ホ．薬理作用

ホ. 薬理作用

Ⅰ. 薬効薬理試験....................................................................................................................................................... 140 総括 ...............................................................................................................................................140

1. 効力を裏付ける試験............................................................................................................................................ 146 (1) 鎮静作用.................................................................................................................................146

1) ラットにおける自発運動量の低下.......................................................................................146 2) ラットにおける正向反射の消失（皮下投与）.......................................................................147 3) ラットにおける正向反射の消失（腹腔内投与）...................................................................148 4) イヌにおける鎮静スコアの経時的変化...............................................................................149 5) バルビタールとの相互作用 ................................................................................................150 6) エタノールとの相互作用 .....................................................................................................151 7) ラットの脳波に及ぼす影響 .................................................................................................152

(2) 作用機序.................................................................................................................................154 1) 受容体結合試験 .................................................................................................................154

① ラットα1 及びα2 受容体結合試験 ................................................................................154 ② ヒトα2 受容体サブタイプ結合試験 ................................................................................154 ③ ヒトα1 受容体サブタイプ結合試験 ................................................................................155 ④ α2 以外の各種受容体に対する結合試験 ....................................................................155

2) 本薬による細胞応答 ...........................................................................................................157 ① α2 受容体活性化作用（cAMP 生成抑制作用） ...........................................................157 ② ラット青斑核ニューロンにおける K＋チャネルに対する作用.........................................158

3) ノルエピネフリン（NE）遊離抑制 .........................................................................................159 ① ラット脳青斑核切片からのノルエピネフリン遊離抑制 ...................................................159 ② 脳 NE 代謝回転に対する作用 ......................................................................................160

4) 鎮静作用についての作用機序 ..........................................................................................161 ① ラットの青斑核におけるデクスメデトミジンの鎮静作用機序..........................................161 ② α2A 受容体変異 D79N マウスにおける鎮静作用 ........................................................162 ③ α2A 受容体変異(D79N)マウスとα2B 及びα2C 受容体ノックアウトマウスとの比較......163 ④ ラットの青斑核におけるα2A、α2C 受容体アンチセンス ODN 処置による影響...........164 ⑤ ラットにおける cAMP を介した鎮静作用 .......................................................................165 ⑥ ラットにおける PTX 及び 4-アミノピリジンによる本薬の鎮静作用に及ぼす影響 .........166

2. その他の薬理試験................................................................................................................................................ 167 (1) 鎮痛作用.................................................................................................................................167

1) マウスにおける鎮痛作用(熱板法)......................................................................................167 2) ラットにおける鎮痛作用(Tail-flick 試験) ............................................................................168 3) ラットにおける鎮痛作用（他剤との比較）............................................................................169 4) イヌにおける鎮痛作用の経時的変化（熱板法）.................................................................170 5) ラットにおける侵害刺激伝達に対する作用 .......................................................................171 6) ラットにおける鎮痛作用に対するα2 拮抗薬及び PTX の影響 ........................................172

(2) 抗不安作用.............................................................................................................................173 1) ラットにおける抗不安作用（抗コンフリクトモデル：Geller 変法） ........................................173 2) マウスにおける抗不安作用（明暗室シャトルボックス法）...................................................174

(3) 循環動態安定化作用.............................................................................................................175 1)イヌにおけるストレス負荷(両側頸動脈閉塞)時の循環動態安定化作用 ............................175

3. 相互作用................................................................................................................................................................... 177 (1) ミダゾラムとの相互作用 ..........................................................................................................177 (2) ジアゼパム、フェンタニルとの相互作用 ................................................................................178 (3) ハロタンとの相互作用 ............................................................................................................179 (4) イソフルランとの相互作用 ......................................................................................................180 (5) ベクロニウムとの相互作用......................................................................................................180

4. 類縁物質（L 体：レボメデトミジン）の薬理作用........................................................................................... 181 (1) ラットにおける自発運動量の低下（Animex 法） ....................................................................181 (2) ラットにおけるヘキソバルビタール誘発睡眠時間の延長 .....................................................181 (3) マウスにおける鎮痛作用（酢酸 writhing 法） ........................................................................182 (4) 抗不安作用.............................................................................................................................182

5. 主要代謝物の薬理作用...................................................................................................................................... 183 (1) In vitro α2 受容体刺激作用 ..................................................................................................183 (2) In vivo α2 受容体刺激作用 ..................................................................................................184

Ⅱ. 一般薬理試験....................................................................................................................................................... 186 総括 ...............................................................................................................................................186

1. 一般薬理作用........................................................................................................................................................... 186 (1) 一般症状及び行動・中枢神経系に対する作用 ....................................................................186 (2) 呼吸・循環器系に対する作用................................................................................................186 (3) 自律神経系・平滑筋に対する作用........................................................................................186 (4) 消化器系に対する作用..........................................................................................................186 (5) 水・電解質代謝.......................................................................................................................187 (6) ACTH 刺激によるコルチゾール産生に対する影響..............................................................187 (7) 眼圧低下作用.........................................................................................................................187 (8) 散瞳作用.................................................................................................................................187

ホ. 薬理の項の略号一覧表

略号 （略称） 内 容

5-HT1A セロトニン1A受容体 ACTH 副腎皮質刺激ホルモン AOP 収縮期大動脈圧 BCO 両側頚動脈閉鎖 BP 血圧 CO 心拍出量 dBcAMP Dibutyryl cyclic AMP DBP 拡張期血圧 ED50 50%有効用量 Epi Epinephrin/エピネフリン GABA γ-アミノ酪酸 HR 心拍数 i.c.v. 脳室内投与 i.p. 腹腔内投与 i.t. 脊髄内投与 i.v. 静脈内投与 IC50 50%阻害濃度 Ki 阻害定数 LC 青斑核 LD50 50%致死濃度 LVdp/dtmax 左心室圧の最大変化率 MAC 最小麻酔濃度、最小肺胞内濃度 MBP 平均血圧 MHPG-SO4 3-methoxy-4-hydroxyphenylethyleneglycol硫酸複合体(NEの代謝物） NE Norepinephrin/ノルエピネフリン ODN オリゴデオキシヌクレオチド p.o. 経口投与 pKi 阻害定数の負の対数（-logKi） PTX 百日咳毒素 s.c. 皮下投与 SBP 収縮期血圧 S.D. 標準偏差 S.E. 標準誤差 SVR 全身血管抵抗 WT Wild Type（野生株）

ホ. 薬理の項の化合物一覧表

略号(略称) 化学名 (一般名) 構造式 由来

塩酸デクスメデ

トミジン (DEX)

(+)-(S)-4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-1H-imidazole monohydrochloride JAN：dexmedetomidine hydrochloride 塩酸デクスメデトミジン INN：dexmedetomidine

原薬

レボメデトミジン (R)-4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-1H-imidazole

光学

異性体

代謝物Ⅰ M -Ⅰ

(G-Dex-1) N-グルクロン酸抱合体

代謝物

代謝物Ⅱ M -Ⅱ

(G-Dex-2) N-グルクロン酸抱合体

代謝物

CH3

CH3N

HN

HH3C

CH3

CH3N

HN

H3C H

・HCｌ

CH3

CH3N

N

CH3

Glucuronide

CH3

CH3N

N

CH3Glucuronide

140

ホ．薬理作用 Ⅰ. 薬効薬理試験

総 括

本薬の効力を裏付ける試験、作用機序、相互作用、類縁物質および主要代謝物の薬理活性に関する

成績一覧表を表ホ-1 に示す。

表ホ-1 薬効薬理試験成績一覧表 （その１）

試験成績 試験項目 動物種

投与量 投与方法 塩酸デクスメデトミジン 対照薬、類薬

資料 番号

1.効力を裏付ける試験 (1) 鎮静作用

1) 自発運動量の低下 ラット 1～30μg/kg 静脈内

自発運動量低下（3～30μg/kg）。

30μg/kg で 94%低下。 クロルプロマジン（0.5 mg/kg）で 自発運動量 57%低下。 カフェイン（2 mg/kg）影響せず。

ホ-1

2) 正向反射の消失 （催眠作用）

ラット 30～1000μg/kg皮下

正向反射消失動物数の増加（100～1000μg/kg）、正向反射消失作用は

300μg/kg で最大。 作用持続時間は 100μg/kg で 1.5 時間、300μg/kg 以上で 3 時間以上。

ホ-6

3) 正向反射の消失 （催眠作用）

ラット 0.01～10 mg/kg 腹腔内

睡眠時間を延長（100～3000μg/kg）。 本薬の催眠作用は、中枢性α2 拮抗薬（アチパメゾール、イダゾキサン）

により抑制され、末梢性α2拮抗薬(L-659066)では影響されず。

ホ-7

4) 鎮静スコアの経時的変化

イヌ 1～10μg/kg 静脈内

静脈内投与により鎮静スコア増加（3～10μg/kg、約 45～150μg/body）。

硬膜外（3～50μg）、大槽内（5～15μg）、髄腔内（1～10μg）への局所

投与では、有意な鎮静スコア増加認めず。

参ホ-3

5) バルビタールとの相互作

用（睡眠増強作用） マウス 1～30μg/kg

静脈内 睡眠時間を延長（30μg/kg） 。 睡眠時間延長率は 243%（対溶媒

対照群）。

ジアゼパム（2 mg/kg）も本薬と同程

度の睡眠時間延長作用。 ホ-1

6) エタノールとの相互作用

（睡眠増強作用）

マウス 1～30μg/kg 静脈内

睡眠を誘発（30μg/kg）。 睡眠時間は 72 分（溶媒対照群で

は睡眠誘発されず）。

ジアゼパム（2 mg/kg）も睡眠誘発。

睡眠時間は 48 分。 ホ-1

7) 脳波に及ぼす影響

ラット 0.1～2.0μg/kg/分静脈内

本薬の血漿中濃度の増加(0.2～6.1 ng/mL)に伴い、脳波が覚醒波（低振

幅速波）から、睡眠波（睡眠紡錘波を含む高振幅徐波）に変化。 参ホ-4

(2) 作用機序 1) 受容体結合試験

① α2受容体親和性

ラット 大脳皮質

ミクロソーム

in vitro

ラットα1、α2受容体に対する pKi（-log Ki）値は、それぞれ 6.16、9.27。 α2受容体への親和性はα1への親和性の約 1300 倍高く、高いα2選択

性が示された。

ホ-8

② α2受容体サブタイプ 親和性

ヒト組換え受

容体 発現細胞

in vitro ヒトα2A、α2B、α2C 受容体に対する Ki 値は、それぞれ 6.2、4.0、6.0 nMいずれのサブタイプに対しても強い親和性を示した。

ホ-2

③ α1受容体サブタイプ 親和性

ヒト組換え受

容体 発現細胞

in vitro ヒトα1B, α1C受容体に対する Ki 値は、それぞれ 1178、1344 nM。 2)の成績との比較から、ヒトα2受容体への親和性はヒトα1への親和性の

100 倍以上高い。

参ホ-10

④ α2 以外の受容体†に対

する親和性 ラット

由来組織 in vitro α1A, α1B以外にも、5-HT1A, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT3,σ受容体に対する結

合性を認めたが、α2 受容体への作用に比べると極めて弱い作用であっ

た。

ホ-3

2) 本薬による細胞応答

① α2受容体活性化作用 (cAMP 生成抑制作用)

ヒト組換え受

容体 発現細胞

0.1～10000 nM in vitro

α2A、α2B、α2C 受容体発現細胞におけるフォルスコリンによる cAMP の

生成を抑制。それぞれの IC50は 6.6、6.9、4.0 nM。 ホ-2

② 青斑核ニューロンにお

ける K+チャネルに対す

る作用

ラット 青斑核

3～300 nM in vitro

ラット青斑核ニューロン膜電位の過

分極誘発（10～300 nM）。 本作用はクロニジンよりも強く、K+チ

ャネル拮抗薬で阻害。

クロニジン(100～300nM)も、過

分極誘発。 ホ-9

†：アデノシン A1, A2、α1A,α1B、β1,β2、ドパミン D1, D2、GABAA,GABAB、5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT2, 5-HT3、ムスカリン M1, M2, M3、ニコチン、ヒスタミン H1, H2, H3、NMDA、カイニン酸、AMPA、オピオイドμ,δ,κ、Cl チャネル、 Ca チャネル、Na チャネル、K チャネル、

グリシン、MK-801site、σ、ドパミン uptake、NE uptake、5-HT uptake

141

表ホ-1 薬効薬理試験成績一覧表（その２）

試験成績 試験項目 動物種

投与量 投与方法 塩酸デクスメデトミジン 対照薬、類薬

資料 番号

3) ノルエピネフリン（NE）遊離抑制

① 青斑核 NE 遊離抑制 作用

ラット 青斑核

10-11～10-7mol/Lin vitro

ラット脳スライス(青斑核を含む部位)からの、電気刺激による NE 遊離

を用量依存的に抑制 (EC50:3.97×10-9M)。 本作用は中枢性α2拮抗薬アチパメゾールにより阻害。

ホ-10

② NE 代謝回転に対す

る作用

ラット 10～1000μg/kg皮下

投与4時間後の脳中NE含量増加（100～1000μg/kg）、NEの代謝物

MHPG-SO4 含量低下（300～1000μg/kg ）、MHPG-SO4:NE 比低下

（300～1000μg/kg ）、NE 遊離抑制、NE 代謝回転低下を示唆。 これらの変化はα2受容体拮抗薬アチパメゾールにより阻害。

ホ-6

4) 鎮静作用の作用機序

① 青斑核内投与による

鎮静作用（正向反射

の消失）

ラット 0.3～333μg 青斑核内

6.6μg の投与で 95%以上の動物が正向反射を消失、それ以上の用

量で用量依存的に睡眠時間延長。本薬による正向反射消失は中枢性α2拮抗薬アチパメゾールにより阻害。

ホ-11

② α2A受容体変異マウ

スにおける鎮静作用 マウス 1～433μg/kg

腹腔内 WT マウス（正常マウス）で、本薬による鎮静作用(回転棒からの落

下、正向反射の消失)が認められたが、D79N マウス(α2A受容体変異

マウス)では、これらの作用が認められなかった。本薬の鎮静作用にはα2A受容体が関与。

ホ-12

③ α2A受容体変異(D79N) マウスとα2B及びα2C

受容体ノックアウトマウ

スとの比較

マウス 10～1000μg/kg腹腔内

本薬の鎮静作用は、α2A 受容体変異マウスでは認められず、α2B 受

容体及びα2C 受容体ノックアウトマウスでは認められた。本薬の鎮静

作用にはα2A受容体が関与。

参ホ-28

④ α2A,α2C受容体アン

チセンス ODN 処理

による影響

ラット 7μg 青斑核内

α2A受容体アンチセンス ODN 処理ラットで、本薬による鎮静作用(正向反射の消失)が抑制、α2C受容体アンチセンスODN処理ラットでは

影響なし。本薬の鎮静作用にはα2A受容体が関与。

参ホ-14

⑤ cAMP を介した鎮静

作用 ラット 7μg/kg 青斑核内

50μg/kg 腹腔内

本薬による鎮静作用(正向反射の消失)は、dBcAMP及びRolipramで

抑制、これらの抑制作用は Aキナーゼ阻害薬で解除。本薬の鎮静作

用に細胞内 cAMP 低下が関与。

ホ-13

⑥ PTX 及び 4-アミノピリ

ジンによる影響 ラット 0.5mg/kg

腹腔内 本薬による鎮静作用(正向反射の消失)はPTX又は4-アミノピリジンに

より阻害されたことから、PTX 感受性 Gi 蛋白及び K+チャネル開口が

本薬の作用発現に関与。

ホ-14

2.その他の薬理試験

(1) 鎮痛作用

1) 熱板法による鎮痛作用 （foot-lick/跳躍反応潜時）

マウス 1～30μg/kg 静脈内

foot-lick/跳躍反応潜時延長（3～

30μg/kg）。 潜時延長率 29～362%（対溶媒

対照群）。

モルヒネ（4 mg/kg）も foot-lick/跳躍反応潜時を延長。 潜時延長率 188%。

ホ-1

2) 熱輻射による鎮痛作用 （tail-flick 反応潜時）

ラット 1～30μg/kg 静脈内

tail–flick 反応潜時延長（3～30 μg/kg）。 潜時延長率 102～380%（対溶媒

対照群）。

モルヒネ（4 mg/kg）も tail-flick 反

応潜時を延長。 潜時延長率 1140%。

ホ-1

3) 熱板法による鎮痛作用の 経時的変化

（foot-lick/跳躍反応潜時）

ラット 4.2～42 nmol 脊髄内

foot-lick/跳躍反応潜時延長（42 nmol）。 作用持続時間 90 分以上。

クロニジン（430 nmol）、ST-91（120 nmol）も本薬と同程度の鎮

痛作用。

参ホ-5

4) 熱板法による鎮痛作用の 経時的変化

（skin-twitch 反応潜時）

イヌ 10μg /kg 静脈内

skin-twitch 反応潜時延長(10μg/kg 静脈内)、作用は投与後 90 分持

続。髄腔内（10μg）、硬膜外（50μg）への局所投与でも skin-twitch反

応潜時延長したが、大槽内（15μg）投与は無効。 本薬の鎮痛作用は、中枢性α2拮抗薬アチパメゾールにより阻害。

参ホ-3

5) 侵害刺激伝達に対する

作用 ラット 0.25～10μg/kg

脊髄内 脊髄後角ニューロンにおいて、侵害刺激による C 線維、Aβ神経線

維の反応を用量依存的に抑制、この作用はアチパメゾール脊髄内投

与で抑制。本薬の鎮痛作用機序は、脊髄α2 受容体刺激による C 線

維及び Aβ線維からの侵害刺激入力抑制であることが示唆された。

参ホ-18

6) 青斑核におけるα2 受容

体及び PTX の関与 ラット 1～7μg/kg 青斑核内

50μg/kg 腹腔内

本薬による tail-flick 反応潜時延長は、アチパメゾール又は PTX の青

斑核及び脊髄内投与により阻害されたことから、本薬の鎮痛作用は、

α2 受容体及び共役する PTX 感受性Gi 蛋白を介した細胞応答によ

り発現することが示唆された。

参ホ-19

142

表ホ-1 薬効薬理試験成績一覧表 （その３）

試験成績 試験項目 動物種

投与量 投与方法 塩酸デクスメデトミジン 対照薬、類薬

資料 番号

(2) 抗不安作用 1) 抗コンフリクトモデル

(Geller 変法)

ラット 0.1～10μg/kg 皮下

罰期の被電気ショック回数が増

加し、抗不安作用を認めた

（0.3、1.0μg/kg）。 本薬の抗不安作用はクロニジン

より強く、ジアゼパムより弱かっ

た。

α2 刺激薬クロニジン（3～30μg /kg, s.c.)、抗不安薬ジアゼパム 0.5～5 mg/kg, i.p.)でも抗不安作用が

みられた。

参ホ-6

2) 2 コンパートメント試験 (明暗室シャトルボック

ス法)

マウス 0.3～10μg/kg 皮下

明暗室間の移動回数が増加し、

抗不安作用を認めた（1.0μ

g/kg）。 高用量群（10μg/kg）では、鎮静

作用による移動回数の低下、自

発運動量の低下を認めた。

ジアゼパムも 1 mg/kg(i.p.)で抗不

安作用を示し、高用量群（3 mg /kg）で鎮静作用による移動回数

の低下、自発運動量の低下を認

めた。

参ホ-7

(3) 循環動態安定化作用 1) 虚血ストレス負荷時の

循環動態安定化作用

イヌ 血中濃度 0.5 ng/mL 静脈内

本薬は両側頸動脈閉塞による虚血ストレスで誘発された、収縮期

大動脈圧、全身血管抵抗、左心室圧最大変化率及び血漿中ノルエ

ピネフリン濃度の増加を有意に抑制した。

参ホ-8

3. 相互作用 (1) ミダゾラムとの併用効果 （鎮静作用）

ラット 本薬+ミダゾラム

静脈内

正向反射の消失を指標とした鎮静作用について、本薬単独投与時

の ED50: 16.4μg/kg がミダゾラムの併用により ED50: 2.3μg/kg に低

下。両化合物は相乗的に鎮静作用を示した。

ホ-15

(2) ジアゼパム、フェンタニル

との併用効果（鎮静作用）

ラット 本薬+ジアゼパム 本薬+フェンタニル

静脈内

正向反射の消失を指標とした鎮静作用について、いずれの薬物と

の併用においても、相乗作用が認められた。

参ホ-21

(3) ハロタンとの併用効果 （MAC 減量効果）

イヌ 1～10μg/kg 静脈内

用量依存的なハロタン MAC（最小麻酔肺胞必要濃度）減量作用を示した。

ホ-16

(4) イソフルラン （MAC 減量効果）

ラット 10～100μg/kg腹腔内

用量依存的なイソフルラン MAC 減量作用を示した。 ホ-17

(5) ベクロニウム ラット 10～100μg/kg静脈内

ベクロニウムによる筋攣縮抑制（筋弛緩作用）に対して、本薬は明ら

かな相互作用を示さなかった。 参ホ-24

4.類縁物質(L体:レボメデトミジン)の薬理作用 (1) 鎮静作用 - 自発運動量低下-

ラット 0.1～10 mg/kg 皮下

レボメデトミジンは、自発運動量を低下させなかった。

(2) ヘキソバルビタール誘発 睡眠時間の延長作用

ラット 0.1～3 mg/kg 腹腔内

レボメデトミジン（0.3～3 mg/kg）は睡眠時間を延長したが、作用を得

るにはデクスメデトミジンの 10 倍以上の用量が必要であった。 (3) 鎮痛作用 - 酢酸writhing 反応の抑制-

マウス 0.3～10 mg/kg 皮下

レボメデトミジンは 10 mg/kg で酢酸writhing反応を抑制した。一方、

デクスメデトミジンの ED50値は 10μg/kg であった。

参ホ-25

ラット

0.3～10 mg/kg 腹腔内

抗コンフリクトモデルにおいてレボメデトミジンに抗不安作用認め

ず。 参ホ-6 (4) 抗不安作用

- 抗コンフリクトモデル- - 2 コンパートメント試験- マウス 1.25～10μg/kg

腹腔内 2 コンパートメント･シャトルボックス法において、レボメデトミジンに

抗不安作用認めず。 参ホ-7

5.主要代謝物の薬理作用 (1) in vitro α2刺激作用 -平滑筋収縮抑制作用-

モルモット

回腸 0.1～3000 nM

in vitro 電気刺激誘発回腸収縮抑制作用の pD2 値は、本薬、G-DEX-1、

G-DEX-2 でそれぞれ 8.9、6.1、5.9 であった。G-DEX-1 及び

G-DEX-2 のα2 刺激作用は未変化体の 1/1000 及び 1/630 であった。

10～300μg/kg静脈内

散瞳作用は認められなかった。デクスメデトミジンは 3μg/kg で散瞳

作用を示した。 (2) in vivo α2刺激作用 -ラット散瞳作用- -Pithed（脳脊髄破壊）ラット での血管収縮と心拍数上昇-

ラット

0.1～1000 nmol/kg静脈内

G-DEX-1(～10nmol/kg)、G-DEX-2（～1000nmol/kg）は、平均動脈

圧上昇作用及び電気刺激誘発心拍数増加抑制作用の末梢性α2

刺激作用示さず。

ホ-4

143

1．効力を裏付ける試験

(1) 鎮静作用

塩酸デクスメデトミジンは、ラットの自発運動量を 3～30μg/kg(i.v.)で用量依存的に低下させた。30μg/kgでは自発運動はほとんど観察されなかった。本薬10μg/kgの自発運動量低下作用はメジャー

トランキライザーのクロルプロマジン 0.5 mg/kg (i.v.)と同程度であった。 ラットに本薬を 100μg/kg 以上の用量で皮下投与あるいは腹腔内投与すると、正向反射の消失が

観察され、本薬は催眠作用を示した。また、正向反射消失時間（睡眠時間）は用量依存的に延長した。

本薬の催眠作用はアチパメゾール等の中枢性α2 受容体拮抗薬により阻害された。 イヌを用いて、本薬投与による鎮静状態の変化を観察したところ、3～10μｇ/kg (i.v.)で用量依存的

な鎮静スコアの増加がみられた。 マウスを用いて、他の薬物による鎮静作用の強化作用を調べたところ、本薬は 30μg/kg(i.v.)でバ

ルビタール誘発睡眠時間を著明に延長させ、非睡眠誘発用量のエタノールを投与したマウスに睡眠

を誘発した。これらの作用はベンゾジアゼピン系抗不安薬ジアゼパム 2 mg/kg (i.v.)でも観察された。 ラットを用いて脳波に対する作用を調べたところ、持続的静脈内投与により本薬の血中濃度を段階

的に上昇させるに伴って（血漿中濃度 0.2～6.1ng/mL）、脳波は投与前の低振幅速波(覚醒波)から血

漿中濃度依存的に高振幅徐波成分が増し、睡眠波へと移行した。

(2) 作用機序

1) 受容体結合試験

塩酸デクスメデトミジンは、in vitro 受容体結合試験において、ヒトα2 受容体に対して高い親和性を

示した（Ki 値α2A:6.2 nM, α2B:4.0 nM, α2C :6.0 nM）。また、ラット大脳皮質ミクロソームを用いてα2

及びα1 受容体に対する親和性を比較したところ、本薬はα2 受容体に対して 1300 倍高い選択性を

示した。αアドレナリン受容体以外にも、セロトニン受容体、σ受容体に結合性を示したが、いずれも

弱い作用であった。本薬はα2 受容体に対して高い選択性を示すことが判明した。

2) 本薬による細胞応答

塩酸デクスメデトミジンは、ヒトα2 受容体を発現させた培養細胞においてフォルスコリン添加による

cAMP 生成を抑制し、その IC50値（4.0～6.9 nM）は、本薬のヒトα2受容体への親和性に近い数値であ

った。また、本薬（3～300 nM）はラット摘出脳の青斑核標本における膜電位を過分極させ、この作用

は K+チャネル拮抗薬(Ba2+、Cs+)の処置により抑制された。従って、本薬は、α2 受容体を刺激し、共

役する Gi 蛋白を活性化して細胞内 cAMP の生成を抑制し、このシグナルにより細胞膜の電位依存性

K+チャネルが開口して、細胞膜が過分極することが示唆された。

3) ノルエピネフリン（NE）遊離抑制

塩酸デクスメデトミジン（1×10-5～1×10-1μM）は、ラットの摘出脳（青斑核を含む部位）からの電気

刺激による NE 遊離を用量依存的に抑制し、その作用はα2 受容体拮抗薬アチパメゾールにより完全

に阻害された。さらに、ラットに本薬 10～1000μg/kg を腹腔内投与した後、脳内の NE および NE 代

謝物（MHPG-SO4）を測定すると、NE 含量が増加し、MHPG-SO4 が低下した。またこの作用もアチパ

メゾールにより阻害されたことから、本薬は脳内のα2受容体を介して NE遊離を抑制し、NE の代謝回

転を低下させると考えられた。これらの作用が、本薬の鎮静作用、抗不安作用に関連する可能性が

示唆された。

144

4) 鎮静作用の作用機序

塩酸デクスメデトミジン 0.3～333μg をラットの青斑核内に投与すると、用量依存的な鎮静作用(正向反射の消失)がみられ、これらの作用はアチパメゾールにより阻害された。したがって、本薬は青斑

核のα2 受容体を刺激して鎮静作用を示すと考えられた。本薬による鎮静作用はα2A 受容体変異マ

ウスでは観察されず、α2B 受容体及びα2C 受容体ノックアウトマウスでは観察されることから、本薬の

鎮静作用にはα2A 受容体サブタイプが関係していると考えられた。また、ラットにおける本薬の鎮静

作用は、細胞内 cAMP を増加させる dB-ｃAMP 及び Rolipram で抑制されたことから、細胞内 cAMPの低下が本薬の作用発現の刺激伝達に関与すると考えられた。さらに、百日咳毒素（PTX）及び 4-アミノピリジンも本薬の鎮静作用を抑制したことを併せて考えると、本薬が青斑核α2A受容体を刺激する

と、PTX 感受性 Gi 蛋白を介してアデニル酸シクラーゼ活性が低下し、細胞内 cAMP 濃度減少がシグ

ナルとなって、K+チャネルが開口して神経細胞膜が過分極し、鎮静作用が発現すると考えられた。

2．その他の薬理試験

(1) 鎮痛作用

塩酸デクスメデトミジンは、マウスにおいて 3～30μg/kg(i.v.)により熱板法での foot-lick 潜時を用量

依存的に延長させた。本薬 10μg/kg の鎮痛作用はモルヒネ 4 mg/kg (i.v.)の作用と同程度であった。

ラットにおいては、3～30μg/kg (i.v.)により tail-flick反応潜時の用量依存的な延長作用を示した。ラッ

トの熱板法での鎮痛作用は脊髄内への局所投与（42 nmol）でも認められ、クロニジンの 1/10 用量で

著明な鎮痛作用が認められた。イヌにおいても 10μｇ/kg (i.v.)で熱刺激に対する skin-twitch 反応潜

時の延長がみられ、この作用は約 90 分持続した。イヌにおける鎮痛作用は、α2 受容体拮抗薬アチ

パメゾールにより阻害された。 塩酸デクスメデトミジン 0.25～10μg (脊髄内投与)は、ラットの脊髄後角ニューロンにおいて、C 神

経線維及び Aβ神経線維からの侵害刺激伝達反応を用量依存的に抑制し、C 神経繊維からの反応

抑制作用はアチパメゾールにより阻害された。したがって、本薬の鎮痛作用は脊髄におけるα2 受容

体を介して、神経線維からの侵害刺激の入力を抑制することにより発現することが示唆された。また、

ラットにおける tail-flick 反応潜時は、アチパメゾール又は PTX の青斑核及び脊髄内投与により阻害

されたことから、本薬の鎮痛作用には、α2 受容体及び共役する PTX 感受性 Gi 蛋白を介した細胞応

答が関与していることが示唆された。

(2) 抗不安作用

塩酸デクスメデトミジンは、ラットにおいて、0.3、1μg/kg (s.c.)により、抗コンフリクト作用を示した。こ

の作用はα2 受容体刺激薬クロニジン 3、30μg/kg (s.c.)より強く、抗不安薬ジアゼパム 0.3～5 mg (i.p.)より弱かった。マウスにおいて、1.0μg/kg (s.c.)によりジアゼパム 1mg/kg (i.p.)と同程度の明暗室

シャトルボックス間移動回数の増加が認められ、抗不安作用が示唆された。

145

(3) 循環動態安定化作用

塩酸デクスメデトミジンは、イヌにおいて 0.5 ng/mL の Target 血漿中濃度を持続静脈内注入で維持

することにより、定常状態において心拍数を低下させ、収縮期大動脈圧及び全身血管抵抗を増加さ

せた。また、血中カテコールアミン濃度を著明に低下させた。さらに、本薬は両側頸動脈閉塞による

虚血ストレスで誘発された、収縮期大動脈圧、全身血管抵抗、左心室圧最大変化率及び血漿中ノル

エピネフリン濃度の増加を有意に抑制した。

3．相互作用

ラットにおける鎮静作用(正向反射の消失)について、本薬とミダゾラム、ジアゼパム、フェンタニルと

の併用投与により相乗作用が認められた。本薬の併用により、イヌにおけるハロタンの MAC 減量作

用及びラットにおけるイソフルランの MAC 減量作用がみられ、本薬の併用により麻酔作用が増強さ

れた。ラットにおいて、ベクロニウムとの併用時には明らかな相互作用は認められなかった。

4．類縁物質（レボメデトミジン）の薬理作用

ラットにおいて、レボメデトミジン 0.1～10mg/kg (s.c.)による自発運動の低下は認められなかった。ラ

ットにおけるレボメデトミジンのヘキソバルビタール誘発睡眠時間の延長作用はデクスメデトミジンの

10 倍以上の用量で、マウスにおける鎮痛作用(酢酸 writhing 反応の抑制)は、デクスメデトミジンの

1000 倍以上の用量で作用を示した。レボメデトミジンは、ラット及びマウスにおいて抗不安作用を示さ

なかった。

5．主要代謝物の薬理作用

ヒトでの主要代謝物 N-グルクロン酸抱合体(G-DEX-1 及び G-DEX-2)は、α2 受容体を介してモル

モット摘出回腸の電気刺激による収縮を抑制したが、この作用はそれぞれ未変化体の 1/1000 及び

1/630 と弱かった。ラットでは、いずれの代謝物もデクスメデトミジンの作用量の 100 倍量を投与しても、

散瞳作用を示さなかった。さらに pithed（脳脊髄破壊）ラットモデルを作製して、代謝物の末梢性α2刺

激作用（動脈圧上昇作用及び心拍数上昇抑制作用）を調べたが、未変化体が 10 nmol/kg(i.v.)で著

明な作用を示したのに対して、G-DEX-1（～10 nmol/kg）及び G-DEX-2（～1000 nmol/kg）は全く作用

を示さなかった。 以上の成績から、本薬は、選択的な中枢性α2 受容体刺激作用を有する鎮静・鎮痛剤としての有

用性が期待できる。また、代謝物の薬理活性がほとんど認められないため、血漿中未変化体濃度の

消失とともに、薬理作用も消失することが示唆された。

146

1. 効力を裏付ける試験

(1) 鎮静作用 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-1

1) ラットにおける自発運動量の低下

方法：Wistar 系雄性ラットに塩酸デクスメデトミジン（1～30μg/kg）及び対照としてメジャートランキラ

イザーのクロルプロマジン（0.5 mg/kg）、中枢興奮薬のカフェイン(2 mg/kg)を静脈内投与し、

投与 15 分後から 30 分間の自発運動量を測定した。赤外線 photo cell を装備した自動運動

量測定装置にラットを 1 例ずつ入れ、ラットが移動することにより赤外線 beam を遮断した回数

を自発運動スコアとしてカウントし、累計した。

成績：本薬 3～30μg/kg の静脈内投与により、用量依存的な自発運動量の低下がみられ、30μg /kg では自発運動がほとんど観察されなかった(表ホ-2)。また、クロルプロマジン 0.5 mg/kg で

も自発運動の有意な低下が認められたが、カフェイン 2 mg/kg では有意な変化は認められな

かった。

結論：本薬はラットの自発運動量を 3μg/kg 以上の静脈内投与で用量依存的に低下させ、その作

用はクロルプロマジンよりも強力であった。

表ホ-2 デクスメデトミジン静脈内投与によるラットの自発運動に及ぼす影響

自発運動スコア 投与群

平均スコア±S.E. 溶媒対照群に対する減少率(%)

溶媒対照群 65.4±9.4 － 1 63.1±5.6 - 4 % 3 37.4±3.0* - 43 %

10 9.4±1.9*** - 86 %

デクスメデトミジン (μg/kg)

30 3.7±1.0*** - 94 %

クロルプロマジン (mg/kg) 0.5 28.0±3.2** - 57 % カフェイン (mg/kg) 2 74.3±3.2 + 14 %

N=10、*:p<0.05, **:p<0.01, ***:p<0.001, 溶媒対照群に比して有意差あり (Student-t 検定)

147

2) ラットにおける正向反射の消失（皮下投与） ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-6

方法：Wistar 系雄性ラットに塩酸デクスメデトミジン（30～1000μg/kg）を皮下投与し、投与後 0.5～

3.0 時間における鎮静（催眠）作用の評価を行った。鎮静作用は、薬物投与により正向反射を

消失した動物数で評価した。正向反射の消失は動物を仰臥位又は背位に置いた後、30 秒

以内に腹位に戻らない状態とした。

成績：本薬 100～1000μg/kg の皮下投与により、投与後 30 分から正向反射の消失が認められ、そ

の作用は 100μg/kg 群で 1.5 時間、300 及び 1000μg/kg 群で 3 時間持続した(表ホ-3)。300μg/kg 群では、投与後 1.5 時間までほぼ全例が正向反射を消失し、1000μg/kg 群では正向

反射消失率は低下した。なお、30μg/kg 群でも動物は鎮静状態にあったが、正向反射の消

失はみられなかった。1000μg/kg 群でみられた鎮静作用の減弱は、α1 受容体拮抗薬プラゾ

シン 3 mg/kg の前処置により消失した（表ホ-4）。

結論：塩酸デクスメデトミジンは 100μg/kg 以上の皮下投与により、ラットの正向反射を消失させた。

本薬の鎮静作用は 300μg/kg で最大となった。1000μg/kg 群でみられた鎮静作用の減弱は、

本薬を高用量投与したことにより、本薬の血中濃度が中枢興奮作用に関連するα1 受容体 1)

を刺激するレベルに達したためであると考えられた。

表ホ-3 ラットにおけるデクスメデトミジン皮下投与による正向反射消失動物の割合

正向反射消失動物の割合 投与群

0.5 時間後 1.5 時間後 3.0 時間後

溶媒対照群 0／18 (0.0) 0／18 (0.0) 0／18 (0.0) 30 0／10 (0.0) 0／10 (0.0) 0／10 (0.0)

100 9／15 (60.0) 9／15 (60.0) 0／15 (0.0) 300 14／15 (93.3) 14／15 (93.3) 7／15 (46.7)

デクスメデトミジン (μg/kg)

1000 7／19 (36.8) 8／19 (42.1) 7／19 (36.8)

表中の数値は、「正向反射が消失した動物数／各群で試験に供した動物数」を示した。 ( )内：％

表ホ-4 ラットにおけるデクスメデトミジン皮下投与による正向反射消失動物の割合

に対するプラゾシン 3 mg/kg 前投与の影響

正向反射消失動物の割合 投与群

0.5 時間後 1.5 時間後 3.0 時間後

溶媒対照群 0／10 (0.0) 0／10 (0.0) 0／10 (0.0)

30 0／10 (0.0) 0／10 (0.0) 0／10 (0.0) 100 9／10 (90.0) 10／10 (100) 0／10 (0.0) 300 10／10 (100) 10／10 (100) 9／10 (90)

デクスメデトミジン (μg/kg)

1000 10／10 (100) 10／10 (100) 10／10 (100) 表中の数値は、「正向反射が消失した動物数／各群で試験に供した動物数」を示した。 ( )内：％

プラゾシンはデクスメデトミジン投与の 30 分前に腹腔内投与した。

1) Heal DJ et al., Neuropharmacology 11: 1241-51, 1984

148

3) ラットにおける正向反射の消失（腹腔内投与） ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-7

方法：SD 系雄性ラットに、塩酸デクスメデトミジンを腹腔内投与し、正向反射の消失を指標に本薬

の鎮静（催眠）作用を評価した。また、本薬 0.5 mg/kg 腹腔内投与の 15 分前に、アチパメゾー

ル(0.01～１mg/kg)、イダゾキサン(0.1～１0mg/kg)及び L-659066(0.1～１0mg/kg) を腹腔内投

与し、本薬の催眠作用に対する影響を検討した。なお、アチパメゾール及びイダゾキサンは

血液脳関門（blood-brain barrier）を通過して中枢へ移行することから本試験系においては中

枢性α2 拮抗薬として、L-659066 は１～10mg/kg の用量では血液脳関門を通過しないことか

ら末梢性α2 拮抗薬として用いた。

成績：本薬の腹腔内投与により、0.1～3 mg/kg の範囲で用量依存的な睡眠時間の延長が認められ

た(図ホ-1)。本薬 0.5 mg/kg による催眠作用は、中枢性α2 拮抗薬のアチパメゾール及びイダ

ゾキサンにより用量依存的に抑制されたが、末梢性α2 拮抗薬の L-659066 によっては抑制さ

れなかった(図ホ-2)。

結論：ラットにおいて、塩酸デクスメデトミジンは用量依存的な催眠作用を示し、この作用は中枢性

α2 拮抗薬により抑制され、末梢性α2拮抗薬では抑制されなかった。本薬による催眠作用は

中枢性α2 受容体を介した作用であると考えられた。

図ホ-1 ラットにおけるデクスメデトミジンの催眠作用 図ホ-2 ラットにおけるデクスメデトミジンによる

(正向反射消失時間) 睡眠時間に対するα2拮抗薬の影響

平均値±S.E.(N=7～10) ●：アチパメゾール投与群、 ○：イダゾキサン投与群、

■：L-659066 投与群 平均値±S.E. (N=7～10) *:p<0.05

0.01 0.1 1 100

100

200

300

400

睡眠

時間

（m

in）

デクスメデトミジン　投与量（mg/kg）

*

0.01 0.1 1 10 1000

20

40

60

80

100

120

睡眠

時間

(% o

f C

ontr

ol)

α2 拮抗薬投与量（mg/kg）

*

*

*

149

4) イヌにおける鎮静スコアの経時的変化 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-3

方法：ビーグル犬に塩酸デクスメデトミジンの静脈内投与(1～10μg/kg、総投与量で 15～150μg)、脊髄腔内（腰椎）投与(1～10μg)、硬膜外（腰椎）投与(3～50μg)、大槽内投与(5､15μg)を行い、その鎮静作用を評価した。鎮静作用は「0:正常な注意力と反応性」、「1:眼瞼下垂・鎮

静状態にあるが簡単に反応し、head tone は正常」、「2:鎮静及び催眠状態、neck tone の維持、

覚醒し得る状態」、「3:閉眼・neck tone の消失、覚醒困難」、「4:閉眼・neck tone 消失の持続、

高度の刺激により覚醒」、「5:覚醒不能・neck tone の完全消失、刺激を与えても明確な反応な

し」の 6 段階の鎮静スコアで評価した。

成績：本薬は 3～10μg/kg(総投与量で 45～150μg)の静脈内投与により用量依存的な鎮静作用を

示したが、髄腔内、硬膜外及び大槽内への局所投与による鎮静作用は弱かった(図ホ-3A)。各投与方法での最高用量を投与した際の鎮静スコアの経時的変化を図ホ-3B に示した。10

μg/kg の静脈内投与では、投与直後より顕著な鎮静作用（鎮静スコア=5）が認められ、スコア

2 以上の鎮静状態が投与後約 2 時間持続した。その他の投与方法では弱い鎮静作用しか認

められなかった。

結論：イヌにおいて、塩酸デクスメデトミジンは 3μg/kg 以上の静脈内投与により強い鎮静作用を示

した。本薬 10μg/kg静脈内投与による鎮静作用は、投与直後より顕著に認められ約 2時間持

続した。髄腔内、硬膜外及び大槽内への局所投与では、静脈内投与でみられたような強い鎮

静作用は認められなかった。

図ホ-3 イヌにおけるデクスメデトミジンの鎮静作用（A：用量反応性）（B：経時的変化）

●：静脈内投与 ■：髄腔内投与 △：大槽内投与 □：硬膜外投与、平均値±S.E. (各群 N=5)

(A：静脈内投与時の投与量は総投与量に換算した値) (B：投与量は、各投与方法での最高用量)

＊：ｐ＜0.05, 溶媒対照群に比べて有意差あり (Kruskal-Wallice の順位検定)

1 10 1000

1

2

3

4

5＊

＊

Seda

tion s

core

Dexmedetomidine(μg)

0 30 60 90 120 150 1800

1

2

3

4

5

Seda

tion s

core

Time(min)

A B

Dexmedetomidine 総投与量（μg）

150

5) バルビタールとの相互作用（マウスにおける睡眠増強作用） ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-1

方法：NMRI 系雄性マウスに塩酸デクスメデトミジン（1～30μg/kg）及び対照としてジアゼパム（2

mg/kg）、カフェイン(2 mg/kg)を静脈内投与した。Simon1)らの方法に従って、被験薬投与 15分後にバルビタール･ナトリウム(200 mg/kg)を腹腔内投与し、正向反射の消失を指標に睡眠

潜時（正向反射消失までの時間）及び睡眠時間（正向反射消失から回復までの時間）を測定

した。

成績：本薬は 30μg/kg の静脈内投与により、睡眠時間を著明に延長した。ジアゼパム 2 mg/kg は、

塩酸デクスメデトミジン 30μg/kg と同程度の睡眠時間延長作用を示した。一方、カフェイン 2 mg/kg は統計的に有意ではないが睡眠時間を短縮させる傾向を示した。睡眠潜時について

は、いずれの投与群においても変化はみられなかった(表ホ-5)。

結論：塩酸デクスメデトミジン 30μg/kg は、マウスにおけるバルビタール誘発睡眠時間を著明に延

長した。この作用はジアゼパム 2 mg/kg と同程度であった。

表ホ-5 マウスにおけるバルビタール誘発睡眠時間の延長

投与群 睡眠

動物数 睡眠潜時

±S.E. (分) 睡眠潜時 延長率(%)

睡眠時間

±S.E. (分) 睡眠時間 延長率(%)

溶媒対照群 10 35.0±0.0 － 52.5±7.7 － 1 10 36.1±0.7 + 3 % 58.5±10.8 + 12 % 3 10 35.0±0.0 0 % 50.6±10.0 - 4 % 10 10 35.0±0.0 0 % 68.0±12.0 + 30 %

デクスメデトミジン (μg/kg)

30 10 35.0±0.0 0 % 180.0±25.9*** + 243 % ジアゼパム (mg/kg) 2 10 35.0±0.0 0 % 164.1±31.5** + 213 % カフェイン (mg/kg) 2 7 35.0±0.0 0 % 31.4±8.7 - 40 %

N=10、**:p<0.01, ***p<0.001, 溶媒対照群に比して有意差あり (Student-t 検定)

1) Simon P et al., J Pharmacol, Paris 13: 241-252, 1982

151

6) エタノールとの相互作用（マウスにおける睡眠増強作用） ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-1

方法：NMRI 系雄性マウスに塩酸デクスメデトミジン（1～30μg/kg）及び対照としてジアゼパム（2

mg/kg）を静脈内投与した。被験薬投与 15 分後にエタノール(3 mg/kg)を腹腔内投与し、正

向反射の消失を指標に睡眠潜時（正向反射消失までの時間）及び睡眠時間（正向反射消失

から回復までの時間）を測定した。

成績：エタノール単独では睡眠は誘発されず（溶媒対照群）、本薬 30μg/kg の投与によりほぼ全例

が正向反射を消失し睡眠が誘発された。同様に、ジアゼパム 2 mg/kg でも睡眠誘発作用が

認められた。

結論：塩酸デクスメデトミジン 30μg/kg 及びジアゼパム 2 mg/kg は、エタノールを負荷したマウスに

おいて、明らかな睡眠誘発作用を示した。

表ホ-6 マウスにおけるエタノール負荷時の睡眠誘発作用

投与群 睡眠動物数 睡眠潜時±S.E. (分)† 睡眠時間±S.E. (分)

溶媒対照群 0 － 0.0±0.0 1 1 － 3.4±3.4 3 0 － 0.0±0.0

10 3 15.0±0.0 12.1±8.8

デクスメデトミジン (μg/kg)

30 9+++ 15.0±0.0 72.1±10.0** ジアゼパム (mg/kg) 2 9+++ 16.1±1.1 48.1±10.9**

N=10、†：睡眠が誘発された動物数が少なくとも 3 例の場合に算出

**p<0.01, 溶媒対照群に比して有意差あり (Mann-Whitney の U 検定) +++p<0.001, 溶媒対照群に比して有意差あり (Fisher の直接検定)

152

7) ラットの脳波に及ぼす影響∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-4

方法：Wistar 系雄性ラット 8 例に、脳波測定用電極を移植し、回復後、無麻酔下で脳波を記録した。

塩酸デクスメデトミジンは持続静脈内投与し、投与速度（0.1, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0μg/kg/min）を

10 分ごとに増加させて、段階的に血中濃度を上昇させた。本薬の投与前、投与中、投与後

の脳波より、睡眠あるいは鎮静状態に観察される周波数 0.5～3.5Hzの高振幅徐波（δ波）の

パワースペクトルを測定し、本薬の血漿中濃度と鎮静作用との関係について検討した。

成績：本薬の血漿中濃度の増加に伴う脳波の変化を図ホ-4 に示す。本薬投与前の脳波は覚醒状

態を示す低振幅速波であったが（図ホ-4, A）、本薬の血漿中濃度の増加（0.2～6.1 ng/ｍL）

に伴い、睡眠紡錘波を含む高振幅徐波成分が増加した（図ホ-4, B～E）。本薬の持続投与

中、δ波のパワーは血中濃度依存的に増加し、投与終了後は血中濃度の低下に伴って低

下した（図ホ-5）。

結論：本薬を持続静脈内投与したラット脳波では、睡眠・鎮静状態を示す高振幅徐波（δ波）のパ

ワーが血中濃度依存的に増加した。本薬の鎮静・催眠作用はδ波の増加を伴うことが判明

した。

図ホ-4 デクスメデトミジン持続静脈内投与時に得られた脳波の変化 (F1-O1 誘導)

B～E：持続静脈内投与時のデクスメデトミジン血漿中濃度（上）及び投与速度（下）を示す。

B： 0.2 ng/mL

0.1μg/kg/min

C： 1.0 ng/mL

0.25μg/kg/min

D： 2.0 ng/mL

0.5μg/kg/min

E： 6.1 ng/mL

1.0μg/kg/min

A： 投与前

153

図ホ-5 デクスメデトミジン血漿中濃度とδ波パワースペクトルの経時的変化

SQRT of Power (0.5-3.5 Hz): Square Root of Power in 0.5-3.5 Hz ●: 血漿中濃度、〇: 脳波 : 本薬投与期間

SQ

RT

of

Pow

er

(0.5

-3.5

Hz)

Dexm

ede

tom

idin

e p

lasm

a (

ng/

mL)

1

0.25

0.2

0.15

100

10

0.1 0

0.05

0.1

0

Time (min)

30 60 90 150 180 210 120

154

(2) 作用機序

1) 受容体結合試験 ① ラットα1 及びα2 受容体結合試験 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-8

方法：ラットの大脳皮質膜標品を調製し、α1 受容体に対して特異性が高い放射性標識リガンド 3H-プラゾシン（0.04～16nM）とα2 受容体に対して特異性が高い放射性標識リガンド 3H-クロニジン

（0.1～40nM）を用いて、デクスメデトミジンのα1受容体およびα2受容体に対する結合試験を実

施した。それぞれの受容体に対する親和性を、Ki 値を求めて比較した。

結果：本薬のα1 及びα2 受容体に対する pKi 値（-log Ki）はそれぞれ 6.16 及び 9.27 で、レボメデトミ

ジンについては、5.65 及び 7.01 であった。それぞれ受容体に対する Ki 値比（α1：α2）は、デク

スメデトミジンが 1：1300、レボメデトミジンが 1：23 であった（表ホ-7）。

結論：デクスメデトミジンはラット大脳皮質膜画分において、α2 受容体に対してα1 受容体に対するより

も約 1300 倍高い親和性を示し、本薬はα2 受容体に高い選択性を示した。

表ホ-7 ラットの大脳皮質のα1 及びα2 アドレナリン受容体に対するデクスメデトミジンの親和性

pKi 値 化合物

α1 アドレナリン受容体 α2 アドレナリン受容体 α2 選択性

Ki 値比（α1:α2）

デクスメデトミジン 6.16 9.27 1:1300 レボメデトミジン 5.65 7.01 1:23

N=4～5 (平均±S.E.)

② ヒトα2 受容体サブタイプ結合試験∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-2

方法：ヒトα2A、α2B、α2C 受容体を発現させた培養細胞から膜標本を調製し、3H-ラウオルシンをリガン

ドとしてデクスメデトミジンのα2受容体に対する結合試験を実施した。それぞれの受容体に対す

る親和性を Ki 値を求めて比較した。

成績：本薬のα2A、α2B 及びα2C 受容体に対する Ki 値（nM）はそれぞれ 6.2、4.0 及び 6.0 となり、本

薬はいずれのα2 受容体サブタイプに対しても高い親和性を示した(表ホ-8)。

結論：デクスメデトミジンは 3 種類のヒトα2 受容体サブタイプに対して、高い親和性を示した。

表ホ-8 ヒトα2 受容体サブタイプに対する親和性

Ki 値（nM） 試験化合物

α2A α2B α2C

デクスメデトミジン 6.2±2.4 4.0±0.3 6.0±0.6 N=3～4 (平均±S.E.)

155

③ ヒトα1 受容体サブタイプ結合試験∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-10

方法：ヒトα1B 及びα1C 受容体を発現させた HeLa 細胞から膜標本を調製し、[125I]-HEAT（2-｛β

-(4-hydroxy-3-iodo-phenylethylaminomethyl)-tetralone｝）をリガンドとしてデクスメデトミジン及

びレボメデトミジンの結合試験を実施し、それぞれの受容体に対する親和性を Ki 値を求めて

比較した。

成績：本薬のα1B 及びα1C 受容体に対する Ki 値（nM）は、それぞれ 1178 及び 1344、レボメデトミ

ジンについては、2465 及び 3578 であった(表ホ-9)。

結論：デクスメデトミジンのヒトα2 受容体に対する Ki 値が１0 nM 以下であることを考慮すると、本薬はヒ

トにおいてもα1 受容体に対するよりも、α2 受容体に対して 100 倍以上高い選択性を示すと考え

られた。

表ホ-9 α1 受容体サブタイプに対する親和性

Ki 値（nM） 化合物

α1B α1C デクスメデトミジン 1178±63 1344±230 レボメデトミジン 2465±85 3578±27 N=4～5 (平均平均±S.E.)

④ α2 以外の各種受容体に対する結合試験 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-3

方法： デクスメデトミジンのα2 以外の各種受容体に対する結合性をスクリーニングした。表ホ

-10 に示した組織より調製した各種受容体を用い、放射性リガンドの特異的結合を 50%抑

制する濃度（IC50値）を求めた。

結果： 本薬はα1A（3.8×10-7M）及びα1B（6.8×10-7M）以外に、5-HT1A（2.1×10-6M）、5-HT1C（7.0

×10-6 M）、5-HT1D（6.3×10-6M）及びσ（5.0×10-6M）受容体に対して結合性を示した（括弧

内 IC50 値）。その他の受容体には、10-5 M でも結合しなかった。

結論： 本薬は、α1 受容体サブタイプ以外に、5-HT1 受容体サブタイプ及びσ受容体に結合した。

ラット脳α2 受容体に対する本薬の結合性は、IC50 値で 1.2×10-9 M であることから、本薬の

α2 受容体に対する選択性は非常に高いと考えられた。

156

表ホ-10 各種受容体に対する親和性

受容体 放射性標識リガンド 組織 IC50 値（M）

アデノシン A1 3H-DPCPH（0.2ｎM） ラット大脳皮質 ＞10-5 アデノシン A2 3H-CGS-21680（5nM） ラット線条体 ＞10-5

α1A 3H-プラゾシン(0.2nM)

+クロロエチルクロニジン（10μM）ラット大脳皮質 3.8×10-7

α1B 3H-プラゾシン(0.2nM) ラット脾臓 6.8×10-7 β1 3H-CGS-26505（0.6nM） ラット大脳皮質 ＞10-5 β2 125I-ICYP（0.05nM） ラット肺 ＞10-5

ドパミン D1 3H-SCH-23390（0.3nM） ラット線条体 ＞10-5 ドパミン D2

3H-YM-09151-2 ラット線条体 ＞10-5 GABAA 3H-ムシモール(5nM） ラット脳 ＞10-5 GABAB 3H-バクロフェン（20nM） ラット大脳 ＞10-5 5-HT1A 3H-8-OH-DPAT（2nM） ラット大脳皮質 2.1×10-6 5-HT1B 3H-5-HT(2nM)+DPAT(10μM) ラット前頭皮質 ＞10-5 5-HT1C 3H-メスレルジン（1nM） ブタ脈絡膜叢 7.0×10-6

5-HT1D 3H-5-HT(2nM)+ピンドロール

(1μM)+ メスレルジン（100nM） ウシ尾条核 6.3×10-6

5-HT2 3H-ケタセリン（2nM） ラット大脳皮質 ＞10-5 5-HT3 3H-BRL43694(0.5nM) ラット大脳皮質 1.0×10-5

ムスカリン M1 3H-ピレンゼピン(2nM) ラット大脳皮質 ＞10-5 ムスカリン M2 3H-NMS（50pM） ラット心臓 ＞10-5 ムスカリン M3 3H-DAMP(0.3nM） ラット膵臓･唾液腺 ＞10-5

ニコチン 3H-NMCl(1nM) ラット大脳皮質 ＞10-5 ヒスタミン H1 3H-メピラミン(2nM) ラット大脳皮質 ＞10-5 ヒスタミン H2 3H-チオチジン(2nM) モルモット大脳皮質 ＞10-5 ヒスタミン H3 3H-N-α-メチルヒスタミン(0.34nM) ラット大脳皮質 ＞10-5

NMDA 3H-CGS-19755(10ｎM） ラット小脳 ＞10-5 カイニン酸 3H-カイニン酸（40nM） ラット脳 ＞10-5

AMPA 3H-AMPA（5nM） ラット大脳皮質 ＞10-5 オピオイドμ 3H-CTOP(0.5nM) ラット小脳 ＞10-5 オピオイドδ 3H-DPDPE（0.75nM） ラット小脳 ＞10-5 オピオイドκ 3H-U-69593（1nM） ラット大脳皮質 ＞10-5 Cl チャネル 35S-TBOB（4M） ラット小脳 ＞10-5

Ca チャネル T+L 3H-ニトレンジピン(0.2nM) ラット大脳皮質 ＞10-5 Ca チャネル N 125I-ωContoxin(25nM） ラット脳前頭部 ＞10-5 Na チャネル 3H-Saxitoxin（0.5nM） ラット骨格筋 ＞10-5 K チャネル 3H-Apamin（0.2nM） ラット小脳 ＞10-5

グリシン 3H-DCKA(20nM) ラット大脳皮質+海馬 ＞10-5 MK-801site 3H-MK-801(2nM) ラット大脳皮質 ＞10-5

σ 3H-(+)-3-PPP(2nM) ラット脳 5.0×10-6

ドパミン uptake 3H-GBR12935(1nM) ラット線条体 ＞10-5

NE uptake 3H-デシプラミン(2nM) ラット大脳皮質 ＞10-5 5-HT uptake 3H-パロキセチン(0.05nM) ラット小脳 ＞10-5

157

2) 本薬による細胞応答

α2 受容体は Gi 蛋白と共役しており、アゴニストが結合するとアデニル酸シクラーゼ活性が低下し、細

胞内 cAMP の減少がシグナルとなって生理機能を発揮する 1)。さらに Gi 蛋白を介した応答は、細胞膜

の電位依存性 K+チャネルの開口及び Ca2+チャネルの閉口により細胞膜を過分極させ、膜電位閾値の

上昇により刺激インパルスの伝達が遮断され、鎮静・鎮痛作用を発現するとされる 2)。そこで本項 1)、2)では、デクスメデトミジンの cAMP 生成及び K+チャネルに対する作用を調べ、3)ではシナプス前α2受容

体を介したノルエピネフリン遊離に対する作用を評価した。

① α2 受容体活性化作用（cAMP 生成抑制作用） ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-2

方法：ヒトα2A、α2B、α2C 受容体をそれぞれ発現させた Shionogi S115-C10 cell、NG105-15 cell、

S155-C4 cell に 3H-adenine を取り込ませ、アデニル酸シクラーゼ活性化薬フォルスコリンで誘

発される 3H-cAMP 生成に対するデクスメデトミジン(0.1 nM～10μM)の作用を評価した。

成績：本薬は、いずれのα2 受容体サブタイプ発現細胞においても、フォルスコリンによる 3H-cAMP

生成を抑制した。cAMP 生成抑制作用の IC50 値は、α2A、α2B、α2C 受容体を発現させた細

胞について、それぞれ 6.6、6.9、4.0 nM となり、対照薬として用いたアドレナリン及び

UK-14304 よりも強い用量効力を示した (表ホ-11)。

表ホ-11 α2 受容体サブタイプ発現細胞における cAMP 生成抑制作用 試験化合物 最大抑制率 (%) IC50(nM) 95％信頼区間 N

デクスメデトミジン 82 6.6 (4.1～10.7) 4 α2A

アドレナリン 82 89 （30～260） 12 デクスメデトミジン 39 6.9 （3.6～13.2） 8

α2B アドレナリン 49 548 （390～770） 10

デクスメデトミジン 73 4.0 （1.6～10.2） 3 α2C

UK-14304 74 110 （36～345） 3 １) Holz GG et al., Nature 319: 670-672, 1986 2) Codina J et al., Science 236: 442-445, 1987

Gｉ蛋白

K+ Ca2+チャネル

α2 受容体 ｱﾃﾞﾆﾙ酸ｼｸﾗｰｾﾞ

細胞外

細胞内

cAMP 生成抑制

開口 閉口

K+チャネル

Ca2+

細胞膜 ×

158

②ラット青斑核ニューロンにおける K＋チャネルに対する作用 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-9

方法：SD 系雄性ラット脳から橋を摘出し、冠状切片(厚さ 300～350μm)を作製して、人工脳脊髄液

(ACSF)中に懸垂し、青斑核含有ニューロン標本とした。デクスメデトミジン(3～300 nM)及び

クロニジン（10～300 nM）添加による細胞膜電位の変化を検討した。また、デクスメデトミジン

による膜電位変化に対する K＋チャネル拮抗薬（0.3mM BaCl2、3mM CsCl）の作用を併せて

検討した。

成績：ラットの青斑核ニューロンにおいて、デクスメデトミジン(3～300 nM)及びクロニジン（10～300

nM）により、用量依存的な過分極が認められた。7 mV の過分極を誘発するために必要とな

った薬物濃度は、デクスメデトミジンが 12.6 nM、クロニジンが 67.6 nM と推定された（図ホ-6）。

また、デクスメデトミジン(100 nM)により誘発された過分極は、Ba2＋(0.3 mM)によって完全に

阻害され、Cs＋(3 mM)により約 50%抑制された。

結論：α2 受容体刺激薬のデクスメデトミジン又はクロニジンの添加により、青斑核ニューロンの過分

極が誘発された。デクスメデトミジンにより誘発された過分極は K＋チャネル拮抗作用を有す

る Ba2＋及び Cs＋で抑制されたことから、α2 受容体刺激による青斑核ニューロンの過分極は

K＋チャネルの開口によるものであることが示唆された。

図ホ-6 ラットの青斑核ニューロンにおけるデクスメデトミジンによる細胞膜電位の過分極

1 10 1000

5

10

15

20

Dexmedetomidine Clonidine

Hyp

erp

ola

riza

tion(m

V)

濃度(nM)

159

3) ノルエピネフリン（NE）遊離抑制

① ラット脳青斑核切片からのノルエピネフリン遊離抑制 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-10

方法：青斑核(LC)を含むラット脳スライスに、20 パルス (10 mA, 0.2 ms, 200 Hz)の電気刺激を与えた。

刺激により LC 組織から遊離したノルエピネフリン(NE)を急速サイクリックボルタムメトリー法により

測定した。デクスメデトミジン(1×10-5～1×10-1μM)は電気刺激の 20 分前に添加した。

成績：デクスメデトミジンは、電気刺激による青斑核からの NE 遊離を濃度依存的に抑制し、1×10-1

μM で 55%の抑制率を示した(図ホ-7)。デクスメデトミジン 1×10-1μM 添加時にα2 受容体

拮抗薬アチパメゾール1μMを共存させることにより、デクスメデトミジンによるNE遊離の抑制

は完全に阻害された(図ホ-8)。

結論：デクスメデトミジンは、ラットの青斑核ニューロンにおける NE 遊離を濃度依存的に抑制し、こ

の作用は中枢性α2 受容体拮抗薬のアチパメゾールにより阻害されたことから、デクスメデトミ

ジンによる NE 遊離抑制作用は中枢性α2 受容体を介した作用であると考えられた。

図ホ-7 ラットの青斑核におけるデクスメデトミジンの NE 遊離抑制作用 図ホ-8 ラットの青斑核におけるデクスメデトミジンによる NE 遊離抑制に対するアチパメゾールの影響

DEX(1×10-1μM)投与群(N=7), DEX(1×10-1μM)+アチパメゾール(1μM)投与群(N=7), 対照群(N=8) 平均値±S.E.、*：p＜0.01,DEX 群と他群との間に統計学的有意差あり（分散分析）

0

20

40

60

80

100

120

Control DEX＋

アチパメゾール

DEX

*

投与

前値

から

のN

E遊

離量

の変

化率

(%)

投与

前値

から

のN

E遊

離量

の変

化率

(%)

40

50

60

70

80

90

100

110

10-6 10-5 10-4 10-3 10-2 10-1

投与

前値

から

のN

E遊

離量

の変

化率

(%)

Dexmedetomidine濃度(μmol/L)

投与

前値

から

のN

E遊

離量

の変

化率

(%)

160

② 脳 NE 代謝回転に対する作用 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-6

方法：Wistar 系雄性ラットに塩酸デクスメデトミジン（10～1000μg/kg）を皮下投与し、投与 4 時間後

における脳内 NE、MHPG-SO4(NE 代謝物)の定量を行った。NE の代謝回転は MHPG-SO4：

NE 比を算出して検討した。

成績：本薬 30μg /kg 以上で MHPG-SO4 含量が有意に低下し、100μg/kg 以上で NE 含量が有意

に増加した。また、30μg /kg 以上で MHPG-SO4：NE 比が有意に低下した(表ホ-12)。本薬投

与による MHPG-SO4：NE 比の有意な減少は、α1 拮抗薬プラゾシン投与で影響を受けず、中

枢性α2 拮抗薬アチパメゾールにより抑制された。

結論：本薬を投与したラットの脳内では、NE の増加、NE 代謝物の減少が認められ、これらの作用

は中枢性α2 拮抗薬により抑制されたことから、本薬は脳内のα2 受容体を介して、NE の放

出と代謝回転を低下させることが示唆された。また、α2 作動薬は中枢のノルエピネフリン神

経伝達の抑制を介して抗不安作用を示すとの報告もあることから 1、2)、本作用は鎮静作用だ

けでなく抗不安作用にも関係している可能性が示唆された。

表ホ-12 脳内 NE 含量及び NE 代謝回転に対するデクスメデトミジンの影響

投与群 NE (nmol/g) MHPG-SO4 (nmol/g) MHPG-SO4：NE 比 溶媒対照群 2.24±0.07 0.51±0.01 0.217±0.11

10 2.39±0.09 0.47±0.04 0.195±0.011 30 2.26±0.07 0.34±0.01*** 0.157±0.005*** 100 2.57±0.06* 0.24±0.06*** 0.092±0.005*** 300 2.59±0.05* 0.32±0.01*** 0.124±0.004***

デクスメデトミジン (μg/kg)

1000 2.76±0.12** 0.35±0.02*** 0.126±0.009*** N≧5（平均±S.E.）、*：p＜0.05, **：p＜0.01, ***：p＜0.001,溶媒対照群のラットに比べて有意差あり

(分散分析後 Tukey’s post hoc test を実施) 1) Uhde TW et al., Psychopathology 17（suppl.3）: 8, 1984 2) 「不安とうつの生物学」野村総一郎 pp 124-125, 1995

161

4) 鎮静作用についての作用機序

① ラットの青斑核におけるデクスメデトミジンの鎮静作用機序∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-11

青斑核ノルアドレナリンニューロンは大脳皮質など上位中枢の興奮・覚醒レベルを上げる方向に機

能しており、青斑核ニューロンに多数存在するシナプス前α2A 受容体が賦活されると、青斑核ニューロ

ンの活動が抑制されて、鎮静状態が発現すると報告されている 1、2)。本薬の鎮静作用が、青斑核ニュ

ーロンに存在するα2 受容体を介して発現することを確認するために、ラットを用いて塩酸デクスメデトミ

ジン及びα2 受容体拮抗薬アチパメゾールの青斑核内投与試験を実施した。

方法：SD 系雄性ラットに、塩酸デクスメデトミジンを青斑核内に投与した。鎮静作用は正向反射の

消失を指標として評価した。アチパメゾールは本薬の 1 分前に青斑核内投与した。

成績：本薬（0.3～333μg)の青斑核内投与により、用量依存的な正向反射消失時間の延長が認め

られた(図ホ-9A)。また、本薬 6.6μg の投与により、95％以上の動物で正向反射の消失がみ

られた。本薬 6.6μg の青斑核内投与の 1 分前に、アチパメゾール（0.07～30μg）を同じく青

斑核内投与したところ、正向反射を消失する動物の割合はアチパメゾールの用量に依存し

て減少した(図ホ-9B)。

結論：ラットにおける塩酸デクスメデトミジンの鎮静作用には、青斑核のα2 受容体が関与することが

示された。 A B

図ホ-9 ラットにおけるデクスメデトミジン青斑核内投与による鎮静作用（正向反射消失）（A）、及び

デクスメデトミジン 6.6μg で誘発した正向反射消失に対するアチパメゾールの影響（B）

A. *: p＜0.05, 溶媒対照群に対して有意差あり(各群 N=6～15) (分散分析及び Scheffe の検定,χ2 検定による post hoc 検定) 最高用量投与群では、観察時間を 300 分で打ち切った。

B. *: p＜0.05, 溶媒対照群に対して有意差あり(各群 N=5～12) (分散分析及び Scheffe の検定,χ2 検定による post hoc 検定) 1) Aston-Jones G et al., J Nurosci 1: 876-886, 1981 2) De Sarro GB et al., Br J Pharmacol 90: 675-685, 1987

0

20

40

60

80

100

＊

＊

30.07.00.70.070

正向

反射

消失

動物

の割

合(%

)

Atipamezole(μg)

0.1 1 10 100 10000

100

200

300

＊

＊

＊

正向

反射

消失

時間

(min

)

Dexmedetomidine(μg)

162

② α2A 受容体変異 D79N マウスにおける鎮静作用 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-12

方法： α2A 受容体変異 D79N マウスは、α2A 受容体タンパクの 79 番目のアスパラギン酸をアスパラ

ギンに置換した変異受容体（D79N）を発現するマウスである 1)。この受容体では、受容体タン

パクと G タンパクが脱共役しており、アゴニストが結合しても刺激情報が細胞内に伝達されな

い 2)。本試験では D79N マウス及び対照動物として Wild Type (WT)マウスを用いて、本薬の

鎮静作用におけるα2A 受容体の関与について検討した。鎮静作用は回転棒試験における協

調運動機能（回転棒から落下するまでの時間）の低下、正向反射の消失で評価した。比較対

照群としてペントバルビタール(143 mg/kg, 腹腔内)投与群を設けた。

成績：塩酸デクスメデトミジン(1～433μg/kg、腹腔内投与)は、WT マウスにおける協調運動機能を

用量依存的に抑制したが、D79N マウスの協調運動機能には影響しなかった(図ホ-10A)。ま

た、本薬 433μg/kg を投与した WT マウスでは、ペントバルビタールを投与した WT マウスと

同様に、明らかな正向反射の消失がみられたが、D79N マウスに本薬を投与しても正向反射

は消失しなかった。一方、ペントバルビタールは D79N マウスに対して正向反射消失を誘発し

た (図ホ-10B)。

結論：塩酸デクスメデトミジンはα2A受容体変異 D79N マウスにおいて、協調運動機能抑制、正向反

射消失作用を示さなかったことから、本薬の鎮静・催眠作用はα2A 受容体サブタイプを介して

発現すると考えられた。

図ホ-10 WT 及び D79N マウスにおけるデクスメデトミジンの鎮静及び催眠作用

A：回転棒試験におけるデクスメデトミジンの作用(回転棒から落下するまでの時間) ◯：WT マウス、●：D79N マウス、 平均値±S.E. (N＝8) B：WT 又は D79N マウスにおけるデクスメデトミジン又はペントバルビタール投与後の正向反射消失時間 *: p< 0.001 (対応のない Student-t 検定) 平均値±S.E. (N=8)

1) MacMillan LB et al., Science 273: 801-803, 1996 2) Chabre O et al., J Biol Chem 269: 5730-5734 ,1994

0

50

100

150

200

250

300

350

400

B

PentobarbitalDEX

D79NマウスWTマウス

PentobarbitalDEX

*

正向

反射

消失

時間

(min

)

1 10 100 10000

10

20

30

40

50

60

A

D79Nマウス

WTマウス

回転

棒か

ら落

下す

るま

での

時間

(sec)

Dexmedetomidine(μg/kg)

回転

棒か

ら落

下す

るま

での

時間

(se

c)

163

③α2A 受容体変異(D79N)マウスとα2B 及び

α2C 受容体ノックアウト（KO）マウスとの比較 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-28

方法： α2A 受容体変異 D79N マウス、α2B 受容体ノックアウト（KO）マウス、α2CKO マウス及び各遺伝子

改変マウスに対する Wild type (WT)マウスを用いて、塩酸デクスメデトミジンの鎮静作用における

各α2 受容体サブタイプの関与について検討した。鎮静作用は、本薬腹腔内投与の 60 分後に自

発運動量を測定して評価した。

成績：本薬（10～1000μg/kg）は、各 WT マウスにおいて用量依存的に自発運動量を低下させた（図ホ

-11a～c）。一方、D79N マウスでは本薬投与による自発運動量の低下は認められず（図ホ-11a）、

α2BKO マウス及びα2CKO マウスでは本薬投与により自発運動量が低下した（図ホ-11b、c）。

結論：本薬はα2AD79N 変異マウスにおいて鎮静作用を示さず、α2BKO マウス及びα2CKO マウスでは

鎮静作用を誘発したことから、本薬の鎮静作用はα2A 受容体サブタイプを介して発現すると考え

られた。

図ホ-11 α2AD79N マウス、α2BKO マウス及びα2CKO マウスにおけるデクスメデトミジンの鎮静作用

a：α2AD79N マウス（右）及びその WT マウス（左） b：α2BKO マウス（右）及びその WT マウス（左） c：α2CKO マウス（右）及びその WT マウス（左）

***: p< 0.001 (Fisher’s LSD and Dunn’s Procedure)、平均値±S.E. (N=8-10)

自発

運動

量

164

④ ラットの青斑核におけるα2A、α2C 受容体アンチセンス ODN 処置による影響 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-14 方法：SD 系雄性ラットをハロタン麻酔し、左側青斑核にカニューレを定位挿入して、1 日おきに 3 回

(試験開始後第 1、3、5 日)、α2A 又はα2C 受容体ｍ-RNA の発現を block するためにα2A 又

はα2C アンチセンス・オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)(5 nmol/0.2μL)を注入した。対照とし

て、スクランブル配列 ODN (5 nmol/0.2μL)及び生理食塩液(0.2μL)を投与した。アンチセン

ス処置前、処置終了の 1 日後(第 6 日)及び 8 日後(第 13 日)に、塩酸デクスメデトミジン 7.0

μg を青斑核内注入し、正向反射消失を指標として本薬の鎮静作用を評価した。

成績：本薬投与による正向反射の消失時間は、α2A アンチセンス ODN 処置終了から 1 日後に有意に

短縮し、逆に正向反射消失までの時間は有意に延長した(図ホ-12A, B)。一方、α2C アンチセン

ス ODN 処置したラットでは、本薬の鎮静作用に影響はみられなかった (図ホ-13A, B)。

結論：青斑核内にα2A アンチセンス ODN を投与したラットにおいて、デクスメデトミジンの鎮静作用

が抑制されたことから、本薬の鎮静作用には青斑核内のα2A アドレナリン受容体が関与する

と考えられた。

図ホ-12 デクスメデトミジンの鎮静作用に対するα2A アンチセンス ODN 処置の影響 A:本薬 7μg 青斑核投与時の正向反射消失時間, B:本薬 7μg 青斑核投与時の正向反射消失までの時間 ●：α2A アンチセンス ODN(N=5)、□：α2A scrambled ODN(N=4)、○：生理食塩液 (N=5)。平均値±S.E. *：p＜0.01,アンチセンス処置前後について統計学的有意差あり（繰り返し測定による 2 元配置の分散分析）

図ホ-13 デクスメデトミジンの鎮静作用に対するα2C アンチセンス ODN 処置の影響

A:本薬 7μg 青斑核投与時の正向反射消失時間, B:本薬 7μg 青斑核投与時の正向反射消失までの時間

●：α2C アンチセンス ODN(N=5)、□：α2C scrambled ODN(N=5)、○：生理食塩液 (N=5)。平均値±S.E.

20

30

40

50

60A

*

処置から3日後(8日目)処置から1日後(6日目)処置前

正向

反射

消失

時間

(min

)

5

10

15

20

25

B

*

処置から3日後(8日目)処置から1日後(6日目)処置前

正向

反射

消失

まで

の時

間(m

in)

30

40

50

60A

処置から3日後(8日目)処置から1日後(6日目)処置前

正向

反射

消失

時間

(min

)

0

5

10

15

20

25

B

処置から3日後(8日目)処置から1日後(6日目)処置前

正向

反射

消失

まで

の時

間(m

in)

165

⑤ ラットにおける cAMP を介した鎮静作用 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-13

方法：SD 系雄性ラットに、dB cAMP (dibutyryl cAMP；0.2～1.2 ng 青斑核内)又は Rolipram ( 27.5～275

μg/kg i.p.)を前投与後、95%以上のラットで正向反射が消失する用量の塩酸デクスメデトミジン(7

μg 青斑核内投与あるいは 50μg/kg i.p.)を投与し、正向反射の消失を指標として鎮静作用を評

価した。さらに、dB cAMP または Rolipram 投与前に、ラットを Rp-adenosine-3’,5’-cyclic phosphorothioate

(Rp-cAMPS；800 pg 青斑核内投与)で処置し、同様の試験を実施した。

成績：本薬（7μg 青斑核内投与又は 50μg/kg, i.p.)により、正向反射の消失が全例に認められたが、

dB cAMP (加水分解されない cAMP アナログ)の前処置により、本薬(7μg 青斑核内投与)に

よる鎮静作用は用量依存的に抑制された(図ホ-14)。また、Rolipram (cAMP ホスホジエステラ

ーゼを阻害することにより細胞内 cAMP 増加を来たす)の前処理によっても、本薬(50μg /kg，

i.p.)による鎮静作用は用量依存的に抑制された(図ホ-15)。さらに、本薬の鎮静作用に対する

dB cAMP 及び Rolipram の抑制は、Rp-cAMPS (cAMP 依存性プロテインキナーゼ阻害薬)

により阻害された。

結論：dB cAMP 及び Rolipram は細胞内 cAMP 含量を維持/増加させるが、これらの薬物により塩

酸デクスメデトミジンによる鎮静作用は用量依存的に抑制された。さらに、これらの抑制作用

が cAMP 依存性プロテインキナーゼ阻害薬によって阻害されたことより、青斑核細胞内の

cAMP 減少が本薬の鎮静作用発現のシグナルとなると考えられた。

図ホ-14 デクスメデトミジンの鎮静作用に対する 図ホ-15 デクスメデトミジンの鎮静作用に対する

dB cAMP の作用 Rolipram の作用

*: p＜0.05 χ2 検定 (各群 N=8) *: p＜0.005 Student-t 検定 (各群 N＝4～8)

0

25

50

75

100

Rolipram(275μg)+DEX(50μg/kg)

Rolipram(82.5μg)+DEX(50μg/kg)

Rolipram(27.5μg)+DEX(50μg/kg)

DEX(50μg/kg)

*

*

正向

反射

が消

失し

たラ

ット

の割

合(%

)

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.20

20

40

60

80

100

*

*

正向

反射

が消

失し

たラ

ット

の割

合(%

)

dibutyryl cAMP (ng/LC)

166

⑥ ラットにおける PTX 及び 4-アミノピリジンによる本薬の鎮静作用に及ぼす影響 ∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-14

方法：SD 系雄性ラットに、塩酸デクスメデトミジン 0.5 mg/kg を腹腔内投与し、本薬の鎮静作用（正向反

射の消失）が百日咳毒素(PTX)感受性の Gi 蛋白及び K＋チャネルを介する可能性を検討した。

PTX（0.5、1μg）は本薬投与の 3 日前に脳室内投与し、K＋チャネルブロッカーの 4-アミノピリジ

ン (1、3 mg/kg)は、本薬投与の 30 分前に腹腔内投与した。対照実験として、PTX 及び 4-アミノ

ピリジンのペントバルビタール(50 mg/kg)誘発鎮静に対する作用も併せて検討した。

成績： PTX(1μg) の前処置は、塩酸デクスメデトミジンによる鎮静作用を有意に抑制し(図ホ-16)、

4-アミノピリジン(3 mg/kg)は、本薬による鎮静作用を完全に抑制した(図ホ-17)。一方、これら

の薬物処置はペントバルビタールによる鎮静作用を抑制しなかった（図ホ-16、17）。

結論： 塩酸デクスメデトミジンの鎮静作用は、PTX及び4-アミノピリジンによって抑制されたことから、

PTX 感受性 Gi 蛋白及び K＋チャネルの活性化を介して発現することが示唆された。

図ホ-16 ラットにおけるデクスメデトミジンによる鎮静作用に対する PTX の作用 平均値±S.E.(N＝8～12)、*: p＜0.01 生理食塩液投与群に比較して有意差あり (一元配置の分散分析)

図ホ-17 ラットにおけるデクスメデトミジンによる鎮静作用に対する 4-アミノピリジンの作用 平均値±S.E.(N＝8～12)、* : p＜0.01 生理食塩液投与群に比較して有意差あり (一元配置の分散分析)

0

50

100

150

200

250

10.50

*

*

*

正向

反射

消失

時間

(min

)

PTX (μg, i.c.v)

Dexmedetomidine

Pentobarbital

0

50

100

150

*

310

正向

反射

消失

時間

(min

)

4-aminopyridine (mg/kg i.p.)

Dexmedetomidine

Pentobarbital

167

2. その他の薬理試験

(1) 鎮痛作用

1) マウスにおける鎮痛作用(熱板法) ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-1

方法：NMRI 系雄性マウスに塩酸デクスメデトミジン（1～30μg/kg）及び対照としてモルヒネ(4

mg/kg)を静脈内投与した。Eddy1)らの方法に従って、被験薬投与 15 分後よりマウスを 54℃の

熱板上に置き、熱刺激からの逃避行動である「足舐め(foot-lick)」又は「跳躍」が最初に認め

られるまでの時間（潜時）を測定した。熱刺激は最長 120 秒とした。

成績：本薬は 3μg/kg 以上で用量依存的に foot-lick 潜時を延長させ、30μg/kg では溶媒対照群

の 3 倍以上に潜時が延長した(表ホ-13)。本薬は、明らかな用量依存性は認められなかった

が跳躍潜時も延長させた。モルヒネ 4 mg/kg は、foot-lick 潜時及び跳躍潜時ともに有意に延

長させた。

結論：塩酸デクスメデトミジンは熱刺激に対する逃避反応潜時を延長したことから、鎮痛作用を示

すと考えられた。

表ホ-13 マウスにおける熱板法による鎮痛作用

投与群 Foot-lick 潜時

±S.E. (秒) Foot-lick 潜時

延長率(%) 跳躍潜時

±S.E. (秒) 跳躍潜時 延長率(%)

溶媒対照群 6.2±0.5 － 99.6±7.3 － 1 6.4±0.6 + 4 % 116.6±3.4* + 17 % 3 8.0±0.4* +29 % 114.5±3.7 + 15 % 10 16.2±3.1** +161 % 115.6±4.4 + 16 %

デクスメデトミジン (μg/kg)

30 28.6±1.0*** +362 % 117.8±2.2* + 18 %

モルヒネ (mg/kg) 4 17.8±1.6*** +188 % 120.0±0.0* + 20 % N=10、*:p<0.05, **:p<0.01,***p:<0.001, 溶媒対照群に比して有意差あり (Student-t 検定)

1) Eddy NB and Leimbach D, J Pharmacol Exp Ther 107:385-393, 1953

168

2) ラットにおける鎮痛作用(Tail-flick 試験) ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-1

方法：Wistar 系雄性ラットに塩酸デクスメデトミジン（1～30μg/kg）及び対照としてモルヒネ(4mg/kg)

を静脈内投与した。D’Amour-Smith 法 1)に従って、被験薬投与 15 分後よりラットの尾部に電

球の輻射熱による熱刺激を与え、「尾を払いのけるまでの時間」(tail-flick 反応潜時)を測定し

た。熱刺激は最長 30 秒とした。

成績：本薬は 3μg/kg 以上で用量依存的に tail-flick 反応潜時を延長させ、30μg/kg では溶媒対

照群の 380%の潜時延長が認められた(表ホ-14)。モルヒネ 4 mg/kg でも、顕著な tail-flick 反

応潜時の延長(1140%)が認められた。

結論：塩酸デクスメデトミジンは 3～30μg/kg で用量依存的な鎮痛作用を示した。モルヒネ 4 mg/kg

でも、顕著な鎮痛作用が認められた。

表ホ-14 ラットにおける tail-flick 試験による鎮痛作用

投与群 tail-flick 反応潜時±S.E. (秒) tail-flick 反応潜時延長率(%)

溶媒対照群 2.4±0.4 － 1 2.6±0.2 + 7 % 3 4.9±0.7** +102 %

10 7.0±1.9* +188 %

デクスメデトミジン (μg/kg)

30 11.6±2.8** +380 % モルヒネ (mg/kg) 4 30.0±0.0*** +1140 %

N=10、*:p<0.05, **:p<0.01,***:p<0.001, 溶媒対照群に比して有意差あり (Student-t 検定)

1) D’Amour-Smith and Smith DL, J Pharmacol Exp Ther 72: 74-79, 1941

169

3) ラットにおける鎮痛作用（他剤との比較） ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-5

方法： SD 系雄性ラットに、α2 刺激薬（デクスメデトミジン 4.2, 42 nmol、クロニジン 43, 430 nmol、ST-91 12, 120 nmol）を脊髄内投与し、5～90 分後にラットを 52.5℃の熱板（HP）上に置いて、

熱刺激からの逃避行動である「足舐め(foot-lick)」又は「跳躍」が最初に認められるまでの時

間（HP 逃避潜時）を測定した。熱刺激は最長 60 秒とした。

成績：デクスメデトミジン、クロニジン、ST-91 は用量依存的に HP 逃避潜時を延長させた。いずれの

α2 刺激薬についても、高用量群における HP 潜時延長作用は被験薬投与後 15～30 分に

最大となり、その作用は 90 分以上持続した(図ホ-18)。また、2 用量の成績から求めた ED50

値は、デクスメデトミジン 13 nmol、ST-91 21 nmol、クロニジン 120 nmol と、デクスメデトミジ

ンが最も低用量で HP 逃避潜時を延長すると考えられた。

結論：デクスメデトミジンは ST-91 及びクロニジンに比べ低濃度で鎮痛作用を示した。

図ホ-18 ラットにおけるα2 刺激薬脊髄内投与の HP 逃避潜時延長作用

○：デクスメデトミジン(4.2 nmol)、●：デクスメデトミジン(42 nmol)、△：クロニジン(43 nmol)、▲：クロニジン(430 nmol)、

□：ST-91（12 nmol）、■：ST-91（120 nmol） 平均値±S.E.(各群 N=4～6)

0 15 30 45 60 75 90

0

10

20

30

40

50

60

ﾃﾞｸｽﾒﾃﾞﾄﾐｼﾞﾝ 42nmol

ﾃﾞｸｽﾒﾃﾞﾄﾐｼﾞﾝ 4.2nmol

Hot

Pla

te L

atency(

sec)

投与後の時間(min)

0 15 30 45 60 75 90

0

10

20

30

40

50

60

投与後の時間(min)

クロニジン 430nmol

クロニジン 43nmol

Hot

Pla

te L

atency(

sec)

0 15 30 45 60 75 90

0

10

20

30

40

50

60

投与後の時間(min)

ST-91 120nmol

ST-91 12nmol

Hot

Pla

te L

atency(

sec)

170

4) イヌにおける鎮痛作用の経時的変化（熱板法）∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-3

方法：ビーグル犬に、60±1℃のプロ－ブで熱刺激を与え、侵害受容性刺激反射である skin twitch（皮膚攣縮）の認められるまでの時間（skin twitch 潜時）を測定し、潜時より求めた最大効果

率（MPE、下式）を指標に、塩酸デクスメデトミジン（静脈内 10μg/kg、髄腔内 10μg、大槽内

15μg、硬膜外 50μg）投与による鎮痛作用を評価した。本薬の鎮痛作用に対するα2 受容

体拮抗薬アチパメゾール（30～300μg/kg）静脈内投与による影響も併せて検討した。

成績：本薬は大槽内投与を除くすべての投与方法で、skin twitch 潜時延長作用を示した。これら

の作用は静脈内投与及び髄腔内投与では 90 分後まで、硬膜外投与では 240 分後まで持続

した(図ホ-19)。本薬の鎮痛作用はアチパメゾールにより抑制された(図ホ-20)。

結論：本薬は全身投与あるいは脊髄投与で鎮痛作用を示した。これらの作用はアチパメゾールで

抑制されたことから、α2 受容体を介した作用であることが示唆された。

DEX#投与後の潜時 – DEX 投与前の潜時（秒） MPE(%)=

10（秒） - DEX 投与前の潜時（秒） ×100

#：デクスメデトミジン

図ホ-19 デクスメデトミジンの Skin Twitch Response を指標とした鎮痛作用

図ホ-20 デクスメデトミジンの鎮痛作用に対するアチパメゾールの抑制作用 *：p<0.05,溶媒対照群(生理食塩水)に対して有意差あり（Dunnett 検定）、平均値±S.E.（各群 N=5）

0 60 120 180 240

0

20

40

60

80

100

% M

PE

時間(min)

●：静脈内(10μg/kg) ■：髄腔内(10μg) △：大槽内(15μg) □：硬膜外(50μg) 平均値±S.E.（各群 N=5）

0

20

40

60

80

100

＊

＊

＊

＊

＊

(10μg)(50μg)(10μg/kg)DEX髄腔内投与DEX硬膜外 投与DEX静脈内投与

最大

Ski

n S

witch潜

時抑

制率

(%)

ア チパメ ゾール静脈内投与量

30μg/kg

100μg/kg

300μg/kg

最大

Ski

n S

witch 潜

時抑

制率

(%)

171

5) ラットにおける侵害刺激伝達に対する作用 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-18

（脊髄後角ニューロンにおける侵害受容線維からの反応に対する作用）

方法： SD 系雄性ラットにハロタン麻酔下で、脊髄の L1－L3 部を露出させて電極を後角に挿入し

た。後足蹠に侵害刺激を与え、侵害受容線維(Aβ神経線維、C 神経線維)によって脊髄に

伝えられた侵害情報を、後角ニューロンで記録した。Aβ神経線維からの反応は潜時

<20ms、C 神経線維からの反応は潜時>90ms として分離して測定した。ラット後足底部の受

容野から電気的刺激を加え、Aβ及び C 神経線維活性化閾値の 3 倍の電流で電気パルス

(0.5Hz、2ms)を与え、各神経線維の反応をヒストグラム(PSTH)化して定量した。薬物を投与

せずに対照データを測定した後、塩酸デクスメデトミジン（0.25～10μg）を脊髄表面上に滴

下（脊髄投与, i.t.）して神経線維の反応を測定した。さらに、本薬の作用が最大に達した後、

中枢性α2 拮抗薬アチパメゾール(15μg, i.t.)を投与して、その影響も検討した。

成績：侵害受容後の C 神経線維からの反応は、本薬 2.5μg 以上で有意かつ用量依存的に抑制

され、10μg では 86±6%の抑制率を示した。Aβ神経線維からの反応についても、本薬

2.5μg 以上で抑制され、10μg での最大抑制率は 54±8%であった(図ホ-21A)。また、アチ

パメゾールは本薬(5μg)による抗侵害刺激伝達作用を著明に抑制した(図ホ-21B)。

結論：デクスメデトミジンは脊髄後角ニューロンのα2 受容体を刺激することにより、C 線維及び A

β線維の侵害刺激伝達を抑制して抗侵害作用を示すと考えられた。

図ホ-21 デクスメデトミジンの Aβ及び C 神経線維における侵害刺激伝達抑制作用（A）

デクスメデトミジンの抗侵害刺激伝達作用に対するアチパメゾールの影響（B） A. ●: C 神経線維からの反応抑制率、◯: Aβ神経線維からの反応抑制率、平均値±S.E.(N=4)、*: p＜0.005 （Student-t 検定) B. 平均値±S.E.（N=6）

0.1 1 10-20

0

20

40

60

80

100 A*

*

*

*

*

% o

f In

hib

itio

n

Dexmedetomidine(μg) i.t.

0

20

40

60

80

100 B

DEX(5μg)

+Atipamezole(15μg)

DEX(5μg)

% o

f C

ontr

ol

172

6) ラットにおける鎮痛作用に対するα2 拮抗薬及び PTX の影響 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-19

方法： SD 系雄性ラットを用いて、塩酸デクスメデトミジンの鎮痛作用に対するα2 拮抗薬(アチパメゾ

ール、L-659066)及び百日咳菌トキシン(PTX)の影響を検討した。本薬は青斑核内あるいは腹

腔内に、α2拮抗薬は青斑核内に、PTXは青斑核内あるいは脊髄内に投与した。鎮痛作用は、

尾部への熱刺激に対する逃避反応（尾を払いのける）に要する時間（tail-flick 反応潜時）を測

定し、最大効果率（MPE、下式）を求めて評価した。熱刺激は最長 10 秒までとした。塩酸デク

スメデトミジンは測定開始 5 分前に青斑核内投与するか、40 分前に腹腔内投与した。

成績：本薬の青斑核内投与あるいは腹腔内投与による tail-flick 反応潜時の延長（MPE 増加）は、

α2 受容体拮抗薬(アチパメゾール、L-659066)及び PTX により有意に抑制された (表ホ-15)。

結論：塩酸デクスメデトミジンの鎮痛作用は、α2 受容体拮抗薬の青斑核内投与で阻害されたため、

青斑核内のα2 受容体を介して発現していることが示唆された。また、本鎮痛作用は PTX の

青斑核内及び脊髄内投与によっても阻害されたため、青斑核内又は脊髄内のα2 受容体と

共役した PTX 感受性の Gi 蛋白を介した作用であると考えられた。

表ホ-15 デクスメデトミジン(DEX)の鎮痛作用に対するα2 受容体拮抗薬及び PTX の影響

試験内容 コントロール群の MPE

（DEX 単独投与） 薬物処置群の MPE

（薬物投与後に DEX 投与） p 値*

DEX(3.5μg)青斑核内投与 アチパメゾール(14μg) a 青斑核内投与 (N=4) 56±8 1±3 0.0006

DEX(50μg/kg)腹腔内投与 アチパメゾール(14μg) a 青斑核内投与 (N=6) 72±9 25±2 0.0006

DEX(3.5μg)青斑核内投与 L-659066 (350μg) b 青斑核内投与 (N=8) 59±7 15±4 0.0001

DEX(50μg/kg)腹腔内投与 L-659066 (350μg) b 青斑核内投与 (N=5) 76±11 25±3 0.002

DEX(3.5μg)青斑核内投与 PTX (0.5μg) c 青斑核内投与 (N=5-6) 60±16 26±23 0.002

DEX(3.5μg)青斑核内投与 PTX (0.5μg) c 脊髄内投与 (N=8) 68±12 10±3 0.0001

a：DEX 投与の 1 分前に投与、b：DEX 投与の 5 分前に投与、c：DEX 投与の 7 日前に投与 DEX 投与後の潜時 – DEX 投与前の潜時（秒）

MPE(%)= 10（秒） － DEX 投与前の潜時（秒）

×100

* (多元配置の分散分析)

173

(2) 抗不安作用 1) ラットにおける抗不安作用（抗コンフリクトモデル：Geller 変法） ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-6

方法：SD 系雄性ラットを用いて、Geller1) 変法に従って抗不安作用を評価した。2 日間連日のコンフリク

トスケジュール（レバー押しによる餌獲得と電気ショックの組み合わせ）を実施した後、3 日目に本

試験を実施した。α2 刺激薬の塩酸デクスメデトミジン（0.1～10μg/kg）及びクロニジン（1～30μ

g/kg）はコンフリクト試験開始の 20 分前に皮下投与し、ベンゾジアゼピン系抗不安薬ジアゼパム

（0.3～5 mg/kg）は 30 分前に腹腔内投与した。抗不安作用(抗コンフリクト作用)は「罰期のレバー

押し回数または電気ショックを受ける回数の増加」を指標として評価した。

成績：塩酸デクスメデトミジンは 0.3 及び 1μg/kg で罰期における反応性（電気ショック回数）を有意に

増加させ、抗不安作用を示した。高用量群での作用の低下は、本薬の鎮静作用によるものと

考えられた。クロニジンの作用はデクスメデトミジンよりも弱く、抗不安薬のジアゼパムは罰期に

おける反応性を著明に増加させた(図ホ-22)。

結論：本薬はラットの抗コンフリクトモデルにおいて、有意な抗不安作用を示した。その作用はクロニ

ジンより強く、ジアゼパムよりも弱かった。

図ホ-22 ラットの抗コンフリクトモデルに

おける抗不安作用

○：罰期に電気ショックを受ける回数、●：罰期のレバー押し回数の上昇 数値は投与前の対照群に対する割合を示した。

*：p＜0.05, **：p＜0.01,溶媒対照群に比べて有意差あり （Student-t 検定）

1) Geller I and Seifter J, Psychopharmacologia 1: 482-492, 1960

0.1 1 100

50

100

150

200

250

300

＊

＊

% o

f C

ontr

ol

Dexmedetomidine(μg/kg)

(N=6)

1 100

50

100

150

200

＊＊

Clonidine(μg/kg)

(N=5-7)

% o

f C

ontr

ol

( )

10

100

200

300

400

500

＊

＊＊

＊＊

＊＊

＊＊

＊

＊

＊

Diazepam(mg/kg)

(N=5-7)

% o

f C

ontr

ol

174

2) マウスにおける抗不安作用（明暗室シャトルボックス法） ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-7

方法：明暗室の 2 コンパートメント・シャトルボックスを用い、抗不安作用及び鎮静作用を評価した。

「動物の探索行動を反映する明暗室間を行き来する移動回数の増加（新奇環境下での不

安・恐怖に基づく行動抑制の解除の結果）」を抗不安作用の指標とし、「自発運動量の低下

(Animex 法)」を鎮静作用の指標とした。NMRI 系雄性マウスを明室の中央に置き、10 分間の

明暗室間移動回数及び自発運動量を記録した。塩酸デクスメデトミジン(0.3～10μg/kg)は

試験開始の 15 分前に皮下投与し、ジアゼパム(0.7～3mg/kg)は 30 分前に腹腔内投与した。

成績：本薬（1μｇ/ｋｇ）及びジアゼパム（1 mg/kg）は 10 分間の明暗室間移動回数を有意に増加させ

た。さらに投与量を増加させていくと、本薬は 10μg/kg で、ジアゼパムは 3 mg/kg で自発運

動量を有意に低下させた(図ホ-23)。すなわち、本薬は 1μｇ/ｋｇで、ジアゼパムは 1 mg/kg で

抗不安作用を示した。両化合物ともにみられた高用量群での自発運動量の低下は、鎮静作

用に基づくものと考えられた。

結論：マウスの明暗室シャトルボックス法において、本薬はジアゼパムと同様に抗不安作用を示した。

図ホ-23 マウスにおける 2 コンパートメント・シャトルボックス法での抗不安作用及び鎮静作用 ●：抗不安作用（10 分当たりの明暗室間の移動回数）、○：鎮静作用（10 分当たりの自発運動量） *：ｐ<0.05, **：ｐ<0.01, ***：ｐ<0.001, 溶媒対照群に対して有意差あり(分散分析後、Mann-Whitney の U 検定)

1 10

0

20

40

60

80

100

120

140

160

＊＊

＊

＊＊

% o

f C

ontr

ol

デクスメデトミジンの投与量(μg/kg)

1

0

20

40

60

80

100

120

140

160

＊＊＊

＊＊＊

＊

ジアゼパムの投与量(mg/kg)

N=8/群

175

(3) 循環動態安定化作用

1)イヌにおけるストレス負荷(両側頸動脈閉塞)時の循環動態安定化作用 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-8

方法： クロラロース麻酔下の雑種イヌ(雄雌)11 例において、デクスメデトミジン(Target 血漿中濃度

0.5ng/mL)及びβ1 受容体遮断薬エスモロール(300μg/kg/min)を持続静脈内注入し、定常

状態における循環動態（収縮期大動脈圧(AOP)、心拍数(HR)、全身血管抵抗(SVR)、心拍

出量(CO)、左心室圧最大変化率 (LVdp/dtmax)、心筋酸素消費量）及び血漿中カテコールア

ミン濃度に対する作用を検討した。さらに、両側頸動脈閉塞(BCO)ストレス負荷(3分)による循

環動態変動に対する作用も併せて検討した。

成績： デクスメデトミジンは、定常状態における心拍数を低下させ、収縮期大動脈圧及び全身血管

抵抗を増加させた。また、血中カテコールアミン濃度を著明に低下させた。一方、エスモロー

ルは、収縮期大動脈圧、左心室圧最大変化率及び心拍出量を低下させ、血漿中カテコ－

ルアミン濃度を増加させた(図ホ-24)。BCO による虚血ストレスにより、心拍出量を除くす

べてのパラメーターが Control 及びデクスメデトミジンの両群で増加したが（図ホ-25）、デクス

メデトミジンは、ストレスで誘発された収縮期大動脈圧、全身血管抵抗、左心室圧最大変化

率及び血漿中ノルエピネフリン濃度の増加を有意に抑制した（表ホ-16）。

結論：クロラロース麻酔下のイヌにおいて、デクスメデトミジンは心拍数低下作用、カテコールアミン

低下作用を示し、虚血ストレスによる循環動態の変動を減弱させた。

図ホ-24 イヌの循環動態及び血漿中カテコールアミン濃度に対する作用（エスモロールとの比較） データは平均値±S. D., N=8-11, *：p＜0.05,**：p＜0.01, 投与前値と有意差あり(Wilcoxon の符号付順位検定)

0

40

80

120

160

DEXEsmorol

*

**

PostPrePostPre

AO

P(m

mH

g)

0

50

100

150

**

**

DEXEsmorolPostPrePostPre

HR

(pbm

)

0

25

50

75

100

*

DEXEsmorolPostPrePostPre

SV

R(m

mH

g・m

in/L)

0

1

2

3

4

*

DEXEsmorolPostPre Post Pre

CO

(L/m

in)

0

500

1000

1500

2000

**

DEXEsmorolPostPrePostPre

LV

dp/dt

max

(mm

Hg/

sec)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

DEXEsmorolPost Pre PostPre心

筋O

2消費

量(m

mol/

min

)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

*

*

DEXEsmorolPostPre PostPreN

ore

pineph

rine(n

mol/

L)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

**

DEXEsmorolPostPre PostPreE

pineph

rine(n

mol/

L)

176

図ホ-25 イヌにおけるストレス負荷(BCO)時の循環動態及び血漿中カテコールアミン濃度に対する作用

データは平均値±S. D. N=8-11, *：p＜0.05, **：p＜0.01, BCO 前値と有意差あり (Wilcoxon の符号付順位検定)

表ホ-16 ストレス負荷（BCO）後の各パラメーターの変化量#

パラメーター Ｃｏｎｔｒｏｌ DEX AOP (mm Hg) 30 ± 9 13 ± 9 * HR (pbm) 6 ± 5 17 ± 4 SVR (mm Hg･min/L) 13 ± 6 2.4 ± 2.2 * LVdp/dtmax (mm Hg/sec) 343 ± 121 121 ± 80 * 心筋 O2 消費量 (nmol/min) 0.10 ± 0.07 0.08 ± 0.07 Norepinephrine (nmol/L) 0.09 ± 0.08 -0.08 ± 0.24 *

#：BCO 負荷後の測定値－BCO 負荷前の測定値（データは平均値±S. D.）

*： p＜0.05, Control 値に比して統計学的有意差あり (Wilcoxon の符号付順位検定)

0

40

80

120

160

200

DEXControl

****

BCO後BCO前BCO後BCO前

AO

P(m

mH

g)

0

40

80

120

160

**

*

DEXControlBCO後BCO前BCO後BCO前

HR

(pbm

)

0

25

50

75

100

***

DEXControlBCO後BCO前BCO後BCO前

SV

R(m

mH

g・m

in/L)

0

1

2

3

4

DEXControlBCO後BCO前BCO後 BCO前

CO

(L/m

in)

0

500

1000

1500

2000

2500

**

**

DEXControlBCO後BCO前BCO後BCO前

LV

dp/dt

max

(mm

Hg/

sec)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

***

DEXControlBCO後 BCO前 BCO後BCO前心

筋O

2消費

量(m

mol/

min

)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

*

DEXControlBCO後BCO前 BCO後BCO前N

ore

pineph

rine(n

mol/

L)

177

3. 相互作用

(1) ミダゾラムとの相互作用∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-15

方法：SD 系雄性ラットを用いて、塩酸デクスメデトミジンのベンゾジアゼピン系鎮静薬ミダゾラムとの

相互作用を検討した。鎮静作用は被験薬の静脈内投与により正向反射を消失した動物数の

割合で評価し、単独投与及び併用投与時の 50%有効用量 (ED50)を算出した。これらのデ

ータより Isobolographic 解析により相互作用を判定した。本薬（μg/kg）とミダゾラム（mg/kg）の

併用投与量はそれぞれ 0.1+0.7、0.2+1.4、0.4+2.8、0.5+3.5、0.7+5.0 とし、単独投与量は、本

薬が 5､10、15、20、25μg/kg、ミダゾラムが 6、10、20、30、40 mg/kg とした。さらに、α2 受容

体（ラット大脳皮質）およびベンゾジアゼピン受容体（ラット海馬）を用いた受容体結合試験を

実施し、両薬剤の受容体上での相互作用を調べた。

成績：本薬及びミダゾラムは用量依存的な鎮静作用を示し、その ED50 値はそれぞれ 16.4μg/kg 及

び 27.7 mg/kg であった。併用投与時の本薬及びミダゾラムの ED50 値は、それぞれ 2.3μg/kg及び 0.33 mg/kg に減少した(表ホ-17)。Isobolographic 解析の結果、両薬剤間で相乗作用が

あると判定された。受容体結合試験では、デクスメデトミジンのα2受容体に対する結合にミダ

ゾラムは影響せず、ミダゾラムのベンゾジアゼピン受容体に対する結合にデクスメデトミジン

は影響しなかった。また、両薬剤の血中濃度は併用投与により変化しなかった。

結論：塩酸デクスメデトミジンとミダゾラムは、併用投与により相乗的に鎮静作用を示した。両薬剤

の受容体に対する結合性及び血中濃度は相互に影響を受けなかったことから、鎮静作用増

強に関与する何らかの薬力学的相互作用の存在が示唆された。

表ホ-17 鎮静作用に関するデクスメデトミジンとミダゾラムとの相互作用

ED50 値 95％信頼区間 デクスメデトミジン単独 16.4μg/kg (10.2 ～ 23.4)

ミダゾラム単独 27.7 mg/kg (21.0 ～ 38.6) 併用投与時のデクスメデトミジンの ED50 値 2.3 μg/kg (1.1 ～ 3.7)

併用投与時のミダゾラムの ED50 値 0.33 mg/kg (0.15 ～ 0.52) 各群の動物数 N=5~6 (ED50 値の算出は Probit 法)

178

(2) ジアゼパム、フェンタニルとの相互作用 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-21

方法：Wistar 系雄性ラットを用いて、塩酸デクスメデトミジンのベンゾジアゼピン系鎮静薬ジアゼパ

ムあるいは麻薬性鎮痛薬フェンタニルとの相互作用を検討した。鎮静作用は被験薬の腹腔

内投与により正向反射を消失した動物数の割合で評価し、単独投与及び併用投与時の

50%有効用量 (ED50)を算出した。これらのデータより Isobolographic 解析により相互作用を

判定した。併用投与時の用量比は、本薬 1 に対してジアゼパム 50、フェンタニル 1 の割合で

設定した。

成績：本薬、ジアゼパム及びフェンタニルは用量依存的な鎮静作用を示し、それぞれの ED50 値は

165µg/kg、8192µg/kg 及び 136.2µg/kg であった。併用投与時のジアゼパム及びフェンタニル

の ED50 値はそれぞれ 2086µg/kg 及び 122.8µg/kg に減少した（表ホ-18、19）。Isobolographic解析の結果、本薬とジアゼパム、本薬とフェンタニルは相乗的に鎮静作用を示すと判定され

た。

結論：塩酸デクスメデトミジンは、ジアゼパムあるいはフェンタニルとの併用投与により、相乗的に鎮

静作用を示すと考えられた。

表ホ-18 鎮静作用に関するジアゼパムとの相互作用

ED50 値(μg/kg) 95％信頼区間 デクスメデトミジン単独 165 (155 ～ 175)

ジアゼパム単独 8192 (7612 ～ 8816) 併用投与時におけるジアゼパムの ED50 2086 (1450 ～ 2900)

各群の動物数 N=5~6 (ED50 値の算出は Probit 法)

表ホ-19 鎮静作用に関するフェンタニルとの相互作用

ED50 値(μg/kg) 95％信頼区間 デクスメデトミジン単独 165 (155 ～ 175)

フェンタニル単独 136.2 (113 ～ 164) 併用投与時のフェンタニルの ED50 122.8 (91.8 ～ 164.2)

各群の動物数 N=5~6 (ED50 値の算出は Probit 法)

179

(3) ハロタンとの相互作用 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-16

方法：雄性ビーグル犬にハロタンの吸入麻酔を行い、ハロタンの終末換気量を測定した。ハロタン

単独での MAC（最小麻酔肺胞必要濃度）を確定後、併用薬として塩酸デクスメデトミジン及

びレボメデトミジン 1、3、10μg/kg を順次 15 分かけて持続静脈内注入した。併用薬投与終

了後 10 分の時点で再度 MAC 測定を行った。また、麻酔中の循環動態をモニターした。 成績：併用した塩酸デクスメデトミジンの用量に依存してハロタンの MAC が減少し、10μg/kg の静

脈内投与で 90％以上のハロタン減量効果が認められた。一方、レボメデトミジン（1～10μg /kg）によるハロタン減量効果はみられなかった(図ホ-26)。本薬の循環動態に対する作用に

ついては、心拍数及び心拍出量が本薬の用量に依存して低下した。 結論：塩酸デクスメデトミジンをハロタンと併用投与することにより、ハロタンの減量効果が認められた。

図ホ-26 デクスメデトミジンのハロタン MAC 減量作用 ●：デクスメデトミジン投与群、□：レボメデトミジン投与群 平均値±S.D. (各群 N=5)

*：ｐ＜0.05；ハロタン単独投与時の MAC に対して有意差あり (分散分析後、Student-t 検定)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2Dexmedetomidine

Levomedetomidine

＊

＊

＊

1031投与前値

End-tidal

Hal

oth

ane(

v/v%

)

投与量(μg/kg)

180

(4) イソフルランとの相互作用 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-17

方法：SD 系雄性ラットにイソフルランの吸入麻酔を行い、イソフルランの終末換気量を測定した。イソ

フルラン単独での MAC を確定後、併用薬として塩酸デクスメデトミジン（10～100μg/kg）を腹

腔内投与し、投与終了後 30 分の時点で再度 MAC 測定を行い、相互作用を検討した。

成績：併用した塩酸デクスメデトミジンの用量に依存してイソフルランの MAC が減少し、100μg/kg の

腹腔内投与で約 90％の減量効果が認められた(図ホ-27)。

結論：塩酸デクスメデトミジンをイソフルランと併用投与することで、イソフルランの減量効果が認めら

れた。

図ホ-27 イソフルラン MAC に対するデクスメデトミジンの減量作用

平均値±S.E. (N=3-5), **: ｐ＜0.01, ***: ｐ＜0.001 生理食塩水群の MAC に対して有意差あり（Student-t 検定）

(5) ベクロニウムとの相互作用 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-24

方法：Wistar 系雄性ラットにハロタン麻酔下、左脛骨神経を左側腹部から露出させ、ベクロニウムによ

る筋攣縮(Tl)の抑制に対する塩酸デクスメデトミジンの相互作用を評価した。ベクロニウム 50

μg/kg を静脈内に loading 投与し、続いて 1.5～3.0μg/kg/min を持続投与した。50% Tl 抑制が

安定して得られた後、本薬（10～100μg/kg）又は生理食塩液を静脈内に併用投与し、40 分間

Tl を評価した。40 分後、ベクロニウムの持続投与を中止し、さらに 20 分間 Tl を評価した。

成績：ベクロニウム平均 2.3μg/kg/min の持続投与により、全動物で約 50%の安定した Tl 抑制がみら

れた。本薬 10～100μg/kg の併用投与では、ベクロニウムによる Tl 抑制に対して有意な影響を

及ぼさなかった。ベクロニウム持続注入中止後は、全群で Tl 抑制は速やかにベクロニウム投与

前値まで回復した。

結論：塩酸デクスメデトミジンは、ベクロニウムとの間に相互作用を示さないと考えられた。

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

***

**

**

(N=5)(N=3)(N=3)

DEX

100μg/kg

DEX

30μg/kg

DEX

10μg/kgControlControlControl

Isoflura

ne(v

ol%

)

181

4. 類縁物質（L 体：レボメデトミジン）の薬理作用

(1) ラットにおける自発運動量の低下（Animex 法） ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-25

方法：SD 系ラットにデクスメデトミジン及びレボメデトミジンを皮下投与し、投与後 30 分に motility meter(Animex 法)で 2 分間の自発運動量を測定した。

成績：デクスメデトミジン(0.01～1mg/kg)の皮下投与により、用量依存的な自発運動量の低下が認め

られたが、レボメデトミジン(0.1～10mg/kg)では影響は認められなかった(図ホ-28)。

結論：レボメデトミジンはデクスメデトミジンの作用量の 300 倍以上の用量でもラットの自発運動量に影

響しなかった。

図ホ-28 ラットにおける自発運動量の低下作用

(2) ラットにおけるヘキソバルビタール誘発睡眠時間の延長∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-25

方法：SD 系ラットに、デクスメデトミジン及びレボメデトミジンを腹腔内投与し、ヘキソバルビタール誘

発睡眠時間(正向反射の消失時間)に対する作用を検討した。

成績：レボメデトミジン(100～3000μg/kg)は用量依存的に睡眠時間を延長させたが、デクスメデトミジ

ン(3～100μg/kg)と同程度の作用を示すには 10 倍以上の投与量が必要であった (図ホ-29)。

結論：レボメデトミジンはデクスメデトミジンの 10 倍以上の用量で睡眠時間の延長作用を示した。

図ホ-29 ラットにおけるヘキソバルビタール誘発睡眠時間の延長

0

50

100

150

200

250

300

Dexmedetomidine Levomedetomidine

1010.10.010

自発

運動

量(c

ounts

/2m

in)

Dose(mg/kg s.c.)

平均値±S.E.(N=5)

50

100

150

200

250 Dexmedetomidine Levomedetomidine

100010010

催眠

時間

(min

)

Dose(μg/kg i.p.)

平均値±S.E.(N=5～7)

182

(3) マウスにおける鎮痛作用（酢酸 writhing 法） ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-25

方法：NMRI 系マウスにデクスメデトミジン及びレボメデトミジンを皮下投与し、30 分後に 1％酢酸を

腹腔内投与して、writhing 反応数を計数した。

成績：デクスメデトミジン(0.01～0.1mg/kg)は用量依存的に writhing を抑制した(ED50 値 0.01mg/kg)。レボメデトミジン(0.3～10mg/kg)は 10 mg/kg で writhing を抑制した (図ホ-30)。

結論：レボメデトミジンはデクスメデトミジンの 1000 倍の用量で酢酸 writhing を抑制した。

図ホ-30 マウスにおける酢酸 writhing に対する作用

(4) 抗不安作用 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙参考資料ホ-6､7

方法：ラットの抗コンフリクトモデル及びマウスを用いた 2 コンパートメントシャトルボックス法を用いて、

デクスメデトミジン及びレボメデトミジンの抗不安作用を比較した。

成績：抗コンフリクトモデルにおいて、デクスメデトミジン（0.3～1μg/kg, i.p.）に抗不安作用が認めら

れたが、レボメデトミジン（0.3～10mg/kg i.p.）には抗不安作用は認められなかった(図ホ-31)。同様に、2 コンパートメントシャトルボックス法でも、レボメデトミジン（1.25～10μg/kg, i.p.）に、

抗不安作用は認められなかった。

結論：レボメデトミジンは抗不安作用を示さなかった。

図ホ-31 ラットにおける抗不安作用（抗コンフリクトモデル）

○：罰期に電気ショックを受ける回数の増加、●：罰期のレバー押し回数の上昇、投与前の対照群に対する増加率を示した。 *：p＜0.05, 溶媒対照群に比べて有意差あり （Student-t 検定）

-10

0

10

20

30

40 Dexmedetomidine Levomedetomidine

1010.01 0.10

酢酸

writh

ing反

応(c

ounts

/15m

in)

Dose(mg/kg s.c.)

平均値±S.E.(N=6～9)

酢酸

Writh

ing反

応 (

counts

/15m

in)

0.1 1 100

50

100

150

200

250

300

＊

＊

% o

f C

ontr

ol

Dexmedetomidine(μg/kg)

(N=6)

1 100

50

100

150

200

Levomedetomidine(mg/kg)

(N=4-6)

% o

f C

ontr

ol

% o

f C

ontr

ol

% o

f C

ontr

ol

183

5. 主要代謝物の薬理作用∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙添付資料ホ-4

デクスメデトミジンのヒトにおける主要代謝物である N-グルクロン酸抱合体(G-DEX-1 及び G-DEX-2)のα2 受容体刺激作用を in vitro、in vivo の実験で検討し、代謝物の薬理活性を評価した。

(1) In vitro α2 受容体刺激作用（電気刺激による摘出平滑筋収縮の抑制作用）

方法：平滑筋標本として Hartley モルモット摘出回腸および SD ラット摘出輸精管を使用し、それぞ

れに 4V, 0.15Hz, 2ms 及び 70V, 0.2Hz, 2ms の電気刺激を与えて平滑筋収縮を誘発した。被

験薬は、収縮が安定してから累積添加し、得られた用量反応曲線より pD2 値（50%有効濃度

の負の対数）を求めて効力を比較した。また、平滑筋収縮抑制作用に対するα2 受容体拮抗

薬アチパメゾールの作用を検討し、被験薬の作用がα2 受容体を介したものかどうかを確認し

た。

成績：G-DEX-1、G-DEX-2 及びデクスメデトミジンは、電気刺激による平滑筋収縮を用量依存的に

抑制した。それぞれの抑制作用の pD2 値は、モルモット回腸では 6.1、5.9 及び 8.9、ラット輸精

管では 7.7、7.2 及び 8.6 であり、G-DEX-1 及び G-DEX-2 のデクスメデトミジンに対する効力

比はモルモット回腸で 1/1000 及び 1/630、ラット輸精管で 1/8 及び 1/25 であった。また、各代

謝物の回腸収縮抑制作用は、アチパメゾール存在下ではみられなかった(図ホ-32)。

結論：デクスメデトミジンの主要代謝物 G-DEX-1 及び G-DEX-2 は、未変化体と同様にα2 受容体

刺激作用を有すると考えられたが、その作用は未変化体より弱かった。

N=3～12（平均値±S.E.）

図ホ-32 モルモット摘出回腸（左）及びラット輸精管（右）の電気刺激誘発収縮に対する抑制作用

0.1 1 10 100 1000

0

20

40

60

80

100

Dex

G-Dex-1

G-Dex-2

G-Dex-1+アチパメゾール10nM

G-Dex-2+アチパメゾール10nM

平均値±S.E (N=3～12)

抑制

率(%

)

濃度(nM)

0.1 1 10 100 1000 10000

0

20

40

60

80

100

Dex

G-Dex-1

G-Dex-2

G-Dex-2+アチパメゾール 100nM

(平均値±SEM, n=6)

抑制

率(%

)

濃度(nM)

184

(2) In vivo α2 受容体刺激作用

1) 麻酔ラットにおける散瞳作用（中枢性α2 受容体刺激作用）

方法：SD ラットをペントバルビタール麻酔し(45mg/kg, i.p.)、被験薬を 5 分間隔で静脈内に累積投

与し、瞳孔径を顕微鏡下で測定した。

成績：G-DEX-1 及び G-DEX-2(10～300μg/kg)の静脈内投与はラット瞳孔径に影響を与えなかっ

た。一方、デクスメデトミジンは 3μg/kg 以上で瞳孔径を増加させた (図ホ-33)。

結論：代謝物 G-DEX-1 及び G-DEX-2 は、デクスメデトミジンが作用を示す用量の 100 倍量を投与

しても、散瞳作用すなわち中枢性α2 受容体刺激作用を示さなかった。

N=6（平均値±S.E.）

図ホ-33 代謝物のラット瞳孔径に対する作用

0

1

2

3

300 100301031 0

Dex

G-Dex-1

G-Dex-2

(平均値±SEM, n=6)

瞳孔

径(m

m)

濃度(μg/kg)

185

2) Pithed ラットモデルにおける血管収縮作用、交感神経抑制作用（末梢性α2 受容体刺激作用）

方法：Pithed ラット(中枢神経破壊ラット)を作製して、被験薬のα2 刺激による末梢血管収縮作用(平均動脈圧(MAP)の上昇)及び交感神経抑制作用(電気刺激による心拍数上昇の抑制)を検討

した。MAP および心拍数は、大腿動脈にカニューレを挿入して測定し、被験薬は 15 分間隔

で静脈内に累積投与した。各投与の 5 分後に電気的刺激(0.3Hz, 70V, 0.3ms)を与えて心拍

数を増加させた。

成績：G-DEX-1（～10 nmol/kg）及び G-DEX-2(～1000 nmol/kg)の静脈内投与は MAP上昇作用、

電気刺激による心拍数増加抑制作用を示さなかった。一方、デクスメデトミジンは 10 nmol/kg以上で明らかな MAP 増加作用および心拍数増加抑制作用を示した（図ホ-34）。

結論：代謝物（G-DEX-2）は、デクスメデトミジンが作用を示す用量の 100 倍量を投与しても、末梢

血管収縮作用（シナプス後α2受容体刺激作用）、交感神経抑制作用（シナプス前α2受容体

刺激作用）を示さなかった。

図ホ-34 Pithed ラットにおける平均動脈圧上昇作用（左）及び心拍数増加抑制作用（右）

0.1 1 10 100 1000

0

20

40

60

80

100

Dexmedetomidine

G-DEX-1

G-DEX-2

平均値±S.E.(N=1～6)

心拍

数上

昇抑

制率

(%)

用量(nmol/kg)0.1 1 10 100 1000

0

20

40

60

80

100

Dexmedetomidine

G-DEX-1

G-DEX-2

平均値±S.E.(N=1～6)

平均

動脈

圧の

上昇

(mm

Hg)

用量(nmol/kg)

平均

動脈

圧の

上昇

(m

mH

g)

心拍

数上

昇抑

制率

(%)

186

Ⅱ. 一般薬理試験 総括

塩酸デクスメデトミジンの一般薬理作用をマウス、ラット、サル、イヌ、ウサギを用いて検討した。 その結果、マウスにおいて鎮静・催眠・鎮痛作用に基づく中枢神経系への影響が、0.006～

0.6mg/kg(i.v.)でみられた。抗痙攣作用及び痙攣誘発作用は認められなかった。また、ラットにおいて、

0.06～0.6mg/kg(i.v.)で体温低下作用が認められた。サルの呼吸・循環器系への作用を調べたところ、

0.0003～0.03mg/kg(i.v.)の範囲で呼吸数には影響なく、0.0003mg/kg 以上で血圧低下が、0.003mg/kg以上で心拍数、血流量の低下が認められた。さらに、マウスにおいて 0.06～0.6mg/kg(i.v.)で消化管輸

送能の低下が、ラットにおいて 0.006～0.6mg/kg(i.v.)で尿量・尿中電解質排泄量の増加がみられた。 その他、イヌにおいてコルチゾール産生の抑制作用、ウサギにおいて眼圧低下作用、ラットにおい

て散瞳作用が認められた。

1. 一般薬理作用 試験結果一覧を表ホ-20 に示す。

(1) 一般症状及び行動・中枢神経系に対する作用∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙ 添付資料ホ-5

マウスにおける本薬0.006mg/kg静脈内投与で、一過性の軽度な自発運動量の減少及び眼瞼下垂が散

見された。0.06mg/kg では、投与 5～30 分後に自発運動の減少、腹臥位、よろめき歩行、眼瞼下垂、尿に

よる下腹部の汚れ及び呼吸緩徐がみられ、疼痛反応の低下が散見されたが、投与 4 時間後には回復した。

0.6mg/kg では、投与 5 分～1 時間後に自発運動の減少、疼痛反応の低下、腹臥位、よろめき歩行、立毛、

尿による下腹部の汚れ、呼吸緩徐、眼球突出、及び握力の低下がみられたが、投与 24 時間後には全例と

も回復した。 また、マウスにおける本薬 0.006mg/kg 静脈内投与で、チオペンタールナトリウム誘発睡眠の持続時間の

延長、酢酸writhing 回数の軽度な抑制がみられたが、その他の作用はみられなかった。0.06 及び 0.6mg/kgでは、マウスの自発運動量の抑制、チオペンタールナトリウム睡眠の持続時間の延長、酢酸writhingの消失、

ラットの体温低下がみられたが、マウスにおける抗痙攣及び痙攣誘発作用はみられなかった。 (2) 呼吸・循環器系に対する作用∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙ 添付資料ホ-5

ペントバルビタール麻酔下の雌性カニクイザルに、塩酸デクスメデトミジン（0.0003～0.03 mg/kg）を静脈内

投与したところ、呼吸数には影響はみられなかった。循環動態については、0.003 mg/kg 以上で血圧、心拍

数、血流量の低下が認められたが、血圧については 0.03 mg/kg では投与直後に一過性に上昇した。 (3) 自律神経系・平滑筋に対する作用∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙ 添付資料ホ-5

モルモット摘出回腸の自動運動に対する作用、アセチルコリン、ヒスタミン、バリウムによる収縮に対する作

用については、2×10-8g/mL から筋緊張の低下、自動運動の抑制、アセチルコリンによる収縮に対する軽度

な抑制がみられた。ヒスタミン、バリウムによる収縮に対する作用は認められなかった。 (4) 消化器系に対する作用∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙ 添付資料ホ-5

マウスにおける消化管輸送能については、本薬 0.006mg/kg 静脈内投与で軽度な炭末輸送率の低下がみ

られたが、有意な作用ではなかった。0.06 及び 0.6mg/kg で、炭末輸送率の有意な低下がみられた。

187

(5) 水・電解質代謝∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙ 添付資料ホ-5

ラットの尿量及び尿電解質については、本薬 0.006mg/kg 静脈内投与で尿量の増加、Na+総排泄量の増加

がみられた。0.06 及び 0.6mg/kg ではさらに尿量の増加がみられ、0.06mg/kg で Na+及び Cl－総排泄量増加、

0.6mg/kg で Na+,K+及び Cl－総排泄量増加がみられた。 (6) ACTH 刺激によるコルチゾール産生に対する影響∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙ 参考資料ホ-26

イヌにおいて、本薬 3、10μg/kg/hr を 7 日間持続皮下投与後に、ACTH で誘発したコルチゾール産生に対

する抑制作用が認められた。 (7) 眼圧低下作用∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙ 参考資料ホ-27

ウサギにおいて、本薬 0.5mg/mL を 25μL 片眼に点眼した際、両眼ともに眼圧低下がみられた。点眼側の

眼圧は、点眼 2 時間後に最大 4.6±0.6mmHg、非点眼側の眼圧は点眼後 1 時間に最大 4.1±0.5mmHg 低

下した。 (8) 散瞳作用 ∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙ 添付資料ホ-4､ 参考資料ホ-25

ラットにおいて、本薬3～10μg/kgの静脈内投与により用量依存的な散瞳作用が認められた。レボメデトミジ

ン及び代謝物 G-DEX-1 及び G-DEX-2 には、散瞳作用は認められなかった。

表ホ-20 塩酸デクスメデトミジンの一般薬理試験結果一覧表 (その１)

試験項目 動物種 (例数) 投与経路

投与量 (mg/kg) 試験成績

0.006 一過性の軽度な自発運動の減少、眼瞼下垂

0.06 自発運動減少、腹臥位、よろめき歩行、眼裂の狭窄、尿による下腹部の汚れ、呼吸緩徐、疼痛反応の低下

一般症状・行動 マウス (♂6 例/群)

静脈内

0.6 自発運動減少、疼痛反応の低下、腹臥位、よろめき歩行、立毛、尿による下腹部の汚れ、呼吸緩徐、眼球突出、握力の低下

0.006 影響を及ぼさなかった 0.06

自発運動量 マウス (♂6 例/群)

静脈内

0.6 自発運動量低下

0.006 睡眠時間延長 0.06

睡眠増強作用 (チオペンタールナトリウム)

マウス (♂6 例/群)

静脈内

0.6 睡眠潜時の短縮、睡眠時間延長

0.006 Writhing 回数の軽度な減少 0.06

鎮痛作用 (酢酸 writhing)

マウス (♂6 例/群)

静脈内

0.6 Writhing の消失

0.006 0.06

最大電撃痙攣 マウス (♂6 例/群)

静脈内

0.6

作用は認められなかった

0.006 0.06

ペンテトラゾール痙攣

マウス (♂6 例/群)

静脈内

0.6

作用は認められなかった

0.006 0.06

抗 痙攣作用 痙攣誘発作用 マウス

(♂6 例/群) 静脈内

0.6

作用は認められなかった

0.006 影響を及ぼさなかった 0.06

一般症状 ・ 行動 ・ 中 枢神経 系

体温 ラット (♂6 例/群)

静脈内

0.6 体温低下が認められた

0.0003 0.003

呼吸 （麻酔下）

サル （♀3 例）

静脈内

0.03

呼吸数に影響せず

0.0003 血圧低下 0.003 血圧、心拍数、血流量低下

呼吸 ・ 循環系

循環動態 （麻酔下）

サル （♀3 例）

静脈内

0.03 血圧、心拍数、血流量低下（投与直後に血圧一過性上昇）

188

表ホ-20 塩酸デクスメデトミジンの一般薬理試験結果一覧表 (その２)

試験項目 動物種(例数) 投与経路投与量 (mg/kg) 試験成績

2×10-8g/mL2×10-7g/mL

平滑筋自動運動 モルモット回腸 (♂4 例/群)

In vitro

2×10-6g/mL

筋緊張の低下、自動運動抑制

2×10-8g/mL2×10-7g/mL

抗コリン作用 モルモット回腸 (♂4 例/群)

In vitro

2×10-6g/mL

アセチルコリンによる収縮を軽度に抑制

2×10-8g/mL2×10-7g/mL

抗ヒスタミン作用 モルモット回腸 (♂4 例/群)

In vitro

2×10-6g/mL

作用は認められなかった

2×10-8g/mL2×10-7g/mL

自律神経系・平滑筋

抗バリウム作用 モルモット回腸 (♂4 例/群)

In vitro

2×10-6g/mL

作用は認められなかった

0.006 炭末輸送率の軽度な低下

0.06 消化器系

消化管輸送能 マウス (♂6 例/群)

静脈内

0.6

炭末輸送率の低下

0.006 尿量増加、Na+総排泄量増加

0.06 尿量増加、Na+,Cl－総排泄量増加

水・電解質代謝

尿量及び尿電解質 ラット (♂6 例/群)

静脈内

0.6 尿量増加、Na+,K+,Cl－総排泄量増加

コルチゾール産生 抑制作用

イヌ (♂♀4～5 例/群)

皮下 （浸透圧

ミニポンプ

埋設）

3, 10μg/ｋｇ/hr7 日間

持続投与

ACTH 誘発コルチゾール産生の抑制

眼圧低下作用 ウサギ (♂♀8 例/群)

点眼 0.5 mg/mL 25μL

片眼に点眼した際、両眼ともに眼圧低下

ラット (♀4～6 例/群)

静脈内 1～30μg/kg 用量依存的な散瞳作用がみられた。レボメデトミジ

ンに散瞳作用は認められなかった。

その他

散瞳作用

ラット (♂6 例/群)

静脈内 G-DEX-1,2 10～300μg/kg

ヒトにおける主要代謝物 G-DEX-1 及び G-DEX-2に、散瞳作用は認められなかった。