FOOD TOXICOLOGYFOOD TOXICOLOGY

食品毒理学食品毒理学

曹 慧曹 慧021-55271117021-55271117

caohuianyahoocomcncaohuianyahoocomcn

绪论内容 食品毒理学概述 1048708 学科定义任务性质地位食品毒理学研究方法 毒理学发展历史和现状

关键检测技术 危害监测溯源预警技术 人群的接触评估健康效应 新技术资源工艺的安全性评价 食品安全控制技术 食品安全标准现状

国外食品安全评价概况

食品毒理学和食品安全性 食品安全性的现代问题 食品安全性控制与人类食物链1048708

食 品

应具备的基本条件 10487081048708

外源性物质食品生长过程中存在的食品生产加工中使用的 内源化学物体内已存在或代谢过程中形成的中间产物

食品也可能含有对人体有害的物质mdashmdash毒物

卫生安全无毒无害 含营养要素和有益成分 被人接受的良好感观性状

反应停thalidomide

第一节 食品毒理学概述

学科定义任务性质地位 食品毒理学研究方法 食品毒理学发展历史和现状

毒理学

一食品毒理学的学科定义与范畴

传统定义研究外源性化学物对生物体的损害作用 现代定义研究有毒有害物质对生物机体（包括人体 ) 的损害作用作用机制危险度评估及其安全性评价与管理的一门学科

外源性化学物是指在人类生活环境中存在可能与机体接触并进入体内产生危害的一切物质

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

毒芹

凡高 苦艾酒 肉豆蔻

毒理学 (toxicology)toxic---- 拉丁语 toxious(1655)

logy ---- 古希腊词 logos( 描写 )

toxon( 弓箭 )

古希腊词 toxikon( 毒物 )

毒理学是描述毒物的学科也有人译为毒物学

毒理学研究的对象 工业化学物 环境污染物 食品中的有害成分 农用化学物 生活日用品中的有害成分 生物毒素 (biotoxin)1048708 动物植物（生物碱非蛋白氨基酸毒肽毒蛋白）霉菌细

菌（内毒素外毒素）毒素 医用药物 军用毒剂 放射性核素

食品毒理学（ Food Toxicology ）

食品毒理学（ food toxicology ）是研究食品中的有毒有害化学物的性质来源及对人体的损害作用及作用机制评价其安全性并确定其安全限值以及提出预防管理措施的一门学科

作用从毒理学角度 研究食品中外源化学物的性质来源与形成以及它们不良作用与可能有益作用和机制 确定这些物质安全限量和评价食品安全性

学科内容 食品外源化学物与机体相 互作用的一般规律即中毒 机理 食品外源化学物毒理学安 全性评价程序 食品中主要外源化学物 （天然物衍生物污染 物添加剂）在机体的代 谢过程和对机体毒性危害

学科任务 研究食品中外源化学物的分 布形态进入人体的途径与 代谢规律阐明影响中毒发 生发展的各种条件 化学物在食物中的安全限量 评定食品的安全性制定相关 卫生标准 食品中化学物的急性和慢性毒 性特殊毒性（致突变致 畸致癌和致敏等）

二食品毒理学研究的方法 三种方法

体内试验（整体动物）体外试验（游离器官细胞细胞器）

限定人体观察 群体流行病学调查

动物及其组织模 型模拟试验 ( 主要 ) 药理学分析化

学仪器分析物理学生物学生态学生物化学微生物学免疫学生理学病理学药理学食品卫生学流行病学数理统计学等

研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法

（一） 实验室研究

动物毒性试验

多用哺乳动物1048708 微生物昆虫 细胞培养或组织 培养等特殊试验

泌尿器官

二食品毒理学研究的方法

动物试验动物试验

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

体外试验体外试验 (in vitro)

体外试验体外试验 (in vitro)

一般毒性一般毒性试验试验

一般毒性一般毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性

致突变致突变致癌致癌致畸致畸

器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平

致突变致突变

微生物试微生物试验验

微生物试微生物试验验

哺乳动物哺乳动物试验试验

哺乳动物哺乳动物试验试验

化学方法

利用分析化学物理化学和仪器分析等方法进行提取研究毒物的化学组成所含杂质稳定性溶解度解离度以及在生物体内代谢产物的检验等有助于毒物作用机理的研究

肉类中盐酸克伦特罗的测定

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

绪论内容 食品毒理学概述 1048708 学科定义任务性质地位食品毒理学研究方法 毒理学发展历史和现状

关键检测技术 危害监测溯源预警技术 人群的接触评估健康效应 新技术资源工艺的安全性评价 食品安全控制技术 食品安全标准现状

国外食品安全评价概况

食品毒理学和食品安全性 食品安全性的现代问题 食品安全性控制与人类食物链1048708

食 品

应具备的基本条件 10487081048708

外源性物质食品生长过程中存在的食品生产加工中使用的 内源化学物体内已存在或代谢过程中形成的中间产物

食品也可能含有对人体有害的物质mdashmdash毒物

卫生安全无毒无害 含营养要素和有益成分 被人接受的良好感观性状

反应停thalidomide

第一节 食品毒理学概述

学科定义任务性质地位 食品毒理学研究方法 食品毒理学发展历史和现状

毒理学

一食品毒理学的学科定义与范畴

传统定义研究外源性化学物对生物体的损害作用 现代定义研究有毒有害物质对生物机体（包括人体 ) 的损害作用作用机制危险度评估及其安全性评价与管理的一门学科

外源性化学物是指在人类生活环境中存在可能与机体接触并进入体内产生危害的一切物质

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

毒芹

凡高 苦艾酒 肉豆蔻

毒理学 (toxicology)toxic---- 拉丁语 toxious(1655)

logy ---- 古希腊词 logos( 描写 )

toxon( 弓箭 )

古希腊词 toxikon( 毒物 )

毒理学是描述毒物的学科也有人译为毒物学

毒理学研究的对象 工业化学物 环境污染物 食品中的有害成分 农用化学物 生活日用品中的有害成分 生物毒素 (biotoxin)1048708 动物植物（生物碱非蛋白氨基酸毒肽毒蛋白）霉菌细

菌（内毒素外毒素）毒素 医用药物 军用毒剂 放射性核素

食品毒理学（ Food Toxicology ）

食品毒理学（ food toxicology ）是研究食品中的有毒有害化学物的性质来源及对人体的损害作用及作用机制评价其安全性并确定其安全限值以及提出预防管理措施的一门学科

作用从毒理学角度 研究食品中外源化学物的性质来源与形成以及它们不良作用与可能有益作用和机制 确定这些物质安全限量和评价食品安全性

学科内容 食品外源化学物与机体相 互作用的一般规律即中毒 机理 食品外源化学物毒理学安 全性评价程序 食品中主要外源化学物 （天然物衍生物污染 物添加剂）在机体的代 谢过程和对机体毒性危害

学科任务 研究食品中外源化学物的分 布形态进入人体的途径与 代谢规律阐明影响中毒发 生发展的各种条件 化学物在食物中的安全限量 评定食品的安全性制定相关 卫生标准 食品中化学物的急性和慢性毒 性特殊毒性（致突变致 畸致癌和致敏等）

二食品毒理学研究的方法 三种方法

体内试验（整体动物）体外试验（游离器官细胞细胞器）

限定人体观察 群体流行病学调查

动物及其组织模 型模拟试验 ( 主要 ) 药理学分析化

学仪器分析物理学生物学生态学生物化学微生物学免疫学生理学病理学药理学食品卫生学流行病学数理统计学等

研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法

（一） 实验室研究

动物毒性试验

多用哺乳动物1048708 微生物昆虫 细胞培养或组织 培养等特殊试验

泌尿器官

二食品毒理学研究的方法

动物试验动物试验

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

体外试验体外试验 (in vitro)

体外试验体外试验 (in vitro)

一般毒性一般毒性试验试验

一般毒性一般毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性

致突变致突变致癌致癌致畸致畸

器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平

致突变致突变

微生物试微生物试验验

微生物试微生物试验验

哺乳动物哺乳动物试验试验

哺乳动物哺乳动物试验试验

化学方法

利用分析化学物理化学和仪器分析等方法进行提取研究毒物的化学组成所含杂质稳定性溶解度解离度以及在生物体内代谢产物的检验等有助于毒物作用机理的研究

肉类中盐酸克伦特罗的测定

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

食 品

应具备的基本条件 10487081048708

外源性物质食品生长过程中存在的食品生产加工中使用的 内源化学物体内已存在或代谢过程中形成的中间产物

食品也可能含有对人体有害的物质mdashmdash毒物

卫生安全无毒无害 含营养要素和有益成分 被人接受的良好感观性状

反应停thalidomide

第一节 食品毒理学概述

学科定义任务性质地位 食品毒理学研究方法 食品毒理学发展历史和现状

毒理学

一食品毒理学的学科定义与范畴

传统定义研究外源性化学物对生物体的损害作用 现代定义研究有毒有害物质对生物机体（包括人体 ) 的损害作用作用机制危险度评估及其安全性评价与管理的一门学科

外源性化学物是指在人类生活环境中存在可能与机体接触并进入体内产生危害的一切物质

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

毒芹

凡高 苦艾酒 肉豆蔻

毒理学 (toxicology)toxic---- 拉丁语 toxious(1655)

logy ---- 古希腊词 logos( 描写 )

toxon( 弓箭 )

古希腊词 toxikon( 毒物 )

毒理学是描述毒物的学科也有人译为毒物学

毒理学研究的对象 工业化学物 环境污染物 食品中的有害成分 农用化学物 生活日用品中的有害成分 生物毒素 (biotoxin)1048708 动物植物（生物碱非蛋白氨基酸毒肽毒蛋白）霉菌细

菌（内毒素外毒素）毒素 医用药物 军用毒剂 放射性核素

食品毒理学（ Food Toxicology ）

食品毒理学（ food toxicology ）是研究食品中的有毒有害化学物的性质来源及对人体的损害作用及作用机制评价其安全性并确定其安全限值以及提出预防管理措施的一门学科

作用从毒理学角度 研究食品中外源化学物的性质来源与形成以及它们不良作用与可能有益作用和机制 确定这些物质安全限量和评价食品安全性

学科内容 食品外源化学物与机体相 互作用的一般规律即中毒 机理 食品外源化学物毒理学安 全性评价程序 食品中主要外源化学物 （天然物衍生物污染 物添加剂）在机体的代 谢过程和对机体毒性危害

学科任务 研究食品中外源化学物的分 布形态进入人体的途径与 代谢规律阐明影响中毒发 生发展的各种条件 化学物在食物中的安全限量 评定食品的安全性制定相关 卫生标准 食品中化学物的急性和慢性毒 性特殊毒性（致突变致 畸致癌和致敏等）

二食品毒理学研究的方法 三种方法

体内试验（整体动物）体外试验（游离器官细胞细胞器）

限定人体观察 群体流行病学调查

动物及其组织模 型模拟试验 ( 主要 ) 药理学分析化

学仪器分析物理学生物学生态学生物化学微生物学免疫学生理学病理学药理学食品卫生学流行病学数理统计学等

研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法

（一） 实验室研究

动物毒性试验

多用哺乳动物1048708 微生物昆虫 细胞培养或组织 培养等特殊试验

泌尿器官

二食品毒理学研究的方法

动物试验动物试验

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

体外试验体外试验 (in vitro)

体外试验体外试验 (in vitro)

一般毒性一般毒性试验试验

一般毒性一般毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性

致突变致突变致癌致癌致畸致畸

器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平

致突变致突变

微生物试微生物试验验

微生物试微生物试验验

哺乳动物哺乳动物试验试验

哺乳动物哺乳动物试验试验

化学方法

利用分析化学物理化学和仪器分析等方法进行提取研究毒物的化学组成所含杂质稳定性溶解度解离度以及在生物体内代谢产物的检验等有助于毒物作用机理的研究

肉类中盐酸克伦特罗的测定

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

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第一节 食品毒理学概述

学科定义任务性质地位 食品毒理学研究方法 食品毒理学发展历史和现状

毒理学

一食品毒理学的学科定义与范畴

传统定义研究外源性化学物对生物体的损害作用 现代定义研究有毒有害物质对生物机体（包括人体 ) 的损害作用作用机制危险度评估及其安全性评价与管理的一门学科

外源性化学物是指在人类生活环境中存在可能与机体接触并进入体内产生危害的一切物质

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

毒芹

凡高 苦艾酒 肉豆蔻

毒理学 (toxicology)toxic---- 拉丁语 toxious(1655)

logy ---- 古希腊词 logos( 描写 )

toxon( 弓箭 )

古希腊词 toxikon( 毒物 )

毒理学是描述毒物的学科也有人译为毒物学

毒理学研究的对象 工业化学物 环境污染物 食品中的有害成分 农用化学物 生活日用品中的有害成分 生物毒素 (biotoxin)1048708 动物植物（生物碱非蛋白氨基酸毒肽毒蛋白）霉菌细

菌（内毒素外毒素）毒素 医用药物 军用毒剂 放射性核素

食品毒理学（ Food Toxicology ）

食品毒理学（ food toxicology ）是研究食品中的有毒有害化学物的性质来源及对人体的损害作用及作用机制评价其安全性并确定其安全限值以及提出预防管理措施的一门学科

作用从毒理学角度 研究食品中外源化学物的性质来源与形成以及它们不良作用与可能有益作用和机制 确定这些物质安全限量和评价食品安全性

学科内容 食品外源化学物与机体相 互作用的一般规律即中毒 机理 食品外源化学物毒理学安 全性评价程序 食品中主要外源化学物 （天然物衍生物污染 物添加剂）在机体的代 谢过程和对机体毒性危害

学科任务 研究食品中外源化学物的分 布形态进入人体的途径与 代谢规律阐明影响中毒发 生发展的各种条件 化学物在食物中的安全限量 评定食品的安全性制定相关 卫生标准 食品中化学物的急性和慢性毒 性特殊毒性（致突变致 畸致癌和致敏等）

二食品毒理学研究的方法 三种方法

体内试验（整体动物）体外试验（游离器官细胞细胞器）

限定人体观察 群体流行病学调查

动物及其组织模 型模拟试验 ( 主要 ) 药理学分析化

学仪器分析物理学生物学生态学生物化学微生物学免疫学生理学病理学药理学食品卫生学流行病学数理统计学等

研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法

（一） 实验室研究

动物毒性试验

多用哺乳动物1048708 微生物昆虫 细胞培养或组织 培养等特殊试验

泌尿器官

二食品毒理学研究的方法

动物试验动物试验

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

体外试验体外试验 (in vitro)

体外试验体外试验 (in vitro)

一般毒性一般毒性试验试验

一般毒性一般毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性

致突变致突变致癌致癌致畸致畸

器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平

致突变致突变

微生物试微生物试验验

微生物试微生物试验验

哺乳动物哺乳动物试验试验

哺乳动物哺乳动物试验试验

化学方法

利用分析化学物理化学和仪器分析等方法进行提取研究毒物的化学组成所含杂质稳定性溶解度解离度以及在生物体内代谢产物的检验等有助于毒物作用机理的研究

肉类中盐酸克伦特罗的测定

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

毒理学

一食品毒理学的学科定义与范畴

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外源性化学物是指在人类生活环境中存在可能与机体接触并进入体内产生危害的一切物质

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

毒芹

凡高 苦艾酒 肉豆蔻

毒理学 (toxicology)toxic---- 拉丁语 toxious(1655)

logy ---- 古希腊词 logos( 描写 )

toxon( 弓箭 )

古希腊词 toxikon( 毒物 )

毒理学是描述毒物的学科也有人译为毒物学

毒理学研究的对象 工业化学物 环境污染物 食品中的有害成分 农用化学物 生活日用品中的有害成分 生物毒素 (biotoxin)1048708 动物植物（生物碱非蛋白氨基酸毒肽毒蛋白）霉菌细

菌（内毒素外毒素）毒素 医用药物 军用毒剂 放射性核素

食品毒理学（ Food Toxicology ）

食品毒理学（ food toxicology ）是研究食品中的有毒有害化学物的性质来源及对人体的损害作用及作用机制评价其安全性并确定其安全限值以及提出预防管理措施的一门学科

作用从毒理学角度 研究食品中外源化学物的性质来源与形成以及它们不良作用与可能有益作用和机制 确定这些物质安全限量和评价食品安全性

学科内容 食品外源化学物与机体相 互作用的一般规律即中毒 机理 食品外源化学物毒理学安 全性评价程序 食品中主要外源化学物 （天然物衍生物污染 物添加剂）在机体的代 谢过程和对机体毒性危害

学科任务 研究食品中外源化学物的分 布形态进入人体的途径与 代谢规律阐明影响中毒发 生发展的各种条件 化学物在食物中的安全限量 评定食品的安全性制定相关 卫生标准 食品中化学物的急性和慢性毒 性特殊毒性（致突变致 畸致癌和致敏等）

二食品毒理学研究的方法 三种方法

体内试验（整体动物）体外试验（游离器官细胞细胞器）

限定人体观察 群体流行病学调查

动物及其组织模 型模拟试验 ( 主要 ) 药理学分析化

学仪器分析物理学生物学生态学生物化学微生物学免疫学生理学病理学药理学食品卫生学流行病学数理统计学等

研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法

（一） 实验室研究

动物毒性试验

多用哺乳动物1048708 微生物昆虫 细胞培养或组织 培养等特殊试验

泌尿器官

二食品毒理学研究的方法

动物试验动物试验

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

体外试验体外试验 (in vitro)

体外试验体外试验 (in vitro)

一般毒性一般毒性试验试验

一般毒性一般毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性

致突变致突变致癌致癌致畸致畸

器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平

致突变致突变

微生物试微生物试验验

微生物试微生物试验验

哺乳动物哺乳动物试验试验

哺乳动物哺乳动物试验试验

化学方法

利用分析化学物理化学和仪器分析等方法进行提取研究毒物的化学组成所含杂质稳定性溶解度解离度以及在生物体内代谢产物的检验等有助于毒物作用机理的研究

肉类中盐酸克伦特罗的测定

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

毒芹

凡高 苦艾酒 肉豆蔻

毒理学 (toxicology)toxic---- 拉丁语 toxious(1655)

logy ---- 古希腊词 logos( 描写 )

toxon( 弓箭 )

古希腊词 toxikon( 毒物 )

毒理学是描述毒物的学科也有人译为毒物学

毒理学研究的对象 工业化学物 环境污染物 食品中的有害成分 农用化学物 生活日用品中的有害成分 生物毒素 (biotoxin)1048708 动物植物（生物碱非蛋白氨基酸毒肽毒蛋白）霉菌细

菌（内毒素外毒素）毒素 医用药物 军用毒剂 放射性核素

食品毒理学（ Food Toxicology ）

食品毒理学（ food toxicology ）是研究食品中的有毒有害化学物的性质来源及对人体的损害作用及作用机制评价其安全性并确定其安全限值以及提出预防管理措施的一门学科

作用从毒理学角度 研究食品中外源化学物的性质来源与形成以及它们不良作用与可能有益作用和机制 确定这些物质安全限量和评价食品安全性

学科内容 食品外源化学物与机体相 互作用的一般规律即中毒 机理 食品外源化学物毒理学安 全性评价程序 食品中主要外源化学物 （天然物衍生物污染 物添加剂）在机体的代 谢过程和对机体毒性危害

学科任务 研究食品中外源化学物的分 布形态进入人体的途径与 代谢规律阐明影响中毒发 生发展的各种条件 化学物在食物中的安全限量 评定食品的安全性制定相关 卫生标准 食品中化学物的急性和慢性毒 性特殊毒性（致突变致 畸致癌和致敏等）

二食品毒理学研究的方法 三种方法

体内试验（整体动物）体外试验（游离器官细胞细胞器）

限定人体观察 群体流行病学调查

动物及其组织模 型模拟试验 ( 主要 ) 药理学分析化

学仪器分析物理学生物学生态学生物化学微生物学免疫学生理学病理学药理学食品卫生学流行病学数理统计学等

研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法

（一） 实验室研究

动物毒性试验

多用哺乳动物1048708 微生物昆虫 细胞培养或组织 培养等特殊试验

泌尿器官

二食品毒理学研究的方法

动物试验动物试验

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

体外试验体外试验 (in vitro)

体外试验体外试验 (in vitro)

一般毒性一般毒性试验试验

一般毒性一般毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性

致突变致突变致癌致癌致畸致畸

器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平

致突变致突变

微生物试微生物试验验

微生物试微生物试验验

哺乳动物哺乳动物试验试验

哺乳动物哺乳动物试验试验

化学方法

利用分析化学物理化学和仪器分析等方法进行提取研究毒物的化学组成所含杂质稳定性溶解度解离度以及在生物体内代谢产物的检验等有助于毒物作用机理的研究

肉类中盐酸克伦特罗的测定

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

毒理学 (toxicology)toxic---- 拉丁语 toxious(1655)

logy ---- 古希腊词 logos( 描写 )

toxon( 弓箭 )

古希腊词 toxikon( 毒物 )

毒理学是描述毒物的学科也有人译为毒物学

毒理学研究的对象 工业化学物 环境污染物 食品中的有害成分 农用化学物 生活日用品中的有害成分 生物毒素 (biotoxin)1048708 动物植物（生物碱非蛋白氨基酸毒肽毒蛋白）霉菌细

菌（内毒素外毒素）毒素 医用药物 军用毒剂 放射性核素

食品毒理学（ Food Toxicology ）

食品毒理学（ food toxicology ）是研究食品中的有毒有害化学物的性质来源及对人体的损害作用及作用机制评价其安全性并确定其安全限值以及提出预防管理措施的一门学科

作用从毒理学角度 研究食品中外源化学物的性质来源与形成以及它们不良作用与可能有益作用和机制 确定这些物质安全限量和评价食品安全性

学科内容 食品外源化学物与机体相 互作用的一般规律即中毒 机理 食品外源化学物毒理学安 全性评价程序 食品中主要外源化学物 （天然物衍生物污染 物添加剂）在机体的代 谢过程和对机体毒性危害

学科任务 研究食品中外源化学物的分 布形态进入人体的途径与 代谢规律阐明影响中毒发 生发展的各种条件 化学物在食物中的安全限量 评定食品的安全性制定相关 卫生标准 食品中化学物的急性和慢性毒 性特殊毒性（致突变致 畸致癌和致敏等）

二食品毒理学研究的方法 三种方法

体内试验（整体动物）体外试验（游离器官细胞细胞器）

限定人体观察 群体流行病学调查

动物及其组织模 型模拟试验 ( 主要 ) 药理学分析化

学仪器分析物理学生物学生态学生物化学微生物学免疫学生理学病理学药理学食品卫生学流行病学数理统计学等

研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法

（一） 实验室研究

动物毒性试验

多用哺乳动物1048708 微生物昆虫 细胞培养或组织 培养等特殊试验

泌尿器官

二食品毒理学研究的方法

动物试验动物试验

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

体外试验体外试验 (in vitro)

体外试验体外试验 (in vitro)

一般毒性一般毒性试验试验

一般毒性一般毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性

致突变致突变致癌致癌致畸致畸

器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平

致突变致突变

微生物试微生物试验验

微生物试微生物试验验

哺乳动物哺乳动物试验试验

哺乳动物哺乳动物试验试验

化学方法

利用分析化学物理化学和仪器分析等方法进行提取研究毒物的化学组成所含杂质稳定性溶解度解离度以及在生物体内代谢产物的检验等有助于毒物作用机理的研究

肉类中盐酸克伦特罗的测定

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

毒理学研究的对象 工业化学物 环境污染物 食品中的有害成分 农用化学物 生活日用品中的有害成分 生物毒素 (biotoxin)1048708 动物植物（生物碱非蛋白氨基酸毒肽毒蛋白）霉菌细

菌（内毒素外毒素）毒素 医用药物 军用毒剂 放射性核素

食品毒理学（ Food Toxicology ）

食品毒理学（ food toxicology ）是研究食品中的有毒有害化学物的性质来源及对人体的损害作用及作用机制评价其安全性并确定其安全限值以及提出预防管理措施的一门学科

作用从毒理学角度 研究食品中外源化学物的性质来源与形成以及它们不良作用与可能有益作用和机制 确定这些物质安全限量和评价食品安全性

学科内容 食品外源化学物与机体相 互作用的一般规律即中毒 机理 食品外源化学物毒理学安 全性评价程序 食品中主要外源化学物 （天然物衍生物污染 物添加剂）在机体的代 谢过程和对机体毒性危害

学科任务 研究食品中外源化学物的分 布形态进入人体的途径与 代谢规律阐明影响中毒发 生发展的各种条件 化学物在食物中的安全限量 评定食品的安全性制定相关 卫生标准 食品中化学物的急性和慢性毒 性特殊毒性（致突变致 畸致癌和致敏等）

二食品毒理学研究的方法 三种方法

体内试验（整体动物）体外试验（游离器官细胞细胞器）

限定人体观察 群体流行病学调查

动物及其组织模 型模拟试验 ( 主要 ) 药理学分析化

学仪器分析物理学生物学生态学生物化学微生物学免疫学生理学病理学药理学食品卫生学流行病学数理统计学等

研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法

（一） 实验室研究

动物毒性试验

多用哺乳动物1048708 微生物昆虫 细胞培养或组织 培养等特殊试验

泌尿器官

二食品毒理学研究的方法

动物试验动物试验

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

体外试验体外试验 (in vitro)

体外试验体外试验 (in vitro)

一般毒性一般毒性试验试验

一般毒性一般毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性

致突变致突变致癌致癌致畸致畸

器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平

致突变致突变

微生物试微生物试验验

微生物试微生物试验验

哺乳动物哺乳动物试验试验

哺乳动物哺乳动物试验试验

化学方法

利用分析化学物理化学和仪器分析等方法进行提取研究毒物的化学组成所含杂质稳定性溶解度解离度以及在生物体内代谢产物的检验等有助于毒物作用机理的研究

肉类中盐酸克伦特罗的测定

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

食品毒理学（ Food Toxicology ）

食品毒理学（ food toxicology ）是研究食品中的有毒有害化学物的性质来源及对人体的损害作用及作用机制评价其安全性并确定其安全限值以及提出预防管理措施的一门学科

作用从毒理学角度 研究食品中外源化学物的性质来源与形成以及它们不良作用与可能有益作用和机制 确定这些物质安全限量和评价食品安全性

学科内容 食品外源化学物与机体相 互作用的一般规律即中毒 机理 食品外源化学物毒理学安 全性评价程序 食品中主要外源化学物 （天然物衍生物污染 物添加剂）在机体的代 谢过程和对机体毒性危害

学科任务 研究食品中外源化学物的分 布形态进入人体的途径与 代谢规律阐明影响中毒发 生发展的各种条件 化学物在食物中的安全限量 评定食品的安全性制定相关 卫生标准 食品中化学物的急性和慢性毒 性特殊毒性（致突变致 畸致癌和致敏等）

二食品毒理学研究的方法 三种方法

体内试验（整体动物）体外试验（游离器官细胞细胞器）

限定人体观察 群体流行病学调查

动物及其组织模 型模拟试验 ( 主要 ) 药理学分析化

学仪器分析物理学生物学生态学生物化学微生物学免疫学生理学病理学药理学食品卫生学流行病学数理统计学等

研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法

（一） 实验室研究

动物毒性试验

多用哺乳动物1048708 微生物昆虫 细胞培养或组织 培养等特殊试验

泌尿器官

二食品毒理学研究的方法

动物试验动物试验

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

体外试验体外试验 (in vitro)

体外试验体外试验 (in vitro)

一般毒性一般毒性试验试验

一般毒性一般毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性

致突变致突变致癌致癌致畸致畸

器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平

致突变致突变

微生物试微生物试验验

微生物试微生物试验验

哺乳动物哺乳动物试验试验

哺乳动物哺乳动物试验试验

化学方法

利用分析化学物理化学和仪器分析等方法进行提取研究毒物的化学组成所含杂质稳定性溶解度解离度以及在生物体内代谢产物的检验等有助于毒物作用机理的研究

肉类中盐酸克伦特罗的测定

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

学科内容 食品外源化学物与机体相 互作用的一般规律即中毒 机理 食品外源化学物毒理学安 全性评价程序 食品中主要外源化学物 （天然物衍生物污染 物添加剂）在机体的代 谢过程和对机体毒性危害

学科任务 研究食品中外源化学物的分 布形态进入人体的途径与 代谢规律阐明影响中毒发 生发展的各种条件 化学物在食物中的安全限量 评定食品的安全性制定相关 卫生标准 食品中化学物的急性和慢性毒 性特殊毒性（致突变致 畸致癌和致敏等）

二食品毒理学研究的方法 三种方法

体内试验（整体动物）体外试验（游离器官细胞细胞器）

限定人体观察 群体流行病学调查

动物及其组织模 型模拟试验 ( 主要 ) 药理学分析化

学仪器分析物理学生物学生态学生物化学微生物学免疫学生理学病理学药理学食品卫生学流行病学数理统计学等

研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法

（一） 实验室研究

动物毒性试验

多用哺乳动物1048708 微生物昆虫 细胞培养或组织 培养等特殊试验

泌尿器官

二食品毒理学研究的方法

动物试验动物试验

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

体外试验体外试验 (in vitro)

体外试验体外试验 (in vitro)

一般毒性一般毒性试验试验

一般毒性一般毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性

致突变致突变致癌致癌致畸致畸

器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平

致突变致突变

微生物试微生物试验验

微生物试微生物试验验

哺乳动物哺乳动物试验试验

哺乳动物哺乳动物试验试验

化学方法

利用分析化学物理化学和仪器分析等方法进行提取研究毒物的化学组成所含杂质稳定性溶解度解离度以及在生物体内代谢产物的检验等有助于毒物作用机理的研究

肉类中盐酸克伦特罗的测定

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

学科任务 研究食品中外源化学物的分 布形态进入人体的途径与 代谢规律阐明影响中毒发 生发展的各种条件 化学物在食物中的安全限量 评定食品的安全性制定相关 卫生标准 食品中化学物的急性和慢性毒 性特殊毒性（致突变致 畸致癌和致敏等）

二食品毒理学研究的方法 三种方法

体内试验（整体动物）体外试验（游离器官细胞细胞器）

限定人体观察 群体流行病学调查

动物及其组织模 型模拟试验 ( 主要 ) 药理学分析化

学仪器分析物理学生物学生态学生物化学微生物学免疫学生理学病理学药理学食品卫生学流行病学数理统计学等

研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法

（一） 实验室研究

动物毒性试验

多用哺乳动物1048708 微生物昆虫 细胞培养或组织 培养等特殊试验

泌尿器官

二食品毒理学研究的方法

动物试验动物试验

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

体外试验体外试验 (in vitro)

体外试验体外试验 (in vitro)

一般毒性一般毒性试验试验

一般毒性一般毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性

致突变致突变致癌致癌致畸致畸

器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平

致突变致突变

微生物试微生物试验验

微生物试微生物试验验

哺乳动物哺乳动物试验试验

哺乳动物哺乳动物试验试验

化学方法

利用分析化学物理化学和仪器分析等方法进行提取研究毒物的化学组成所含杂质稳定性溶解度解离度以及在生物体内代谢产物的检验等有助于毒物作用机理的研究

肉类中盐酸克伦特罗的测定

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

二食品毒理学研究的方法 三种方法

体内试验（整体动物）体外试验（游离器官细胞细胞器）

限定人体观察 群体流行病学调查

动物及其组织模 型模拟试验 ( 主要 ) 药理学分析化

学仪器分析物理学生物学生态学生物化学微生物学免疫学生理学病理学药理学食品卫生学流行病学数理统计学等

研究食品毒理学需要应用多方面的知识和方法

（一） 实验室研究

动物毒性试验

多用哺乳动物1048708 微生物昆虫 细胞培养或组织 培养等特殊试验

泌尿器官

二食品毒理学研究的方法

动物试验动物试验

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

体外试验体外试验 (in vitro)

体外试验体外试验 (in vitro)

一般毒性一般毒性试验试验

一般毒性一般毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性

致突变致突变致癌致癌致畸致畸

器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平

致突变致突变

微生物试微生物试验验

微生物试微生物试验验

哺乳动物哺乳动物试验试验

哺乳动物哺乳动物试验试验

化学方法

利用分析化学物理化学和仪器分析等方法进行提取研究毒物的化学组成所含杂质稳定性溶解度解离度以及在生物体内代谢产物的检验等有助于毒物作用机理的研究

肉类中盐酸克伦特罗的测定

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

（一） 实验室研究

动物毒性试验

多用哺乳动物1048708 微生物昆虫 细胞培养或组织 培养等特殊试验

泌尿器官

二食品毒理学研究的方法

动物试验动物试验

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

体外试验体外试验 (in vitro)

体外试验体外试验 (in vitro)

一般毒性一般毒性试验试验

一般毒性一般毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性

致突变致突变致癌致癌致畸致畸

器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平

致突变致突变

微生物试微生物试验验

微生物试微生物试验验

哺乳动物哺乳动物试验试验

哺乳动物哺乳动物试验试验

化学方法

利用分析化学物理化学和仪器分析等方法进行提取研究毒物的化学组成所含杂质稳定性溶解度解离度以及在生物体内代谢产物的检验等有助于毒物作用机理的研究

肉类中盐酸克伦特罗的测定

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

动物试验动物试验

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

整体动物试验整体动物试验 (in vivo)

体外试验体外试验 (in vitro)

体外试验体外试验 (in vitro)

一般毒性一般毒性试验试验

一般毒性一般毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

特殊毒性特殊毒性试验试验

急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性亚慢性毒性亚慢性毒性慢性毒性慢性毒性

致突变致突变致癌致癌致畸致畸

器官水平器官水平组织水平组织水平细胞水平细胞水平亚细胞水平亚细胞水平分子水平分子水平

致突变致突变

微生物试微生物试验验

微生物试微生物试验验

哺乳动物哺乳动物试验试验

哺乳动物哺乳动物试验试验

化学方法

利用分析化学物理化学和仪器分析等方法进行提取研究毒物的化学组成所含杂质稳定性溶解度解离度以及在生物体内代谢产物的检验等有助于毒物作用机理的研究

肉类中盐酸克伦特罗的测定

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

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王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

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化学方法

利用分析化学物理化学和仪器分析等方法进行提取研究毒物的化学组成所含杂质稳定性溶解度解离度以及在生物体内代谢产物的检验等有助于毒物作用机理的研究

肉类中盐酸克伦特罗的测定

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

毒理学实验的局限性 WH0在《临床前药物安全性实验原则》文件中指出ldquo虽然事先对生

物活性物质进行了最仔细彻底的研究但给人使用时总是不可避免地要冒一定的风险rdquo这就是利用动物实验的局限性

实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同有时甚至存在着质的差别

有些化学物在高剂量和低剂量的毒性作用规律并不一定一致

毒理学实验所用动物数量有限那些发生率很低的毒性反应在少量动物中难以发现

实验动物都是实验室培育的品系一般选用成年健康动物反应较单一而接触人群可以是不同的人种种族而且包括年老体弱及患病的个体在对外源化学物毒性反应的易感性上存在很大差异

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

（二）群体调查 流行病调查方法 对由于某种原因食用了含有毒性物质的食物或饲料引起不良反应的群体进行调查 往往采取逆向研究或通过中毒事件的调查而对人群或动物群体进行普查

将动物毒性实验的结果在群体中验证可直接观察对人体健康的影响为指定有关卫生标准提供依据以确定是否污染环境或确保日常生活中所接触的微量物质不呈现任何毒性反应

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

表 1 食品毒理学研究方法的比较研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验优点 真实的暴露条件

在各化学物之间发生 相互作用

测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群 (如哮喘 )的研究是有力的

能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主特征的作用 (如性别年龄遗传特征等和其他调控因素饮食等 )

能评价机制

影响因素少易于控制

可进行某些深入的研究 (如机制代谢 )

人力物力花费较少

缺点 耗资耗时多(多为回顾性 )无健康保护

难以确定暴露有混 杂暴露问题

可检测的危险性增加必需达到 2倍以上

测定指标较粗 (发病率死亡率 )

耗资多较低浓度和较短时间

暴露限于较少量的人群 (一般＜ 50)

限于暂时微小可 逆的效应

一般不适于研究最敏感的人群

动物暴露与人暴露相关的不确定性

受控的饲养条件与人的实际情况不一致

暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据

难以观察慢性毒作用

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

三安全性评价 (safety evaluation)

通过动物试验和对人的观察阐明某化 合物的毒性及其潜在危害然后对化合 物作出可以接受或不可以接受的鉴定 或者特定人群在一定条件下的接触该物 质的安全浓度和剂量

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

食品安全评价

现代食品毒理学安全性评价的先驱和倡导者

世界卫生组织（ WHO ）1048708 世界粮农组织（ FAO ）1048708 美国食品和药品管理局（ FDA ）

独立的毒理学合同机构（ contract researchorganization CRO ）主要接受合同委托进行毒性鉴定和评价

WHO 加强食品安全的七项策略 1048708 加强食源性疾病的监测系统建设 1048708 加强危险性评价 1048708 发展对新技术食品安全性评价的方法 1048708 增强 WHO 在食品法典委员会中科学性和公共

健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

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健康方面的作用 1048708 加强危险性交流和提倡食品安全是公共卫生的

首要问题 1048708 加强国际间的有效合作 1048708 加强能力建设

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

美国负责食品安全管理的机构

食品和药品管理局（ FDA）负责除肉类和家 禽产品外美国国内和进口的食品安全以及制订畜产品中兽药残留最高限量法规和标准

美国农业部（ USDA）负责肉类和家禽食品安 全并被授权监督执行联邦食用动物产品安全法 规 美国国家环境保护机构（ EPA）负责饮用水 新的杀虫剂及毒物垃圾等方面的安全制订农 药环境化学物的残留限量和有关法规

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

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所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

四食品毒理学的发展简史一古代

萌芽 5000年前 (3000－ 2000BC) 有文字记载约 3500年历史 1500 BC 古埃及医书中已记载 Pb Cu Sn 等有毒人类最早的医书古埃及的《埃伯斯纸草文稿》 ( Ebers Papyrus ) 书中就提到毒物及很多毒物的配方 上古时代据《淮南子修务训》记载ldquo神农尝百草日遇七十二毒rdquo ltlt素问 异法方宜论 gtgt说 ldquo其病生于内其治宜毒药rdquo 张仲景谓之 ldquo药谓草木鱼虫鱼禽兽之类以毒解 毒皆谓之毒rdquo 公元前 82年古罗马萨拉氏（ Lucius Cornelius Sulla ）制定了第一部有关中毒的法律 我国最早的一部药物学专著《神农本草经》将药物按其功用分为上品中品和下品三类 我国宋朝－洗冤集录明朝初－本草纲目

二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

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专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

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二产业革命前 由于社会上中毒毒杀误服－ - 法医毒理1048708 化学药物的合成－－药物毒理1048708 毒理学试验研究始于 16世纪由 Paracelsus奠定基础

所有物品都是毒物因为不存在没有毒性的物品剂量就能使一种物品成为毒物

1048708Paracelsus 对毒物的主要论点是毒剂是化学物质化学物质对人体的反应必须通过实验观察有时治疗作用与毒副作用在剂量上难以区别Fontana 进一步发展了靶器官毒性概念提出中毒症状是毒物作用于特殊器官的结果

四食品毒理学的发展简史

三工业革命后 (19 世纪 ) 职业中毒－工业毒理学现代毒理学开始形成 意大利医生 Ramazzini研究了岩石工硅沉着病陶器工坐骨神经痛病镀金工眼炎和铅中毒被视为职业中毒病的创始人

毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

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五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

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组织芯片细胞芯片

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替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

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中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

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毒理学作为一门独立学科首先由西班牙籍人 Orfila 奠定基础发表了第一本专著 (1815年 ) 现代毒理学至今发展了约 100年但直到 20世纪 50年代以前毒理学基本上是药理学和法医学的延伸

四食品毒理学的发展简史

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

二十世纪 50 年代后毒理学进入快速发展时期 二次世界大战后工农业快速发展特别是

化学工业 环境污染严重发生公害事件 生化和遗传学飞速发展为毒理学的发展提供理论基础

欧美一些国家制订了法规 毒理学自身的发展卫生操作程序（ SOPs） 良好的实验室规范（ GLP)

四食品毒理学的发展简史

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

推荐教材

王向东食品毒理学东南大学出版社 20079

李建科食品毒理学中国计量出版社 20072

不断扩展的食品毒理学范畴 食品毒物学发展与毒物的认识与种类扩 展密切相关 早期人类接触的外源性毒物主要是动物和植物中的自然毒素及一些化学药物 20世纪 40年代以来人工合成的化学物不断进入人类生活和生产环境从而使毒理学不断扩大

难以生物降解的滴滴涕六六六其它有机磷等农药 通过食物链在虫药食品人之间循环

20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

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20 世纪后期食品安全新变化

食源性疾病的爆发性流行mdashmdashldquo人兽共患病rdquo 癌症与饮食营养有关的慢性病上升 化学药物对人类特别是妇幼群体危害明显兽药饲料

中过量添加抗生素及生长促进素 世界范围的核试验核事故构成的食品安全新威胁 环境污染物工业快速发展和社会都市化程度提高引起

的大气土壤和饮水污染加剧并通过食物链的生物学 富集效应蓄积在食品中构成对有机体甚至下一代的严重威胁

四食品毒理学的发展简史

世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

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世界八大公害事件世界八大公害事件

时间 地点 主要污染物 中毒人数1930

1948

1956

1943

1955

1953

1968

1960

比利时马斯河谷美国多诺拉城英国伦敦美国洛杉矶

日本富山县日本水俣新泻日本安知日本四日

SO2 氟化物 粉尘SO2 金属粉尘SO2 烟尘光化学烟尘

镉甲基汞多氯联苯SO2 烟尘石油化工废气

6000余人死亡 60 人6000余人死亡 20 人4000余人死亡全市 12 人患红眼病400余人死亡患病 258 人 死 128 人患病 2000余人 死 352人中毒 1684 人 死 30余人患病 800余人 死 36 人

五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

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致癌试验评价模型

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五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

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五 毒理学的发展趋势

以毒理基因组学为先导以毒理基因组学为先导 整体性地迈向整体性地迈向分子毒理学分子毒理学基因组学 毒理基因组学和环境基因组学 (toxicogenomics or environmental genomics )

蛋白质组学rarrrarr毒理蛋白质组学 (toxicoproteomics)

代谢组学rarrrarr毒理代谢组学 (toxicometabonomics)

生物信息学或硅上生物学rarrrarr硅上毒理学 (in silico toxicology)

由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

微型化自动化样品量少不受 GLP 约束

发现毒理学 (discovery toxicology)预测毒理学 (predictive toxicology)硅上毒理学 (In Silico toxicology)定量构效分析 (QSAR)

五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

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致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

组织芯片细胞芯片

分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

中国毒理学会中国毒理学会 药物毒理 生物毒素药物毒理 生物毒素 食品毒理 食品毒理 饲料毒理 饲料毒理 工业毒理 工业毒理 生态毒理 生态毒理 临床毒理 临床毒理 免疫毒理 免疫毒理 兽医毒理 兽医毒理 生殖毒理 生殖毒理 放射毒理 放射毒理 遗传毒理 遗传毒理 分析毒理 分析毒理 生化和分子毒理 生化和分子毒理 军事毒理 军事毒理 药物依赖性 药物依赖性 管理毒理管理毒理

中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

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由被动毒理学向主动毒理学由被动毒理学向主动毒理学发展发展 毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程毒理学评价将贯穿于新产品发现和开发的全过程包括按包括按 GLPGLP 规范和不受规范和不受 GLPGLP 规范的研究规范的研究

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

早期－及时发现和淘汰因毒性不适用于进一步研究开发的化学物或化学结构或有针对性地设计一些试验研究解决某些重要化学物的特异性毒性问题指导化学物合成帮助选择先导化学物

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五 毒理学的发展趋势

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

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后期－实施某些毒理学试验和人体毒性研究建立毒性标志物和临床毒性终点 (clinical endpoint) 以决定临床研究或现场试验是否可以继续进行直至作为可否上市销售的重要依据

五 毒理学的发展趋势

由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

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五 毒理学的发展趋势

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致癌试验评价模型

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五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

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分子标分子标志物志物

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疾病基因组学

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Toxicology Letter Archives Toxicology Toxicology Letter Archives Toxicology Reproductive Toxicology MutagenesisReproductive Toxicology MutagenesisParmacology ampApplied ToxicologyParmacology ampApplied ToxicologyComparative Parmacology amp ToxicologyComparative Parmacology amp Toxicology中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致癌致癌 致畸致畸 致突变致突变 中华预防医学会卫生毒理学会中华预防医学会卫生毒理学会卫生毒理学杂志卫生毒理学杂志中国毒理学会中国毒理学会中国药理学和毒理学杂志中国药理学和毒理学杂志

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中期－根据候选产品的性质按 GLP 和 Guidline 要求通过一系列的毒理学试验对候选产品进行安全性评价决定候选产品是否可以继续开发即安全地进入临床研究或现场试验

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五 毒理学的发展趋势

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五 毒理学的发展趋势

实验动物由单一性模型 特征性模型实验动物由单一性模型 特征性模型

遵循ldquo 遵循ldquo 4R rdquo4R rdquo原则更多地原则更多地采用采用替代动物和替代试验替代动物和替代试验

替代 (replacement) 减少 (reduction) 优化 (refinement)责任心 (responsibility)替代法替代法 (alterative methods)(alterative methods)

in vitroin vitro and and computer technologies computer technologies use nonmammalian rganismsuse nonmammalian rganisms transgenictransgenic cellcell and and animalsanimals

致癌试验评价模型

rasH2 transgenic mouse modelTgAC transgenic mouse modelp53+- knockout mouse modelXPA +- knockout mouse modelXPA +- p53+- knockout mouse modelNeonatal mouse assay(CD-1 or B6C3F1 mice)

五 毒理学的发展趋势

由高剂量测试 低剂量测试由高剂量测试 低剂量测试基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

基因组转录谱基因组转录谱 蛋白质蛋白质组表达谱组表达谱 代 谢 组 谱代 谢 组 谱

分子病分子病理学理学

分子病分子病理学理学

组织芯片细胞芯片

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分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

建立评价某些新的外源物质的方法体系建立评价某些新的外源物质的方法体系转基因食品和药物生物农药和新型生物制品转基因食品和药物生物农药和新型生物制品（单克隆抗体（单克隆抗体 DNADNA 疫苗重组细胞因子基疫苗重组细胞因子基因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细因治疗制品反义药物克隆组织或器官干细胞移植等）胞移植等）

学术机构学术机构学术机构学术机构国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际毒理学会国际环境诱变剂学会国际畸胎学会国际畸胎学会

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中国环境诱变剂学会中国环境诱变剂学会 致突变专业委员会致突变专业委员会 致癌专业委员会致癌专业委员会 致畸专业委员会致畸专业委员会 抗癌抗癌 抗突变专业委员会抗突变专业委员会中华预防医学会中华预防医学会卫生毒理专业委员会卫生毒理专业委员会中国药理学会中国药理学会药物毒理专业委员会药物毒理专业委员会

专业杂志专业杂志国际毒理学会国际毒理学会 ToxicologyToxicology国际环境诱变剂学会国际环境诱变剂学会 Mutaion ResearchMutaion Research国际畸胎学会国际畸胎学会 TeratologyTeratology美国毒理学会美国毒理学会 Toxicological ScienceToxicological Science英国毒理学会英国毒理学会 Experimental and Human ToxicologyExperimental and Human Toxicology

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重要专著重要专著1Casarett amp Doull Toxicology The Basic Science of poison 1975年第 1版 2001年第 6版 2Hayes AW Principles amp Methods of Toxicology 1982第 1版 2001第 4版 3Elseevier Science Comprehensive Toxicology

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由低通量测试由低通量测试 高通量测试发展高通量测试发展

目前的研究一方面采用体外实验建立了急性毒性致畸性的胚胎毒性遗传毒性等高通量筛选系统另一方面采用生物芯片技术建立了高通量的毒性评价和研究芯片如英国研制的 Toxiblot 芯片中专门设计了机制性毒理学安全性评价等专用芯片一些研究致力于发展主要器官毒性评价基因芯片和检测肝脏毒性肾脏毒性心脏毒性致癌性的蛋白质组技术平台

五 毒理学的发展趋势

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分子病分子病理学理学

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组织芯片细胞芯片

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分子标分子标志物志物

替代或部分替代以死亡组织病理学为主的传统毒性指标体系 阐明和评价更接近实际条件下暴露剂量对人体的毒性效应解决从高剂量向低剂量外推时的误差

由单一用途 多用途多领域发展由单一用途 多用途多领域发展

疾病基因组学

突变基因组学药理遗传学毒理遗传学毒理基因组学

药物基因组学功能基因组学

预测毒理学 机制毒理学 个体化治疗和预防

疾病诊断预防

从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类从外源性化学物的特异毒作用扩展到人类慢性病多发病的研究慢性病多发病的研究 建立生物标志物发展个体的危险度评价建立生物标志物发展个体的危险度评价 功能基因组学功能基因组学 疾病基因组学疾病基因组学 药物发现药物发现

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