Tumor ganas dari usus kecil ±Pemahaman baru ke dalam Penyakit yang jarang Revital KarivMDand Nadir ArberMD

Gastrointestional Oncology Unit, Department of Gastroenterology, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, IsraelAffiliated to Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Ramat Aviv, Israel

Tumor usus kecil sangat jarang. Mereka merupakan hanya 2,4% dari semua tumor usus [1], yang

merupakan persentase yang sangat kecil dibandingkan dengan luas permukaan mukosa 90% dari usus

kecil. Data neoplasma usus kecil sampai sangat jarang saat ini, dengan publikasi dua seri besar: Severson

et al. [2] melaporkan 1.609 kasus, dan Howe et al. [3] mengulas data kanker nasional. Secara bersama

mereka mengidentifikasi 4.995 pasien dengan adenokarsinoma usus kecil. Sekitar dua-pertiga dari

tumor usus kecil adaIah yang ganas, dengan sebagian besar menjadi adenokarsinoma; jenis tumor yang

lain adalah karsinoma, limfoma dan sarkoma. Kebanyakan tumor berasal dari duodenum (55,2%),

diikuti oleh jejunum (17,6%) dan ileum (13%) [3]. enaikan yang signifikan dalam insiden tumor ini adalah

temuan epidemiologi yang penting [2,3]. Sebaliknya, prevalensi limfoma usus kecil, terjadi di negara-

negara berkembang dan di Mediterania, menurun. Ulasan ini berfokus pada adenokarsinoma usus kecil,

tumor yang paling ganas dari usus kecil, dan membahas epidemiologi, biologi tumor, presentasi klinis,

dan manajemen tumor ini.

Yang Menariknya, epidemiologi kanker usus kecil berkorelasi dengan kanker kolorektal. Keduanya

berhubungan dengan peningkatan insiden pada hemisfer barat, dan peningkatan asupan lemak dan

protein [4]. Insiden tertinggi ditemukan di antara Maori di New Zealand, dan insiden terendah di Afrika

dan Asia [4]. Di Amerika Serikat kejadian adenokarsinoma dan karsinoid adalah agak lebih tinggi pada

Afrika-Amerika daripada pada Kaukasia [5]. Insiden pada laki-laki dianggap lebih tinggi dari pada wanita,

menurut tiga pendaftaran US yang berbasis populasi [6], meskipun dalam registrasi data Kanker

distribusi adalah hampir sama (laki-laki 52,9%, perempuan 47,1%) [3]. Rata-rata usia diagnosis adalah

pada dekade keenam, untuk semua subtipe histologis [3,6]. Sepanjang tiga dekade terakhir peningkatan

yang stabil dalam insiden diamati pada kedua jenis kelamin [Gambar 1

Sindrom kanker familial

Familial adenomatous polyposis adenocarcinoma usus Kecil adalah karsinoma ekstrakolon yang

paling umum pada pasien yang membawa mutasi gen APC, khususnya karsinoma peri-ampullary yang

terjadi di 1 ± 4% dari pasien FAP [7]. Bahkan, duodenum peri-ampullary karsinoma adalah penyebab

kanker yang paling umum berhubungan kematian antara 1,262 FAP kematian di registri populasi St.

Markus Rumah Sakit [7]. Penjelasan mungkin pada konsentrasi tinggi garam empedu di daerah ini.

Empedu duodenum dari 29 FAP pasien ditemukanlebih mutagenik dibandingkan 24 pasien non-FAP

[8].Bolak gastroskopi dan duodenoscopy setiap 2 tahun disarankan. Keturunan non-poliposis kanker

kolorektal Risiko pada pasien ini adalah 100 kali lebih besar daripada di sisa populasi [9]. karsinoma

kolorektal, tumor usus kecil muncul pada usia yang lebih muda dan membawa prognosis yang lebih baik

daripada populasi umum Penyakit Crohn Prognosis untuk jenis adenocarcinoma adalah jel ek [3].

Peningkatan risiko 3-100 kali lipat ditunjukkan dalam beberapa penelitian [10],namun penelitian lain

yang dilakukan pada periode yang sama meniadakan asosiasi ini [11]. Kelangkaan penyakit membuat

perbedaan antara studi mungkin tidak signifikan. Mekanisme ini mungkin efek peradangan kronis, tetapi

belum dijelaskan.Cystic fibrosis Hanya empat kasus telah dilaporkan hubungan antara cystic fibrosis dan

adenocarcinoma ileum [12].

FAP = familial adenomatosa poliposis

Penyakit Celiac

Pasien celiac beresiko untuk beberapa keganasan, terutama limfoma usus kecil [13].Adenocarcinoma usus kecil mungkin satu-satunya gejala pada pasien celiac asimtomatik. Peradangan kronis mungkinan adalah mekanisme yang mendasari [13].Kebiasaan diet Lemak hewani, konsumsi protein (daging terutama merah), makanan bergaram dan merokok berhubungan dengan adenokarsinoma usus kecil,dan mungkin ada kecenderungan peningkatan konsumsi roti, pasta, beras dan gula [12].Merokok dan alkohol Peningkatan risiko untuk karsinoma usus kecil yang terkait dengan merokok dan konsumsi alkohol adalah 4,6 dan 4 masing-masing. Baru-baru ini, sebuah studi Eropa tidak menunjukkan peningkatan risiko adenocarcinoma usus kecil antara perokok, tapi asupan tinggi bir atau rokok tampaknya menjadi faktor risiko, meskipun asupan alkohol tidak [12].Empedu Empedu mungkin promotor penting, terutama untuk kanker peri-ampullary [12].Pendudukan Dalam penelitian terbaru, pekerjaan tertentu tampaknya meningkatkan risiko untuk adenocarcinoma usus kecil. Ini termasuk pengasuh bangunan, wanita rumah tangga, buruh tani umum, ,pembersih, pencuci dan pekerja tekstil (14

Keganasan sekunder

Beberapa data menunjukkan bahwa pasien dengan adenokarsinoma usus kecil rentan terhadap keganasan kedua, dan memang delapan kali lipatpeningkatan keganasan sekunder ditemukan di antaranya pasien [15]. Asosiasi ini menonjol dengan kolorektal kanker (1,6 kali lipat untuk laki-laki dan lima kali lipat untuk wanita), sedangkan pasien dengan kanker kolorektal juga ditemukan memiliki

peningkatan risiko untuk Kanker usus kecil (tujuh kali lipat untuk laki-laki dan sembilan kali lipat untuk wanita)[16]. Pasien dengan tumor usus kecil karena itu harus diikuti erat karena risiko keganasan sekunder. LainnyaTerapi radiasi, tumor Wilms, penyakit Hodgkin, kanker dubur dan kanker kulit sel skuamosa terlibat mungkin faktor risiko terlibat [1].Perlawanan dari mukosa usus halus untuk tumorigenesis Usus kecil adalah sangat tahan terhadap evolusi tumor jinak dan tumor ganas dibandingkan dengan sisa saluran gastro-intestinal. Terulangnya tumor kolorektal setelah ileocolonicanastomosis secara signifikan lebih tinggi di situs kolon (14%) dibandingkan usus kecil (0,7%) [17]. Berbagai pelindung antitumor mekanisme unik untuk usus kecil telah diusulkan [4,12], tapi tidak ada yang diselidiki pada manusia

Tingkat pergantian sel sangat tinggi dapat menyebabkan sebagian sel berubah dan penghambatan `` massa sel kritis '' dengan mutasi karsinogenik yang diperlukan untuk transformasi ganas.

Tidak adanya bakteri; memang karsinogen tertentu diketahui menginduksi kanker usus besar pada hewan normal, tetapi tidak pada hewan bakteri-bebas [12].

Waktu rapid transit meminimalkan paparan produk karsinogenik [12]. Chyme dapat mengurangi trauma mekanik dan melindungi mukosa usus kecil dari karsinogen

[18]. The pH basa dari usus kecil dapat mencegah produksi nitrosamin, yang mungkin karsinogenik

dalam suasana asam dari perut [18]. immunoglobulin A yang berkembang dengan baik dimediasi sistem kekebalan tubuh;pasien

dengan defisiensi IgA berada pada risiko tinggi untuk Kanker usus kecil Kanker [19]. Sel induk Usus kecil mungkin terletak jauh di dalam kriptus dan dilindungi baik dari karsinogen

potensial luminal [18]. Komponen tumor penghambat larut air dalam usus kecil [20]. Enzim mikrosomal benzopyrene hidrolase mengkonversi benzopyrene, karsinogen potensial,

menjadi senyawa yang kurang aktif. Enzim ini berlimpah dalam usus kecil. Lainnya, belum diketahui, enzim dengan fungsi yang sama dapat melindungi usus kecil mukosa terhadap karsinogen tambahan [1

Biologi dan kesamaan dengan kanker kolorektal Kanker usus kecil dan besar memiliki banyak epidemiologi dan fitur biologis yang sama. Pada kedua, urutan adenomakarsinoma telah telah didirikan dan ukuran polip memprediksi yang ganas potensial [21]. Beberapa faktor risiko yang sama untuk kedua penyakit [Tabel 1]. Yang sangat penting adalah pasien FAP dengan beberapa adenoma kolon dan karsinoma yang cenderung memiliki beberapa tumor di usus kecil [7,8]. Kedua keganasan cenderung terjadi pada

individu yang sama. Berbeda dengan pemahaman baru-baru ini beberapa peristiwa yang mengarah ke evolusi kanker kolorektal, sangat sedikit yang diketahui tentang peristiwa molekuler dalam proses karsinogenesis usus kecil. Beberapa penelitian yang dilakukan telah mengungkapkan beberapa kesamaan antara tumor usus kecil dan tumor usus besar [4,17,22 ± 24

Genetika molekuler

mutasi ras

Data genetika molekuler yang dapat diandalkan dan direproduksi jarang, tapi mereka tersedia untuk mutasi pada ras onkogen [22,23]. Rashid dan Hamilton [23] temukan mutasi (pada kodon 12 dan 13) pada 6 dari 15 kasus Crohn berkaitan adenokarsinoma dan 4 dari 8 kasus adenokarsinoma sporadis. Dalam sebuah studi besar dari 222 bagian parafin dari seluruh saluran pencernaan, cK-rasmutations pada kodon 12 terlihat pada 8 dari 20 adenoma (40%) dan 10 dari 28 adenokarsinoma (36%) [22]. Kelainan siklus sel Kelainan siklus sel yang ditemukan menjadi peristiwa awal dan penting dalam proses adenokarsinoma usus kecil, seperti pada karsinogenesis kolorektal [24]. Tingkat cyclin D1, cyclinE, p16, p21 dan p27 protein ditentukan oleh immunohistokimia pada 60 pasien dengan tumor usus kecil. Mukosa normal hanya ada protein p27. Sekitar 20% dari tumor ditampilkan ada penurunan ekspresi protein ini. Yang paling sering adalah perubahan regulasi protein p16. Usia lanjut dan peningkatan deteksi cyclin D1 dan p53 dikaitkan dengan penurunan 3 tahun kelangsungan hidup (P <0,05). Kehilangan alel dari 5q Kehilangan alel (40%) dari the APCgene secara signifikan lebih rendah di usus kecil dibandingkan dengan tumor usus besar [23]. Baru-baru ini satu Laporan mengidentifikasi adenocarcinoma usus kecil dengan mutasi somatik pada gen theb-catenin (penghapusan 425 pasangan basa), yang termasuk seluruh ekson 3 [25].

p53

Rashid dan Hamilton [23] ditemukan peningkatan kadar protein p53 di 30% adenoma dan sekitar 50% dari kasus penyakit Crohn terkait adenokarsinoma dari usus kecil. Temuan serupa peningkatan ekspresi p53 diamati oleh kami [24]. Peningkatan ekspresi protein ini dikaitkan dengan perkembangan tumor (45% dari adenoma dan 65% dari adenokarsinoma, P <0,05). Tingkat p53 lebih tinggi pada wanita dibandingkan pada pria dan berhubungandengan prognosis yang lebih buruk [24].Ketidakstabilan mikrosatelit Ketidakstabilan mikrosatelit memainkan peran penting dalam patogenesis pembentukan tumor usus. Kesalahan replikasi ditemukan di 14 ±45% tumor usus kecil yang diperiksa [23,25].PenandaTumor Antigen Carcinoembryonic ditemukan dalam serum 73% dari pasien [26]. Peningkatan ekspresi ErbB-2-neuwas terdeteksi disekitar 60% dari tumor usus kecil dan berhubungan dengan prognosis jelek [26]. Transformasi pertumbuhan dari spesies factor-alpha ditemukan pada 9 dari 15 tumor dalam sebuah penelitian, tetapi tidak terkait dengan kelangsungan hidup, stadium tumor atau kelas [26]

Patologi

Tujuh puluh lima persen dari tumor usus kecil yang ganas.

Adenokarsinoma adalah tumor yang paling umum (35%), diikuti oleh karsinoid (28%), limfoma (21%), tumor mesenchymal (10%), dan tumor langka lainnya (6%) [3]. Sistem staging adalah dengan TNM staging. Stadium penyakit pada presentasi biasanya lebih maju dalam kanker usus kecil dibandingkan kanker usus besar [Tabel 2]. Diagnosa Usus kecil tetap merupakan daerah yang sulit untuk pencitraan dan endoskopi. Pemeriksaan fisik, tes darah, atau penanda tumor tertentu tidak berguna dalam

membuat diagnosis. Foto polos abdomen bisa membantu, tetapi hanya dalam kasus-kasus obstruksi usus. Seri usus kecil dan enteroclysis adalah alat diagnostik yang paling berharga, meskipun sensitivitas studi barium hanya 30 ± 50%. Sensitivitas gastroskopi hanya 31% karena terbatas pada wilayah yang ligamen Treitz, namun 93% dari semua tumor duodenum dapat diidentifikasi [27]. Terminal ileum dapat dilihat dan dibiopsi oleh kolonoskopi. Enteroscopy alat diagnostik yang penting kadang-kadang sulit untuk melakukan dan luasnya terbatas. Computed tomografi dapat mendeteksi kelainan usus kecil 50% dari kasus,tapi pengalaman dengan staging CT pra operasi terbatas dan memiliki tingkat akurasi keseluruhan 50% [27]. Laparoskopi dan intraoperatif enteroscopy menyediakan kemampuan diagnostik lebih lanjut. Angiography dan scan sel darah merah dianggap terbatas. Karena keterbatasan modalitas tersebut di atas, swallowable kapsul radio-telemetri mungkin alat diagnostik optimal [28]. Saat ini disetujui di banyak negara,namun kemanjurannya masih harus dibuktikan

Manifestasi klinis [Tabel 3]

Gejala klinis cenderung non-spesifik. Diagnosis dibuat di akhir perjalanan penyakit dengan keterlambatan hingga 2 tahun. Banyak kali diagnosis dibuat sengaja, dengan tingkat yang sangat tinggi Penyakit metastatik (70%) [29]. Sekitar 75% dari gejala tumor usus kecil yang ganas, sementara sekitar setengah dari lesi jinak tetap asimtomatik. Keluhan yang paling umum sampai 83% dari pasien adalah nyeri perut, diikuti oleh penurunan berat badan dan anemia. Gejala biasanya terbatas pada lokasi terlibat dan dipengaruhi oleh ukuran tumor. pasien dengan tumor jinak cenderung menderita perdarahan gastrointestinal, sementara mereka dengan tumor ganas lebih mungkin untuk mendapat obstruksi usus.

Pengobatan

Lesi jinak di duodenum dapat direseksi endoskopi atau dengan reseksi ampullary lokal dan intraoperatif [30],meskipun beberapa penulis merekomendasikan pankreatikoduodenektomi untuk pasien risiko rendah [31]. Sebelum reseksi endoskopik, sebuah endoskopi USG harus dilakukan untuk menentukan ukuran, pertumbuhanpola dan suplai darah dari lesi. Selain itu, beberapa bentuk sphincterotomy harus mengikuti reseksi adenoma di ampula dari Vater untuk mengurangi risiko pembentukan striktur. Pasien harus memasukkan ke dalam program pengawasan menyusul reseksi adenoma. Kolonoskopi juga harus dilakukan pada pasien ini, dan jika pasien masih muda, konsultasi genetik disarankan [1,29]. Modalitas pengobatan utama untuk lesi neoplastik adalah operasi, meskipun risiko atau pasien usia lanjut yang tinggi endoskopireseksi dengan margin negatif mungkin cukup [32].

Tingkat reseksi tumor ganas hampir 100%, dan kuratif reseksi dicapai pada sekitar 50% kasus [33]. UntukTumor duodenum excisions radikal disukai: sementara pancreati-coduodenectomy yang dianjurkan untuk lesi di pertama dan kedua bagian dari duodenum, reseksi segmental (hematpankreas) dilakukan untuk tumor di bagian ketiga dan keempat organ. Reseksi agresif dianjurkan bahkan dalam tumor jumlah besar dengan node positif jika dapat dilakukan dengan negatif margin reseksi. Dalam satu studi, kelangsungan hidup 5 tahun adalah 81% ketika reseksi lengkap dibandingkan 40% pada pasien dengan reseksi tidak lengkap [34]. Rese ksi dapat menyebabkan gejala seperti obstruksi atau

perdarahan. Kematian pada operasi bedah dengan maksud kuratif bervariasi 35-77%, dan kelangsungan hidup 5 tahun adalah 10 ±62% [35,36]. Terapi adjuvan dengan 5-fluorouracil, adriamisin,mitomycin-C atau agen lainnya dicuba pada tumor yang tidak dapat reseksi , dan sebagai terapi adjuvant pada 26% pasien [3]. Banyak dokter menawarkan pasien mereka protokol terapi adjuvant standar, seperti pada kolorektal kanker. Radioterapi tidak ditemukan efektif [37]. Berkepanjangan periode survival dilaporkan dengan kombinasi kemoterapi-radio-terapi. Tindak lanjut diperlukan karena banyak pasien mepunyai keganasan kedua di tempat lain di saluran pencernaan.

Prognosa

Secara keseluruhan, prognosis tumor usus halus jelek . Kebanyakan seri melaporkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun 15 ± 35% [35 ± 38]. Hanya dalam satu laporan adalah 5 tahun tingkat kelangsungan hidup 57% [34]. Tingkat kelangsungan hidup jelek dapat dikaitkan dengan sifat non-spesifik gejala, yang berkontribusi untuk penundaan yang signifikan dalam diagnosis. Agresif bedah-manajemen bersama-sama dengan reseksi lengkap adalah satu-satunya cara pengobatan yang menawarkan pasien dengan kanker usus kecil kelangsungan hidup jangka panjang. Dalam serangkaian 100 pasien, Veyrieres et al. [39]melaporkan bahwa tingkat kelangsungan hidup 5 tahun adalah 54% setelah kuratif reseksi dan nol setelah operasi paliatif. Hasil yang sama yangditemukan oleh orang lain, sementara tingkat kelangsungan hidup yang lebih baik digambarkan dalam beberapa sub kelompok yang didefinisikan dengan baik seperti B1 Duke dan baik dibedakan tumor. Kelangsungan hidup tidak dipengaruhi oleh jenis kelamin, etnis, status, atau-penggunaan kemoterapi adjuvan [3,38]. Usia yang lebih tua, stadium lanjut dan tumor berdiferensiasi buruk adalah semua yang berhubungan dengan prognosis jelek [3]. Status kelenjar getah bening dan margin bedah juga terbukti memiliki makna prognostik [36]. Pasien bergejala seperti yang dengan anemia memiliki prognosis yang lebih baik [39]. Dalam duodenum, gejala yang lebih jelas dan spesifik dan

Diagnosis dapat dibuat sebelumnya, namun kelangsungan hidup 5 tahun ditemukan hanya 20 ± 61% [3]. Faktor-faktor yang berkontribusi terhadap prognosis Tumor duodenum adalah kurangnya operasi kanker diarahkan pada 50%pasien [3] dan usia lanjut (di atas 75 tahun), dibandingkan dengan jejunum atau ileum tumor. Namun, dalam penelitian lain, 5 tahun kelangsungan hidup tidaktergantung pada lokasi tumor dalam usus kecil. Menggunakan Regresi Cox, peningkatan usia, situs penyakit (duodenum), operasi terkait kanker dan panggung semua faktor risiko independen. Faktor tunggal terkuat adalah kehadiran metastasis jauh [3]

Arah masa depan

Dalam beberapa tahun terakhir ada kecenderungan peningkatan kejadian adenocarcinoma usus kecil di Amerika Serikat [5]. Kecenderungan yang sama adalah diamati di Israel (data tidak dipublikasikan). Karena molekul latar belakang kanker usus kecil dan besar banyak kesamaan faktor, perubahan genetik pada adenoma usus kecil dan adenokarsinoma harus diselidiki lebih lanjut. Jika pola kesamaan genetik dipertahankan, insiden lebih rendah dari kanker usus kecil memungkinkan karena mekanisme umum resistensi, seperti peningkatan apoptosis atau perlindungan kekebalan. Adalah kepentingan yang pada tikus dengan penghapusan pada gen APC ada kejadian jauh lebih tinggi dari tumor di usus kecil daripada

diusus besar, berbeda dengan situasi di TPI [40]. Itu mungkin berharga untuk membandingkan fisiologi tumor usus halus ditikus pada manusia untuk petunjuk untuk kejadian yang lebih rendah dari tumor. Sementara kelangkaan studi intensif kanker usus kecil, kesamaan kanker kolorektal menunjukkan bahwa pelajaran selama penelitian dapat membuktikan sangat berguna untuk memahami perilaku kanker kolorektal, dan mungkin kanker lain juga