FGFR2 dan kontrasepsi oral terhadap kejadian kanker payudara

BAB IIKAJIAN JURNALA. Tinjauan Pustaka1. Kanker PayudaraKanker payudara merupakan kanker pada wanita dengan jumlah penderita tertinggi. Menurut Sistem Informasi Rumah Sakit (SIRS) pada tahun 2008, pasien kanker payudara rawat inap di RS seluruh Indonesia adalah sebesar 18,4% dan merupakan jumlah kasus yang tertinggi. (Guidelines, 2011)

Kanker payudara merupakan masalah kesehatan masyarakat yang penting, karena mortalitas dan morbiditasnya yang tinggi. Jumlah kasus kanker payudara di dunia menduduki peringkat kedua setelah kanker serviks, disamping itu kanker payudara menjadi salah satu pembunuh utama wanita di dunia dan adanya kecenderungan peningkatan kasus baik di dunia maupun di Indonesia. (Indarti, 2011)

Berdasarkan anatomi badan manusia, struktur payudara meliputi lobulus (kelenjar susu), duktus (saluran susu), jaringan ikat, dan puting susu. Terjadinya kanker payudara dapat berasal dari semua tipe jaringan ini, baik yang bersifat non-invasif (in situ) maupun invasif (menyebar). Sebagian besar kanker payudara terjadi di jaringan duktus dan bersifat invasif. (Noviana, 2012)

Kanker payudara merupakan penyakit heterogen, dan faktor risiko yang terkait dengan perkembangan subtipe tumor yang berbeda yang mewujudkan perilaku biologis yang berbeda (Montserrat, 2008). Penyebab pasti kanker payudara belum diketahui, diperkirakan multifaktorial. Untuk mendukung pandangan ini, ada bukti yang berkembang bahwa faktor risiko kanker payudara diketahui bervariasi menurut status reseptor hormon dan karakteristik patologis mungkin dari penyakit lain. (Winarni, 2011)

Kelebihan hormon estrogen endogen atau lebih tepatnya terjadi ketidakseimbangan hormon terlihat sangat jelas pada kanker payudara. Epitel payudara normal memiliki reseptor estrogen dan progesteron. Kedua reseptor ditemukan pada sebagian besar kanker payudara. Berbagai bentuk growth promoters (transforming growth factor-alpha / epithelial growth factor, pletelet derived growth factor), fibroblast growth factor dan growth inhibitor disekresi oleh sel kanker payudara manusia. (Muchtar, 2008)

Banyak penelitian menyatakan bahwa growth promoters terlibat dalam mekanisme autokrin dari tumor. Produksi GF tergantung pada hormon estrogen sehingga interaksi antara hormon disirkulasi, reseptor hormon pada sel kanker dan GF autokrin merangsang sel tumor menjadi lebih progresiif. (Muchtar, 2008)

Proses timbulnya kanker payudara merupakan kejadian kompleks yang melibatkan berbagai faktor. Selain adanya defek pada gen BRCA1 dan BRCA2, masih banyak kelainan yang pada prinsipnya meningkatkan aktivitas proliferasi sel serta kelainan yang menurunkan atau menghilangkan regulasi kematian sel. (Indarti, 2011)

Karya terbaru dari studi consortial telah menemukan kerentanan lokus yang menyebabkan kanker payudara berdasarkan genomic (CASP8, FGFR2, TNRC9, MAP3K1, LSP1) dan daerah nongenomic (8q24, 2q35, 5p12), serta temuan substansial heterogenitas dari karakteristik tumor. Secara khusus, lokus kerentanan pada FGFR2, TNRC9 8q24, 2q35, dan 5p12 memiliki hubungan yang kuat terhadap reseptor estrogen positif (ER +) daripada reseptor estrogen negatif (ER-). Salah satu yang diduga merupakan faktor resiko terjadinya kanker payudara adalah faktor penggunaan kontrasepsi oral terutama hormon estrogen (Montserrat, 2008).

2. Kontrasepsi Oral Kombinasi a. Definisi Kontrasepsi oral kombinasi merupakan pil kontrasepsi yang berisi hormon sintesis estrogen dan progesteron. (Handayani, 2010, p.99). Pada tahun 1995, 10,4 juta wanita di Amerika Serikat menggunakan kontrasepsi oral untuk mengendalikan kesuburannya. (Cuningham, 2006)

Estrogen menekan folicle Stimulating Hormone (FSH) dan mencegah perkembangan folikel dominan. Estrogen juga menstabilisasi bagian dasar endometrium dan memperkuat kerja progestin. Progestin menekan peningkatan lutenaizing hormon (LH) sehingga mencegah ovulasi. Progestin juga menyebabkan penebalan mucus leher rahim dan atropi endometrium. (Sukandar, dkk, 2008)

b. Kandungan Kontrasepsi Oral Kombinasi1) Estrogen

Beberapa senyawa sintetik mempunyai aktivitas estrogenik dan satu atau lebih sifat farmakologik yang menguntungkan. Sebagian besar modifikasi dirancang untuk memperlambat metabolisme hati sehingga senyawa tersebut bisa diberikan per oral. Salah satu preparat yang pertama dikembangkan adalah dietilstilbestrol. Contoh lain hormon steroid yang sudah dimodifikasi ialah 17-etinil estradiol dan mestranol yang digunakan sebagai preparat kontrasepsi oral. (Murray, 2011)

Estrogen merangsang perkembangan jaringan yang terlibat dalam reproduksi. Pada umumnya hormon ini merangsang ukuran dan jumlah sel dengan meningkatkan kecepatan sintesis protein, rRNA, tRNA, mRNA dan DNA. Dibawah rangsangan estrogen, duktus payudara akan berproliferasi (Murray, 2011).

Di Amerika Serikat, satu-satunya estrogen yang tersedia adalah etinil estradiol dan turunan 3-metil eter-nya, mestranol (Gambar 1). Agar menjadi bioaktif, gugus metil di karbon 3 mestranol harus dikeluarkan melalui konversi dihati menjadi etinil estradiol. Faktor konversi untuk potensi etinil estradiol ke mestranol tidak diketahui secara pasti, tetapi mungkin 1,2 sampai 1,5. Di Amerika Serikat, sebagian besar resep kontrasepsi oral kombinasi adalah preparat yang dosis estrogennya 35 g atau kurang, dan semuanya mengandung etinil estradiol. (Cuningham, 2006)

Terpapar hormon estrogen berlebihan dan kumulatif, dianggap dapat meningkatkan risiko terkena kanker payudara, dan kanker endometrium. (Gambar 2) Mekanisme klasik estrogen akan berpengaruh terhadap laju lintasan mitosis dan apoptosis dan mengejawantah menjadi risiko kanker payudara dengan memengaruhi pertumbuhan jaringan epitelial. Laju proliferasi sel yang sangat cepat akan membuat sel menjadi rentan terhadap kesalahan genetika pada proses replikasi DNA oleh senyawa spesi oksigen reaktif yang teraktivasi oleh metabolit estrogen. Walaupun demikian, fitoestrogen dapat menurunkan risiko tersebut dengan kapasitasnya berkompetisi dengan estrogen pada pencerapnya, sehingga menstimulasi produksi globulin pengusung hormon seks dan menghambat aktvitas enzim pada lintasa sintesis estrogen (Chen, 2010).

2) Progestin

Sintesis senyawa yang mempunyai aktivitas progestin tetapi tanpa kerja estrogenik atau androgenik, merupakan hal yang selama ini sulit dilakukan (Murray, 2011)

Semua progestin pada awalnya dipilih karena potensi progestasionalnya, tetapi sekarang senyawa-senyawa ini diperbandingkan berdasarkan efek estrogenik, antiestrogenik, dan androgeniknya. Dalam meresepkan kontrasepsi oral pada seorang wanita, efek-efek ini umumnya dipertimbangkan.

Saat ini, baru turunan 19-nortestosteron yang digunakan untuk progestin karena turunan 17-asetoksiprogesteron dalam dosis tinggi menyebabkan tumor payudara pada anjing betina (Cuningham, 2006). Derivat 19-nortestosteron yang tersubstitusi oleh gugus 17-alkil (misalnya noretindron) mempunyai aktivitas androgenik yang minimal pada kebanyakan perempuan dan dipakai sebagai preparat kontrasepsi oral. Preparat progestin yang poten lainnya adalah Medroksi Progesteron Asetat (Provera). (Murray, 2011)

Dari senyawa-senyawa yang saat ini tersedia di Amerika Serikat, hanya norgestrel yang memiliki 2 isomer. Levonogestrel adalah isomer bioaktif; nordette mengandung 0,15 mg senyawa ini dan alesse mengandung 0,1 mg. Lo/ovral mengandung 0,3 mg dl-norgestrel) kombinasi bentuk dekstro dan levo); hanya separuhnya yang berada dalam bentuk aktif levo. Dua progestin yang lebih baru, desogestrel dan norgestimat, sekarang sudah tersedia. Progestin ketiga, gestoden, sudah digunakan di Eropa (Gambar 3). Dosis rendah senyawa-senyawa ini sudah menghasilkan pengendalian siklus yang sangat baik dan menyebabkan perubahan metabolik minimal (Akerlund dkk, 2008). Beberapa progestin baru, dengan sifat androgenik yang rendah dan efek pada lemak minimal, sekarang sedang dalam proses persetujuan dan pemasaran di Amerika Serikat. (Cuningham, 2006)

Progestin umumnya memerlukan keberadaan estrogen pada saat sebelumnya atau pada saat bersamaan, dan hal ini mungkin terjadi karena estrogen merangsang progesteron reseptor progesteron. Kedua hormon ini acapkali bekerja secara sinergik sekalipun mereka dapat bersifat antagonis. Sebagai contoh progestin akan mengurangi aktivitas proliferatif yang dimiliki hormon estrogen. Progestin juga meningkatkan perkembangan bagian asinar kelenjar mammae setelah estrogen merangsang perkembangan duktusnya. (Murray, 2011)c. Efek Merugikan Kontrasepsi Oral Kombinasi pada NeoplasmaKemungkinan kontrasepsi oral kombinasi sebagai kausa kanker tampaknya kecil (Cancer and Steroid Hormone Study, 2006). Sebenarnya, pada penelitian-penelitian ini justru diperlihatkan adanya efek protektif terhadap kanker ovarium dan endometrium. Namun, laporan-laporan yang ada saling bertentangan tentang resiko perubahan pramaligna dan maligna di hati, hipofisis, serviks dan payudara. (Cuningham, 2006)

Masih belum jelas apakah kontrasepsi oral berperan dalam dalam terbentuknya kanker payudara. Pada sebuah study terbesar, tidak terbukti adanya peningkatan resiko kanker payudara diantara pemakai kontrasepsi oral (Cancer and Steroid Hormone Study, 2006). Selain itu, resiko tidak bervariasi menurut preparat atau lama pemakaian. Semantara study di Selandia Baru (Paul dkk, 2008) mendukung temuan-temuan ini, suatu study di Swedia (Meirik dkk, 2008) mengisyaratkan adanya sedikit peningkatan risiko kanker payudara pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral selama 12 tahun atau lebih. Gabrick dkk (2009) melaporkan peningkatan resiko pada wanita dengan riwayat keluarga yang kuat, tetapi resiko ini berkaitan dengan preparat-preparat yang lama yang dosis estrogennya tinggi.

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (2009) meneliti lebih dari 53.000 wanita dengan kanker payudara. Mereka mendapatkan peningkatan risiko relatif kanker payudara yang kecil tetapi bermakna pada wanita yang sedang menggunakan kontrasepsi oral kombinasi atau dalam 10 tahun setelah menghentikannya. Untuk wanita yang sedang memakai risikonya 1,24, dan 1,16 bagi mereka yang sudah berhenti 1 sampai 4 tahun serta 1,07 bagi mereka yang telah berhenti 5 sampai 9 tahun..

Tumor-tumor yang ditemukan pada studi kolaboratif pada tahun 2009 tersebut dilaporkan kurang agresif dan terdeteksi pada stadium lebih dini. Selain itu, resiko tidak dipengaruhi oleh pemakaian yang lebih dini, lama pemakaian, pemakaian sebelum kehamilan, dosis, atau jenis hormon yang digunakan karena kontrasepsi oral tampaknya tidak mengubah faktor-faktor resiko pada wanita dengan atau tanpa riwayat kanker payudara dalam keluarga.

Belum pernah dilakukan studi-studi jangka panjang terhadap kontraspsi oral dosis rendah yang lebih baru. Angka serangan kanker payudara yang besarnya 1 dalam 9 akan menyulitkan deteksi peningkatan resiko yang kecil. Food and drugs administration (2008) belum mengubah rekomendasi mereka mengenai peresepan kontrasepsi oral dan risiko untuk kanker payudara.

Speroff (2007) melakukan kajian ulang berbasis ilmiah terhadap 54 studi epidemiologis yang membahas masalah ini. Ia menyimpulkan bahwa tidak terdapat bukti bahwa kontrasepsi oral, termasuk estrogen dan progesteron dosis tinggi, meningkatkan risiko kanker payudara bahkan pada pemakaian lama.

3. FGFR 2 Genetik PolimorfismeFibroblast growth factors (FGF) merepresentasikan kelompok terbesar dalam ligan growth factor, dan sampai saat ini telah diidentifikasi sebanyak 20 anggota. Peran utama FGFR dan paling umum di tubuh manusia adalah untuk mengubah transkripsi dalam beberapa cara. FGFR memegang berbagai peran dalam tubuh, seperti mengatur proliferasi sel, migrasi, dan diferensiasi, khususnya selama perkembangan awal. Namun dalam keadaan dewasa FGFR berfungsi terutama sebagai respons terhadap cedera seperti kerusakan jaringan, juga terbukti penting dalam pengembangan sistem kerangka dan saraf pada mamalia. (Steadwards, 2010)

FGF dan reseptornya (FGFR) memiliki peran tidak hanya dalam pertumbuhan sel normal, tetapi juga dalam pembentukan tumor. Dua kelompok FGFR yang ditemukan adalah FGFR dengan afinitas tinggi dan FGFR dengan afinitas rendah. Beberapa bukti menunjukkan bahwa sisi pengikatan dengan afinitas rendah merpresentasikan heparan sulphate proteoglycan molecules (HSPG) yang terdapat pada permukaan sel. Terdapat empat jenis FGFR dengan afinitas tinggi, yaitu FGFR1 (flg), FGFR2 (bek), FGFR3 and FGFR4. Pengikatan ligan pada FGFR menginduksi dimerisasi dan fosforilasi pada residu tyrosin di sitoplasma, tetapi aktivasi penuh hanya dapat dicapai jika terdapat heparin. Heparin mampu mengikat sejumlah monovalen FGF sehingga terbentuk oligomer reseptor yang mengikat sekelompok FGF. (Sri Rahayu, 2009)

FGFR terdiri dari empat jenis, salah satu diantaranya yaitu FGFR2, dimana FGFR2 diduga berhubungan dengan kanker payudara. FGFR2 adalah reseptor tirosin kinase yang terlibat dalam sejumlah sinyal transduksi sel yang berkontribusi terhadap pertumbuhan sel dan diferensiasi sel (Eswarakumar VP,2005). FGFR2 penting dalam pengembangan sejumlah jaringan termasuk payudara dan ginjal (Bates CM, 2007 ; Parsa, 2008). Meskipun FGFR2 dianggap sebagai reseptor permukaan sel, namun FGFR2 juga ditemukan memiliki lokalisasi di sejumlah nukleus payudara dan terkait dengan kanker payudara. (Martin, 2008)

Mutasi di FGFR2 baru-baru ini difokuskan pada Polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) di intron 2 dari FGFR2, termasuk rs2981582, yang berisiko tinggi membentuk haplotype yang dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara. Risiko haplotype di FGFR2 dikaitkan dengan reseptor estrogen positif (ER +) dan reseptor estrogen negatif (ER -) tumor, meskipun hubungan dengan tumor ER + lebih kuat bila dibandingkan dengan tumor ER - (Easton DF, 2007 ; Hunter DJ, 2007).

Bukti yang jelas tentang keterlibatan FGFR2 pada kanker payudara, dan asosiasi polimorfisme dalam FGFR2 dengan kanker payudara masih belum jelas (Hunter, 2007 ; Easton, 2007).

C. PembahasanPolimorfisme Genetik FGFR2 dengan Asosiasi Penggunaan Kontrasepsi Oral terhadap Risiko Kanker Payudara.Penggunaan kontrasepsi oral terutama kontrasepsi oral kombinasi diduga dapat menyebabkan resiko kanker payudara. Hal ini disebabkan karena estrogen didalam tubuh berlebihan yang berasal dari eksogen, dimana bila estrogen berlebihan didalam tubuh maka merupakan faktor resiko terhadap insiden kanker payudara. Mekanisme klasik estrogen akan berpengaruh terhadap laju lintasan mitosis dan apoptosis serta mengejawantah menjadi risiko kanker payudara dengan memengaruhi pertumbuhan jaringan epitelial. Laju proliferasi sel yang sangat cepat akan membuat sel menjadi rentan terhadap kesalahan genetika pada proses replikasi DNA oleh senyawa spesifik oksigen reaktif yang teraktivasi oleh metabolit estrogen. (Chen, 2010).

Jalur Reseptor Estrogen memainkan peran penting dalam perkembangan kanker payudara. Keikutsertaan metabolit estrogen genotoksik dan reseptor estrogen diperantarai signaling genomik dan non-genomik yang mempengaruhi proliferasi sel dan apoptosis pada jaringan payudara. (Ningrum, 2009)

Mekanisme jalur non genomik pada reseptor estrogen melibatkanjalur PI3K dan Ras, dimana akan mengakibatkan posporilasi sehingga mempengaruhi proses transkripsi gen. Bila estrogen yang diproduksi berlebihan maka akan menimbulkan efek proliferasi yang berlebihan pula.

Sedangkan mekanisme jalur genomik estrogen yang ada dalam tubuh di terima oleh reseptor estrogen yang berada pada nukleus sehingga mempengaruhi proses transkripsi sel.

Perluasan pada kedua jalur ini memberi kontribusi pada karsinogenesis diperantarai eksogen dan caranya, dimana polimorfisme genetik dan faktor lingkungan memodifikasi efek jalur-jalur ini membutuhkan eksplorasi ke depannya. (Ningrum, 2009)

Selain penggunaan kontrasepsi oral kombinasi ada faktor lain yang diduga berpengaruh pada kejadian kanker payudara yaitu FGFR2. Dimana FGFR2 adalah reseptor tirosin kinase yang terlibat dalam sejumlah sinyal transduksi sel yang berkontribusi terhadap pertumbuhan sel dan diferensiasi sel (Eswarakumar VP,2005). FGFR2 penting dalam pengembangan sejumlah jaringan termasuk payudara dan ginjal. FGFR2 diduga berhubungan dengan kanker payudara. (Gambar 6) (Bates CM, 2007 ; Parsa, 2008).Berdasarkan hasil studi diduga bahwa ada keterkaitan antara gen FGFR2 dan kejadian kanker payudara terutama yang disertai dengan reseptor estrogen positif dan progesteron positif. Penelitian ini melibatkan keterkaitan SNP pada intron 2 dari gen, yang mana merupakan tempat faktor transkripsi mengikat estrogen. Keterkaitan antara estrogen reseptor dan FGFR 2 pada kanker payudara dapat digambarkan pada gambar 7 dibawah ini. (Hong Xu, 2010)

FGFR2 adalah anggota dari jalur sinyal RAS / RAF / MEK / ERK dan terlibat dalam penyebab kanker payudara. Hal ini sehubungan dengan adanya mutasi pada genotip FGFR2 atau keadaan overekspresi FGF. Overekspresi pada FGF diduga memberikan kontribusi 4 % - 12 % terhadap kejadian kanker payudara. Keadaan overekspresi FGFR2 ini memberikan efek bagi proses proliferasi sel yang berlebihan pula. (Hong Xu, 2010)

Keadaan mutasi ataupun overekspresi dari FGFR2 juga akan memberikan dampak yang berarti terhadap kejadian apabila disertai dengan peningkatan estrogen pada tubuh yang disebabkan karena penambahan estrogen dari luar yaitu kontrasepsi oral kombinasi. Seperti yang kita ketahui bahwa reseptor estrogen dapat bekerja pada 2 jalur yaitu jalur genomik dan non genomik. Pada jalur genomik estrogen reseptor melibatkan jalur PI3K dan RAS, yang mana jalur ini pula dilibatkan oleh FGFR2. Sehingga dampak yang ditimbulkan adalah terjadinya prolifesari sel epitel mamary yang berlebihan dan mengarah pada timbulnya kanker payudara.