ロキ サ シ ン(OFLX: DL-8280)と ピペ ミ ド酸

(PPA)の 二 重 盲検 法 に よ る治療 効 果 の検 討. 感 染

症誌, 58: 965-981, 1984.

9) 橋 本 博, 齋藤 誠, 他: 感 染 性 下痢 症 に対 す る

Enoxacin (ENX, AT-2266)とPipemidic acid

(PPA)の 二 重 盲 検 法 に よ る有用 性 の比 較検 討. 感

染 症誌, 58: 1114-1134, 1984.

10) 青 木 隆一, 他: 感 染 性 腸 炎 に対 す るNorfloxacin

(NFLX)とPipemidic acid (PPA)の 二 重 盲 検

法 に よ る 治 療 効 果 の 検 討. 感 染 症 誌, 61: 830

-848, 1987.

11) 齋 藤 誠, 他: 細 菌 性 赤 痢 に対 す る ピペ ミ ド酸

(PPA)と カナ マ イ シ ン(KM)の 二 重 盲 検 法 に よ

る治 療 効 果 の検 討. 感 染症 誌, 57: 303-317, 1983.

12) 栗村 統, 他: BAYo 9867の 基 礎 的, 臨 床 的検 討.

Chemotherapy, 33 (S-7): 490-500, 1985.

338 感染症学雑誌 第62巻 第4号

13) 本 廣 孝, 他: 成 人 にお け るBAYo 9867 (Cipro-

floxacin)経 口投 与 時 の糞 便 内 細 菌 叢 へ の 影 響.

Chemotherapy, 33(S-8): 100-139, 1985.

14) Herbert, L., Charles, D., Robinson, A. & Philip,

C.: Current problems in antimicrobial ther-

apy for bacterial enteric infection. Am. J. Med.,

82(Suppl. 4A): 324-328, 1987.15) Hannes, E. T.: Clinical efficacy of ciprofloxacin

compared with placebo in bacterial diarrhea.

Am. J. Med., 82(Suppl. 4A): 329-332, 1987.

Comparison of Clinical Efficacy of Ciprofloxacin (CPFX, BAY o 9867)and Pipemidic acid (PPA) in the Treatment of Infectious

Enteritis by a Double-Blind Method

The Japan Research Committee of Ciprofloxacin, Research Group for Infectious Enteritis(Manager: Takakazu AOKI)

Yatsuka IMAGAWATokyo Metropolitan Bokuto Hospital

Isao TOMIZAWA, Yoshihiko TAKIZAWA & Katsumi ITOSapporo City General Hospital

Yoshio MATSUBARA, Takehisa SEO, Hiroko SAGARA & Keiko TAGAWATokyo Metropolitan Toshima Hospital

Gohta MASUDA, Masayoshi NEGISHI, Chenden YOUNG & Toshie FUKAMITokyo Metropolitan Komagome Hospial

Nagayo SHIMIZU, Tsuyoshi YAMAGUCHI, Masachika TSUJI & Jun-ichiro HOSOYATokyo Metropolitan Ebara Hospital

Ippei FUJIMORI & Yoshio KOBAYASHIKawasaki Municipal Hospital

Jyuji HOSHINOYokohama Municipal Hospital

Fukiko AMANO, Chie NAKAMURA & Akira MURAMOTONagoya City Higashi General Hospital

Yoshio KOBAYASHI, Chihiro IMAI & Ryuki KINKyoto City HospitalMitsuru AKAO

Osaka Infectious Disease Center, Osaka Municipal Momoyama HospitalAkio TODO, Katsuhiko FUJIMI & Okisuke TSUNODA

Kobe Central Munisipal HospitalTadakazu AISAKA & Masanobu NIIMI

Hiroshima City Funairi HospitalToshiko MATSUO

Asahigaoka Municipal HospitalMakoto SAITO

The First Department of Internal Medicine, Showa University, School of MedicineKyosuke OZAWAMeguro Institute

Controller:Hitoshi YUNOKI

Department of Hygiene-Public Health, Nippon Medical SchoolRintaro NAKAYA

Department of Microbiology, Tokyo Medical and Dental University School of Medicine

The clinical efficacy, safety and usefulness of ciprofloxacin (CPFX), a new oral antimicrobialagent, were compared with those of pipemidic acid (PPA) in the treatment of the patients with

昭和63年4月20日339

infectious enteritis (shigellosis, campylobacter enteritis and acute enteritis by enteropathogenic E.coli, etc.) by a double-blind method.

CPFX was administered orally in a dose of 300 mg/day, and PPA was administered orally 2000mg/day. The duration of the treatment was five days.

Of 266 cases studied, 113 cases were excluded from the analysis of effectiveness. The effectivenesswas evaluated in 153 cases; 74 received CPFX and 79 received PPA.

There were no significant differences between the two groups in terms of the backgroundcharacteristics and distribution of MIC's for each drug.

The results obtained were as follows:1. The bacteriological effect of CPFX was superior to that of PPA in all cases and the patients

with Shigella sp. (p<0.001). The eradication rates of Shigella sp. were 96.9% in CPFX group and 91.4%in PPA group, respectively.

Duration required for eradication of organisms for CPFX group was significantly shorter thanthose for PPA group in all cases and the patients with Shigella sp. (p<0.001).

2. The clinical effect of CPFX group, according to the doctors in charge was similar to that of thePPA group. There were no significant differences between the two groups in defervescence, decreasein number of defecation and improvement of stool character. However, in disappearence of bloody stoolwithin three days, the CPFX group was superior to the PPA group (p<0.05).

3. Side effects were observed in two cases of the CPFX group (1.6%) and one case of the PPAgroup (0.8%). No significant difference was seen in their incidences between the two groups.

4. Slightly abnormal laboratory findings were seen in 14 cases in each group. No significantdifference was seen in their incidences between the two groups.

5. In clinical usefulness judged by doctors in charge, the CPFX group was superior to the PPA

group (p<0.001).From these results, CPFX is considered to be a very useful medicine in treatment of the patients

with infectious enteritis and carriers.