Andrea Andrea PellagattiPellagatti

LRF Molecular Haematology UnitLRF Molecular Haematology UnitJohn John RadcliffeRadcliffe Hospital HospitalOxfordOxford

Profilo di espressioneProfilo di espressionegenica nelle sindromigenica nelle sindromi

mielodisplastichemielodisplastiche

SindromiSindromi mielodisplastichemielodisplastiche (MDS) (MDS)

-- GruppoGruppo eterogeneoeterogeneo didi disordinidisordini clonaliclonali delladellacellulacellula staminalestaminale ematopoieticaematopoietica

-- MidolloMidollo osseoosseo ipercellulareipercellulare, , citopeniacitopenia perifericaperiferica,,ematopoiesiematopoiesi inefficaceinefficace, , frequentefrequente evoluzioneevoluzione in inleucemialeucemia mieloidemieloide acutaacuta

-- TerapiaTerapia didi supportosupporto ( (trasfusionitrasfusioni didi sanguesangue) e) e’’la la curacura standard standard

MDS - MDS - scopiscopi deglidegli studistudi basatibasati susuprofiloprofilo didi espressioneespressione genicagenica

•• ProfiloProfilo didi espressioneespressione genicagenica (GEP): (GEP): usouso didi microarrays microarraysper per misuraremisurare ilil livellolivello didi espressioneespressione didi migliaiamigliaia didi genigeniin un in un signolosignolo esperimentoesperimento

-- IdentificazioneIdentificazione didi genigeni differenzialmentedifferenzialmente espressiespressi

-- IdentificazioneIdentificazione didi pathways pathways deregolatideregolati

-- IdentificazioneIdentificazione didi nuovinuovi marcatorimarcatori diagnosticidiagnostici e eprognosticiprognostici, e , e didi bersaglibersagli terapeuticiterapeutici

-- MigliorMiglior comprensionecomprensione delladella patofisiologiapatofisiologia delledelle MDS MDS

GEP in MDSGEP in MDS

•• le MDS le MDS sonosono moltomolto eterogeneeeterogenee e e includonoincludonopazientipazienti con con varivari sottotipisottotipi e e cariotipicariotipi

•• ee’’ necessarionecessario studiarestudiare un un ampioampio numeronumero didipazientipazienti per per ottenereottenere conclusioniconclusioni solidesolide sullasulladeregolazionederegolazione delldell’’espressioneespressione genicagenica

GEP GEP nellenelle MDS MDS –– primiprimi studistudi

•• MiyazatoMiyazato et al, Blood 2001: et al, Blood 2001: 5 MDS5 MDS

•• Hofmann et al, Blood 2002: Hofmann et al, Blood 2002: 19 MDS19 MDS

•• Ueda et al, BJH 2003Ueda et al, BJH 2003:: 16 MDS16 MDS

•• Chen et al, Blood 2004:Chen et al, Blood 2004: 10 MDS10 MDS

•• SternbergSternberg et al, Blood 2005: et al, Blood 2005: 14 MDS14 MDS

GEP GEP susu largalarga scalascala nellenelle MDS MDS

•• 183 183 pazientipazienti MDS e 17 MDS e 17 controllicontrolli

•• cellule CD34+ separatecellule CD34+ separate dada midollomidollo osseoosseo

•• CampioniCampioni ibridizzatiibridizzati susu AffymetrixAffymetrix GeneChipGeneChipHuman Plus 2.0 arrays (47,000 Human Plus 2.0 arrays (47,000 trascrittitrascritti,,39,000 39,000 genigeni))

•• PellagattiPellagatti et al, Blood 2006 et al, Blood 200655 55 pazientipazienti MDS e 11 MDS e 11 controllicontrolli

Affymetrix MicroarraysAffymetrix Microarrays

CD34+CD34+ RNA totaleRNA totale cDNAcDNAAffymetrixAffymetrixmicroarraymicroarray ImmagineImmaginecRNAcRNA

BiotinBiotin

ScanScanHybridizeHybridizeIVTIVTRTRTBiotinBiotin

BiotinBiotin

BiotinBiotinBiotinBiotin

2x2x

AnalisiAnalisi deidei datidati

•• immaginiimmagini deidei microarrays microarrays acquisiteacquisite e equantificatequantificate con con GeneChipGeneChip Operating OperatingSoftware (GCOS)Software (GCOS)

•• normalizzazionenormalizzazione e e analisianalisi deidei datidati con conGeneSpringGeneSpring 7.3 software 7.3 software

•• analisianalisi deidei pathways pathways deregolatideregolati con conIngenuity Pathway Analysis softwareIngenuity Pathway Analysis software

GeniGeni up- up-regolatiregolati

10710711p15.511p15.5HBBHBB209116_x_at209116_x_at11011010q2410q24IFIT3IFIT3229450_at229450_at1121121p31.11p31.1IFI44LIFI44L204439_at204439_at11311311p15.511p15.5IFITM1IFITM1214022_s_at214022_s_at1151152q332q33PTHR2PTHR2206772_at206772_at11611611p15.511p15.5HBG1 ; HBG2HBG1 ; HBG2213515_x_at213515_x_at11611614q3214q32DLK1DLK1209560_s_at209560_s_at12012016p13.316p13.3HBA2HBA2214414_x_at214414_x_at12712710q25-q2610q25-q26IFIT1IFIT1203153_at203153_at1301307p117p11IMP-3IMP-3203819_s_at203819_s_at

No. No. didi pazientipazienti con conup-up-regolazioneregolazione (>2-fold, N=183) (>2-fold, N=183)LocalizzazioneLocalizzazioneGeneGeneAffyAffy ID ID

•• frequentefrequente up- up-regolazioneregolazione nellenelle MDS MDS didi genigeni stimolatistimolati dalldall’’interferoneinterferone ( (ISGsISGs))

•• analisianalisi deidei pathways: pathways: ilil pathway pathway didi trasduzionetrasduzione del del segnalesegnale delldell’’interferoneinterferoneee’’ risultatorisultato quelloquello piupiu’’ significativamentesignificativamente deregolatoderegolato (p=0.00006) (p=0.00006)

•• 35 35 genigeni con ratio con ratio pazientepaziente / / controllicontrolli > 2.0 in > 2.0 in almenoalmeno 92 / 183 92 / 183 pazientipazienti

LivelloLivello didi espressioneespressione didi genigenistimolatistimolati dalldall’’interferoneinterferone ( (ISGsISGs))

•• i i profiliprofili didi espressioneespressione genicagenica deidei pazientipazienti con MDS con MDShannohanno caratteristichecaratteristiche comunicomuni a a quelliquelli didi cellule celluleCD34+ CD34+ normalinormali stimolatestimolate con con interferoneinterferone gamma gamma

•• ZengZeng et al (Blood 2006) et al (Blood 2006) –– 22 22 ISGsISGs up- up-regolatiregolati in incellule CD34+ cellule CD34+ normalinormali stimolatestimolate con con interferoneinterferonegamma; 15 gamma; 15 didi questiquesti 22 22 ISGsISGs sonosono risultatirisultati up- up-regolatiregolati nelnel nostronostro gruppogruppo didi pazientipazienti con MDS con MDS

•• ISGsISGs tratra cui IFITM1 cui IFITM1 medianomediano gligli effettieffetti didi inibizioneinibizionedelladella crescitacrescita derivantiderivanti dalldall’’interferoneinterferone gamma gamma

•• ll’’up-regolazioneup-regolazione deglidegli ISGsISGs potrebbepotrebbe essereessere allaallabase base didi alcunealcune caratteristichecaratteristiche ematologicheematologiche delledelleMDS, MDS, qualiquali le le citopeniecitopenie perifericheperiferiche

GeniGeni down- down-regolatiregolati

15615622q11.222q11.2VPREB1VPREB1221349_at221349_at15615617q2317q23CD79BCD79B205297_s_at205297_s_at1571574q23-q254q23-q25LEF1LEF1243362_s_at243362_s_at15715710q22.310q22.3SH2D4BSH2D4B1563849_at1563849_at1581586q216q21CD24CD24208650_s_at208650_s_at15915919p13.119p13.1OR7A5OR7A5208285_at208285_at1601603q21-q253q21-q25P2RY14P2RY14206637_at206637_at1611615q315q31P4HA2P4HA21568611_at1568611_at1641646q24-q256q24-q25AKAP12/gravinAKAP12/gravin241679_at241679_at1681683p22.33p22.3ARPP21ARPP211556599_s_at1556599_s_at

No. No. didi pazientipazienti con down- con down-regolazioneregolazione (>2-fold, N=183) (>2-fold, N=183)

LocalizzazionLocalizzazioneeGeneGeneAffyAffy ID ID

•• 139 139 genigeni con ratio con ratio pazientepaziente / / controllicontrolli < 0.5 in < 0.5 in almenoalmeno 92 / 183 92 / 183 pazientipazienti

-- gravingravin e e’’ down- down-regolataregolata in in varivari tipi tipi didi tumoretumore tratra cui cui prostataprostata,,mammellamammella, , oltreoltre cheche MDS, AML, CML MDS, AML, CML

MDS - MDS - progressioneprogressione

modellomodello didi trasformazionetrasformazione leucemicaleucemica

•• mancanzamancanza didi marcatorimarcatori molecolarimolecolari associatiassociatia a prognosiprognosi e e progressioneprogressione delladella malattiamalattia

RARA RAEB IRAEB I AMLAMLRAEB IIRAEB II

progressioneprogressione ““step-wisestep-wise””

Clustering Clustering gerarchicogerarchico RA-RAEB2 RA-RAEB255 55 pazientipazienti con RA con RA

vsvs43 43 pazientipazienti con RAEB2 con RAEB2

(P-value<0.01)(P-value<0.01)

1,2251,225genigeni differenzialmentedifferenzialmenteespressiespressi e e significativisignificativi

RARA RAEB2RAEB2

•• la la maggiormaggior parteparte deideicasicasi con RAEB2 con RAEB2mostramostra un un profiloprofilo didiespressioneespressione simile simile

17q21.317q21.30.410.410.940.946.75 x 106.75 x 10-7-7CDC6CDC613q12.3-q1313q12.3-q130.660.661.141.146.75 x 106.75 x 10-7-7RFC3RFC318q11.218q11.20.590.590.950.956.75 x 106.75 x 10-7-7RBBP8RBBP815q1415q140.510.510.950.957.09 x 107.09 x 10-9-9CASC5CASC54q23-q254q23-q250.070.070.370.374.15 x 104.15 x 10-12-12LEF1LEF1LocalizzazioneLocalizzazione

Ratio mediaRatio mediaMDS RAEB2MDS RAEB2

Ratio mediaRatio mediaMDS RAMDS RAP-valueP-valueGeneGene

RA RA vsvs RAEB2 RAEB2 –– genigeni differenzialmentedifferenzialmenteespressiespressi piupiu’’ significativisignificativi

•• LEF1 LEF1 ee’’ importanteimportante per la per la granulopoiesigranulopoiesi deidei neutrofilineutrofili, ed e, ed e’’down-down-regolatoregolato o o assenteassente in in pazientipazienti con neutropenia con neutropenia congenitacongenita

•• CASC5 eCASC5 e’’ un gene un gene candidatocandidato per la per la suscettibilitasuscettibilita’’ al al cancrocancro

•• RBBP8 RBBP8 ee’’ coinvoltocoinvolto nelnel controllocontrollo deidei checkpoint del checkpoint del ciclociclocellularecellulare dopodopo induzioneinduzione didi dannodanno al DNA al DNA allaalla transizionetransizione G2/M G2/M

RAEB2 eRAEB2 e’’ associatoassociato con con bassibassilivellilivelli didi LEF1 LEF1

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

LEF1LEF1RARA RAEB2RAEB2

Down-Down-regolazioneregolazione didi LEF1 e LEF1 e’’ associataassociata con conll’’evoluzioneevoluzione delladella malattiamalattia nellenelle MDS MDS

•• LEF1 eLEF1 e’’ ilil gene gene differenzialmentedifferenzialmente espresso espresso piupiu’’significativosignificativo tratra casicasi didi MDS MDS inizialeiniziale e e avanzataavanzata

•• marcatamarcata down- down-regolazioneregolazione didi LEF1 (>10-fold) in 27 LEF1 (>10-fold) in 27 susu 32 32pazientipazienti con MDS con MDS avanzataavanzata e solo in 6 e solo in 6 susu 35 35 pazientipazienti con conMDS MDS inizialeiniziale

•• livellilivelli didi espressioneespressione didi LEF1 LEF1 moltomolto bassibassi ( (>10-fold) >10-fold) sonosonosignificativamentesignificativamente associatiassociati con neutropenia con neutropenia nellenelle MDS MDS

•• bassabassa espressioneespressione didi LEF1 LEF1 potrebbepotrebbe contribuirecontribuire al al difettodifettomaturativomaturativo delledelle cellule cellule progenitriciprogenitrici mieloidimieloidi e e allaallaneutropenia neutropenia nellenelle MDS MDS

PellagattiPellagatti et al, 2009 et al, 2009

Down-Down-regolazioneregolazionedidi LEF1LEF1 a a livellolivelloproteicoproteico((collaborazionecollaborazione con T. con T. MarafiotiMarafioti))

a) a) midollomidollo osseoosseo normalenormale

b) MDS b) MDS inizialeiniziale

c) MDS c) MDS avanzataavanzata

•• la la colorazionecolorazioneimmunoistochimicaimmunoistochimica per perCD34/LEF1 CD34/LEF1 potrebbepotrebbeessereessere un un marcatoremarcatore per perMDS MDS avanzateavanzate

Pathway Pathway deregolatideregolatiSottotipoSottotipo MDS MDS

DNA damage response DNA damage responseCell cycle: G2/M DNA damageCell cycle: G2/M DNA damage

checkpoint regulationcheckpoint regulationPyrimidinePyrimidine metabolism metabolism

RAEB2RAEB2

Apoptosis signallingApoptosis signallingChemokineChemokine signalling signalling

GlycolysisGlycolysisRARA

PathwaysPathways deregolati deregolati in RA e RAEB2in RA e RAEB2

Clustering Clustering gerarchicogerarchico del(5q) del(5q) vsvs -7/del(7q) -7/del(7q) vsvs +8 +8

del(5q)del(5q) -7 / del(7q)-7 / del(7q) +8+8

41 del(5q)41 del(5q)vsvs

5 del(7q)/-75 del(7q)/-7vsvs

5 5 trisomiatrisomia 8 8

(P-value<0.05)(P-value<0.05)

582582GeniGeni differenzialmentedifferenzialmenteespressiespressi significativisignificativi

•• i i diversidiversi gruppigruppicariotipicicariotipici formanoformanoclusters clusters distintidistinti

Pathways Pathways deregolatideregolati e e ontologiaontologia genicagenicanellenelle MDS con -7/7q-, +8, 5q- MDS con -7/7q-, +8, 5q-

Cellular growth andCellular growth andproliferationproliferationCell deathCell death

Cell-mediated immuneCell-mediated immuneresponseresponse

Inflammatory responseInflammatory responseCell deathCell death

Cell deathCell deathProtein synthesisProtein synthesis

Cellular assembly andCellular assembly andorganizationorganization

OntologiaOntologia genicagenica Pathways Pathways DeregolatiDeregolatiGruppoGruppocariotipicocariotipico

SAPK/JNK signallingSAPK/JNK signallingPI3K/AKT signallingPI3K/AKT signalling-7/7q--7/7q-

T-cell receptor signallingT-cell receptor signallingNatural killer cell signallingNatural killer cell signallingMitochondrial dysfunctionMitochondrial dysfunction

+8+8

WntWnt//ββ--catenincatenin signalling signallingActinActin Cytoskeleton signalling Cytoskeleton signallingCell cycle: G1/S checkpointCell cycle: G1/S checkpoint

regulationregulation

5q-5q-

•• in in accordoaccordo con lo studio con lo studio didi Chen et al, Blood 2004: Chen et al, Blood 2004: due MDS condue MDS conmonosomiamonosomia 7 e 7 e tretre MDS con MDS con trisomiatrisomia 8 8

•• usandousando GEP e GEP e’’ possibilepossibile identificareidentificare profiliprofili didiespressioneespressione distintidistinti, , cheche implicanoimplicano specificispecificipathways pathways patogenicipatogenici, , neinei varivari gruppigruppi cariotipicicariotipicidelledelle MDS MDS

•• i pathways i pathways deregolatideregolati identificatiidentificati potrebberopotrebberorappresentarerappresentare nuovinuovi bersaglibersagli farmacologicifarmacologici

IdentificazioneIdentificazione didi GEP GEP distintidistinti nellenelle MDS MDS

GEP GEP nellanella sindromesindrome 5q- 5q-

•• la la sindromesindrome 5q- e 5q- e’’ un un sottotiposottotipo distintodistinto didi MDS, con MDS, conunauna del(5q) come del(5q) come unicaunica anomaliaanomalia cromosomicacromosomica

•• GEP GEP puopuo’’ essereessere utile per far utile per far luceluce sullasullapatofisiologiapatofisiologia e i e i meccanismimeccanismi delladella malattiamalattia

-- genigeni deregolatideregolati in in associazioneassociazione con conaploinsufficienzaaploinsufficienza del gene RPS14 del gene RPS14

-- deregolazionederegolazione del pathway del pathway didi p53 in p53 in associazioneassociazionecon stress con stress ribosomaleribosomale

SindromeSindrome 5q- e RPS14 5q- e RPS14•• ilil gene RPS14 ha un gene RPS14 ha un ruoloruolo crucialecruciale nellanella syndrome 5q- syndrome 5q-

•• RPS14 eRPS14 e’’ localizzatolocalizzato nellanella regioneregione minima minima comunecomune dididelezionedelezione e i e i pazientipazienti con con sindromesindrome 5q- 5q- hannohannoaploinsufficienzaaploinsufficienza didi RPS14 (Boultwood et al, Blood RPS14 (Boultwood et al, Blood2002; Boultwood et al, BJH 2007)2002; Boultwood et al, BJH 2007)

•• StudiStudi in vitroin vitro hannohanno dimostratodimostrato cheche RPS14 RPS14 causacausa ilildifettodifetto eritroideeritroide nellanella sindromesindrome 5q- (Ebert et al, Nature 5q- (Ebert et al, Nature2008)2008)

•• sindromesindrome 5q- : 5q- : analogiaanalogia con l con l’’anemiaanemia Diamond-Diamond-Blackfan (DBA)Blackfan (DBA) –– pazienti con DBA hanno pazienti con DBA hannoaploinsufficienzaaploinsufficienza (tramite mutazione) della(tramite mutazione) della proteinaproteinaribosomale RPS19ribosomale RPS19

AploinsufficienzaAploinsufficienza del gene RPS14 e del gene RPS14 e’’ associataassociata con conderegolazionederegolazione didi genigeni ribosomaliribosomali nellanella sindromesindrome 5q- 5q-

•• le cellule CD34+ le cellule CD34+ didi pazientipazienti con DBA con DBA presentanopresentanoderegolazionederegolazione didi varivari genigeni con con funzionefunzione ribosomaleribosomale e etraduzionaletraduzionale

•• usandousando GEP GEP abbiamoabbiamo trovatotrovato cheche 55 55 susu 579 579 genigeni con confunzionefunzione ribosomaleribosomale e e traduzionaletraduzionale eranoeranodifferenzialmentedifferenzialmente espressiespressi nellenelle cellule CD34+ cellule CD34+ didi 15 15pazientipazienti con la con la sindromesindrome 5q- 5q- rispettorispetto a 18 a 18 pazientipazienti con conRA a RA a cariotipocariotipo normalenormale e 17 e 17 controllicontrolli sanisani - RPS23, - RPS23,EIF2AEIF2A

•• questiquesti datidati suggerisconosuggeriscono cheche la la sindromesindrome 5q- e 5q- e’’caratterizzatacaratterizzata dada unun’’aberranteaberrante biogenesibiogenesi ribosomaleribosomale

PellagattiPellagatti et alet al, 2008, 2008

Clustering Clustering gerarchicogerarchico didi 55 55 genigeni con con funzionefunzione ribosomaleribosomale e etraduzionaletraduzionale differenzialmentedifferenzialmente espressiespressi nellenelle MDS MDS

•• i i pazientipazienti con consindromesindrome 5q- 5q-risultanorisultano separatiseparati daidaipazientipazienti con RA a con RA acariotipocariotipo normalenormale a adaidai controllicontrolli sanisaniunicamenteunicamente sullasullabase base delldell’’espressioneespressionederegolataderegolata didi questiquestigenigeni ribosomaliribosomali

AploinsufficienzaAploinsufficienza didi proteineproteine ribosomaliribosomali e p53 e p53•• ee’’ statostato dimostratodimostrato cheche lo stress a lo stress a livellolivello ribosomaleribosomale portaporta

allall’’attivazioneattivazione del pathway del pathway didi p53 con p53 con conseguenteconseguente bloccoblocco del delciclociclo cellularecellulare e e apoptosiapoptosi

•• mutazionimutazioni neinei genigeni Rps19 e Rps20 Rps19 e Rps20 neinei topitopi causanocausano unauna riduzioneriduzionedel del numeronumero didi eritrocitieritrociti tramitetramite attivazioneattivazione didi p53 e p53 e deidei genigeni regolatiregolatidada p53; p53; ll’’inibizioneinibizione didi p53 p53 alleviaallevia tale tale fenotipofenotipo (McGowan et al, Nat (McGowan et al, NatGenet 2008)Genet 2008)

6.62 x 106.62 x 10-7-72.932.933q26.3-q273q26.3-q27WIG1WIG1219628_at219628_atP-valueP-valueRatioRatioLocalizzazioneLocalizzazioneGeneGeneAffyAffy ID ID

5.25 x 105.25 x 10-3-31.691.696q21-q226q21-q22COL10A1COL10A1217428_s_at217428_s_at5.01 x 105.01 x 10-3-31.971.9719q13.3-q13.419q13.3-q13.4BAXBAX211833_s_at211833_s_at3.42 x 103.42 x 10-3-31.461.4610q24.110q24.1FASFAS216252_x_at216252_x_at1.91 x 101.91 x 10-3-32.222.221p13.31p13.3DENND2DDENND2D221081_s_at221081_s_at1.88 x 101.88 x 10-3-31.821.8214q32.214q32.2BCL11BBCL11B233302_at233302_at1.82 x 101.82 x 10-3-31.381.381q311q31PHLDA3PHLDA3218634_at218634_at1.43 x 101.43 x 10-3-32.172.177q21.37q21.3BAIAP2L1BAIAP2L1227372_s_at227372_s_at1.35 x 101.35 x 10-3-31.991.9917q24-q2517q24-q25FDXRFDXR207813_s_at207813_s_at5.41 x 105.41 x 10-4-44.894.8910p12.210p12.2SPAG6SPAG6210033_s_at210033_s_at2.28 x 102.28 x 10-4-42.712.718p22-p218p22-p21TNFRSF10BTNFRSF10B209295_at209295_at3.19 x 103.19 x 10-6-61.891.8915q22.215q22.2RPS27LRPS27L218007_s_at218007_s_at

•• I I genigeni in in rossorosso sonosono regolatiregolati dada p53 p53

GeniGeni significativamentesignificativamente up- up-regolatiregolatinellanella sindromesindrome 5q- 5q-

•• 8 8 deidei 12 12 genigeni piupiu’’ up- up-regolatiregolati nellanella sindromesindrome 5q- 5q- sonosono genigeni regolatiregolati dada p53 p53

I I genigeni con con unauna * * sonosono espressiespressi a a livellilivelli significativamentesignificativamente piupiu’’ elevatielevatiin in pazientipazienti con con sindromesindrome 5q- 5q-

Il pathway Il pathway didi p53 e p53 e’’ significativamentesignificativamente deregolatoderegolato nellanella sindromesindrome 5q- 5q-

p=0.024p=0.024

GEP GEP nellenelle MDS - MDS - conclusioniconclusioni

1.1. identificazioneidentificazione didi genigeni/pathways /pathways comunementecomunemente deregolatideregolati –– ad adesempioesempio up- up-regolazioneregolazione didi ISGsISGs e e deregolazionederegolazione del pathway del del pathway delsegnalesegnale delldell’’interferoneinterferone

2.2. identificazioneidentificazione didi genigeni associatiassociati con la con la progressioneprogressione delladella malattiamalattia,,cheche potrebberopotrebbero rappresentarerappresentare nuovinuovi marcatorimarcatori molecolarimolecolari didi MDS MDSavanzataavanzata - LEF1 - LEF1

3.3. identificazioneidentificazione didi profiliprofili didi espressioneespressione distintidistinti neinei gruppigruppi cariotipicicariotipicipiupiu’’ comunicomuni nellenelle MDS (5q-, +8, -7/7q-) MDS (5q-, +8, -7/7q-)

migliormiglior comprensionecomprensione deidei meccanismimeccanismi patologicipatologici delladella sindromesindrome5q-5q-- - deregolazionederegolazione didi genigeni con con funzionefunzione ribosomaleribosomale e e traduzionaletraduzionale- - deregolazionederegolazione del pathway del pathway didi p53 p53

4.4. i i genigeni/pathways /pathways deregolatideregolati potrebberopotrebbero rappresentarerappresentare nuovinuovi bersaglibersagliterapeuticiterapeutici

RingraziamentiRingraziamenti

J. J. BoultwoodBoultwoodJ. PerryJ. Perry

J. J. WainscoatWainscoat

T. T. MarafiotiMarafioti

M. M. CazzolaCazzolaL. L. MalcovatiMalcovatiM. Della M. Della PortaPortaE. E. HellströmHellström-Lindberg-LindbergM. JM. JääderstenderstenA. A. GiagounidisGiagounidisS. S. KillickKillickP. P. FenauxFenauxP. P. VyasVyasA. McKenzieA. McKenzie

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