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ヒューペルジンAの作用 認知症に対する Huperzine A の新規作用メカニズム 2014年4月6日

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ヒューペルジンAの作用

認知症に対する Huperzine A の新規作用メカニズム

2014年4月6日

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Huperzine A とは

Molecular Weight 242.3162

Molecular Formula C15H18N2O

Melting point 217-219℃

Huperzine A の化学構造

①シダ植物 Huperzia serrata (トウゲシバ)から得られる、シダアルカロイド。

②高い選択性と可逆性を持った、強力なアセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害作用を有し、中国、アメリカを中心に、認知症に対する研究が行われている。

③ AChE阻害作用の他、NMDA受容体拮抗作用も報告されており、メマンチン様の作用も期待できる。

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ChATコリンアセチルトランスフェラーゼ

前膜

後膜

Hup.A (1)

下濱 俊、日薬理誌 131, 2008 351-356 の図を一部改変

アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の作用部位 (1) ACh 分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼ (AChE) を競合阻害することにより ACh の分解を減らし, ACh の神経伝達効率をあげ、AD

の中核症状を改善させる. (2) ニコチン性 ACh 受容体の作用をアロステリックに増強し, ACh を含む神経伝達物質の遊離を促進する. (3) BuCh 分解酵素であるブチリルコリンエステラーゼを阻害する。

Huperzine A は強力な AChE 阻害剤①

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Liang, Y.Q.; Tang, X.C. : Neurosci Lett 2004, 361(1-3): 56-59

Hup.A は覚醒ラットの大脳皮質アセチルコリン量を増加させた。その活性は、モル比較で、ドネペジルの8倍、リバスチグミンの2倍であった。 Hup.A の活性は対照薬に比べて持続的であった。

Hup.A および対照薬の覚醒ラット大脳皮質アセチルコリン量に及ぼす作用

Huperzine A は強力なAChE阻害剤 ②

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Nikkei Medical 2011.2, 61p

Huperzine A はNMDA受容体拮抗作用を持つ

Hup.A

Huperzine A は、メマン

チンと同様にグルタミン酸の代わりにNMDA受

容体に結合し、拮抗作用を及ぼす事で、Caイ

オンの後膜への流入を阻止し、神経細胞の障害を防ぐ働きがある。

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Huperzine A = AChE阻害作用 + NMDA受容体拮抗作用

AChE 阻害薬 NMDA 受容体拮抗薬

Huperzine A (Hup.A と略)

杉本 八郎、日薬理誌 131, 2008 338-340 の図を一部改変

NMDA(N-methyl-D-aspartate )

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認知症に対する Huperzine A の新規作用メカニズム

Hai-yan Zhang : Acta Pharmacol Sin (2012), 33: 1170-1175 5

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Huperzine A は抗アポトーシス作用を介して認知症を改善させる

Wang R, Tang XC:Neurosignals. 2005;14(1-2):71-82. Review.

ミトコンドリアの膜透過性が変化

カスパーゼカスケードにおけるHup.Aの作用点

①P53、Bax遺伝子の過剰な発現を抑制する

②Bcl-2遺伝子の活性化を促進する

③シトクロムCがミトコンドリアから細胞質へ漏出することを抑制する

④カスパーゼ3の活性化を阻害する

DNAの断片化

Hup.Aは、抗アポトーシス作用において、多くの作用点をもつ。

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Aβ蛋白の蓄積Aβオリゴマータウ蛋白の神経細胞

内の蓄積虚血、酸欠栄養枯渇

酸化的ストレス

脳血管性認知症 アルツハイマー病

Apoptosis 抑制

認知症改善

Huperzine A は抗アポトーシス作用を介して認知症を改善させる

Wang R, Tang XC:Neurosignals. 2005;14(1-2):71-82. Review.

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Zhou J, Tang XC.:FEBS Lett. 2002 Aug 28;526(1-3):21-5.

Huperzine Aはアポトーシスを抑制する①

血清枯渇処置ラット皮質神経細胞のアポトーシスに及ぼす huperzine A の作用

アポトーシス誘発ラット皮質神経細胞において、Huperzine A (1mM)は、アポトーシスを約 15 % 抑制した。

・ 血清枯渇処置ラット皮質神経細胞・ Hup.A(1μM)にて2時間前処理

Results of quantitative determination of apotosis

rate by flow cytometric analysis. Data are

expressed as means ± S.D. ##p<0.01 compared

to control group. **p <0.01 compared to serum

deprivation group.

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Zhou J, Tang XC.:FEBS Lett. 2002 Aug 28;526(1-3):21-5.

Huperzine Aはアポトーシスを抑制する②

血清枯渇処置ラット皮質神経細胞の Casupase 3 活性に及ぼすHup. A の作用

アポトーシス誘発ラット皮質神経細胞において、Huperzine A (1mM)は、カスパーゼ3活性およびシトクロムCの漏出を抑制した。

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Zhou J, Tang XC.:FEBS Lett. 2002 Aug 28;526(1-3):21-5.

Huperzine Aはアポトーシスを抑制する③

電気泳動によるDNAラダーの検出

1. DNAサイズマーカー2. コントロール3. 血清枯渇処置検体4. Hup.A前処理後血清枯渇処置検体

Hup.A (1mM) 前処理により、DNA断片化が抑制された

カスパーゼカスケードにおける多段階でHup.Aが作用し、アポトーシスを抑制

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Zhou J, Tang XC.:FEBS Lett. 2002 Aug 28;526(1-3):21-5.

Huperzine Aはアポトーシスを抑制する④

断片化されたDNAおよび神経細胞の形態学的観察

【 コントロール 】

【 血清枯渇処置検体 】

【 Hup.A前処理後血清枯渇処置検体 】

DNA、核および神経細胞の断片化は観測されない

アポトーシスが進行し、DNA、核および神経細胞が断片化されているのが確認できる

DNA、核および神経細胞が一部断片化されているが、B、Eに比してその割合が低い事が確認できる

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Huperzine A のNGF産生亢進作用

Tang LL, Wang R, Tang XC.:Acta Pharmacol Sin. 2005 Jun;26(6):673-8.

Huperzine AはNGF産生を亢進し、神経突起の伸長を促進する①

Hup.Aは、ラット皮質星状細胞において、NGF産生を亢進した

5.5 %

NG

F/g・L

-1

Control Hup.A

(10 umol/L, 48h)

NGF = Nerve Growth Factor (神経成長因子)

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PC12 細胞の神経突起の伸長に対する Huperzine A の作用

Tang LL, Wang R, Tang XC.:Acta Pharmacol Sin. 2005 Jun;26(6):673-8.

Huperzine AはNGF産生を亢進し、神経突起の伸長を促進する②

(A) Control (B) 1 mmol/L Hup.A

(C) 10 mmol/L Hup.A (D) 2 mg NGF

Cell

wit

h n

eu

rite

% o

f to

tal

cell

s

Control

Hup.A:umol・L-1

(48時間処理)

NGF

(2ug/L)

Hup.Aは、量依存的にNGF産生を亢進

し、神経突起を有する細胞数を増加させた。

Control に比して、細胞の生存率には影響なし。その他、細胞毒性を示すサイン(LDHリリース)も認められなかった。

5.5 %

10.4 %

8.4 %

14.2 %

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11 16 Weeks

Rafii MS, Walsh S, Little JT, Behan K, Reynolds B, Ward C, Jin S, Thomas R, Aisen PS; Alzheimer's Disease Cooperative Study.

Neurology. 2011 Apr 19;76(16):1389-94. doi: 10.1212/WNL.0b013e318216eb7b.

軽度から中等度のアルツハイマー病に対する Huperzine A

の第Ⅱ相試験成績-(ADAS-cog score)-

Hup.Aは、アルツハイマー病に対し、400 mg BIDで有効

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血管性認知症に対する Huperzine A の効果

Xu ZQ, Liang XM, Juan-Wu, ZhangYF, Zhu CX, Jiang XJ; Cell Biochem Biophys. 2012 ;62(1):55-58.

Control (vitamin C) 100mg BIDHup.A 100mg BID

Data are expressed as mean ± SD* P < 0.01 versus respective values in control group and values prior to begin of the treatment

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22

20

18

16

14

120 4 8 12

Week

MMSE

*

* 2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

00 124 8

Week

CDR

*

*

55

50

45

40

35

3012840

Week

ADL

*

*

Hup.A

Hup.A

Hup.A Control

Control Control

MMSE、CDR、ADLとも治療後8週間から有意にスコアが改善された

Hup.Aは、血管性認知症に対し 100 mg BIDで有効

血管性認知症に対して、Huperzine A はアルツハイマー病に対する治療用量の ¼ で有効

18

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Xu ZQ, Liang XM, Juan-Wu, Zhang YF, Zhu CX, Jiang XJ; Cell Biochem Biophys. 2012 ;62(1):55-58.

Data are expressed as mean ± SD

項 目Placebo

(n = 39)

Hup.A 100mg BID

(n = 39)

年齢 72.3 ± 6.9 71.8 ± 7.2

性別 (男性/女性) 26/13 24/15

教育年数 15.8 ± 3.9 16.6 ± 4.8

既婚率 (yes/no) (%) 35/4 (89.74) 36/3 (92.31)

喫煙率 (yes/no) (%) 25/14 (64.10) 23/16 (58.97)

MMSE score 16.95 ± 2.25 16.52 ± 2.17

CDR score 1.91 ± 0.27 1.85 ± 0.22

ADL score 47.23 ± 5.97 47.51 ± 6.75

被験者の背景

血管性認知症に対する Huperzine A の効果

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ラットの慢性脳低灌流により低下した認知機能に対するHuperzine A の効果

Wang LM, Han YF, Tang XC : Eur J Pharmacol. 2000 Jun 9;398(1):65-72.

A:プラットホームへの脱出時間 B:プラットホーム(1/4)領域の滞在時間

Hup.Aは虚血性認知症モデルラットに

おけるモリス水迷路試験において、認知機能を優位に改善した

プラットホーム

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Huperzine A に関するまとめ

① AChE阻害作用② NMDA受容体拮抗作用③抗アポトーシス作用④ NGF産生を亢進し、神経突起の伸長を促す

④ ADに対し、400μgで有効(第Ⅱ相試験,米国)⑤血管性認知症に対し、100μgで有効

神経細胞を強化する、オールラウンドな脳賦活サプリメントとして期待

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メモリンは、認知症の予防、さらには軽度認知症に対する認知機能の改善を目的として作られたサプリメントです。

多くの臨床成績データを元に、トウゲシバエキス末、クルクミン、DHA、ビタミンB群など健康な脳機能の維持、認知機能の改善作用に優れた原材料を厳選配合しました。

(1) 「メモリン」とは?

(2) 有効成分 と配合目的

クルクミン

・脳神経細胞に溜まったタンパク質を除去・脳神経細胞を保護

トウゲシバ

脳内神経伝達物質の量を増やすはたらき

DHA

・集中力向上・血液をサラサラにし血管性認知症を予防

その他

抗酸化作用の高いアンチエイジングビタミン(C、E)

脳の萎縮を押さえるはたらき

ビタミンB群

(ヒューペルジンA)

(B6、B12、葉酸)

予防療法 原因療法 対症療法

対症療法

予防療法

予防療法

スクワレン

ピペリン

吸収UP

予防療法

深海鮫肝油

黒胡椒成分

認知症対策サプリメント 「メモリン」

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認知症対策サプリメントの研究開発

被験者:健常人各5名(クロスオーバー)

被験物質:カフー(120)クルクミン120mg+ピペリン10mg+スクワレン223mgカフー(360)クルクミン360mg+ピペリン30mg+スクワレン669mgウコンの力 クルクミン30mgBCM-95 クルクミン360mg+ピペリン30mg

血中濃度測定:経口服用後の血漿をβ -グルクロニダーゼ 処理後、 クルクミンの血中濃度を測定した。

弊社商品A

弊社商品B

ウコンの力

BCM-95

0.00

5.00

10.00

15.00

20.00

25.00

0 15 30 45 60 75 90 105

Time (min)

クルクミン血中濃度

(ng/

mL)

弊社商品A

弊社商品B

BCM-95ウコンの力クルクミンにピペリン、スクワレンを配合した製剤は、他社ウコン製品より血中クルクミン濃度が高かった。

Tmax (min) 83 ± 29 75 ± 21 24 ± 13 79 ± 14

Cmax (ng/mL) 14.15 ± 17.64 23.48 ± 23.62 2.21 ± 1.05 1.72 ± 1.27

AUClast (ng*min/mL) 821.16 ± 1171.04 801.60 ± 596.57 80.09 ± 72.12 55.92 ± 76.61

AUC90min (ng*min/mL) 646.13 ± 971.82 557.97 ± 536.07 88.74 ± 70.48 55.92 ± 76.61

BCM-95Group カフー(120) カフー(360) ウコンの力

クルクミンの血中濃度測定

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レキオファーマ株式会社

会社沿革

平成 3年 2月 株式会社中薬研を設立(本社:沖縄県那覇市)平成 7年 5月 吉富製薬株式会社(現:田辺三菱製薬株式会社)との痔疾患治療薬OC-108の

共同開発に着手平成11年 9月 OC-108前期第Ⅱ相臨床試験終了平成12年 4月 レキオファーマ株式会社に社名変更平成12年 8月 OC-108第Ⅲ相試験終了平成15年 3月 厚生労働省より新医薬品ジオン(OC-108)の製造承認取得

(取得者:現 田辺三菱製薬株式会社)平成17年 3月 「ジオン注」販売開始平成20年10月 健康食品産業へ参入。ウコン関連商品の発売。平成23年 4月 完全子会社「琉球バイオリソース販売株式会社」の営業開始平成25年10月 認知症対策サプリメント「メモリン」の販売開始

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