Fiebre, hiperglicemia e infeccion

CASO FARMACOLOGIA

CLINICA FIEBRE, HIPERGLICEMIA E

INFECCION

Clinica Universidad de la Sabana

Farmacologia Clinica

Lizeth Barrera

Diana Mora

Erica Uribe

Fiebre de origen desconocido

Definición

• Temperatura > 38.3ºC, en varias ocasiones, persistente y sin diagnostico despúes de 3 semanas de estudio ambulatorio o 1 semana en el hospital.

• se dividen en diferentes tipos de FOD.

Mandell, Douglas and Bennetts, principles and practice of infectious disseases, 7 th edition, vol 1, chapter 51, 2009.

Clasificación

CLASICA

• Pacientes quienes estan 3 dias hospitalizados, o quienes tienen 3 visitas al hospital o 1 semana realizando los examenes necesarios para la investigación de la fiebre.

• Causas mas frecuentes: infección, malignidad y enfermedad del colageno, TCE.

ASOCIADA AL CUIDADO DE LA

SALUD

• Pacientes quienes han estado hospitalizados por 24 hrs y que en su admisión no tenia ninguna manifestación de infección.

• 3 dias de evaluación sin encontrar la causa.

• Causas mas frecuentes: tromboflebitis séptica, TEP, enterocolitis por C.difficile, medicamentos, sinusitis.


Clasificación

DEFICIT INMUNE

• Neutropenia, con conteo <500 neutrofilos, y fiebre por 3 dias sin hallazgo de foco.

• Gmente son infecciones oportunistas bacterianas, tmb pensar en hongos aspergilosis, candidiasis y virus menos común herpes virus.

ASOCIADA A VIH

• Fiebres recurrentes en un periodo de 4 semanas o VIH (+) hospitalizado por 3 días.

• Pensar en infecciones oportunistas en CMV, complejo avium, linfomas, sarcoma de Kaposi,P. jirovecci, inducida por medicamentos y según donde viva el pcte.


Diagnosticos diferenciales

• Siempre tener en cuenta:

1. La procedencia del paciente

2.Tipo de institución.

Allan Roth, Gina Basello, approach to the adult patient with fever of inknown origin, american academy of family phisicians, 2003.

INFECCIONES :

TBEP

Abscesos: abdominal, pelvico y dental

Diverticulitis

Trauma

Endocarditis

Sinusitis

Osteomielitis

CMV, VEB, VIH

Prostatitis

Malignidad:

Leucemias

Linfomas

Ca. renal, hepatico, pancreas y de colon

Metastasis

Sx mielodisplasicos

sarcoma

AUTOINMUNE:

Artritis reumatoide

Enfermedad de still

Arteritis temporal.

LES

SIEMPRE confirmar con los examenesnecesarios.

MISCELANEO:

Medicamentos (+ comunes)

Cirrosis

Hepatitis

Sarcoidosis

Facticia



Gota Cardiovascular Opioides antimicrobianos

• Alopurinol • Captopril• Hidralazina• Hidroclorotiazida• Metildopa• Nifedipino• Procainamida• Quinidina• Heparina

• Meperidina • Eritromicina• Isoniazida• Penicilina

Drugs interactions


Reacciones a medicamentos

• Es el efecto nocivo o inexplicable originado por fármacos que se administran en dosis estandar, por la vía apropiada, para propositos de profilaxis, diagnostico o tratamiento.

• Se puede presentar en cualquier paciente o en personas susceptibles.

• Puede ser inmunologicas y no inmunologicas

Jorge Gabriel Rodriguez Velasco, Jose Efrain Torres, reacciones a medicamentos revision de la literatura revista alergia, mexico 2006.

Patogenesis

• Dependiendo de la molecula.

• Ej: PNC: – Determinante >: peniciloil que se forma al abrirse el anillo

B-lactamico.

– Determinante <: molecula intacta y peniciloato

– Son la frecuencia con la que parece formarse el anticuerpo con los haptenos, no con la intensidad que puedan provocar la reacción

• Tener en cuenta el medio ambiente ya que puede incrementar o disminuir los metabolitos reactivos.

• Cefalosporinas pueden presentar las mismas reacciones por la similitud en el anillo Blactamico.


Patogenesis

Unirse a macromoleculas y causa daño celular

directo

Unirse a acidosnúcleicos y producirproductos geneticos

alterados

Unirse a blancosmoleculares formar

un complejo e iniciar la respuesta


INMUNOLOGICASReacciones tipo I :inmunoglobulina EanafilácticaReacciones tipo II (Citotóxicas) Anemia hemolíticaReacciones tipo III(Complejos inmunitarios)Enfermedad del sueroReacciones tipo IV(Influidas por células)Dermatitis de contactoActivación porcélulas TRash morbiliformePor apoptosis Necrólisis epidérmica tóxicaOtras Lupus Like

NO INMUNOLOGICASPredeciblesEfectos colaterales Sequedad de boca por antihistamínicosEfectos secundariosGastritis por medicamentosToxicidad Hepatitis por metotrexatoInteracciones pormedicamentosConvulsiones por teofilina y eritromicinaSobredosis Convulsiones por exceso de xylocaína.No predeciblesPseudoalérgicas Reacciones anafilactoides por mediosde contraste Reacciones a AINESIntolerancia Tinnitus por aspirina


Reacciones a medicamentos

• Tipo:– I,II,II,IV.

• Clinica: reacción sistemica u organo especifica.

• Tipo I: anafilaxis, urticaria, vascuiitis, enfermedad del suero y fiebre por medicamentos.

• Anafilaxis: IgE. Por liberación de quimicos biologicamente activos

Organo especificas:

•Multiples y afectan cualquier organo

•Mas común: reacciones maculopapulares, purpuricas, eritrodermia, angioedema, hematomas.

•Eosinofilos en sangre, nos pueden ayudar, no descarta enfermedad.


• Los factores de riesgo son especificos.

• Exposición a dosis, duración y frecuencia

• Depende de cada paciente

– Edad

– Sexo

– Genetica

– Reacciones previas

Reacciones Inmunologicas

– La sensibilización ocurre por cualquier via, sin embargo la tópica y la oral son las mas frecuentes.

– Parenteral mas común reacciones anafilacticas por IgE.

– Menos graves en RN debido a la imadurez del sistema inmune.

Caracteristicas

1. El tto requiere un periodo de sensibilización si no existe esta, se presenta la reacción varios dias despúes.

2. Reacciones adversas: urticaria, anafilaxia, sensibilidad por contacto y erupciones cútaneas.

3. Ocurre en pocas personas

• Siempre:

– Estudiar enfermedad –tto

– Incluir el tipo de reacción

– Evaluar dosis y si es necesario modificarlo

– Identificar el tipo de reacción

– Buscar otras alternativas

– Si no hay alternativas, desensibilizar al paciente.

Fiebre por antibioticos

• Causa frecuente y olvidada

• Mas frecuentes Betalactamicos

• 2-5% de todas las reacciones adversas a los medicamentos

• 5-10% de los pacientes hospitalizados.

Eric V granowitz, Richard B Brown, antibiotic adverse reactions and drugs interactions, critical care clinics, 24, 2008 , 421-442. elsevier.

Caracteristicas

1. Exclusión de otras causas de fiebre.

2. Previa toma de medicamento que pueda causar fiebre.

3. Se resuelve al retirar la droga.

4. No secuelas.


Diagnostico

• No hay laboratorios especificos.

• Hemograma : normal, pero puede haber leucositosis o leucopenia.

• Vsg puede estar aumentada.

• PCR: ayuda para control de la infección.

• Mejora de fiebre despúes de 24 – 72 hrs de retiro de AB


N Engl J Med, Vol. 345, No. 11 · September 13, 2001 · www.nejm.org

• Estudio entre 2000 y 2001

• 70 efectos adversos a 69 medicamentos e 67 niños recolectados en ese periodo.

• 37 casos (54%) fueron por antibioticos

• 5 de estos casos fue fiebre por antibioticos.

Mecanismos causantes de la fiebre

1. Reacciones vinculadas a la admon del medicamento

2. Acción farmacologica

3. Alteración de la termoregulación

4. Reacciones de hipersenibilidad

1. Se clasifican según el tiempo:

1. Inmediatas: antes de 60 mins

2. Acelerado: 1-72hr despúes de la admon.

3. Tardias: luego de 72 hrs de la admon.

Fiorella mollo, stella gutierrez, fiebre por antibioticos, arch, pediatr, urug 2006, 77, 3 (273-278).

ANTIBIOTICOS REACCIÓN DE

HIPERSENSIBILIDAD

TIPO III

MEDIADA POR RESPUESTA

HUMORAL

FARMACO O METABOLITO DE ESTE LLEVA A LA FORMACÓN DEL COMPLEJO ANTIGENO-

ANTCUERPO

FACTORES DEL COMPLEMENTO

LIBERACIÓN DE PIROGENOS

ENDOGENOS POR PARTE DE LOS LEUCOSITOS

FIEBRE


OBJETIVOS:

Determinar la

prevalencia de

fiebre por

antibioticos en

servicio de

hospitalización

pediatrico y

describir

caracteristicas

clinico evolutivas.

METODOLOGIA Y

RESULTADOS:

•Estudio descriptivo.

•6617 pctes de los

cúales 3064

recibieron AB.

•De estos 8 (0.26%)

pctes presentarón

fiebre por AB.

Fiebre y antibioticos

• Puede ocurrir en cualquier momento de inicio del tto, lo mas común es 1-2 semanas despúes.

• Entre mas prolongado el tto > riesgo de hacer hipersensibilidad.

• Disociación entre fiebre y FC.

• Sospecha mas grande: el paciente se ve BIEN.


ALTERACIONES EN EL CONTROL GLICÉMICO Y SU RELACIÓN CON

INFECCIÓN

Critical Care Clinics, 2012, 17(1), 107-124.

Marik, P. E., & Raghavan, M. (2004). Stress-hyperglycemia, insulin and immunomodulation in sepsis. Intensive Care Medicine, 30(5), 748-756.

Hiperglicemia por estrés es el

problema más frecuente en pacientes de

UCI, así glucosa previamente sea normal o no sean

diabéticos 4

Hiperglicemia es un hallazgo universal en pacientes DM con enfermedades catabólicas empeoran pronóstico4

Prevalencia de hiperglicemia

intrahospitalaria es de 32-38% (2) hasta 70% en pacientes DM con SCA y hasta 80% en

pacientes con Cxcardiaca en

perioperatorio3

Hiperglicemia con o sin DM aumenta mortalidad en pacientes

hospitalizados.1

Hiperglicemia es frecuente en enfermedades críticas, quirúrgicas

y traumáticas1

Presencia de hiperglicemia está asociada a > riesgo de complicaciones

infecciosas en pacientes Qx 4

Indirectamente la evidencia indica que el mantenimiento de la euglicemia puede disminuir riesgo de infección4

1. Mc Donnell. Marie. Umpierrez, G. Insulin Therapy for the Management of Hyperglycemia in hospitalized patients. Endocrinol Metab Clin N Am 41 (2012) 175–201 2. Umpierrez GE, Isaacs SD, Bazargan N, et al. Hyperglycemia: an independent marker of in-hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes. J Clin Endocrinol Metab

2002;87(3):978–82. 3. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001;345(19):1359–67.4. McCowen, K. C., Malhotra, A., & Bistrian, B. R. (2001). Stress-induced hyperglycemia. Critical Care Clinics, 17(1), 107-124.

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1) Hiperglicemia hospitalaria: hiperglicemia de estrés cuando la glicemia es mayor a 140mg/dl (ADA y AACE)1

Resuelve tan pronto como la enfermedad aguda o el estrés quirúrgico cesa.

2) Todos los pacientes con hiperglicemia de estrés deberían evaluarse con test de tolerancia oral a la glucosa después de su egreso hospitalario5

3) Más recientemente se ha recomendado la HbA1cmayor a 6.5% pueden ser identificados como pacientes con DM6

1. Mc Donnell. Marie. Umpierrez, G. Insulin Therapy for the Management of Hyperglycemia in hospitalized patients. Endocrinol Metab Clin N Am 41 (2012) 175–201 5. Garber AJ, Moghissi ES, Bransome ED Jr, et al. American College of Endocrinology position statement on inpatient diabetes and metabolic control. Endocr Pract 2004;10(Suppl 2):4–96. Mazurek JA, Hailpern SM, Goring T, et al. Prevalence of hemoglobin A1c greater than 6.5% and 7.0% among hospitalized patients without known diagnosis of diabetes at an urban

inner city hospital. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(3):1344–8.

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Hiperglicemia por EstrésFACTORES DE RIESGO PARA DESARROLLAR HIPERGLICEMIA POR ESTRÉS EN

ENFERMEDAD CRÍTICA4

FACTOR MECANISMO

DM pre existente Déficit relativo o absoluto de insulina

Infusión de catecolaminas Resistencia a la insulina

Terapia con glucocorticoides Resistencia a la insulina

Obesidad Resistencia a la insulina

Score APACHE alto Niveles altos de hormonas contrarreguladoras

Edad avanzada Deficiencia de insulina

Sepsis Resistencia a la insulina

Pancreatitis Deficiencia de insulina

Cirrosis Resistencia a la insulina

4. McCowen, K. C., Malhotra, A., & Bistrian, B. R. (2001). Stress-induced hyperglycemia. Critical Care Clinics, 17(1), 107-124.

FISIOPATOLOGIA1,4

• Glucagón

• Hormona de crecimiento

• Catecolaminas

• Glucocorticoides

Exceso de hormonas contrarreguladoras:

• Niveles elevados de citoquinas en tejidos o en circulación TNF alfa, IL1, IL6

Citoquinas• Producción excesiva

de glucosa y alteración en su captación periférica

Síntesis de glucosa alterada

1, Mc Donnell. Marie. Umpierrez, G. Insulin Therapy for the Management of Hyperglycemia in hospitalized patients. Endocrinol Metab Clin N Am 41 (2012) 175–201 4. McCowen, K. C., Malhotra, A., & Bistrian, B. R. (2001). Stress-induced hyperglycemia. Critical Care Clinics, 17(1), 107-124.

Niveles plasmáticos de hormonas se mantienen elevados a niveles típicos en estrés por cerca de 3

días

Causa aumento sostenido de la glucosa plasmática (60-80%) y la producción

de glucosa (100%) a pesar de hiperinsulinemia

Cuando hay infusiones de las hormonas el efecto en la glucosa plasmática se

triplica

Hormonas contrarreguladoras como causa de aumento en la producción de glucosa

FISIOPATOLOGÍA4


Hiperglicemia por estrés1

Adrenalina estimula producción de Glucagón

y éste disminuye la liberación de Insulina

en células B-pancreáticas1

Niveles altos de cortisol aumentan la

producción hepática de Glucosa, estimulan

catabolismo de proteínas y aumentan

AA circulantes

TNF alfa, IL1, IL6: interfieren con

señalización de la Insulina

1, Mc Donnell. Marie. Umpierrez, G. Insulin Therapy for the Management of Hyperglycemia in hospitalized patients. Endocrinol Metab Clin N Am 41 (2012) 175–201

TNF-a activa la kinasa N-terminal (proteína que fosforila el substrato del receptor de

insulina) y evita la activación de fosfatidilinositol 3-kinasa que está

relacionado con la captación tisular de glucosa.


ACCIÓN DE LAS HORMONAS CONTRARREGULADORAS Y LAS CITOQUINAS EN HIPERGLICEMIA POR ESTRÉS4

Glucagón Aumenta gluconeogénesis

Aumenta glucogenólisis hepática

Adrenalina Resistencia a la insulina en el músculo esquelético por alteración en la señalización post receptor

Aumenta gluconeogénesis

Aumenta glucogenólisis hepática y del músculo esquelético

Aumenta lipólisis


ACCIÓN DE LAS HORMONAS CONTRARREGULADORAS Y LAS CITOQUINAS EN HIPERGLICEMIA POR ESTRÉS4

Noradrenalina Aumenta lipólisis


Glucocorticoides Resistencia a la insulina en el músculo esquelético

Aumenta lipólisis


Hormona de crecimiento Resistencia a la insulina en el músculo esquelético

Aumenta lipólisis



Captación de insulina se lleva a cabo en músculo esquelético, cardiaco y adipocitos estimulados por insulina

Activación del GLUT4 glucosa cruza la membrana y se metaboliza7

Hormonas contrarreguladoras como causa de resistencia periférica a la Insulina

7. McCowen KC, Abel ED: The contribution of defects in insulin signaling in skeletal muscle to insulin resistance and type 2 diabetes: cellular and molecular aspects. In Malhotra SK (ed): Advances in Structural Biology. Stamford, CT, Jai Press, 2000 pp 41-64

8. Fan J, Li YH, Wojnar MM, et al: Endotoxin-induced alterations in insulin-stimulated phsophorylation of insulin receptor, IRS-1, and MAP kinase in skeletal muscle. Shock 6:164-170, 1996

Activación mediante fosforilación de moléculas implicadas en la señalización por insulina se encuentran dañadas en sepsis y en

enfermedad crítica lleva a disminución de GLUT 4 disminución de captación de glucosa8


Otros factores que promueven hiperglicemia por estrés

Reposo en cama en la ausencia de enfermedad seasocia a disminución en la sensibilidad del músculoesquelético a la insulina10

Edad avanzada11

10. Stuart CA, Shangraw RE, Prince MJ, et al: Bed-rest-induced insulin resistance occurs primarily in muscle. Metabolism 37:802-806, 1988 11. Desai D, March R, Watters JM: Hyperglycemia after trauma increases with age. J Trauma 29:719-723, 1989

RELACIÓN HIPERGLICEMIA CON INFECCIONES

Incrementa la incidencia de infecciones intrahospitalarias

Se asocia a daño en la función leucocitaria, incluyendo disminución de la fagocitosis, destrucción bacteriana y quimiotaxis

Induce producción de citoquinas como TNF-a, IL6, inhibidor 1 del plasminógenoque causa aumento en la permeabilidad vascular y activación leucocitaria y plaquetaria

Daña la síntesis de colágeno y pobre cicatrización de heridas (frecuente en DM)

Hiperglicemia

1. Mc Donnell. Marie. Umpierrez, G. Insulin Therapy for the Management of Hyperglycemia in hospitalized patients. Endocrinol Metab Clin N Am 41 (2012) 175–201

RELACIÓN HIPERGLICEMIA CON INFECCIONES

Comparación retrospectiva entre

diabéticos y no diabéticos con bypass

coronario la tasa de ISO fue 7.5% vs 0.9% es plausible ya que en DM hay disfunción vascular y problemas locales en

los tejidos

Pacientes quirúrgicos con hiperglicemia, DM o ambas tienen alta tasa de infecciones de sitio

operatorio12

12. Fietsam R Jr, Bassett J, Glover JL: Complications of coronary artery surgery in diabetic patients. Am Surg 57:551-557, 1991

¿Hiperglicemia inducida por estrés en pacientes no

diabéticos se relaciona con aumento en riesgo de

infecciones?

Hay una gran cantidad de literatura que detalla los

efectos nocivos de la hiperglucemia en la función del sistema inmunológico4, 13

In vitro se ha demostrado que los macrófagos alveolares

sufren daño en la respiración celular cuando se exponen en

un tubo de ensayo a concentraciones elevadas de

glucosa 4, 13

4. McCowen, K. C., Malhotra, A., & Bistrian, B. R. (2001). Stress-induced hyperglycemia. Critical Care Clinics, 17(1), 107-124.13. Kwoun MO, Ling PR, Lydon E, et al: Immunologic effects of acute hyperglycemia in nondiabetic rats. JPEN J Parenter Enteral Nutr 21:91-95, 1997 31. Khaodhiar L, McCowen K, Bistrian B: Perioperative hyperglycemia, infection or risk. Curr Opin Clin Nutr Metabolic Care 2:79-82, 1999

Pacientes en UCI: Glicemia entre 140 y 180 mg/dl

Pacientes No UCI: Glicemia preprandial < 140mg/dl y glicemia al azar < 180 mg/dl para lamayoría de pacientes no críticos tratados coninsulina.

* En pacientes con enfermedad terminal o concomorbilidades severas se pueden aceptarniveles de glicemia > a valores objetivo

* Para evitar hipoglicemia, la dosis total deinsulina basal y preprandial debe disminuirse silos niveles de glucosa caen entre 70 y 100 mg/dl.

MANEJO DE HIPERGLICEMIAOBJETIVOS (ADA/AACE)1


Insulina IV o SC es el régimen preferido parahiperglicemia durante estancia hospitalaria

Recomiendan Infusión continua de Insulina.

Permite tener niveles de glicemia adecuadosen 4 – 8 horas

Permite tener una dosis de titulación demanera rápida

MANEJO DE HIPERGLICEMIAPaciente Crítico1


Cálculo de dosis inicial: Glicemia/100 y evaluar en 1 hora

Glicemia varió cerca de 30 mg/dl? Entonces:


Cambiar administración IV a SC

Dosis: 80% de la cantidad total usada en lasúltimas 24 horas y distribuirla en basal yprandial

• PACIENTE NO CRÍTICO SC

• Dosis varía entre 0.3 a 1.5 U/Kg/día


Infección por Enterococcus faecium en vejiga neurogénica y

diabetes mellitus

Enterococcus faecium

• Coco, anaerobio facultativo.

• Comensal en TGI

• 10-45 grados Centígrados.

• Alfa-gamma hemolítico

Mandell, Douglas and Bennett’s. Principles and practice of infectious diseases. 7th edition. 2010

Enterococcus faecium

• Produce hidrólisis de arginina

• Dominio hialuronidasaCitolisina/hemolisina

• Patógeno nosocomial


Incidencia

IVU: Asociado con catéteres,

instrumentación o anomalías

congénitas. (1/3)

30% Resistentes a vancomicina

2ª causa de infección

nosocomial


• 1975-1984473 casos IVU Enterococcus en Hospital de Virginia

• 30-40% de todos las infecciones adquiridas en el hospital con tasa de 112-154 por 10.000 ingresos

• La tasa promedio de IVU por Enterococcus fue de 21.1 casos /10.000

Enterococcus fue el segundo microorganismo aislado mas frecuente en sujetos con IVU nosocomial después de la E.

Coli.

Sujetos con vejiga neurogénica eran jóvenes (30 vs 50 años P<0.001) y sexo masculino (64% vs 52% P<0.001)

95% casos tenían previa cateterización.En 124 casos (26%) con vejiga neurogénica 7.3%

mortalidad

• 1497 pacientes con IVU asociada a catéter

• 235 casos IVUAC

• 90% asintomáticos.

• 123 (52%) fueron detectados en pacientes por laboratorios UFC 100.000 en 1 o más cultivos

• 40% de IVUs infecciones nosocomiales más frecuentes.

• Solo necesita tratamiento cuando es sintomática.

• La incidencia en mujeres 23.2% (P<0.001 IC 1.6-2.0)

• 97% bacilos Gram negativos, 34% Enterococcus y 27% cándida

Catheter-Associated Urinary tract infection Is rarely Symptomatic. Paul A. Tambyah, MBBS; Dennis G. Maki, MD, Archintec Intern Medicine. 2000; 160:678

• Estudio prospectivo observacional con 1.498 pacientes. PROMEDIO DE COSTOS $ 589 y mediana de $ 356

Wisconsin 1998

• estudio prospectivo consecutivo de 283 sujetos con urocultivos (2009)

• 106 pacientes con lesión neurológica

Principal patógeno: E. coliSegundo lugar: E. faeicum y faecalis

• IVU Infección intrahospitalaria más común (80%)

• 12-60% de los pacientes intrahospitalarios que requieren catéter, realizan IVU en algún momento de la estancia.

Recomendaciones:

-Revisión frecuente de sondas urinarias-Mantener estéril y cerrado el sistema de drenaje-Rutinas de higiene adecuadas

FR: sexo femenino,

adulto mayor.

Presentación clínica; fiebre con

urocultivo positivo.

• Hospital de Detroit

• Casos y controles

• 1996 y 2000 65 pacientes con bacteremiaEnterococcum faecium fue el germen que se relacionó con resistencia a vancomicina

Función renal es significativo como factor de riesgo para realizar resistencia a vancomicina.

Aminopenicilina UreidopenicilinasPenicilina

GCarbapenems


Infeccion E. faecium resistente

a vancomicina

No endocarditis

1. Linezolid2. Ampicilina + aminoglicósido

3. Daptomicina + aminoglucosido4. Tigeciclina

5. Nitrofurantoína (IVU)6. Fosfomicina

Endocarditis

1. Ampicilina + aminoglicósidos2. Daptomicina +

aminoglicósido+ agente selectivo

3. Ampicilina + Imipenem


GRACIAS

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