バイオ医薬品の品質安全性確保のためのレギ ......バイオ医薬品の品質安全性確保のためのレギュラトリーサイエンス研究国立医薬品食品衛生研究所

バイオ医薬品の品質安全性確保のためのレギュラトリーサイエンス研究

国立医薬品食品衛生研究所生物薬品部石井明子

NIHS令和元年度国立医薬品食品衛生研究所シンポジウム

―医薬品・医療機器分野における品質・安全性評価法の最前線― 2019 年7 月30日（火）国立医薬品食品衛生研究所共用会議室

1

National Institute of Health Sciences, Japan NIHS

本日の話題

１．バイオ医薬品と生物薬品部について

２．バイオ医薬品の品質安全性確保のためのRS研究

３．バイオ医薬品とRS研究：今後の展望

(1) AMED-HS官民共同研究における品質評価法の開発と標準化

(2) 免疫原性評価に関する研究と国際的貢献

2

バイオ医薬品とは

バイオ医薬品＝バイオテクノロジー応用医薬品

遺伝子組換え技術細胞培養技術


化学合成医薬品バイオ医薬品

低分子化合物タンパク質

分子量：数百分子量：3000～300,000ぐらい3

100 1,000 10,000

インスリン51aa：5,807

グルカゴン29aa：3,485

カルペリチド28aa：3,080

テリパラチド34aa：MW4,117

リラグルチド31aa+アシル鎖：3,751

エキセナチド39aa：4,186

ペプチド

セマグルチド31aa+修飾：4,113

化学合成遺伝子組換え

ランレオチド9aa：1,096

パシレオチド7aa： 1,435

リナクロチド14aa：1,526

グルカゴン29aa：3,485

テリパラチド34aa：MW4,117

オクトレオチド7aa：1,139

テトラコサクチド24aa：3293

リキシセナチド44aa：4,858

ペプチド～タンパク質医薬品

塩は省略して記載

300,000150,0003,000

タンパク質


抗体医薬品MW 約150,000

第VIII因子MW 約300,000

エテルカルセチド7aa：1,048

オキシトシン9aa：1,007

バソプレシン9aa：1,084

4

インスリン

フィルグラスチム

セルモロイキンテセロイキンカルペリチド

グルカゴン

1990 20001985 1995 2005

ペグビソマント

日本で承認されたバイオ医薬品（1985年～）2010インスリングルリジン

ラスブリカーゼ

リラグルチドテリパラチド

ロミプロスチム

インスリンリスプロ

ペグインターフェロンアルファ-2aペグインターフェロンアルファ-2b

インターフェロンアルファ-2b

インターフェロンガンマ-1a

ナルトグラスチム

インターフェロンベータ-1b

エポエチンアルファ

アルテプラーゼ

リツキシマブトラスツズマブパリビズマブインフリキシマブバシリキシマブ

ベバシズマブ

フォリトロピンベータ

エプタコグアルファ

ラロニダーゼモンテプラーゼイミグルセラーゼ

オマリズマブラニビズマブ

ノナコグアルファ

エクリズマブパニツムマブ

トロンボモデュリンアルファ

ウステキヌマブゴリムマブカナキヌマブ

アバタセプト

トシリズマブゲムツズマブオゾガマイシン

ダルベポエチンアルファ

イブリツモマブチウキセタンアダリムマブセツキシマブ

アガルシダーゼアルファ

イデュルスルファーゼ

アガルシダーゼベータ

アルグルコシダーゼアルファ

ガルスルファーゼ

ホリトロピンアルファ

パミテプラーゼ

ルリオクトコグアルファオクトコグアルファ

エポエチンベータペゴル

インスリンアスパルト

人血清アルブミン

インターフェロンベータインターフェロンアルファ（NAMALWA）

インターフェロンアルファ（BALL-1）インターフェロンベータ

レノグラスチム

メカセルミン

インターフェロンアルファコン-1

インスリングラルギン

トラフェルミン

インターフェロンベータ-1a

デノスマブモガムリズマブセルトリズマブペゴル

ﾎﾙﾓﾝｻｲﾄｶｲﾝ

酵素・血液凝固因子等

その他

抗体類ムロモナブ-CD3

インスリンデテミル

（承認年）

インスリンデグルデク

ドルナーゼアルファ

エタネルセプト

アフリベルセプト

エポエチンベータ

ソマトロピン

メトレレプチン

ツロクトコグアルファエフラロクトコグアルファノナコグガンマエフトレノナコグアルファ

オファツムマブペルツズマブトラスツズマブエムタンシンブレンツキシマブベドチンナタリズマブアレムツズマブニボルマブセクキヌマブ

イピリムマブラムシルマブエボロクマブ

2015

ペグフィルグラスチム

ベラグルセラーゼアルファエロスルファーゼアルファ

赤字：日本発のバイオ医薬品青字：既にバイオシミラーが承認されたバイオ医薬品

5

インスリン

フィルグラスチム

セルモロイキンテセロイキンカルペリチド

グルカゴン

1990 20001985 1995 2005

ペグビソマント

日本で承認されたバイオ医薬品（1985年～）2010インスリングルリジン

ラスブリカーゼ

リラグルチドテリパラチド

ロミプロスチム

インスリンリスプロ

ペグインターフェロンアルファ-2aペグインターフェロンアルファ-2b

インターフェロンアルファ-2b

インターフェロンガンマ-1a

ナルトグラスチム

インターフェロンベータ-1b

エポエチンアルファ

アルテプラーゼ

リツキシマブトラスツズマブパリビズマブインフリキシマブバシリキシマブ

ベバシズマブ

フォリトロピンベータ

エプタコグアルファ

ラロニダーゼモンテプラーゼイミグルセラーゼ

オマリズマブラニビズマブ

ノナコグアルファ

エクリズマブパニツムマブ

トロンボモデュリンアルファ

ウステキヌマブゴリムマブカナキヌマブ

アバタセプト

トシリズマブゲムツズマブオゾガマイシン

ダルベポエチンアルファ

イブリツモマブチウキセタンアダリムマブセツキシマブ

アガルシダーゼアルファ

イデュルスルファーゼ

アガルシダーゼベータ

アルグルコシダーゼアルファ

ガルスルファーゼ

ホリトロピンアルファ

パミテプラーゼ

ルリオクトコグアルファオクトコグアルファ

エポエチンベータペゴル

インスリンアスパルト

人血清アルブミン

インターフェロンベータインターフェロンアルファ（NAMALWA）

インターフェロンアルファ（BALL-1）インターフェロンベータ

レノグラスチム

メカセルミン

インターフェロンアルファコン-1

インスリングラルギン

トラフェルミン

インターフェロンベータ-1a

デノスマブモガムリズマブセルトリズマブペゴル

ﾎﾙﾓﾝｻｲﾄｶｲﾝ


その他

抗体類ムロモナブ-CD3

インスリンデテミル

（承認年）

インスリンデグルデク

ドルナーゼアルファ

エタネルセプト

アフリベルセプト

エポエチンベータ

ソマトロピン

メトレレプチン

ツロクトコグアルファエフラロクトコグアルファノナコグガンマエフトレノナコグアルファ

オファツムマブペルツズマブトラスツズマブエムタンシンブレンツキシマブベドチンナタリズマブアレムツズマブニボルマブセクキヌマブ

イピリムマブラムシルマブエボロクマブ

2015

ペグフィルグラスチム

ベラグルセラーゼアルファエロスルファーゼアルファ

青字：既にバイオシミラーが承認されたバイオ医薬品赤字：日本発のバイオ医薬品

生体内タンパク質をコピー＆改変した薬⇒ 主に，足りない生理活性タンパク質を補う働き

インスリン ⇒ 糖尿病血液凝固因子 ⇒ 血友病エリスロポエチン ⇒ 腎性貧血リソソーム酵素 ⇒ リソソーム酵素欠損症

免疫グロブリン骨格を利用して作った薬⇒ 主に，病気の原因になる分子の機能を止める働き

抗TNF抗体 ⇒ 関節リウマチ抗HER2抗体 ⇒ 乳がん抗PD-1抗体 ⇒ 悪性黒色腫

6

20202015ﾎﾙﾓﾝｻｲﾄｶｲﾝ

抗体類

（承認年）デュラグルチド

コリオゴナドトロピンアルファセマグルチド

アスホターゼアルファコラーゲナーゼカトリデカコグアンチトロンビンガンマ

コンドリアーゼダモクトコグアルファペゴルノナコグベータペゴル

エラペグアデマーゼ

セベリパーゼアルファオクトコグベータルリオクトコグアルファペゴルアルブトレペノナコグアルファ

ロノクトコグアルファ

ラムシルマブイピリムマブエボロクマブ

メポリズマブアリロクマブイキセキズマブブロダルマブイダルシズマブエロツズマブペムブロリズマブ

サリルマブベズロトクスマブベリムマブダラツムマブアベルマブ

デュピルマブアテゾリズマブベンラリズマブイノツズマブオゾガマイシンエミシズマブグセルクマブデュルバルマブオビヌツズマブベドリズマブブリナツモマブ

ロモソズマブリサンキズマブ

アフリベルセプトベータ

日本で承認されたバイオ医薬品（2015年～）


ホルモン(26)

血液凝固線溶関連因子(19)

酵素(16)（血液凝固線溶系以外）

サイトカイン(19)

その他のFc融合タンパク質(5)

抗体(57)

142品目

日本で承認された新有効成分バイオ医薬品

赤字：日本発のバイオ医薬品

7

バイオ医薬品の新たなモダリティ：改変型抗体医薬品

受容体-Fc融合

従来型抗体

IgG1

サブクラス置換糖鎖改変抗体薬物複合体（ADC）

ペプチド-Fc融合

Drug

PEG

二重特異性

サイトカイン-Fc融合

・新規作用機序・有効性向上・安全性向上

アミノ酸置換8

scFv2-HSAscFv-IgBD scFv-ABDscFv-Fc VHH2-anti-HSA VHH

diabodyVHH single chaindiabody

scFv scFv-scFv

Fab-PEG

8

厚生労働省は、９月15日から年度末にかけて、全国で、バイオ医薬品とバイオシミラーを正しく理解していただくための講習会を開催します。この講習会は、バイオ医薬品やバイオシミラーの有効性・安全性等について、医療

関係者や一般市民の理解を深めることで、バイオシミラーの理解を促進し、普及を図ることを目的に、今年度から開催します。参加費は無料です。申し込みは以下の窓口からお願いします。

https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/0000132762_00005.html


2018年度バイオ医薬品普及啓発事業

生物薬品部は，講習会資料作成及び講演に協力講師石井明子（金沢，大阪）日向昌司（東京2回，札幌，鹿児島）柴田寛子（徳島）原園景（広島）

9

生物薬品部の使命

Div. Biol. Chem. Biologicals NIHS

1室

2室

3室

• 厚生労働省• PMDA日局委員会名称委員会新薬審査専門協議

• RS財団（標準品）• ICH• WHO, NIBSC• 海外薬局方USP, EP• 医薬品関連企業• 国内外大学，• 研究機関• 薬学会，RS学会等• 経産省，農水省• MAB組合• BCRET• くすりの適正使用協議会

生物薬品部長

職員10名，非常勤職員・研究補助員8名客員研究員1名，協力研究員4名，実習生3名

連携

協力

所掌主な評価技術

ホルモン類

酵素類タンパク質

生理活性高分子

先端技術を利用して製造される

医薬品

バイオ医薬品等の品質リスクマネジメントに必要とされる評価法の開発と標準化を先導的に実施

→ 新薬開発推進，承認審査の迅速化，ﾗｲﾌｻｲｸﾙﾏｼﾞﾒﾝﾄにおける活用

バイオ医薬品等の品質・有効性・安全性確保を通じた社会への貢献

10

構造・物理的化学的性質

生物学的・免疫化学的性質

製造工程・不純物・安全性

理化学分析HPLC, LC/MS, CE, NMR

不純物分析，薬理免疫応答

生化学分析結合特性，細胞応答性

組織

10


本日の話題






11


アンメットメディカルニーズを満たす次世代バイオ医薬品開発の進展，製造・分析技術の高度化

次世代医薬品の特性や，先端的な製造・分析技術に対応した品質評価法の開発・標準化が不十分．各企業が個別に品質評価法を構築する必要があり，効率的な医薬品開発の妨げとなっている．

問題点

次世代バイオ医薬品の品質安全性確保のためのRS研究

種々のバイオ医薬品に共通して適用できる品質評価法を開発・標準化し，各医薬品の適切な品質管理戦略構築を迅速化．

本研究により整備される標準的評価手法の利用による●次世代医薬品の品質確保●承認申請までに必要な開発期間短縮，コスト削減

期待される効果

12

RS研究

12

武田薬品工業(株)田辺三菱製薬(株) 中外製薬工業(株)テルモ(株) 東ソー(株) (株) 東レリサーチセンター日本化薬(株)(一社)日本血液製剤機構日本製薬(株)Meiji Seika ファルマ(株)(株)免疫生物研究所持田製薬(株)(株)ユー・メディコ

バイオ医薬品グループ参加機関


国立医薬品食品衛生研究所大阪大学(株)アクロスケール味の素(株)アステラス製薬(株) 小野薬品工業(株)キッセイ薬品工業協和キリン(株)JCRファーマ(株)(株)島津製作所住友ベークライト(株)第一三共(株)大日本住友製薬(株)

（社名五十音順）計26機関

AMED創薬基盤推進研究事業次世代医薬品の効率的実用化推進のための品質評価技術基盤の開発

(代表：合田副所長)

13

AnalyticalQbD

凝集体糖鎖

HCP(宿主細胞由来タンパク質)

バイオアッセイ

科学とリスクに基づく適切な分析法の開発分析法のライフサイクルマネジメント

バイオ医薬品グループ活動目標

バイオ医薬品開発に必要な共通基盤技術の確立・標準化


12機関19機関

11機関22機関

有効成分不純物

14

リスク源事象結果

凝集体／不溶性微粒子

抗薬物抗体産生有効成分の血中半減期短縮活性中和による有効性低下Ⅰ型アレルギーⅢ型アレルギー

凝集体／不溶性微粒子は，バイオ医薬品の重要品質特性

凝集体／不溶性微粒子の分析法

凝集体／不溶性微粒子と免疫原性等との関連

凝集体／不溶性微粒子とバイオ医薬品の安全性

課題


15

ワーストケース

リスク：想定される影響×不確かさ

凝集体/不溶性微粒子評価法の課題100µm10µm1µm100nm10nm1nm

日局不溶性微粒子試験（光遮蔽粒子計数法，顕微鏡粒子計数法）10µm以上，25µm以上

日局不溶性異物検査（目視）100µm以上？

サイズ排除クロマトグラフィー

課題① 日局不溶性微粒子試験（光遮蔽法）の低容量化

課題② 既存の方法で評価されていない凝集体/不溶性微粒子の分析法分析法：Flow Imaging

Field Flow Fractionationレーザー回折・散乱法超遠心分析 etc.

凝集体, sub-visible particles

①

②

原薬および製剤純度試験製剤試験


<6.17>タンパク質医薬品注射剤の不溶性微粒子試験法（JP17-2収載）

16

既存の方法で評価されていない凝集体の評価方法：フローイメージング(FI)法

⇒フローイメージング法を用いた凝集体評価について検討が必要

フローイメージング(FI)法光遮蔽(LO)法

（日局不溶性微粒子試験法第１法）

パルス信号の大きさと数から粒子の大きさ、個数を測定

較正曲線に使用するポリスチレン標準粒子と比較してタンパク質の凝集体は透明度が高いため、適切に検出できていない可能性

撮影された画像を解析することで粒子の大きさ、個数、形状を測定

分散している溶液とのコントラストに基づいて粒子が認識されるため、透明度の高い粒子も検出され易い


17

フローイメージング法の標準化に向けた検討:モデルタンパク質凝集体試料の共同測定結果

NPAS90: 90 ºC 加熱試料 NPAS70: 70 ºC 加熱試料 ETFE （NISTより提供）暗く映る粒子薄く透明に映る粒子

透明度：NPAS 70 > ETFE > NPAS90縦横比：NPAS 70 > ETFE > NPAS90

ポリマー粒子

National Institute of Health Sciences, Japan NIHSKiyoshi M. et al. JPS 2019 ;108(2):832-84118

National Institute of Health Sciences, Japan NIHSKiyoshi M. et al. JPS 2019 ;108(2):832-841

モデルタンパク質凝集体試料の共同測定結果:FI法

フローイメージング法を使った多機関による測定結果

MFI：6機関（A－F）FlowCam：4機関（G－J）

同じSOP（手順）で同じ試料を測定

✓

✓

✓

✓

✓

✓

✓ Consistent

19

National Institute of Health Sciences, Japan NIHSKiyoshi M. et al. JPS 2019;108(2):832-841

モデルタンパク質凝集体試料の共同測定結果：FI法 MFI vs FlowCam

* *

*

*

*

*

*

*

* Significant difference

フローイメージング法を使った多機関による測定結果

MFI：6機関（A－F）FlowCam：4機関（G－J）

同じSOP（手順）で同じ試料を測定

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National Institute of Health Sciences, Japan NIHSKiyoshi M. et al. JPS 2019;108(2):832-841

モデルタンパク質凝集体試料の共同測定結果：FI法 vs LO法

FI法とLO法における粒子数の違い：NPAS 70 > ETFE > NPAS90

粒子の透明度及び縦横比：NPAS 70 > ETFE > NPAS90

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モデルタンパク質凝集体試料の共同測定結果：粒子径分布

↓

↓

↓

FI法MFI

FI法FlowCam

LO法

Kiyoshi M. et al. JPS 2019;108(2):832-84122

フローイメージング法の標準化に向けた検討モデルタンパク質凝集体試料の共同測定結果

結論共通のタンパク質凝集体試料について粒子数を測定機関間差ばらつきの大きい結果も認められたが，概ね，同一メーカーの装置であれば一貫した結果が得られる

装置間差（MFIとFlowCam)FlowCamではMFIよりやや高い粒子数が得られるものの，MFIと類似した結果が得られる

測定方法間の差（LOとFlow Imaging)特に透明度の高い粒子は，LOでは検出されないか，小さく検出される．LOとFIの精度に大きな違いはない

⇒バイオ医薬品の品質試験におけるFIの利用は可能National Institute of Health Sciences, Japan NIHS

23

Masato Kiyoshi, Hiroko Shibata*, Akira Harazono, Tetsuo Torisu, Takahiro Maruno,Michiko Akimaru, Yuuka Asano, Mai Hirokawa, Keisuke Ikemoto, Yukari Itakura,

Takafumi Iwura, Aya Kikitsu, Takashi Kumagai, Naoki Mori, Hiroaki Murase, HirotakaNishimura, Atsushi Oda, Taiichiro Ogawa, Takuma Ojima, Shinji Okabe, ShuntaroSaito, Satoshi Saitoh, Hiroyuki Suetomo, Kazuhiro Takegami, Momoko Takeuchi,

Hidehito Yasukawa, Susumu Uchiyama, Akiko Ishii-Watabe

Collaborative Study For Analysis Of Subvisible Particles Using Flow Imaging andLight Obscuration: Experiences In Japanese Biopharmaceutical Consortium

Journal of Pharmaceutical Sciences

J Pharm Sci. 2019 Feb;108(2):832-841


24

フローイメージング法に関する共同研究の今後の課題

フローイメージング法の標準化に向けてシリコーン油滴とタンパク質凝集体を区別可能であるか，性能の評価が必要

どのようにシステム適合性試験を設定するか分析法バリデーションで求められる分析能パラメータとその評価方法

試験の判定基準をどのように設定するかその他の方法．．．


25

26National Institute of Health Sciences, Japan NIHS

バイオ医薬品に関する官民共同研究成果の日本薬局方への反映

日本薬局方改正に関する官民共同研究の最近の主な成果

一般試験法 <2.64> 糖鎖試験法<6.17> タンパク質注射剤の不溶性微粒子試験法（JP17-2収載）

参考情報単糖分析及びオリゴ糖分析／糖鎖プロファイル法表面プラズモン共鳴法，酵素免疫測定法宿主細胞由来タンパク質試験法（JP17-2収載）

評価技術開発

生物薬品部製薬企業製薬関連企業

学術論文投稿学会発表

日本薬局方原案検討委員会生物薬品委員会等

標準化

課題抽出原案提出

国際調和委員会

USP，EP

コメント提出

ﾃﾞｨｽｶｯｼｮﾝ

AMED-HS官民共同研究

新規参考情報案：仮題タンパク質凝集体分析法（作成予定）26

http://www.std.pmda.go.jp/jpPUB/index.html


本日の話題





(2)免疫原性評価に関する研究と国際的貢献国内ガイドライン→国際調和ガイドライン国際標準品

27

バイオ医薬品の免疫原性

B細胞抗原提示細胞

T細胞活性化T細胞

プラズマ細胞

TCR TCR

MHC IIMHC II

BCR


MHC II結合性ペプチド9～20アミノ酸残基

抗原（バイオ医薬品）

抗原（バイオ医薬品）

抗薬物抗体（ADA）

ペプチドに分解

免疫原性（≒抗薬物抗体を誘導する性質）：高分子医薬品に特有の性質

有効性低下や有害反応が生じる可能性

品質的要因＋臨床的要因凝集体？ HLA型？

28


臨床試験における免疫原性評価

ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞｱｯｾｲ

確認アッセイ

ADA特性解析

段階的アプローチ

ADAアッセイ

↓分析法開発↓バリデーション

↓実試料分析

ADA分析結果・ADA陽性率・中和活性・タイター・アイソタイプ・持続性 etc.

ADA アッセイの妥当性・方法・陽性対照・バリデーション・カットポイント etc.

ADA誘導に関連する要因・投与薬剤の用量・投与経路・併用薬 etc.

ADAの臨床影響

Ph I Ph II Ph III

PK, PD有効性

安全性

承認申請書添付資料（CTD）における報告と考察

29

薬物濃度分析 vs ADA分析PK assay ADA assay


薬物濃度分析 ADA分析

分析対象物質薬物ヒトポリクローナル抗体

(highly heterogeneous)

標準物質薬物陽性対照（サロゲート）モノ/ ポリクローナル抗体(真の標準物質ではない)

マトリックス

試料により多様(variable)

試料により多様 (variable)残存薬物による妨害

結果薬物濃度 ADA 陽性率 (+) or (-)ADA 特性 (中和活性, タイター, アイソタイプ)

ICH M10ガイドライン生体試料中薬物濃度分析法（パブコメ中）

ICH M10適用対象外

30


31

Guideline on immunogenicity assessment of therapeutic proteins (2017)

Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use (2012)

Guidance for industry: Immunogenicity testing of therapeutic protein products —Developing and validating assays for anti-drug antibody detection (2019)

Guidance for industry: Immunogenicity assessment for therapeutic protein products (2013)

EMAガイドライン

FDAガイダンス

http://www.nihs.go.jp/dbcb/immunogenicity.html

バイオ医薬品の免疫原性評価に関する欧米のガイドライン

Special ReportImmunogenicity of therapeutic protein products:Current considerations for anti-drug antibody assay in Japan

Akiko Ishii-Watabe, Hiroko Shibata, Kazuko Nishimura, Jun Hosogi,Muneo Aoyama, Kazuhiro Nishimiya, Yoshiro Saito

Bioanalysis 10(2):95-105 (2018)

1. Overview of the current situation on immunogenicity assessment oftherapeutic protein products in Japan

2. Current view and recommendations for immunogenicity assessment2.1 Positive control2.2 Validation2.3 Cut point determination for ADA assay2.4 Drug tolerance2.5 Sampling in clinical trials2.6 Immunogenicity assessment in non-clinical study2.7 Biosimilars

3. Future perspectives in Japan


本邦における免疫原性評価の現状と課題

32

1. 緒言2．代表的な抗薬物抗体分析法2.1 酵素免疫測定法2.2 電気化学発光法2.3 表面プラズモン共鳴法2.4 免疫沈降法3．抗薬物抗体分析の特徴と戦略（多段階アプローチ）

3.1 陽性対照物質の特徴3.2 多段階アプローチ3.2.1 スクリーニングアッセイ3.2.1.1 スクリーニングアッセイのカット

ポイントの設定3.2.2 確認アッセイ3.2.2.1 確認アッセイのカットポイントの設定3.2.3 特性解析3.2.3.1 中和活性3.2.3.2 タイター3.2.3.3 アイソタイプ3.2.3.4 エピトープ

4．抗薬物抗体分析法のバリデーション4.1 特異性4.2 選択性4.3 精度4.4 感度（検出下限）4.5 希釈直線性4.6 共存薬物耐性4.7 安定性5．実試料分析5.1 システム適合性5.2 薬物濃度測定6．抗薬物抗体分析法に関するその他の留意事項6.1 アッセイ系6.2 MRD6.3 共存薬物耐性6.4 重要試薬

6.4.1 陽性対照物質6.4.2 陰性対照試料

7．その他7.1 バイオシミラー開発における免疫原性の比較7.2 原薬製造方法変更に伴う抗薬物抗体分析系の再構築7.3 不純物に対する抗体の評価7.4 非臨床試験における抗薬物抗体分析おわりに，用語解説，参考文献


バイオ医薬品の免疫原性評価に用いられる抗薬物抗体分析に関する技術的要件

西村和子et al. 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス49(7), 437 (2018)

免疫原性評価に関するガイドライン案作成へ 33

On-off rate map indicating the binding kinetics parameters of anti-rituximab mAbs analyzed by BLI assay. Therapeutic mAb

(rituximab)

↓リツキシマブF(ab’)2でラットを免疫↓ハイブリドーマ選択↓抗リツキシマブ抗体取得（複数）↓キメラ化↓組換えADA 調製↓組換えADA特性解析

Development and characterization of an anti-rituximab monoclonal antibody panel.Tada M et al. mAbs. 2018; 10(3):370-379.


ADA panel

抗体医薬品に対するADAパネルの作成

34

SPR method（表面プラズモン共鳴法）

ECL method（電気化学発光法）

BLI method（バイオレイヤー干渉法）

National Institute of Health Sciences, Japan NIHSTada M et al. mAbs. 2018; 10(3):370-379.

ADAパネルを用いたADAアッセイ系の分析性能評価

作成したADAパネルは，免疫原性評価に用いられるADAアッセイ系の分析性能評価において有用．

35

National Institute of Health Sciences, Japan NIHSTada M et al. mAbs. 2018; 10(3):370-379.

ADAの特性解析：リツキシマブ＋ADA複合体のサイズとFcγR活性化

分子サイズDLS analysis

（動的光散乱法）

FcγRIIa 活性化複合体のサイズとFcγRIIa活性化の相関

各ADAの特性が異なる → ADAパネルとして有用．36


NIHS

WHO：世界保健機構NIBSC：National Institute for Biological Standards and Control

生物薬品の国際標準品策定

MAB組合次世代バイオ医薬品製造技術研究組合

国衛研

ADAﾊﾟﾈﾙ作成特性解析

大量発現精製

提供

国際共同検定を経て，国際標準パネル策定．

NIBSCとの連携によるADA国際標準パネル策定の試み

現在，抗リツキシマブ抗体パネルのサンプルを送付し，NIBSCでクローン評価中．抗インフリキシマブ抗体，抗アダリムマブ抗体について，論文投稿中．

37

国内では，MAB組合と連携．


本日の話題






38

レギュラトリーサイエンス研究：創薬・育薬の橋

規制当局○○製薬

科学＋規制企業・アカデミア

先端技術，革新的医薬品患者におけるベネフィット

レギュラトリーサイエンス≒リスクマネジメントの科学

技術・製品開発

RS研究

申請審査・承認


規制

RS:科学技術の成果を人と社会に役立てることを目的に，根拠に基づく的確な予測，評価，判断を行い，科学技術の成果を人と社会との調和の上で最も望ましい姿に調整するための科学.

↓リスク特定・分析・評価↓リスク低減・受容

様々なリスク

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バイオ医薬品とRS研究：今後の展望


新技術，新製品には，未知・未経験の要素が多い．↓新技術，新モダリティーの特徴をよく知る．↓ウェット研究に基づくリスクの洗い出し，及び，リスク低減策の提案

今後の成果目標（予定）評価法の開発・標準化やガイドライン作成

新技術製造方法：連続生産品質評価法：Multi-Attribute Methodの利用不純物評価法安定性予測評価法免疫原性評価法，予測法 etc.

新規モダリティ低分子抗体，二重特異性抗体，抗体薬物複合体中分子ペプチド（有機化学部，薬品部との共同研究） etc.

バイオシミラー品質安全性情報の取得・共有 → 安心・安全→ バイオ医薬品へのアクセス向上

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今春，創部30年を迎えました．

http://www.nihs.go.jp/dbcb/histry.html生物薬品部HPより

新たな課題への挑戦⇒バイオ医薬品の次の1ページ

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http://www.nihs.go.jp/dbcb/histry.html


謝辞：AMED-HS研究班（所外）AMED創薬基盤研究事業次世代医薬品の効率的実用化推進のための評価技術基盤の開発「次世代バイオ医薬品の効率的実用化推進のための品質評価法の開発と標準化に関する研究」

（社名五十音順，各機関代表者のみ，敬称略）

大阪大学内山進アクロスケール坂本泉味の素萬年輝久アステラス製薬上田さとみ小野薬品工業片山和格キッセイ薬品工業本間俊樹協和キリン井浦貴文JCRファーマ三原和敏島津製作所中家修一住友ベークライト舩岡創平第一三共齋藤俊太郎大日本住友製薬中子真由美武田薬品工業西濱剛志

田辺三菱製薬佐々木健次中外製薬工業齋藤智テルモ上田努東レリサーチセンター水野保子東ソー寺尾陽介日本化薬山田正敏日本血液製剤機構村上弘次日本製薬山下潤二Meiji Seikaファルマ横山史和免疫生物研究所冨田正浩持田製薬大庭澄明ユーメディコ福原彩乃

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謝辞：生物薬品部（職員）

ご静聴ありがとうございました．

問い合わせ先：石井（渡部）明子 [email protected]

第1室

第2室

第3室

橋井則貴鈴木琢雄 ADAパネル（インフリキシマブ，アダリムマブ）

多田稔 ADAパネル（リツキシマブ）日向昌司日局宿主細胞由来タンパク質参考情報青山道彦

柴田寛子フローイメージング法，凝集体試料NPAS作製小林哲原園景日局不溶性微粒子試験法低容量化一般試験法木吉真人フローイメージング法

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Documents

バイオ医薬品の品質安全性確保のための レギ ......バイオ医薬品の品質安全性確保のための レギュラトリーサイエンス研究 国立医薬品食品衛生研究所

バイオ医薬品の品質安全性確保のためのレギ ......バイオ医薬品の品質安全性確保のためのレギュラトリーサイエンス研究国立医薬品食品衛生研究所