Fisiologia da dor

PRIMER SIMPOSIO VIRTUAL DE DOLOR, MEDICINA PALIATIVA Y AVANCES EN FARMACOLOGÍA DEL DOLOR

Atualização em Mecanismos e Fisiopatologia da Dor

Luiz Fernando de Oliveira, TSA – SBAProfessor Titular de Anestesiologia – Faculdade de Medicina – UERJ - Rio

1.INTRODUÇÃO -

A dor é experiência sensorial e emocional de caráter desagradável provocada por lesão tissular, ouatribuída a tal (IASP). Fisiologicamente funciona como sinal de alerta desencadeando reações de defesae preservação, tendo importante função de defesa.

Do ponto de vista clínico podemos distinguir dois tipos de dor, aguda e crônica. A dor aguda é de caráterfisiológico, é deflagrada por lesão corporal e tem função de alerta e defesa contribuindo para apreservação da vida. Normalmente é de breve duração, provocada por estímulo nociceptivo periféricoe/ou reação inflamatória e tem relação causa-efeito bem determinada. A dor crônica tem caráterpatológico, não apresenta relação causa-efeito bem definida, freqüentemente não se encontrando causaperiférica que a justifique. Insidiosa, não tem função de alerta ou defesa, é gradativamente incapacitante eestá relacionada a alteração dos mecanismos centrais de nocicepção, que acarretam sua progressivacentralização. Pode existir ou persistir na ausência de lesão real, produz alterações persistentes nocomportamento psicomotor (emocional) e pode levar à incapacidade física e mental permanente. Podemosdizer que a dor aguda, fisiológica, é útil e cumpre uma função de preservação, enquanto a dor crônica,patológica, ao contrário, é inútil e incapacitante.

2. MECANISMOS ANÁTOMO-FISIOLÓGICOS -

2.1. – ORIGEM

Fisiologicamente a dor é deflagrada por estímulos intensos e potencialmente lesivos que ativam osnociceptores, lesam o tecido e desencadeiam reação inflamatória (humoral e celular) com liberação demediadores químicos como a Bradicinina (BK), Prostaglandinas (PGI e PGE2), IL-1, NO e substância P(sP). Esses mediadores a par de desencadearem as alterações vasculares e imunológicas inflamatórias,ativam os nociceptores (como a Bradicinina - BK), ou reduzem seu limiar de excitabilidade,sensibilizando-os (Hiperestesia ou Hiperalgesia primária) como a PGE e a PGI. Do equilíbrio da açãodos vários mediadores pró-inflamatórios (algogênicos) e de mediadores antiinflamatórios (opióidesperiféricos) resulta o estado de sensibilidade do nociceptor. Esse mecanismo permite uma sintonia fina daexcitabilidade dos nociceptores às condições locais do tecido.

A ativação dos nociceptores, não depende assim apenas da natureza e intensidade do estímulo lesivo, mastambém da extensão e intensidade da hiperestesia primária gerada pelo processo inflamatório a nívellocal. Por isso, a dor gerada por ativação nociceptiva periférica responde às drogas antiinflamatórias,mesmo quando não é gerada primariamente por processo inflamatório.

2.1.1. HIPERALGESIA PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA

Ao observarmos a área lesada verificamos a presença de duas zonas distintas de hipersensibilidade. Ahiperalgesia que se observa na área inflamada é denominada de Primária. Ao redor da zona de lesãoPRESIDENTE COMITÉ ORGANIZADOR PRESIDENTE COMITÉ CIENTÍFICODr. Edgardo Schapachnik Dr. Horacio Daniel Solí[email protected] [email protected]


observamos um segundo halo de hiperestesia que é denominada de Hiperalgesia Secundária. Enquanto ahiperalgesia primária é devida à sensibilização periférica dos nociceptores pelos mediadoresinflamatórios, a secundária deve-se a sensibilização espinhal. Esta é conseqüência do alargamento docampo receptor dos nociceptores, da sensibilização dos neurônios de largo espectro da lâmina V (“widedinamic range”- WDR) com conseqüente “wind-up” (aumento) da freqüência de disparo dos neurôniosnociceptivos medulares, e ativação de sinapses silentes o que acarreta facilitação da ativaçãoespinotalâmica inclusive pelos neurônios não-nociceptivos. A hiperalgesia secundária é de naturezaprogressiva e a longo prazo é responsável por alterações plásticas do sistema nervoso que levam àcronificação da dor.

2.2. - VIAS NOCICEPTIVAS -

O sinal gerado no nociceptor é conduzido pelas fibras nociceptivas finas (C-amielínicas e Adelta-mielinizadas finas), cujo corpo celular se localiza no gânglio sensorial da raiz dorsal e que terminam namedula espinhal ou núcleo sensitivo do trigêmeo, e daí se projeta para a Formação Reticular, Tálamo eCórtex .

A estimulação nociceptiva converge no corno posterior medular sôbre duas populações celulares distintas,os neurônios da lâmina I e os da lâmina V. Estes últimos recebem tanto inervação nociceptiva quantonão-nociceptiva, daí sua designação de neurônios de largo espectro (“WDR”) e dão origem às fibrasespino-talâmicas e espino-reticulares responsáveis pela projeção da estimulação nociceptiva para o troncocerebral e tálamo. Além desses dois sistemas de projeção, um sistema próprio-espinhal cursa pelasubstância cinzenta interligando metâmeros vizinhos e pode, quando da lesão dos sistemas primários,passar a exercer importante papel na condução do estímulo nociceptivo até a Formação Reticular doTronco.

As fibras neoespinotalâmicas se projetam para o núcleo ventro-póstero-lateral (VPL) do tálamo, e daí parao neo-córtex somato-sensorial (parietal). Este sistema é oligossináptico, direto, sofre menor influênciamoduladora inibitória, e está envolvido com a percepção (componente neuro-sensorial) da dor e suaanálise cognitiva. Já as fibras paleo-espinotalâmicas e espinoreticulares, assumem posição mais medianano tronco cerebral, projetando-se para a formação reticular na qual fazem múltiplas sinapses,especialmente na zona reticular central do tegumento em torno do Aqueduto de Silvius (PAG), e na áreaperiventricular (PVG) do hipotálamo, projetando-se a seguir para os núcleos centro-mediano eintralaminares do tálamo, neo-córtex frontal (área pré-frontal) e sistema límbico. Esse sistema émultisináptico, indireto e mais sensível à modulação inibitória. Está envolvido com as reaçõesneurovegetativas e de alerta, bem como com o afeto aversivo (sofrimento) e a resposta emocional(psicomotora) à dor.

2.3.- MODULAÇÃO -

2.3.1. LOCAL - A excitabilidade dos nociceptores é modulada químicamente por mediadores liberadoslocalmente pelos macrófagos, terminações nervosas e células endoteliais vasculares como asProstaglandinas (PGI e PGE2), TNF, BK, sP, que induzem Hiperestesia (Hiperalgesia primária)dos nociceptores.

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2.3.2. SEGMENTAR - Modulação Inibitória Espinhal - A transmissão do impulso nociceptivo entre osaferentes periféricos e os neurônios de transmissão (Lâminas I e V) é mediada pelo Glutamato,que é responsável pela transmissão excitatória nociceptiva e pela Substância P (sP), que atuacomo neuromoduladora da excitabilidade pós-sináptica.

A transmissão do sinal nociceptivo é modulada por mecanismos inibitórios e facilitadores a nível espinhale reticular.

A nível segmentar os aferentes não-nociceptivos (fibras grossas) ativam os neurônios inibitórios da S.Gelatinosa (lâminas II e III) dificultando a ativação dos neurônios nociceptivos centrais.

Sistema central inibitório originário da Formação Reticular (PAG/PVG) e Bulbo (região do núcleoreticular mago – NRM e do Locus Coeruleus – LC) se projeta à medula espinhal pelo Funículo Dorso-Lateral e inibe as sinapses nociceptivas na substância cinzenta espinhal por: a) mecanismo opióidedependente (mediado por 5-HT e Dinorfina/met-Encefalina); e b) mecanismo não-opióide, mediado porNoradrenalina (receptores alfa 2) e ACh. Esses mecanismos controlam a excitabilidade da sinapsenociceptiva medular, funcionando como um "portão", que ao se abrir ou fechar, regula o acesso dainformação nociceptiva ao SNC, bloqueando a entrada de estímulos não-nociceptivos e regulando asensibilidade dessas sinapses ao estímulo nociceptivo, estabelecendo o que poderíamos denominar de umlimiar medular à estimulação dolorosa. Sistema central eferente facilitador, originário da FormaçãoReticular e mediado por colecistocinina (CCK) e óxido nítrico (NO), exerce influência antagônica.

Resultados recentes demonstram que a ativação continuada dos aferentes nociceptivos leva aoaparecimento de hiperexcitabilidade espinhal (Hipersensibilidade), com facilitação da ativação dosistema espinotalâmico. Esse fenômeno se contrapõe à modulação inibitória, e parece contribuir de formadecisiva, não só para aumentar e prolongar a dor, como também para a sua consolidação, centralização ecronificação.

A transmissão excitatória nas sinapses espinhais é mediada por mecanismo Glutamato/NMDAdependente. O mecanismo pelo qual o Glutamato transmite informação é complexo. Três tipos dereceptor estão envolvidos, o AMPA, o NMDA, e o Metabotrópico. Os dois primeiros são ligados a canaliônico, respectivamente de sódio (Na - AMPA) e cálcio (Ca - NMDA), e o último é ligado a proteína G eFosfolipase C da membrana, ativando produção de DAG e IP3.

Em condições normais o Glutamato interage principalmente com o receptor AMPA e devido a sua meia-vida muito curta, produz apenas rápidos potenciais Na-dependentes, responsáveis pela ativação doneurônio nociceptivo espinhal. O cálcio pouco participa desse processo pois o canal de cálcio-NMDA-dependente está normalmente bloqueado por íon Magnésio.

No caso de uma ativação repetitiva ou prolongada dos neurônios nociceptivos a liberação repetitiva de sPe Glutamato pelas terminações aferentes espinhais acarreta despolarização prolongada da membrana dosneurônios espinhais (WDR e lâmina I). Essa prévia despolarização da membrana desloca os íonsmagnésio do canal de Cálcio do receptor NMDA, ativando o receptor NMDA e gerando grande fluxo decálcio para o interior do neurônio. Isto leva a aumento da concentração intracelular do cálcio, com grandealteração na função do neurônio pós-sináptico. O aumento do cálcio intracelular, por exemplo, ativaproteíno-cinases responsáveis pela fosforilação e ativação dos canais iônicos AMPA e NMDAprolongando sua ativação e aumentando as correntes iônicas. Ativa também a NO-Sintase e a produção deóxido nítrico (NO) que estimula a liberação de Glutamato, aumentando em intensidade e duração a



ativação da sinapse, gerando longas e sustentadas despolarizações (Potenciação de Longa Duração - PLD)que acarretam disparo repetitivo dos neurônios nociceptivos espinhais (“Wind up”).

Estudos experimentais revelam também que o aumento do cálcio intracelular estimula a transcrição deproto-oncogenes (genes reguladores do processo de transcrição do ADN) como o c-fos e o c-jun. Asproteínas resultantes ativam a síntese de ARNm controladores da síntese de proteínas fundamentais aofuncionamento do neurônio tais como receptores do Glutamato (aumentando sua densidade na membranae tornando o neurônio mais sensível ao Glu), canais iônicos (aumentando sua densidade na membrana), eenzimas como fosforilases e proteíno-cinases. Essas mudanças resultam em alteração plástica neuronal,são duradouras e eventualmente permanentes, tornando esses neurônios hipersensíveis por longosperíodos, capazes até de atividade espontânea, eventualmente para o resto de sua vida, ou seja da vida dopróprio indivíduo. Esse mecanismo parece ser o responsável pela consolidação da ativação das sinapsesnociceptivas nos processos dolorosos crônicos, estabelecendo o traço de memória da dor queacompanhará o indivíduo pelo resto de sua vida

Estudos recentes de Ferreira e cols., sugerem a existência também de uma "memória" periférica da dor,caracterizada por estado de hipersensibilidade do nociceptor, e que provavelmente também contribui deforma significativa para a consolidação de estados de dor crônica.

3. CONCLUSÃO-

Podemos concluir assim que dois fatores fundamentais estão envolvidos na dor :

a. AGRESSÃO – determina a intensidade e a extensão da lesão e funciona como estímulo para ativação,em condições normais, da via nociceptiva;

b. SENSIBILIDADE – modula a reatividade dos nociceptores e das sinapses centrais ao estímulonociceptivo aferente e depende de mecanismos inibitórios e facilitadores locais e espinhais;O sistema nervoso é capaz assim de se adaptar funcional (de maneira temporária) ou permanentemente(plasticidade) à estimulação nociceptiva, ajustando sua sensibilidade aos estímulos nociceptivos etornando-se mais ou menos sensível à dor ao longo do tempo.

Ao longo de toda a via nociceptiva parece existir um equilíbrio entre os aferentes excitatóriosnociceptivos e os aferentes não nociceptivos e inibitórios. A rutura desse equilíbrio, quer pelodesenvolvimento de hipersensibilidade das sinapses excitatórias nociceptivas, ou pela redução daestimulação não-nociceptiva concorrente ou falência das sinapses inibitórias, pode determinar oaparecimento de hiperatividade nociceptiva central, hiperestesia, centralização da dor e sua consolidação.

Assim, a alteração do processamento nociceptivo central resultante tanto de deaferentação comsubseqüente desequilíbrio entre os impulsos nociceptivos e não-nociceptivos (inibitórios), quanto adecorrente do aparecimento de hiperssensibilidade central devida a hiperatividade Glutamato - NMDAdependente, exerce papel relevante na Dor Central e é responsável pela progressiva centralização dosprocessos de dor crônica.

Referências



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