Fisiopatologia del rene 12/06/20131D.sa V. Cutuli D.ssa Vera Cutuli Azienda Ospedaliero –Universitaria Policlinico –V. Emanuele Servizio Patologia Clinica

Fisiopatologia del rene 12/06/20131D.sa V. Cutuli D.ssa Vera Cutuli Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico V. Emanuele Servizio Patologia Clinica OVE - Ferrarott0 Direttore Dr. F. Di Vincenzo

12/06/20132D.sa V. Cutuli Funzione di filtro Funzione omeostatica Funzione ormonale Funzioni renali

Lunita funzionale del rene il nefrone costituito da una parte filtrante corpuscolo renale assorbente e secernente tubulo renale contorto prossimale, ansa di Henle tubulo contorto distale, con caratteristiche strutturali e funzionali differenti 12/06/20133D.sa V. Cutuli

12/06/20134D.sa V. Cutuli Le funzioni renali vengono espletate tramite la produzione da parte del rene di urina, con 3 meccanismi: Ultrafiltrazione glomerulare Riassorbimento tubulare Secrezione tubulare

Regolazione bilancio idro-salino Regolazione equilibrio acido-base Escrezione prodotti metabolici di rifiuto Escrezione prodotti chimici estranei Regolazione pressione arteriosa Regolazione eritropoiesi Regolazione metabolismo del calcio 12/06/20135D.sa V. Cutuli

I liquidi introdotti nellorganismo Lacqua contenuta negli alimenti 40% non controllabile 60% soggetta alla regolazione del rene 12/06/2013D.sa V. Cutuli6 Regolazione bilancio idro-salino

12/06/2013D.sa V. Cutuli7 Regolazione equilibrio acido-base Variazione del riassorbimento dei bicarbonati filtrati dal glomerulo Formazione di nuovo bicarbonato immettendolo nel sangue Variazione della concentrazione idrogenionica del plasma

Funzione Endocrina T ensione O nellarteria renale secrezione di Ipossia tissutale eritropoietina Stimolazione eritropoiesi Eccesso ormoni prostaglandine Vasocostrittori Dilatazione dei vasi ematici della midollare 12/06/20138D.sa V. Cutuli

Il rene organo bersaglio del Paratormone: produzione di Idrossilasi attivazione della vitamina D(calcitriolo) riassorbimento di Ca nel tubulo distale Il calcio non riassorbito dai tubuli viene eliminato con le urine 12/06/20139D.sa V. Cutuli

Attraverso il rene vengono eliminati Sostanze estranee introdotte nellorganismo Prodotti formatisi nellorganismo inutilizzabili o potenzialmente nocivi 12/06/201310D.sa V. Cutuli

Regolazione della pressione arteriosa Regolazione della quantit di Nae HO nellorganismo Secrezione di prostaglandine Stimolazione delle cellule della macula densa a produrre Renina Angiotensinogeno Angiotensina Angiotensina 12/06/201311D.sa V. Cutuli

Angiotensina Ad azione ipertensiva diretta indiretta Vasocostrizione stimolazione produzione delle arteriole ALDOSTERONE Azione diretta sul rene Azione diretta sul centro della sete riassorbimento di Na e ingestione di HO HO 12/06/201312D.sa V. Cutuli

Funzione Localizzazione Eliminazione dei rifiuti azotati (filtrazione) glomerulo Ritenzione di macromolecole (barriera) glomerulo Recupero soluti essenziali tubulo prossimale (Na, K,bicarbonato,fosfato,glucosio,amminoacidi) Acidificazione dellurina recupero di bicarbonati Controllo concentrazione dellurina tratto ascendente diluizione /concentrazione ansa di Henle clearance dellacqua libera tubulo distale secrezione ioni idrogeno tubulo distale 12/06/201313D.sa V. Cutuli

Malattie renali classificazione patologica Malattie glomerulari Da anticorpi ed immunocomplessi Tubulari Necrosi tubulari da ischemia,agenti tossici Interstiziali Malattie infettive Vascolari Arteriosclerosi in diabete mellito, arteriosclerosi ipertensiva Miste Glomerulopatie che coinvolgono tubuli, interstizi, vasi, tubulopatie che coinvolgono i glomeruli 12/06/201314D.sa V. Cutuli

Modificazioni Patologiche Ipercellularit: cellule mesangiali, endoteliali, leucociti e cellule parietali Ispessimento della membrana basale deposizione di immunocomplessi sul lato endoteliale allinterno o sul lato epiteliale della membrana basale glomerulare Ialinizzazione Accumulo extracellulare di proteine plasmatiche dovuto in genere a danno endoteliale con o senza sclerosi indurimento e obliterazione del lume vascolare 12/06/201315D.sa V. Cutuli

Patogenesi malattie glomerulari Patogenesi immunitaria spesso autoimmunitaria anticorpo-mediata raramente cellulo-mediata Immunocomplessi circolanti in corso di LES malattie infettive batteriche,virali,tumorali. Anticorpi contro antigeni in situ normalmente presenti nel glomerulo o che si sono impiantati a livello dellamembrana basale glomerulare(prodotti batterici,farmaci) 12/06/2013 16D.sa V. Cutuli

Principali quadri clinici Sindrome nefritica acuta: lieve ematuria iniziale, proteinuria e ipertensione Sindrome nefrosica: grave proteinuria, edema, iperlipemia Insufficienza renale acuta: oligo - anuria in pazienti con iperazotemia recente dovuta a patologie tubulari, glomerulari, vascolari o interstiziali. Insufficienza renale cronica segni e sintomi delluremia Infezioni del tratto urinario Urolitiasi 12/06/201317D.sa V. Cutuli

Sindrome nefritica Caratterizzata da Oliguria Edema e ipertensione la riduzione del flusso renale attiva il riassorbimento tubulare di Sodio ed il sistema renina- angiotensina Proteinuria Ematuria lesioni capillari da reazione infiammatoria 12/06/201318D.sa V. Cutuli

Sindrome nefrosica Patogenesi Alterazione delle cariche negative della membrana basale glomerulare Perdita dei polianioni e/o alterata permeabilit della membrana basale glomerulare alle proteine 12/06/201319D.sa V. Cutuli

Sindrome nefrosica Proteinuria massiva Ipoalbuminemia Edema generalizzato Iperlipemia Maggiore vulnerabilit alle infezioni Anomalie coagulative e tendenza trombotica Perdita di fattori anticoagulanti, alterazione della fibrinolisi, aumentata aggregabilit delle piastrine 12/06/201320D.sa V. Cutuli

Malattie dei tubuli e dellinterstizio Necrosi tubulare acuta Caratterizzata da morte delle cellule epiteliale tubulari e clinicamente dallinsufficienza renale acuta pu essere causata da: Ischemia Tossicit per lepitelio tubulare (farmaci, radiazioni, emoglobina, mioglobina) Ostruzione urinaria 12/06/201321D.sa V. Cutuli

Patologie renali Di tipo genetico Malformative Infiammatorie Di natura immunitaria Degenerative Vascolari Tumorali Traumatica e ostruttiva 12/06/201322D.sa V. Cutuli

Di tipo genetico Mancanza genetica di carrier per riassorbimento di glucosio: diabete renale caratterizzato da: glucosio nelle urine + ipoglicemia Aminoacidi AA nelle urine Patologie recettoriali Insensibilit dei tubuli al paratormone Alterazione attivazione vit D alterato riassorbimento del Calcio Mancanza di recettori per ADH nei tubuli collettori 12/06/201323D.sa V. Cutuli

Malformazioni a carico Sviluppo del rene Vie escretrici Apparato vascolare (agenesia o ipoplasia renale) Cisti renali Ureteri non sviluppati o a fondo cieco con restringimenti o piegamenti. 12/06/201324D.sa V. Cutuli

Di natura immunitaria A carico della membrana basale Meccanismi immunitari Esclusivamente renali o facenti parte del quadro di patologie immunitarie sistemiche Meccanismo patogenetico: Da immunocomplessi Ac-Ag circolanti intrappolati nei capillari glomerulari Autoimmune Ag-Ac membrana basale attivazione del complemento e infiammazione. 12/06/201325D.sa V. Cutuli

Natura infiammatoria Agenti patogeni che arrivano al rene per via: Ematica nefrite discendente Ureterica nefrite ascendente (pielonefrite) Linfatica Nefriti Glomerulonefrite Nefrite tubulo interstiziale 12/06/201326D.sa V. Cutuli

Degenerativa Pu riguardare: La funzione glomerulare o tubolare Causa anossica o tossica esogena o endogena Causa locale o generale (es emolisi grave, distruzione tessuto muscolare,aumento pigmenti biliari) Tossici esogeni (arsenico, mercurio,tossine batteriche) 12/06/201327D.sa V. Cutuli

Cause vascolari Colpisce soprattutto il glomerulo: Infarto renale Iperemia attiva Congestione venosa Rene da stasi: scompenso cuore destro e insufficienza cardiaca Cause tumorali Benigne Maligne adenoma, fibroma carcinoma, nefroma, linfoma 12/06/201328D.sa V. Cutuli

Discrasie plasmacellulari I meccanismi patogenetici sono diversi : dalla precipitazione di cast intratubulari, deposizione intraparenchimale di catene leggere circolanti, lisi tumorale, danni su base iatrogenica uso abuso di FANS. Raramente si assiste a uninfiltrazione diretta del tessuto renale da parte delle plasmacellule monoclonali,mentre le lesioni da escrezione e deposizione di catene leggere sono le nefropatie che frequentemente complicano il decorso delle D.P. La diagnosi deve essere accurata e tempestiva 12/06/201329D.sa V. Cutuli

Conseguenze di danno renale Insufficienza renale Acuta Conica 12/06/201330D.sa V. Cutuli

Il laboratorio di Patologia Clinica protagonista nella lotta alle malattie renali Quali biomarcatori? 12/06/201331D.sa V. Cutuli

Test di laboratorio nellindagine delle malattie renali Esame completo urine + sedimento (emazie, cilindri, leucociti) Urea Creatinina + GFR stimata Clearance della creatinina Acido urico Test per la valutazione della permeabilit glomerulare (proteinuria, ACR, misura proteine totali, misura singole proteine) Valutazione della capacit di concentrazione Test per la acidosi tubulare renale (escrezione di bicarbonati, pH urinario ) 12/06/201332D.sa V. Cutuli

Le linee guida raccomandano in tutti gli individui a rischio per CKD tre indagini : Creatinina ematica + eGRF Rapporto albumina/creatinina(ACR) (in un campione urinario random ) Analisi delle urine con esame microscopico In caso di CDK nota + elettroliti ematici, PS e PH urinario 12/06/201333D.sa V. Cutuli

Esistono varie formule per calcolare eGFR Cockcroft e Gault et, sesso, peso corporeo MDRD (modification of diet in Renal Disease Study) 175 calibratore tradizionale HPLC o cromatografia a.p, 186 calibratore IDMS diluizione isotopica o spettrometria di massa e creatinina con metodo enzimatico et, sesso, etnia CKD-EPI unica formula valida da utilizzare 12/06/201334D.sa V. Cutuli

Screening malattie renali Nicturia Ipertensione arteriosa Ematuria Edemi volto/arti inferiori Et>60 Ipertesi diabetici Obesi Familiarit malattie renali Abuso Fans Infezioni urinarie ricorrenti CREATININEMIA SEDIMENTO URINE + ALBUMINURIA eGFR200g/mg creatinina >30g/mg Cr se diabete Microematuria isolata (gr >5 p c m in tre controlli GB>10-15 VISITA NEFROLOGICA VISITA UROLOGICA UROCOLTURA 12/06/201335D.sa V. Cutuli

Urea Non si considera un test di primo livello Espressione del catabolismo proteico, la sua concentrazione dipende dalla produzione epatica,viene eliminata dal rene Diminuisce nei casi di danno epatico con compromissione degli epatociti nella malnutrizione e nella gravidanza. Aumenta negli stati di disidratazione, emorragia gastrointestinale, shock ipovolemico, insufficienza cardiaca, sepsi, ustioni severe, terapia con steroidi lisi tumorale, iperalimentazione. Poich la quota di urea escreta con lurina dipende non solo dalla filtrazione glomerulare ma anche da processi di riassorbimento e di secrezione tubulare,il calcolo della clearance ureica e povero di significato clinico e non deve essere richiesto 12/06/2013D.sa V. Cutuli36

Creatinina (non un marcatore precoce) Si altera significativamente a compromissione gi rilevante del rene Presenta ampia variabilit biologica quindi ampi valori di riferimento Varia con la massa muscolare e la dieta, sesso e razza Vantaggi: E un test specifico perch la creatinina di origine endogena deriva dal catabolismo della fosfocreatina, quindi relazionata alla massa muscolare del soggetto E un indicatore specifico della filtrazione glomerulare, E di facile esecuzione, deve essere eseguita con metodo enzimatico, calibratori tracciabili e materiale di riferimento standardizzato (IDMS) 12/06/201337D.sa V. Cutuli

12/06/2013 38D.sa V. Cutuli eGRF (estimated Glomelural Filtration Rate) I laboratori clinici dovrebbero riportare accanto al risultato della creatinina anche la stima del eGRF utilizzando una equazione predittiva: considerato lindicatore di primo livello pi appropriato Meno affidabile in gravidanza, stati edematosi, ipo o ipertrofia muscolare marcata,soggetti amputati, malnutriti, anziani non stato validato in gruppi etnici asiatici e caucasici, ed in soggetti 75 anni

MDRD ha buona performance, ma ha tendenza alla sottostima per valori GRF > 60ml/m/173 m sc e alla sovrastima per valori< 15 ed in soggetti con BMI estremi tiene conto dellet, sesso, etnia; non necessita di dati antropometrici. CKD-EPI superiore alla formula MDRD particolarmente nel range di Filtrato Glomerulare> 60.ml/min/175m. Precauzioni: per il calcolo non introdurre nella dieta carne nelle 12 ore precedenti. 12/06/2013D.sa V. Cutuli39 Cockrft e Gault (superata)

GFR 5 stadi Valore Normale (GFR 130 uomo - 120 donna) >90mL/min STADIO 1 > 90 2 89- 60 3 59- 30 ( 59-45) (44-30) 4 29- 15 5 < 15 12/06/201340D.sa V. Cutuli

Monitorare il GRF importante : perch riduzione > 5 ml/min 1.73 m sc in 1 anno oppure> 10 in 5 anni segno di progressione della malattia. Stadio 3 calcio, fosforo, ogni sei mesi, PTH sierico in base alla progressione della malattia. Stadio 4 calcio,fosforo sierici,3- 6 mesi, PTH 6-12 mesi Stadio 5 calcio e fosforo sierici 1-3 mesi PTH 3-6 mesi 12/06/201341D.sa V. Cutuli

Rapporto albuminuria/creatinuria: per bassi livelli di proteinuria ha maggiore sensibilit del rapporto proteinuria/creatinuria ( raccomandato per i pazienti a rischio cardiovascolare e diabetici) Rapporto proteinuria totale/ creatininuria: per quantificare e monitorare la proteinuria 12/06/201342D.sa V. Cutuli

CKD nota Stadio 3 calcio, fosforo sierici, ogni 6 mesi, PTH sierico in base alla progressione della malattia. Stadio 4 calcio, fosforo sierici, 3- 6 mesi, PTH sierico 6-12 mesi Stadio 5 calcio e fosforo sierici 1-3 mesi, PTH 3-6 mesi 12/06/201343D.sa V. Cutuli

Proteina a basso peso molecolare prodotta in quantit costante dalle cellule nucleate. Filtrata a livello glomerulare riassorbita e catabolizzata a livello tubulare la concentrazione plasmatica, dipende dalla capacit di filtrazione. Non influenzata dalla dieta e dalla massa muscolare, malattie infiammatorie, neoplastiche ed epatopatie, non ci sono differenze tra maschi e femmine sensibile alle variazioni rapide della GRF In fase sperimentale poich non esistono ancora riscontri scientifici validi non inclusa nelle linee guida nefrologiche. 12/06/201344D.sa V. Cutuli Cistatina C (Alternative alla GRF reatinina)

Anemia La maggior parte dei pazienti affetti da IRC presenta anemia normocitica e normocromica che comporta: Riduzione di ossigeno a livello dei tessuti periferici Riduzione della capacit di esercizio fisico Aumentata eiezione cardiaca con ipertrofia ventricolare Comparsa di angina ed insufficienza cardiaca congestizia Patogenesi: ridotta sintesi di EPO Ridotta sopravvivenza delle emazie in circolo 12/06/201345D.sa V. Cutuli

Carenza marziale causata da: procedure dialitiche emorragie gastrointestinali genitourinarie Carenza marziale di tipo funzionale per ridotta dismissione del metallo dai siti di deposito Iperparatiroidismo secondario effetto tossico diretto PTH a carico delleritrone aumentata fibrosi midollare 12/06/201346D.sa V. Cutuli

Linee guida per il trattamento dellanemia nellinsufficienza renale cronica (SIN NKF-K/DOQI) Valutazione dello stato anemico mediante: Esame emocromocitometrico Conta reticolociti Parametri bilancio marziale Sideremia,transferrina, ferritina Dosaggio VIT B 12 e folati, aptoglobina, test di Coombs, LDH, bilirubina, sangue occulto feci 12/06/201347D.sa V. Cutuli

GRF Volume di plasma in ml filtrato in 1 minuto dai reni: dipende dalla superficie glomerulare filtrante e dalla membrana filtrante. Fornisce una misura del numero di nefroni funzionanti nel rene. Il normale valore dipende dallet sesso, massa corporea. La riduzione pu essere dovuta a progressione di malattia preesistente, diminuzione della perfusione renale o pre- renale(ipovolemia ) 12/06/2013D.sa V. Cutuli48

Clearance Si valuta la funzionalita renale per mezzo della misura della capacit di escrezione di diverse sostanze Formula applicata Cs=(U/P)x V 12/06/201349D.sa V. Cutuli

GRAZIE PER LATTENZIONE 12/06/201350D.sa V. Cutuli

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Fisiopatologia del rene 12/06/20131D.sa V. Cutuli D.ssa Vera Cutuli Azienda Ospedaliero –Universitaria Policlinico –V. Emanuele Servizio Patologia Clinica