Upload
trinhphuc
View
218
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
1 E R C U R S D ' A P L À S I A M E D U L . L A RM A R Ç 2 0 1 7
FISIOPATOLOGIA I DIAGNÒSTICDE L’APLÀSIA MEDUL.LAR
Irene García CadenasServei d’HematologiaHospital de Sant Pau, Barcelona
FISIOPATOGÈNIA- IMPLICACIONS
Aplàsia
Factorsprecipitants
Factorspredisponents
Respostaimmune
Baixa incidència
Presentació clínica heterogènia
Resposta variableal tractament
FACTORS PRECIPITANTS
• Tòxics (radiació, fàrmacs: benzé, cloramfenicol,…)
• Hepatitis seronegatives (5-10%)
• Gestació• Patologia autoimmune (fascitis eosinofílica, MECR…)
• Infeccions (tuberculosi, HIV, VHS-6…)
ALGUNS FACTORS AMBIENTALS PODEN ACTUAR COM A “TRIGGER” D’UNA RESPOSTA IMMUNE ABERRANT, PERÒ
LA MAJOR PART DE CASOS SON IDIOPÀTICS
FACTORS PREDISPONENTS
• Sobre-representació d’alguns al.lels HLA
Dara V. Babushok et al. Abstract # 730. ASH 2016
FACTORS PREDISPONENTS
Zeng et al, Clin Exp Inmunol, 2015
PAPER DE LA IMMUNOGENÈTICA EN EL DESENVOLUPAMENT D’AA I LA RESPOSTA AL TRACTAMENT
FACTORS PREDISPONENTS (II)
• Síndrome de fallida medul.lar congènita no conegut
Shahinaz et al. Abstract # 68. ASH 2016
FACTORS PREDISPONENTS (III)
• Defectes a l’homeòstasi dels telòmers
Els pacients amb telòmerscurts al diagnòstic tenenmajor risc de recaiguda ievolució clonal
Repercussions en cas d’estrés hematopoiètic
RESPOSTA IMMUNE ALTERADA (I)
DESTRUCCIÓ MO IMMUNO-MEDIADA:ü Un 70% dels casos responen a immunosupressorsü Recaigudes amb la retirada de CsAü Recuperació autòloga post alo-TPH
Young et al, Blood 2016
RESPOSTA IMMUNE ALTERADA (II)
• Expansió de LT CD8+ citotòxicsOligoclonalitat
• Citoquines mielodepressoresIFN-γ/TNF-/ TGF-β
• Alteracions immunitat innata
• Disfunció als LT reguladors
• Descens del pool de stem cellsapoptosiexpansió/evolució oligoclonal
Young et al, Blood 2016
DEFINICIÓ I ASPECTES BÀSICS
Síndrome de fallida medul.lar ADQUIRIDA• Pancitopènia a sang perifèrica• MO hipocel.lular
Mantingudes en el tempsNo explicables per altres causes
EL DIAGNÒSTIC D’APLÀSIA MEDUL.LAR ÉS D’EXCLUSIÓ
Young N, Blood 2006
1. DESCARTAR MALALTIES CONGÈNITES
• Primera dècada de la vida• Anomalíes físiques associades• No resposta a immunosupressors
Malaltia i defecte genètic Herència Test diagnòstic Comentaris
Anemia Fanconi10 gens ≠
AR diepoxibutàmitomicina
Defecte en la reparació del DNA: riscde segons tumors
Disqueratosi congènita?DKC1hTERC
ARLligada a X
AD
CapAnàlisi DKC1Anàlisi hTERC
Triada clàssica: alteracionspigmentació, distròfia ungueal,leucoplàquia. Predisposició a segonesneoplàsies i problemes pulmonars
Trombopènia megacariocítica AR Anàlisi C-MPL Trombopènia greu inicial
Sdre. Schwachman-Diamondmutació SBSS AR -
Defecte exocrí pàncrees, disostosi,augment SMD/LA
SISTEMÀTICA PEL DIAGNÒSTIC
• Anamnesi detallada
• Sang perifèrica
• Pancitopènia (mínim 2 sèries disminuïdes)Anèmia pràcticament universal
Hipo/arregenerativa – Macrocitosi habitualTrombopènia (ocasionalment aïllada) Limfòcits conservats
LA REVISIÓ MORFOLÒGICA DEL FROTIS ÉS CLAU
DIAGNÒSTIC DIFERENCIAL
Bennett et al. Haematologica, 2009
CARACTERÍSTIQUES AA SMD hipoplàsicDiseritropoièsi Ocasional Si
Anomalíes Neutròfils No Si
Displàsia Megacariòcits No Si
Fibrosi No Ocasional
Augment blasts No Ocasional
Cel. CD34+ <1% Ocasional
Clonalitat Possible Habitual
Esplenomegalia No Ocasional
Ens permet, aquesta extensió, descartar una AA??
És freqüent el MO “en escaquer”amb punts calentson predomina l’eritropoièsi
IMPRESCINDIBLE, UNA BIÒPSIA MO
- Avaluar cel.lularitat i topografia de l’hematopoièsi
- Excloure d’infiltració anòmala
- Adipòcits ocupant els espais buïts, mastòcits,….
- -Mc i Gn molt reduïts o absents, sense displàsia
ALTRES ESTUDIS
• Hb fetal en nens• Citogenètica• Citometria de flux • Vitamina B12 i àcid fòlic• Funció hepàtica• Serologies: Hepatitis A, B, C, VEB, HIV• Ac anti-nuclears i anti-DNA ds• Rx tòrax i ecografia abdominal• …
CITOGENÈTICA
• Dificultat per obtindre metafases
• Considerar FISH pels cromosomes 3,5, 7 i 8
• Detectar una anomalia clonal no descarta el diagnòstic
• No és infreqüent que les alteracions siguin transitòries
Hosokawa et al, 2012
MÉS DEL 10% DELS PACIENTS AMB AA PRESENTEN ALGUNA ALTERACIÓ CITOGENÈTICA
CITOMETRIA DE FLUX
• Detecció de clona HPN/Deficiència GPI
• >65% dels pacients• Independent de la presència o no de manifestacions clíniques• Estudi inicial i seguiment anual
AA HPN
GRADACIÓ DE LA SEVERITAT
• Impacte pronòstic (i per tant, en el maneig)!!!
Severa (Camitta, 1975)
• Cel. MO <25% o 25-50% amb <30% d’hemopoièsi i 2/3: • Nf <0.5x109/L• Pq < 20x109/L• Reticulòcits <20x109/L
Molt severa (Bacigalupo, 1988)
• Severa amb:• Nf < 0.2x109/L
No severa• Sense criteris de
severa o molt severa
EVOLUCIÓ CLONAL I AA
• >70% dels pacients tenenmutacions somàtiquesper seqüenciació massiva
• Una hemopoièsi clonalno és sinònim decarcinogènesi
• No obstant, la incidènciade SMD/LAM estàincrementada
Ogawa et al, Blood 2016
MECANISMES D’ALTERACIÓ GENÈTICA
1. Típics dels SMD/LMA
2. Específics o sobre-representats a l’AA
Ogawa et al, Blood 2016
MECANISMES D’ALTERACIÓ GENÈTICA
Específics o sobre-representats a l’AA
IMPLICACIÓ DE L’AUTOIMMUNITAT A LA SELECCIÓ CLONAL:LA CLONALITAT COM A SISTEMA D’EVASIÓ
Ogawa et al, Blood 2016
COMPORTAMENT I IMPACTE PRONÒSTICDE LES ALTERACIONS ADQUIRIDES
DETECCIÓ I SEGUIMENT DE LA SEVA APARICIÓ
Ogawa et al, Blood 2016