Fisiopatologa de la FA

Fisiopatologa de la Fibrilacin AuricularJos JalifeAnn Arbor, MIMecanismos de la FALa patognesis de la FA puede ser multifactica, ya que la arritmia puede acompaar a una gran variedad de condiciones patolgicas y tambin puede presentarse en el corazn normal.

El aumento de la masa auricular, la disminucin de la velocidad de conduccin y la disminucin del periodo refractario auricular con aumento en la dispersin son todos factores pro-fibrilatorios.Ondas multiplesRotores500 msFuentes focalesLas hiptesis ms prevalentes para explicar la FAGatillos y SustratosCualesquiera que sean los mecanismos, la gnesis y el sostenimiento de la FA requieren de un evento disparador de la arritmia (gatillo o trigger) y tambin de la existencia de algn sustrato que contribuya a perpetuar la reentrada.

Otros Factores, por ejemplo, la inflamacin, la fibrosis, o el aumento en el tono vegetativo, pueden tambin contribuir a modular y a facilitar la gnesis as como la persistencia de la FA.gatilloRotoresFibrilacin auricularRemodelado auricularExcitacin a alta frecuenciaSustratoEl circulo vicioso de la FA5Las venas pulmonares albergan a ms del 80% de los gatillos de la FAHaissaguerre: NEJM 1998; 339:659-66triggers en las VPssuperiorvena cavainferiorvena cavaAurcula DerechaAurcula IzquierdaSeptumcoronarysinusfossaovalispulmonaryveins61117316

Vaitkevicius et Heart Rhythm, 2009Mangas de las Venas PulmonaresVPSI (Gracias al Prof. D. Pauza)PV sleeve

Focos de las venas pulmonaresAislamiento de las venas pulmonares

Rompimiento de ondas elctricas en la unin de las venas pulmonares con la pared posterior de la aurcula izquierdaLos frentes de onda que se generan en una VP pueden romperse cuando llegan a la AI y formar torbellinos elctricos similares a los que ocurren en aguas turbulentas F(t)tMapeo ptico con alta resolucin del endocardio de la pared posterior de la aurcula izquierda del corazn de oveja durante la FA. Videocmara con 4009 pixeles; 800 cuadros/s

La fibrilacin auricular sostenida es un problema que depende principalmente de la reentrada (rotores).Cortesa de Massie Yamazaki10Que tipo de sustrato anatmico facilita el rompimiento de ondas que se disparan de las venas pulmonares?Papez JW.Heart musculature of the atria. Am J Anat.1920;27:255285.El haz septopulmonarMarkides, V. et al. Circulation 2003;107:733-739Orientacin de las fibras musculares en la pared posterior de la aurcula izquierda humana.El haz septo pulmonar

Everted LA13

Activacin de la pared posterior de la AI por un estimulo prematuro aplicado a la vena pulmonar superior derecha justo antes del inicio de la FA Klos M et al 2008Pared posterior de la aurcula izquierda del corazn de oveja14

El haz septo pulmonar forma un sustrato estructural idneo para la gnesis de la reentrada y la FAKlos M, et al. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 2008;1:175-183Pulsos aplicados a la vena pulmonar superior derechaPulsos aplicados a la vena pulmonar inferior izquierda15Que factores contribuyen a la perpetuacion de la FA?El periodo refractario de la aurcula izquierda es mas corto que el periodo refractario de la aurcula derecha. Dispersion de la refractariedadMorillo C, et al. Circulation. 1995;91:1588-1595 Las longitudes del ciclo son ms cortas en la AI que en la AD

AIADVCI

Morillo et al, 199511.1 Hz7.4 Hz7.7 Hz7.2 Hz7.6 Hz9.1 Hz9.3 Hz10.6 HzLa aurcula izquierda:

Alberga rotores mas rpidos y mas estables que la aurcula derecha

ADAIF(t)tMapeo ptico simultaneo de ambas orejuelas auriculares durante la FA en el corazn aislado de ovejaMapa de fases 2 videocmaras; 4009 pixeles/camera800 cuadros/segFases del PACortesa de Alexey Zaitzev

Mapa de frecuencias dominates en un paciente con FA paroxsticaN = ~120 sitios3124Sanders P, et al Circulation, 2005In paroxysmal AF the highest DF are foundIn the posterior left atrium near the PVs 22A sample DF map for a PAF patient. The DF of each recording site is color coded (from red to purple) and positioned on the 3D geometry surface created by the CARTO system seen from two different angles. Sites A-C correspond to the signals presented above. Note the distinctively high DF near the RIPV (point A). This is the global DFmax. Other sites with DF higher than the DFs in their vicinity are local DFmax (for example LSPV). SVC, superior vena cava; TA, tricuspid annulus; MA, mitral annulus; LSPV, LIPV, RSPV, RIPV are left superior, left inferior, right superior and right inferior pulmonary vein, respectively.

Remodelado elctrico inducido por la FA

M.C. Wijffels, C.J. Kirchhof, R. Dorland and M.A. Allessie , Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation 92 (1995), pp. 19541968. La FA genera FA24Fig. 1. Left: prolongation of the duration of episodes of electrically induced AF in the goat as a result of electrical remodeling (from Wijffels et al. [1]).

H.M.W. Van der Velden, L. van der Zee, M.C. Wijffels, C. van Leuven, R. Dorland, M.A. Vos, H.J. Jongsma and M.A. Allessie , Atrial fibrillation in the goat induces changes in monophasic action potential and mRNA expression of ion channels involved in repolarization. J Cardiovasc Electrophysiol 11 (2000), pp. 12621269. Acortamiento del periodo refractario efectivo durante la FA sostenida25Time course of shortening of the AERP by AF (pacing interval 400 ms). In the inset monophasic action potentials are superimposed recorded from the free wall of the right atrium during control and after cardioversion of chronic AF (CAF). Note that the duration of the MAP is reduced by about 50%

El efecto de la FA es similar al efecto del bloqueo de la corriente de calcio por nifedipina

ABCDEFGEl remodelado elctrico se asocia con reducciones en ICa y en los transientes de Ca2+ intracelular

L. Yue, J. Feng, R. Gaspo, G.R. Li, Z. Wang and S. Nattel , Ionic remodeling underlying action potential changes in a canine model of atrial fibrillation. Circ Res 81 (1997), pp. 512525. La reduccin de ICa-L producida por la estimulacin auricular crnica acorta la duracin del PADay 0Day 1Day 7Day 42Day 0Day 4228Voltagecurrent relationships of ICa during control (P0) and after 1, 7 and 42 days of rapid atrial pacing in the dog. The density of ICa was progressively reduced with the duration of rapid pacing. (D) Action potentials recorded at 0.1 (&z.cirf;) and 2 Hz () in control atrial cells (P0) and after 42 days of rapid atrial pacing (P42). Addition of nifedipine (C) mimicked the effects of electrical remodeling, whereas the Ca-agonist BayK 8644 restored the plateau phase of the action potential (D) Cambios inicos en las aurculas de pacientes con FA crnicaVan Wagoner et al.,Circ Res 1997Ito ICaL Ikur IK1 Bosch et al., Cardiovasc. Res. 1999Ito

ICaL

Ikur =

IK1

Brandt et al., J. Mol Cell. Cardiol. 2000Ito

ICaL

Ikur

Workman et al., Cardiovasc Res. 2001Ito

ICaL

Ikur =

IK1

Voigt et al, Irc. Res. 2010IK1

IK,AChCaballero et al. JACC. 2010.ITo1LAA>RAAIkurRAA>LAAIKs29This led to a revisit of different studies for human atrial myocytes in chronic AF (4 such studies, one additional study by Van wagoner /Nerbonne in 1999)Van Wagoner et al., 1997; Circ. Res. 80:772-781 Van Wagoner et al., 1999; Circ. Res. 85:428-436 Bosch et al., 1999; Cardiovasc. Res. 44: 121-131Brandt et al., 2000; J. Mol. Cell. Cardiol. 32: 1885-1896Workman et al., 2001; Cardiovasc. Res. 44: 226-235Interestingly, 2 studies show a reduction in Ikur, whereas the other 2 studies show that this current remains unchanged. It is not very clear as to what these differences might be due to. May be due to LV dysfunction or other disease states.ms05001000-80-40040mVControlChronic AFChronic AF + IK1 (doubled) Ito , ICaL , Ikur IK1 Mecanismos inicos del remodelado elctrico en la FA crnica Regional distribution of dominant frequencies in patients with paroxysmal (white) and persistent (black) AF. Sanders P, et al Circulation, 2005

Durante la FA crnicael remodelado elctrico produce un aumento en las frecuencias dominantes

L. Yue, J. Feng, R. Gaspo, G.R. Li, Z. Wang and S. Nattel , Ionic remodeling underlying action potential changes in a canine model of atrial fibrillation. Circ Res 81 (1997), pp. 512525. El remodelado elctrico es reversible despus de la conversin a las siete semanas de FA 32Top: an example of reverse remodeling of the atrial effective refractory period (AERP) after conversion of 7 weeks of AF. Within 3 days of sinus rhythm the AERP returned to its control value (modified from Wijffels et al. [1]). Bottom: reversal of atrial electrical remodeling after cardioversion of long-term AF in man. Both in the right atrial appendage (RAA) and the distal coronary sinus (DCS) the refractory period gradually prolonged and reached control steady state values within 3 days of sinus rhythm. PCL, pacing cycle length; D, day Remodelado EstructuralLa FA causa fibrosis, dilatacin, aumento en la distensibilidad y reduccin de la contractilidad.

Hay cambios estructurales en los miocitos, la as llamada des-diferenciacin, porque el miocito retorna a su fenotipo fetal. Estos cambios incluyen a la hipertrofia, la acumulacin de glicgeno, miolisis, alteraciones en la expresin de conexinas, cambios en la morfologa de las mitocondrias y fragmentacin del retculo sarcoplasmic.

Fibrosis CardiacaRohr S, Heart Rhythm. 2009 Atrial Fibrillation34One of the most common consequence from MI is cardiac fibrosis. Not only ischemia and infarction, but pressure/volume overload, genetic disorders and old age will make the normal myocardium fibrotic. This will result in damage of mechanical function, which lead to pump failure; and also will impair the uniform impulse conduction and lead to arrhythmia.

30 aos de edadRitmo sinusal54 aos de edadRitmo sinusal74 aos de edadFibrilacin post-quirurgicaCambios histolgicos en 3 pacientes con FA post-quirrgicaSwartz M et al, Heart Rhythm 200935Figure 3

100 m Monocapa de miocitos y miofibroblastos co-cultivados en una caja de petri y tenidos con -actinina sarcomerica (rojo), -actina de musculo liso (verde), y tincin nuclear de DAPI (azul) Cells are either cardiomyocytes (red) or myofibroblasts (green) Zlochiver S, et al, 2008

100 m confluent monolayer triple-stained for sarcomeric -actinin (red),-SMA (green), and DAPI nuclear probe (blue) Las celulas son cardiomicocitos(rojo) o miofibroblastos (verde) Zlochiver S, et al, 2008

Anti-Cx43; anti--actinina sarcomerica; DAPI nuclearExpresion de Conexina43Zlochiver S, et al, 200838Bars 10mm

5% miofibroblastos30% miofibroblastos60% miofibroblastosConsecuencias elctricas de la distribucin azarosa de miofibroblastos en monocapas de miocitos Zlochiver S, et al, Biophys J. 200839Genes mltiples que codifican o que modulan diferencialmente a los canales inicos de los miocitos de ambas aurculas. La duracin del potencial de accin y el periodo refractario de las aurculas.La dinmica de la propagacin de las ondas fibrilatorias.La frecuencia dominante de la FA auricular, con predominancia de la auricula izquierda.

Conclusiones (I)La fisiopatologa de la FA persistente es muy compleja. Comprende cambios en:La estructura subcelular de los miocitos, que adquieren un fenotipo fetal.La matriz extracelular con proliferacin de miofibroblastos y desarrollo de fibrosisLas interacciones paracrinas y elctricas de los miocitos con los miofibroblastos que los rodean, lo que contribuye al remodelado elctrico y estructural con consecuente pro-arritmiaLa fisiopatologa de la FA persistente es muy compleja. Comprende cambios en:Conclusiones (I)Agradecimientos

Omer BerenfeldDavid Filgueiras RamaFelipe AtienzaJrme KalifaMichael SwartzKaren VikstromMatthew KlosMasatoshi YamazakiSergey MironovDainius PauzaDamian Sanchez-QuintanaSteven EnnisAlexey Zaitsev

El NHLBI y la Fondation LeducqCenter for Arrhythmia Research

42The End